JPH08505367A - Pharmaceutical emulsion composition - Google Patents

Pharmaceutical emulsion composition

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JPH08505367A
JPH08505367A JP6510317A JP51031794A JPH08505367A JP H08505367 A JPH08505367 A JP H08505367A JP 6510317 A JP6510317 A JP 6510317A JP 51031794 A JP51031794 A JP 51031794A JP H08505367 A JPH08505367 A JP H08505367A
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コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクリウス
イブ，シーン・ヒュース
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、油、高および低ＨＬＢ界面活性剤（ここに、該高ＨＬＢ界面活性剤は中鎖脂肪酸塩からなる）、水性相および生物学的に活性な薬剤からなるミクロエマルジョン形態の医薬組成物を提供する。   (57) [Summary] The present invention provides a pharmaceutical composition in the form of a microemulsion comprising an oil, a high and low HLB surfactant (wherein the high HLB surfactant consists of medium chain fatty acid salts), an aqueous phase and a biologically active agent. Provide things.

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用エマルジョン組成物 発明の分野 本発明は油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンの形態の医薬組成物 、その調製法およびその使用に関する。 発明の背景 ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２ つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミク ロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助 界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油 （ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性 剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、非イオン性種について１〜２０、 およびアニオン性種について１〜４０である親水親油バランス（ＨＬＢ）として 知られる経験的スケールで分類するのが都合よい。一般的に、（ｗ／ｏ）ミクロ エマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤） を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨ ＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジ ョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成す るためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すの が好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。 界面張力が２×１０-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョン を形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava）ら、ファー マシューティカル・テクノロジー（Pharm．Tech.），４６−５３，１９８７年３ 月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７− ６２１，１９８８に記載されている。 ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手 段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて 調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５お よび２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明 になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。 通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結 果界面活性剤分子間の空隙にもとづく不規則な膜を形成することにより、界面流 動度を増加することである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤 の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマ ルジョンは文献に記載されている（例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナ ショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int．Journal of Phar maceutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、 ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（ J．Dsp．Sci．Tech.）９，４１５−４２３，１９８８を参照のこと）。 ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマル ジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジ ョンは高度のエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って調製お よび商業的適用のためのスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱 力学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターでき るように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が 容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので 、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する 保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加 すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよび i n vivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与えること ができるこれらの系の性質である。しかしこの向上した薬剤デリバリーの理由は あまりよく理解されていない。 ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために脂質を基材と するミクロエマルジョンの使用がすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２ ２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドと の使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃 縮物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は親水性成分として１， ２−プロピレングリコール、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセ リドおよび界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化 硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）からな る。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマ ルジョンを得る。 ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化 剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組 成物を記載している。これらの処方は向上した皮膚透過性を有するとされている 。適当な有機溶媒は、（Ｃ6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノーまたはジ エステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する ）を包含する。 ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Mu1ler）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大き い非イオン性界面活性剤、およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ6-22） 脂肪アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活 性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると 「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性 剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水 性であってもよい。このような系により向上した経皮デリバリー特性が得られる とされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ（２ ０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル−カプリ ン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド、２４％）、中鎖トリグ リセリド（１６％）および水（２０％）を有する。 ＧＢ１１７１１２５（グラクソ・ラボラトリーズ社（Glaxo Laboratories Ltd .））は疎水性油、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物および水性相から なる、注射調製物として用いるミクロエマルジョンを記載している。特に、その 実施例１５は、ココナツ油およびソルビタンモノオレアートの混合物を親油性相 中に含む。この特許は、向上した処方に関連し、生物学的利用能については記載 していない。 ーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J．D ispersion Sci．Technol.）、１1、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、 不飽和（Ｃ16-22）脂肪族アシルモノグリセリドおよび不飽和（Ｃ16-22）脂肪族 アシルトリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を 含有する生物学的に活性な物質に関する徐放性組成物を開示している。このよう な不飽和（Ｃ16-22）脂肪族アシルモノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤であ る。しかし、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載していない。Ｌ２相の 存在は、水／モノカプリル／トリカプリル系に関して、フライベルグ（Freiberg ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J．A mer．Oil．Chem．Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。また、 さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載されていない。 トリグリセリドトリオクタノインと、中鎖脂肪酸オクタン酸およびそのナトリ ウム塩を組み合わせてなる系について実験が繰り返されてきた（フライバーグ・ ェス（Friberg，S）ら、ケム・フィジ・リピッズ（Chem．Phys．Lipids），６， ３６４−３７２，１９７１）。しかし、かかる系は水または低ＨＬＢ界面活性剤 を有していない。加えて、オクタン酸中、オクタン酸ナトリウムおよび水からな り、Ｌ−２相に濃縮された処方について、実験が繰り返されてきた（エクウォー ル・ピー（Ekwall，P.），コロイド・アンド・ポリマー・サイエンス（Colloid and Polymer Scl.），２２６，１８４−１９１，２７９−２８２，７２１−７２ ８，７２９−７３３，１１５０−１１６０，１１６１−１１７３および２６７， ６０７−６２１，１９８９）。 ハヤシ（Hayashi）らは、中鎖脂肪酸塩、カプリル酸ナトリウムおよびカプリ ン酸ナトリウムが結腸薬剤吸収に対してそれ自体亢進作用を有することを報告し ている（ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm．Res.），９，６４８−５ ３，１９９２；８，１３６５−７１，１９９１；６，３４１−６，１９８８；お よび５，７８６−９，１９８８）。 本発明者らは、今回、意外にも、さらなる薬剤デリバリー特性の改良が、（ｗ ／ｏ）ミクロエマルジョンで、界面活性剤系をさらに修飾することにより得られ ることを見いだされた。 発明の要約 従って、本発明は、 （ａ）油と； （ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活 性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪 酸塩である界面活性剤系と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤とからなる医薬組成物を提供する。医薬組成 物は、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形 成する。 図面の簡単な記載 第１図は（１）一定割合Ｘの油および第二の低ＨＬＢ界面活性剤、（２）水性相 および（３）一定割合Ｙの遊離脂肪酸および脂肪酸塩からなる系の疑似三相図を 示す。 第２図はＣＡＰＴＥＸ ８０００およびＣＡＰＭＵＬ Ｃ８（２：１の割合）、 カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる 系の疑似三相図を示す。 第３図はＣＡＰＴＥＸ ８０００およびＣＡＰＭＵＬ Ｃ８（２．１の割合）、 カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（３：１の割合）および脱イオン水から なる系の疑似三相図を示す。 第４図はＣＡＰＴＥＸ ３５５およびCＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（３：１の割合）、 カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる 系の疑似三相図を示す。 第５図はＣＡＰＴＥＸ ３５５およびＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（３：１の割合）、 カプリン酸およびカプリン酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる 系の疑似三相図を示す。 第６図はＣＡＰＴＥＸ ３５５およびＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（３：１の割合）、 カプリル酸およびカプリン酸ナトリウム（３：１の割合）および塩溶液からなる 系の疑似三相図を示す。 第７図はＣＡＰＴＥＸ ２００、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８（４．５：１の割合） 、カプリル酸およびカプリン酸ナトリウム（２．５：１の割合）および塩溶液か らなる系の疑似三相図を示す。 発明の詳細な記載 前記のように、本発明は、 （ａ）油、 （ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活 性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪 酸塩である界面活性剤系、 （ｃ）水性親水性相、および （ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤 を有する医薬組成物てあって、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ） ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物からなる。 この分野での初期の研究は、有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが、中鎖脂 肪族アシルトリグリセリド油および中鎖脂肪族アシルモノもしくはジグリセリド またはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（コンスタンティニデス・ ピー（Constantlnides，P.）、ＷＯ９３／０２６６４、１９９３年２月１８日公 開）であるか、または長鎖脂肪族アシルトリグリセリド油および長鎖脂肪族アシ ルモノまたはジグリセリドまたはその混合物またはソルビタン長鎖脂肪族アシル エステルである低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（コンスタンティニデス・ピー、Ｗ Ｏ９３／０２６６５、１９９３年２月１８日公開）である親油性相を有して調製 されることを開示している。該ミクロエマルジョンはまた、ＴＷＥＥＮ ８０の ような通常の非イオン性界面活性剤である高ＨＬＢ界面活性剤を含有する。 中鎖脂肪酸塩のミクロエマルジョンへの配合は、意外にも、本発明に係る処方 にて投与した場合、生物学的に活性な薬剤の吸収をさらに亢進することが判明し た。 油と低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になって継続的親油性相を形成するであろうこ とは当業者にとって明らかである。 本明細書において用いる「中鎖」とは、６〜１２個、好ましくは８〜１０個の 炭素原子を有し、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望 により置換されていてもよい脂肪族アシル鎖をいう。 本明細書において用いる「長鎖」とは、飽和、一不飽和または多不飽和の、１ ４〜２２個、好ましくは１６〜１８個の炭素原子を有し、分枝または分枝してい ない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシ ル鎖をいう。 親油性相に用いるのに適当な油は、医薬上許容されるものであって、脂肪族ア シルトリグリセリド（グリセロールの脂肪族アシルトリエステル）、プロピレン グリコールの脂肪族アシルジエステルおよびその混合物を包含する。脂肪族アシ ル基は中鎖長のまたは長鎖長の脂肪族アシル基であってもよく、またはその混合 物であってもよい。 本発明にて用いるのに適当な脂肪族アシルトリグリセリドおよびプロピレング リコールの脂肪族アシルジエステルは、天然、半合成または合成供給源であって 、種々の脂肪族アシルトリグリセリドおよび／またはプロピレングリコールの脂 肪族アシルジエステルの混合物を包含する。そのような混合物は、中鎖および長 鎖脂肪族アシルトリグリセリドおよび／またはジエステルの物理的混合物だけで なく、例えば、エステル交換により中鎖および長鎖脂肪族アシル基の混合物を含 む ように化学的に修飾されたトリグリセリドおよび／またはジエステルを包含する 。適当なこのようなトリグリセリドおよびジエステルは商業上容易に入手可能で ある。 好ましい中鎖脂肪族アシルトリグリセリドにおいて、脂肪酸組成物は、所望に よりカプリン酸（Ｃ10）が含まれていてもよいカプリル酸（Ｃ8）、例えば、５ ０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸と０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸のト リグリセリドからなる。適当な例は、商品名：ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（ オハイオ州、コロンバス、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karl shams Lipid Specialties））、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３ ５０、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００； ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば銘柄、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹ ＯＬ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ８１８（さらに、リノール酸トリグリセリドか らなる）およびＭＡＺＯＬ１４００（イリノイ州、ガーニー、マザー・ケミカル （Mazer Chemical））で入手できるものを包含する。代表的製品の脂肪酸含量を 以下の表に示す（製造業者のデータ）： 適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、都合よくは、無性植物、野菜および魚油 、例えば鮫の肝油、ココナツ油、パーム油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ヒ マシ油、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油から得られ、それらの油は 天然の状態で存在してもよく、または部分的もしくは完全に硬化された状態にあ ってもよい。大豆油は、オレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレ ン 酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリ ドからなり、それに対してサフラワー油は、オレイン酸（１３％）、リノール酸 （７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリド からなる。適当には、そのような長鎖脂肪酸トリグリセリド中、主たる脂肪酸成 分は、Ｃ18−飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ18−モノ 不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、例えばオレイン酸、リノール酸およびリノレン 酸である。 他の適当なトリグリセリドは、中鎖および長鎖トリグリセリドの混合物、例え ばカプリル酸およびカプリン酸基を含むトリグリセリドとオレイン酸またはリノ ール酸に富む植物油を化学的に反応させることにより合成的に誘導されたエステ ル交換トリグリセリドを包含する。このような適当なエステル交換トリグリセリ ドは、例えば、典型的には、３０〜８０％のカプリン酸、１０〜５０％のリノー ル酸（８１０シリーズ）または１０〜６０％のオレイン酸＋５％までのリノール 酸（９１０シリーズ）および２５％までの他の酸を含有するＣＡＰＴＥＸ８１０ Ａ−Ｄおよび９１０Ａ−Ｄのような、カールシャム・リピッド・スペシャルティ ーズ（Karlshams Lipid Specialties）より入手可能な製品を包含する。 プロピレングリコールの適当な脂肪族アシルジエステルは、中鎖および長鎖脂 肪族アシルジエステルを包含する。好ましくは、該ジエステルは、中鎖脂肪酸、 より好ましくはカプリル酸およびカプリン酸、最も好ましくはカプリル酸から形 成される。好ましいジエステルは、約５０〜１００％のカプリル酸と、０〜５０ ％のカプリン酸とからなる。適当なジエステルは、カプリル酸（６８％）、カプ リン酸（２７％）およびカプロン酸（４％）（製造業者のデータ）からなる製品 ＣＡＰＴＥＸ２００（カールシャム・リピッド・スペシャルティー）である。 適当な中鎖脂肪酸塩は、医薬上許容される水溶性塩、例えば、ナトリウムおよ びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、またはアンモニウムもしくは第四級アン モニウム塩である。好ましくは、該塩はカプリルまたはカプリン酸の塩であり、 そのうち、カプリル酸ナトリウム塩およびカプリン酸ナトリウム塩が好ましい。 カプリル酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムは、各々、２３および２１の ＨＬＢ値を有する。該塩の形態は、２０〜２５の範囲にあるＨＬＢ値を有するの が適当である。 適当な非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は： （ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸アシルエステル、例えばＭＹＲＪ（アイ・シ ー・アイ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas，Inc.））の商品 名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えば製品ＭＹ ＲＪ ５２（ポリオキシエチレン４０ステアラート）； （ｂ）ポリオキシエチレンーソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、 例えばモノ−およびトリーラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエ ステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の 商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷ ＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、この うちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい； （ｃ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテル、例えばポリオキ シエチル化グリコールラウリルエーテル、および （ｄ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステル、例えばＰＥＧ− モノステアラートを包含する。 本発明の使用に関して、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは１３〜 ２０の範囲のＨＬＢ値を有する。 本発明のミクロエマルジョンにおいて、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤は、補 助高ＨＬＢ界面活性剤として、多量の水性相を可溶化できるミクロエマルジョン を生成するために含まれるのが有用である。しかしながら、かかるミクロエマル ジョンは、一般に、非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤がないミクロエマルジョンよ りも、比較的、より粘性である。適当には、脂肪酸塩の非イオン性高ＨＬＢ界面 活性剤に対する割合は、少なくとも１：１である。 本発明において用いるのに適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪族アシルモノグ リセリド、脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルお よび中鎖遊離脂肪酸、ならびにその混合物を包含する。適当なモノおよびジグリ セリドは、各々、異なる脂肪族アシルモノおよびジグリセリドの混合物を包含し 、脂肪族アシル基は中鎖または長鎖またはその混合物であってもよい。 適当な中鎖脂肪族アシルモノおよびジグリセリドは、カプリル酸およびカプリ ン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約 ０〜５０％のカプリン酸からなる。モノおよびジグリセリドの混合物は、好まし くは、少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも７０重量％のモノグ リセリドからなる。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシ ャム・リピッド・スペシャルティーズ）の商品名で入手可能な製品、例えば、モ ノグリセリド（７７％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１ ．６％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３％）、カプリル酸（６７％） 、カプリン酸（３０％）であるＣＡＰＭＵＬＭ ＣＭならびにモノグリセリド（ ７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜 ４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭ ＵＬ Ｃ８を包含する（Capmul製品についての製造業者のデータはオレアートと して表されており；実際のＣ８／１０モノ−およびジグリセリド含量は、各々、 約４５％である）。 本発明の好ましい具体例において、低ＨＬＢ界面活性剤は、少なくとも８０重 量％の、好ましくは少なくとも９０重量％、さらに好ましくは少なくとも９５重 量％のカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を 有するモノおよびジグリセリドの混合物を、好ましくはカプロン酸、カプリル酸 、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を、さらに好ましくはカプリル酸 、カプリン酸モノグリセリドまたはその混合物を含有する。これら界面活性剤の 市販例は、約８０〜９０重量％のカプリル酸モノグリセリドを有するImwitor ３ ０８（ハルス・アメリカ・インコーポレーション（Huls America，Inc.））；約 ９９重量％のカプリル酸モノグリセリドを有する１−モノオクタノイル−ｒａｃ ーグリセロールとして製造のグリセロール・モノカプリリン（Glycerol Monocap rylin）（シグマ・ケミカルズ（Sigma Chemicals））；および約９９重量％のカ プリン酸モノグリセリドを有する１−モノデカノイル−ｒａｃ−グリセ ロールとして製造のグリセロール・モノカプラート（Glycerol Monocaprate）（ シグマ・ケミカルズ）を包含する。 適当な長鎖脂肪族アシルモノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グ リセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。 適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹ ＶＥＲＯＬ １８〜９２（サンフラワー油モノグリセリド）および１８〜９９（ 菜種油モノグリセリド）、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イー ストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク 州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪族アシルモノグ リセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ １８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコー ポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロー ルモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥ ＲＯＬ １８−９２の主な脂肪酸は、オレイン酸（１９％）、リノール酸（６８ ％）およびパルミチン酸（７％）であり、一方、ＭＹＶＥＲＯＬ １８−９９の 主な脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９ ％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセ リドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ１８飽和、一不飽和またはポリ不飽和脂肪 酸、好ましくはＣ18−不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭＹＶＡ ＴＥＸ ＳＭＧの商品名で入手可能な製品などのジアセチル化およびジスクシニ ル化モノグリセリドも有用である。 本発明において用いるのに適当なソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルは、Ｓ ＰＡＮ ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ ８０の商品名で市販されているソルビタン モノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ ８３の商品名で市 販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。 本発明にて用いるのに適当な中鎖脂肪酸は、カプリル酸およびカプリン酸なら びにその混合物を包含する。 本発明のミクロエマルジョンは、前記した、中鎖脂肪酸塩と、好ましくは対応 する遊離脂肪酸である中鎖脂肪酸とからなるのが好ましい。適当な組み合わせは 、 カプリル酸ナトリウム／カプリル酸および／またはカプリン酸ナトリウム／カプ リン酸を包含する。適当には、遊離脂肪酸の脂肪酸塩に対する割合は、約１０： １〜１：１、さらに適当には約４：１〜１：１の範囲にある。好ましくは、界面 活性剤系はまた、遊離脂肪酸に加えて、別の（第二）低ＨＬＢ界面活性剤、例え ば、前記した、脂肪族アシルモノグリセリド、脂肪族アシルジグリセリド、モノ およびジグリセリドの混合物、またはソルビタン長鎖脂肪族アシルエステル、好 ましくは脂肪族アシルモノグリセリドからなる。 適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２.５〜８の範囲のＨＬＢ値を有する。 製品ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ １８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ ８ ０、ＡＲＬＡＣＥＬ ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ １８６のＨＬＢ値は、各々、 約５．５〜６、３．７、４．３、３．７および２．８であり、一方、カプリル酸 およびカプリン酸のＨＬＢは、各々、５．８および４．８である。１−モノカプ リリンの推定ＨＬＢは約８．０である。 高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物は、好ましくは、約５〜１４、好ましく は７〜１３の範囲のＨＬＢ値を有する。 本発明の好ましい具体例において、ミクロエマルジョンは、カプリル酸および カプリン酸から誘導される、特にカプリル酸から誘導される中鎖脂肪族アシル成 分からなる。したがって、好ましいミクロエマルジョンは、ＣＡＰＴＥＸ ３５ ５、８１０の混合物、ＣＡＰＴＥＸ ８０００またはＣＡＰＴＥＸ ２００、特 にＣＡＰＴＥＸ８０００を；ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭまたはＣＡＰＭＵＬ Ｃ８、 特にＣＡＰＭＵＬ Ｃ８を；およびカプリル酸／カプリル酸ナトリウムおよび／ またはカプリン酸／カプリン酸ナトリウム、特にカプリル酸／カプリル酸ナトリ ウムを包含する。 本明細書において用いる「生物学的に活性な物質」なる語は、治療剤および／ または予防剤（以下、「薬剤」という）としての用途を有する化合物だけでなく 、診断薬として有用な化合物をもいう。かかる物質は親水性相に可溶性であり、 少なくとも処方中に用いられる高ＨＬＢ界面活性剤（複数）のＨＬＢ値の値を有 し、薬剤が優先的に親油性相に溶けるよりも親水性相に溶けることを保証する。 その ような物質はペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペ プチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も含む。適当なこのよ うなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜 約６０００の分子量を有する。特に好ましいのは、２〜３５個のアミノ酸基を有 するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約 ５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。 適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸 基を有する。好ましい小ペプチドは、平均分子量が約６００であるテトラペプチ ドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質（ＲＧＤ含有ペプチド）を含む。これら のペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血 小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ （Ｓ，Ｓ）−Ｎa−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎa−メチル）Arg−Gly−Asp−Pen−Ｎ Ｈ2（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書 の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイ ルー（Ｎa−メチル）Arg−Gly−Asp−（２−メルカプト）フェニルアミド（ＥＰ ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する 。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（ Plerschbacher）ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マル グリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（Adams）ら、ＵＳ４８５ ７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt） ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４ １０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７お よびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーバ（Ohba）ら、Ｗ Ｏ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら 、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough）ら、ＷＯ９０／１５６２ ０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ/ＵＳ９０／０６５１４ およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、 ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプ チド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎa−アセチル−Cys−Asn−Dtc− Amf−Gly−Asp−Cys−ＯＨ（ここに、Dtcは４，４’−ジメチルチアゾリジン− ５−カルボン酸、Amfは４−アミノメチルフェニルアラニンである）である。 ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約４００ｍｇまでのまたは処方 １ｇ当たり０．１〜４０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれる。 本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８ ９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８ 、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（Ｐ ＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプ チドAla−His−Ｄ−Nal−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ2（ここに、Nalはβ− ナフチルアラニンを表す）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８ １５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１ ９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限 定されるわけではない。 他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）His−Ｄ−Trp −Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ2（モマニー、ＵＳ４４１１８９０）などのヘ キサペプチドおよびその関連する類似体または同族体、例えば、His−Ｄ−Phe− Ala−Ｄ−Phe−Lys−Gln−Gly−ＮＨ2（ホン（Hong）ら、ＵＳＳＮ０７／９５１ ５００、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含するが、これ に限定されるわけではない。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍ ｇまでの、または処方１ｇ当たり０．１〜２５ｍｇの量で含まれる。 本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ペプチドおよび蛋白 質は、インシュリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連 ペプチドおよびブタまたはウシのソマトスタチンならびにこれらペプチドおよび 蛋白の類似体および同族体を包含する。他の適当な大ペプチドは、ピエルシュバ チャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（B ittle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimar chi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含 する。 本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまた はＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨ Ｐ５類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同 族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシ ストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類 似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチ ド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタ チンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイ ロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物 質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞 保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類 似体；ＭＳＨ放出因子（Pro−Leu−Gly−ＮＨ2）の類似体または同族体；コラゲ ナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害す るペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵 素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび 血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。 他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、 心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫剌激薬およびＣＮＳ剤を 包含する。 好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド） 、ＧＨＲＰ（His−Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ2）、バソプレシン 、カルシトニンまたはインシュリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブ リノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎa−アセチル−Cyｓ−（Ｎa− メチル）Arg−Gly−Asp−Pen−ＮＨ2またはシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メル カプト）ベンゾィル−（Ｎa−メチル）Arg−Gly−Asp−（２−メルカプト）フェ ニルアミドまたはＧＨＲＰである。 好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、そ れによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点 を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。 特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能に も適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする組成物を提供す る。 水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のそ の溶解度にのみ制限される。当業者であれば、生理学的pＨ範囲（３〜８）にあ る等張水相を用い、活性成分の強度および組成物の安定性を傷つけることなく、 脂肪酸／脂肪酸塩の割合を適当に修飾することにより、薬剤溶解を促進できる。 水性親水性相は、水または等張塩溶液を含むのが適当であり、さらに選択され た親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒を含んでもよい。 油、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明 の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではない ことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、相図により、当業 者には容易に決定できる。説明のため、脂肪酸塩、遊離脂肪酸（第一低ＨＬＢ界 面活性剤）、油、さらなる第二低ＨＬＢ界面活性剤、および水溶液の好ましい系 が考えられる。この系は５成分からなるが、２つの対（遊離脂肪酸／脂肪酸塩お よび油／第二低ＨＬＢ界面活性剤）を、各々、一定割合に保持することにより変 数の数を３に減少させることによって、疑似三相図を構成する。ついで、三変数 の各々を三角形の一辺で表す。このように、第１図において、（１）は一定割合 Ｘの油および第二低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表わし、（２）は親水性（水性 ）相、（３）は一定割合Ｙの遊離脂肪酸および脂肪酸塩を表わす。例として、点 「Ａ」は４０％油＋第二低ＨＬＢ界面活性剤、１０％水性相および５０％遊離脂 肪酸＋脂肪酸塩のミクロエマルジョンを表わす。当業者であれば、第二低ＨＬＢ 界面活性剤または遊離脂肪酸のいずれかを省略すれば、変数（１）または（３） はもはや固 定割合である必要はなく、対応する相図が構成されることがわかるであろう。 本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および第二低ＨＬＢ 界面活性剤（一定割合）の混合物を遊離脂肪酸＋脂肪酸塩（一定割合）および親 水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明 記する。清澄な、透明な処方は、安定な処方の形成を示すものである。ついで、 これらの組み合わせを相図上にプロットし、ミクロエマルジョン領域、第１図に 示すように、清澄な透明組成物から濁り組成物への変化を示す境界を得る。 前記した相図の標準的方法に加えて、さらに、第一成分として系中に存在する 全ての界面活性剤；第二成分として油；および第三成分として親水性相を用いて 相図を構成させた。この相図の代表例を、本明細書の実施例６に対応する第７図 に示す。 安定な透明な系が得られたら、色素可溶化、水中分散性および導電率の測定な どの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型 のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に 分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様 に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散できない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロ エマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏 光下での試験により確認できる。ミクロエマルジョンは等方性であり、したがっ て、偏光下で試験した場合、非複屈折である。 本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは、本明細書の疑似三相図のミクロ エマルジョン存在領域内にあるものである。 したがって、本発明は、相対的割合の種々の成分が第１図のような疑似三相図 のミクロエマルジョン存在領域にある、前記した安定な自己乳化性（ｗ／ｏ）ミ クロエマルジョンを形成するミクロエマルジョンを提供する。 種々の割合ＸおよびＹについて、相図の代表的な範囲を構成するこのプロセス により、本発明の範囲内の安定な自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成 分の適当な量を決定できる。 適当には、油は、ミクロエマルジョンの約５〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは 約１０〜８０％からなる。 適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約１５〜約８５％（ ｗ／ｗ）、好ましくは約２０〜７０％からなる。 適当には、高ＨＬＢ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ ／ｗ）、好ましくは約５〜約５０％、より好ましくは約７．５〜約３０％からな る。 適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０より少し大きい値〜約４０％ （ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％、最 も好ましくは約１〜５％からなる。 一般に、多量の親水性相を供給することが望ましい場合、親油性相を犠牲にし て、高ＨＬＢ界面活性剤（複数）の相対量を増加させることが親水性相の増加に 匹敵することは当業者には容易に理解できる。 好ましいミクロエマルジョンにおいて、油と第二低ＨＬＢ界面活性剤が一緒に なって、ミクロエマルジョンの約８〜約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜 約９０％、より好ましくは約４０〜約９０％、最も好ましくは約６０〜約９０％ からなる。油および第二低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合してもよ い。油の第二低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１〜約１．５：１、好ま しくは約４：１〜約２：１の範囲にある場合、ミクロエマルジョン領域の全体を 介して比較的低粘度の有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。油の第 二低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合を増加させて５：１に近付けると、ミクロエ マルジョン領域が側辺により形成される相図の頂点、（１）および（３）に向か って収縮する傾向にあることが見いだされた。 好ましいミクロエマルジョンにおいて、遊離脂肪酸および脂肪酸塩は、ミクロ エマルジョンの、好ましくは約５〜７５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約５〜５ ０％、最も好ましくは約７.５〜３０％の範囲にて存在する。遊離脂肪酸および 脂肪酸塩を、種々の割合で、例えば約１０：１〜１：１（ｗ／ｗ）の範囲にて、 さらに好ましくは約４：１〜１：１の範囲にて合し、混合してもよい。 本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段 で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試 験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および周囲温度で、長時 間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す 。処方は、種々の温度、例えば４℃、周囲温度、３７℃および５０℃、好ましく は４℃または周囲温度で安定な形態で貯蔵できる。過剰な水性相で希釈すると、 本発明のミクロエマルジョンは（ｏ／ｗ）エマルジョンに変換する傾向がある。 好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えば レーザー光散乱技術による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、よ り好ましくは１００ｎｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、もっとも好まし くは５〜３５ｎｍの範囲である。 種々の相は、所望により、さらに以下の成分を含んでもよいがこれに限定され ない： ｉ）アニオン性、カチオン性または両性であってもよい脂質、例えばリン脂質 、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンもしくはたは卵ホスファチド 、コレステロールまたは長鎖脂肪酸、例えばオレイン酸； ii）例えば３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の酸化防止剤、例えば没 食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合 異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロ ピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（一水和物）； iii）胆汁塩およびそのアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウム； iv）例えは３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の安定化剤、例えばヒド ロキシプロピルセルロース； ｖ）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； vi）ジオクチルスクシネート、ジーオクチルナトリウムスルホスクシネートま たはラウリル硫酸ナトリウムのような他のアニオン性界面活性剤；および vii）アプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤。 本発明は室温（２３℃）で液体またはゲル状であるミクロエマルジョンだけで なく、治療すべき動物の体温で液体であるが、室温で固体であるミクロエマルジ ョンを包含する。そのような固体ミクロエマルジョンは、高融点油を用い、所望 により高融点低ＨＬＢ界面活性剤を用いることにより容易に調製できる。適当に は、そのような油または低ＨＬＢ界面活性剤は室温以上、好ましくは３０℃以上 の融点を有し、その例は当該分野において周知である。適当な高融点油は、硬化 ココナツ油およびヤシ油ならびにその混合物、例えばカールシャム・リピッド・ スペシャルテイーズ（Karlshamns Lipid Specialties）より入手可能なＨＹＤＲ ＯＫＯＴＥ油、硬化落花生油および種々の硬化植物油を包含する。プロピレング リコールとラウリン酸のトリエステルおよびジエステルの混合物、例えば、トリ −およびジエステルの混合物（９：１）を含有する、ハルス・オブ・アメリカ（ Huls of America）から入手可能なＷＩＴＥＰＳＯＬＨ−１５製品もまた適当で ある。適当な高融点低ＨＬＢ界面活性剤は、サンフラワー油モノグリセリド、例 えばＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２および１８−９９を包含する。 本発明は、水性流体を添加すると、Ｏ／Ｗのエマルジョンおよびミクロエマル ジョンに変化するミクロエマルジョンを提供するものである。Ｏ／Ｗミクロエマ ルジョンに変化する系において、水性相は、好ましくは、１０−９５重量％、好 ましくは２０−７０重量％、さらに好ましくは２０−５０重量％のソルビトール 、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、マンニトール、プロピレングリコール、 モノおよびジサッカリドならびにその混合物のようなかかる化合物の溶液である 。 本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実 質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化お よび／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌などにより与えられるような高 い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、ミクロエマルジョンは 適当な量を穏やかに手で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌 する簡単なプロセスにより室温で容易に調製できる。好ましくは、薬剤を水性相 中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解し、これを次にあらかじ め混合した油および、用いるならば、第二低ＨＬＢ界面活性剤の組合せ、続いて 脂肪酸塩および、用いるならば、遊離脂肪酸および非イオン性高ＨＬＢ界面活性 剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、界面活性剤およ び薬剤不含親水性相を混合することにより薬剤不含ミクロエマルジョンをまず調 製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。室温で固体であ るミクロエマルジョンは、種々の成分がすべて液体であるような高温、例えば４ ０℃と６０℃の間の温度を用い、混合を促進することにより製造してもよい。つ いで、かかるミクロエマルジョンを室温まで放冷し、その間に固化が起こる。 本発明のミクロエマルジョンは治療剤からなり、ヒトを含む動物に投与しても よい医薬組成物である。 従って、別の態様において、本発明は有効量の前記した医薬組成物を、これを 必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。 治療効果を得るのに必要な薬剤の量は選択した薬剤、症状の性質および重篤度 、および治療を受ける動物によって変わることは当業者に明らかであり、最終的 には医師の裁量による。さらに、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症 状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療する患者によって決定 され、このような最適値は通常の技術により決定できる。また、治療の最適経路 、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できると考えら れる。 さらに別の態様において、本発明は、医薬の製造における、前記したような、 油、高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系であって、ここ に該高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれ ていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系、治療剤および親水性相の使用を 提供する。 本発明の医薬組成物は、非経口的に、腸溶的にまたは粘膜を介して、例えば注 射または経口、局所、直腸、結腸または膣内投与により投与してもよい。従って 組成物はそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフト ゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適 当である。結腸および直腸投与の場合、固体処方が好ましい。 薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョン組成物は新規であり、薬剤を含む ミクロエマルジョンの前駆体として有用である。したがって、別の態様において 、本発明は、油；高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる界面活性剤系で あって、ここに該高ＨＬＢ界面活性剤は、所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活 性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪酸塩である界面活性剤系；および水性親水性 相からなる組成物であって、混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミ クロエマルジョンを形成する組成物を提供する。 本発明を前記した図面と関連して、以下の記載例（薬剤不含組成物）および実 施例（薬剤含有組成物）および生体例により説明するが、これに限定されない。 記載例 記載例１−代表的組成物の相図 脱イオン水を用いる記載例３を除き、すべて、水性相として塩溶液を用いて、 以下の代表的系について、疑似三相図を構成した。 実施例により、ＣＡＰＴＥＸ 8000およびＣＡＰＭＵＬ Ｃ８（割合３：１） 、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウム（割合２：１）および水性相（塩溶液 または脱イオン水）からなる系について、疑似三相図を構成した。ミクロエマル ジョンが形成される相図の領域を、カプリル酸およびカプリル酸ナトリウムおよ び塩溶液の溶液に対してＣＡＰＴＥＸ 8000およびＣＡＰＭＵＬ Ｃ８の混合物 を滴定することにより測定し、相分離点、曇点および透明点を示す。 得られた相図を第２図に示す。広範囲に及ぶ清澄な、透明液体（ｗ／ｏ）ミク ロエマルジョンが利用できた。これらのミクロエマルジョンは室温および３７℃ で安定であった。過剰の水性相で希釈すると、白濁（Ｏ／Ｗ）エマルジョンへの 変化が観察された。 同様の方法にて、表に示す他の系について相図を構成し、これらを第３図〜第 ６図に示す。同様の広範囲に及ぶミクロエマルジョン領域が得られた。そのミク ロエマルジョンはその領域全体にわたって相対的に低粘度であることが判明した 。加えて、水性相を塩溶液から脱イオン水に変えた場合（記載例３）、より高い レベルの水性相を供給できた。 実施例 実施例１−４は、Captex 8000とCapmul Ｃ８（割合３：１）；カプリル酸およ びカプリル酸ナトリウム（割合３：１）および水性相ならびにＧＨＲＰ（His− Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−ＮＨ2）または実験化合物のカルセイン（５ （６）−カルボキシフルオレセイン ＭＷ＝６２３）のいずれかからなるｗ／ｏ ミクロエマルジョンを記載する。相対割合を以下の表に示す： これらのミクロエマルジョンを、まず、適当な量の薬剤を適当な量の水性相ま たは、より好ましくはストック溶液を用いて溶解することにより薬剤含有親水性 相を調製し、これを次にさらに必要ならば渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完 全に溶解させることによって処方する。薬剤を含有する親水性相を次に適当な量 （重量）の油および第二低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、これに次に遊離 脂肪酸中、脂肪酸塩の溶液を穏やかに撹拌しながら（マグネティックホットプレ ートスターラー）添加する。別法として、薬剤を含有する親水性相を遊離脂肪酸 中の脂肪酸塩の溶液に添加する。これを完全に混合し、ついで油＋第二低ＨＬＢ 界面活性剤混合物に添加する。必要ならば、ついで、薬剤含有のミクロエマルジ ョンを対応する薬剤不含ミクロエマルジョンで希釈して、薬剤濃度を調節する。 実施例５（固体ミクロエマルジョン） 処方１ｇ当たり３.２ｇのカルセインを配合した、３７℃で液体であるが、室 温で固体の、以下の組成（％，ｗ／ｗ）を有するｗ／ｏミクロエマルジョンを調 製した：Witepsol Ｈ−１５（４２.６％）、Imwitor ３０８（２３.８％）、Ｔ ween ８０（１２.４％）、カプリン酸（１１.４％）、カプリル酸ナトリウム（ ４.８％）および１０ｍＭの等張トリス（pＨ７.４）中のカルセインの１００ｍ Ｍ溶液（５.０％）。 実施例６（変換可能なミクロエマルジョン） 以下の成分（％，ｗ／ｗ）を用いてｗ／ｏミクロエマルジョンを調製した： Captex ２００（４４.５％）、Imwitor ３０８（９.８％）、Tween ８０（１ ９.６％）、カプリン酸（１０.７％）、カプリン酸ナトリウム（４.４％）、プ ロピレングリコールの混合物を含有する水性相（４.９％）、１００ｍＭカルセ イン溶液（４.９％）および５Ｎ水酸化ナトリウム（１.２％）。 実施例６のｗ／ｏミクロエマルジョンを脱イオン水で２０倍に希釈し、レーザ ー光散乱により測定した有効粒径７３ｎｍおよび０.３６４の多分散性を有する 、Ｏ／Ｗの清澄ミクロエマルジョン（水性相の最終ｐＨ：６.９）に変えた。 実施例７（固体ミクロエマルジョン） 処方中にカルセインを配合した、３７℃で液体であるが、室温で固体の、以下 の組成（％，ｗ／ｗ）を有するｗ／ｏミクロエマルジョンを調製した： Witepsol Ｈ−１５（４２.７５％）、Imwitor ３０８（２３.７５％）、Tween ８０（１２.３５％）、ラウリン酸（１１.４％）、ラウリン酸ナトリウム（４ .７５％）および１０ｍＭの等張トリス（ｐＨ７.４）中のカルセインの１００ｍ Ｍ溶液（５.０％）。 治療法カルセインの経口生物学的利用能 標準的無意識ラット実験操作（ウォルカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス （Life Science），４７，２９−３６，１９９０、ＧＨＲＰ含有ミクロエマルジ ョンをin vivoにて試験する記載方法を参照のこと）を用いて、実施例３および ４のミクロエマルジョンとして投与した場合の実験化合物であるカルセイン（５ （６）−カルボキシフルオレセイン，ＭＷ＝６２３）の十二指腸内生物学的利用 能を検定し、同一の化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液中の溶液とし て投与した場合に得られる生物学的利用能と比較した。血漿サンプル中の化合物 濃度を、蛍光分光法を用いて測定した。２.５マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ ｋｇミクロエマルジョン）で十二指腸内（ｉ.ｄ.）投与した後、実施例３およ び４のミクロエマルジョンについて、その生物学的利用能は、各々、３６.３± ４.２（ｎ＝５）および２９.９±６.１（ｎ＝５）であった。比較において、等 張トリス緩衝液として投与した同一化合物の生物学的利用能はわずか１.３±０. ５％（ｎ＝５）であった。 ５.０マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセイ ン用量で十二指腸内投与した実施例５のｗ／ｏミクロエマルジョンは１９.１± ２.７（ｎ＝５）の生物学的利用能を示した。 ５.０マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセイ ン用量で十二指腸内投与した実施例６のｗ／ｏミクロエマルジョンは２５.１± ４.６（ｎ＝５）の生物学的利用能を示した。 ５.０マイクロモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセイ ン用量で十二指腸内投与した実施例７のｗ／ｏミクロエマルジョンは１３.８± ２.５６（ｎ＝５）の生物学的利用能を示した。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価 本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほと んどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョン の処方である。本発明の処方を、１０ｍｌ／ｋｇを越えない容量にて強制飼養に より経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を 採血して、腹部切開し、胃および十二指腸粘膜を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭ Ｚ−１０型双眼顕微鏡）の両方で観察する。ミクロエマルジョンを投与した動物 の胃および十二指腸両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る 。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能 以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、ペプチド（好ま しくは、ミクロエマルジョン１ｇあたり３ｍｇ）を含有するミクロエマルジョン を以下の方法にて経口生物学的利用能について試験する。 ａ）塩溶液中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与 絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテー テルを設置する。ラットを１日の間、手術から回復させる。カテーテルを挿入し たラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のよ うにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する： １０.８４ｍｇのペプチドを０.９％塩溶液で８ｍｌにする。０.５ｍｌアリコ ートの血液サンプルを０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、 １２０、１５０および１８０分に集める。０分のサンプルを投与する１５分前に 採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り 出し、次に該血漿を−２０℃で１サンプルあたり２５０μｌのアリコートにて保 存する。血液ペレットをヘパリン化塩溶液で復元し、カテーテルを介して適切な ラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して安楽死さ せる。 ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与 絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および 十二指腸カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カ テーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミク ロエマルジョン中または塩溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０ 、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘパリン化し たエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリコートの血液 サンプルを集める。０分のサンプルを十二指腸カテーテルによる投与の１５分前 に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与の項（ａ）にお いて記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタール の静脈内投与により安楽死させ、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する 。 ｃ）ペプチド血漿濃度の分析 ＨＰＬＣ分析用のサンプルの前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチド について５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５ μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サ ンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロ マトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システ ム（Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ2 の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、サンプルに関するピ ーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。 ｄ）生物学的利用能の計算 まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて 測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを 用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する： ［（ＡＵＣid／ＡＵＣiv）＊（用量iv／用量id）］＊［１００］。 ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を 含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペ プチドについての経口生物学的利用能のデータを前記方法により得ることができ る。 適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の １つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試 験を使用して、ミクロエマルジョンからのペプチドの薬理活性を測定する。これ ら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験 この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である 。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以 下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸し たガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸 ナトリウムを満たしたルエル（leur）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルを しっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を 実際のサンプル採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプ ター 中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次 に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸 ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中に 入れる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液サンプルを含む管を静かに２、３回 倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残り の血液サンプルをエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出し て新しい管に移し、ついでこれをその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプ チド含量を測定する。 ０時点の直後にサンプルを採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適当量の ミクロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与 する。 血液サンプルを次にクロモーログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小 板凝集阻害について試験する。サンプルを試験する前に装置を３７℃に加温し、 プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に 取付け、塩溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル 中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中に含まれる０. ３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液サンプルの１ｍ ｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット 中に入れ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかり と入れ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは ２０を５オームに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で 、５μｌのコラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最 終溶液を得る。 一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モ ニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／ 分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する 。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシ で拭う。考察および結論 イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受 容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実 験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョ ン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドを塩溶液中経口投与する対照 実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン−処方ペプチドで見られる効果と の有用な比較に供する。 活性成分の一つとして、成長ホルモン放出ペプチドを本明細書にて用い、以下 のように、in vivo活性に関する適当な検定を行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンのin vivo試験 実施例１および２の本発明に係る組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ） を調製する。調製後、これをさらにin vivo評価前の約４８時間、周囲温度で安 定な形態にて貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、His−Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe −Lys−ＮＨ2の塩溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。 オスのラットに１.３５ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰの塩溶液（対照）および前記ミ クロエマルジョン中溶液を十二指腸内に１回投与することで投与を行う（各ケー スにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各 ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまで塩 溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与 は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行 い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、 その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して 用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部 を創傷クリップで閉じる。頚静脈カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌの血液 サンプルを採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０お よび１２０分。血液サンプルを氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホル モンについて分析する。 ＧＨＲＰの薬理活性を測定するための前記実験から得られたサンプルの分析は 、ペプチド含有ミクロエマルジョン処理の動物に由来の血液中ではＧＨが有意な レベルにあり、それに対して、ＧＨＲＰの対照塩溶液で処理した場合、ＧＨレベ ルは無視できる程度であることを示した。該データは成長ホルモン放出ペプチド が本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示して いる。しかし、血液レベルおよび実際の生物学的利用能は観察された薬理活性と 互いに関連しなかった。 治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん、選択した化合物、症状 の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的に は医師の裁量による。 最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、こ れを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治 療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソ プレシン、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、 ブタソマトスタチン、またはインシュリンから選択される。病状および各前記治 療薬の使用は当業者には公知であり、多くの薬剤がすでに各特許に副分類されて いる。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用であ る。 前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本明 細書において開示した具体例の修正および改良も以下の特許請求の範囲に含まれ る。当業者は前記載事項を用いてさらに工夫することなく本発明を最大限利用で きると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって本発明 の範囲をなんら制限するものではない。排他的性質および優先権を主張する本発 明の具体例を以下に定義する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a water-in-oil (w / o) self-emulsifying microemulsion, a process for its preparation and its use. BACKGROUND OF THE INVENTION Microemulsions can generally be defined as thermodynamically stable, isotropic, transparent dispersions of two immiscible liquids stabilized by an interfacial film of surface-active molecules. The formation of microemulsions usually consists of a combination of 3 to 5 components: oil, water, surfactant, cosurfactant and electrolyte. The tendency to form water-in-oil (w / o) or oil-in-water (o / w) microemulsions is influenced by the nature of the oil and surfactant. Surfactants are conveniently classified on an empirical scale known as the hydrophilic lipophilic balance (HLB), which is 1-20 for nonionic species and 1-40 for anionic species. Generally, (w / o) microemulsions are formed with surfactants (or emulsifiers) having HLB values in the range of about 3-6, while (o / w) microemulsions are prepared with about 8-18. It is formed with a surfactant having an H LB value in the range. It has long been recognized that low interfacial tension contributes to the thermodynamic stability of microemulsions. To achieve this, the surfactant preferably exhibits low solubility in both the oil and water phases, preferentially being absorbed at the water / oil interface, with a corresponding decrease in interfacial tension. Interfacial tension is 2 × 10 -2 When it is less than dyn / cm, a stable microemulsion can be formed. A general discussion of microemulsions can be found in Bhargava et al., Pharmaceutical Technology (Pharm. Tech.), 46-53, March 1987 and Kahlweit, Science 240, 617-621, 1988. Has been described. Microemulsions are typically substantially non-opaque, ie, clear or opalescent when viewed by optical microscopy. When it is examined by applying polarized light in a homogeneous state, it is optically isotropic (non-birefringence). The disperse phase typically consists of particles or droplets, typically between 5 and 200 nm in size, which makes them optically transparent. These particles are spherical, although other structures are possible. The role of co-surfactants, which are usually short-chain alcohols, is to increase interfacial fluidity by penetrating the interfacial membrane, thereby forming an irregular membrane based on the voids between the surfactant molecules. . However, the use of co-surfactants in microemulsions is optional and alcohol-free self-emulsifying emulsions and microemulsions have been described in the literature (eg Pouton et al., International Journal of Pharmaceuticals). (Int. Journal of Phar maceutics) 27, 335-348, 1985 and Osborne et al., Journal of Dispersion Scientific Technology (J. Dsp. Sci. Tech.) 9, 415-423, 1988). The use of microemulsions has many advantages with respect to drug delivery over conventional emulsions (or macroemulsions). Microemulsions are formed spontaneously without the need for high energy input and are therefore easy to scale up for preparation and commercial application; they have thermodynamic stability due to their small particle size, Long shelf life; has isotropically transparent appearance for monitoring by spectroscopic means; relatively low viscosity facilitates transport and mixing; large interfacial area facilitates surface reactions The low interfacial tension provides flexibility and high permeability; finally, it offers improved drug solubilization and the possibility of protection against enzymatic hydrolysis. In addition, microemulsions undergo a phase inversion upon addition of excess disperse layers or in response to temperature changes, which affects drug release from microemulsions both in vitro and in vivo. It is a property of these systems that can. However, the reasons for this improved drug delivery are not well understood. The use of lipid-based microemulsions has already been proposed to improve the bioavailability of different drugs, including peptides. That is, GB 222 2770-A (Sandoz Ltd) describes microemulsions and their corresponding microemulsions "preconcentrates" for use with highly hydrophobic cyclosporin peptides. Thus, a suitable preconcentrate would be 1,2-propylene glycol as the hydrophilic component, capryl-capric acid triglyceride as the lipophilic component and polyoxyethylene glycolated hydrogenated castor oil and glycerin monooleate as the surfactant-cosurfactant. It consists of a mixture of arts (ratio 11: 1). Such a formulation is then diluted with water to give an oil-in-water microemulsion rather than water-in-oil. GB2098865A (Sand) describes a topical composition in the form of a microemulsion consisting of a water immiscible organic solvent, an emulsifier, a coemulsifier, water and a (non-peptide) therapeutic agent. These formulations are said to have improved skin permeability. Suitable organic solvents include (C 6-22 ) Mono- or diesters of glycerol with carboxylic acids, such as glyceryl caprylate (which also acts as a coemulsifier). US 4712239 (Mu1ler et al.) Describes oils, nonionic surfactants with HBL values greater than 8 and polyhydroxyl alcohols and (C 6-22 ) Described are multicomponent systems for pharmaceutical use which consist of cosurfactants which are partial ethers or esters with fatty alcohols or fatty acids, which components, when mixed, form a "single phase". The properties of the system are attributed to the particular mixture of selected surfactant and cosurfactant. The aqueous phase is optional and the therapeutic agent may be lipophilic or hydrophilic. Such systems are believed to provide improved transdermal delivery properties. Of the examples presented, one (Example 1, Formulation I) was PEG (20EO) -glycerol oleate partial ester (40%), capryl-glycerol glycerol partial ester (42% monoglyceride, 24%), With medium chain triglycerides (16%) and water (20%). GB 1171125 (Glaxo Laboratories Ltd.) describes a microemulsion for use as an injectable preparation consisting of a mixture of hydrophobic oil, low and high HLB surfactants and an aqueous phase. In particular, Example 15 thereof contains a mixture of coconut oil and sorbitan monooleate in the lipophilic phase. This patent relates to improved formulation and does not describe bioavailability. Internal Dispersion Scientific Technology (J. Dispersion Sci. Technol., 11, 479, 1990) is composed of "L2 phase" and is unsaturated (C 16-22 ) Aliphatic acyl monoglyceride and unsaturated (C 16-22 ) Disclosed are sustained release compositions for biologically active substances containing aliphatic acyl triglycerides in a ratio of 1: 1 to 3: 1 and containing polar liquids such as water. Such unsaturation (C 16-22 ) Aliphatic acyl monoglycerides are low HLB surfactants. However, it does not describe the inclusion of higher HLB surfactants. The presence of the L2 phase is related to the water / monocapryl / tricapril system by Freiberg et al., Journal of American Oil Chemical Society (J. A mer. Oil. Chem. Soc.) 47, 149, Already described in 1970. Further, it is not described that it further contains a high HLB surfactant. Experiments have been repeated on systems consisting of triglyceride trioctanoin in combination with medium chain fatty acid octanoic acid and its sodium salt (Friberg, S., et al., Chem. Phys. Lips. Lipids), 6, 364-372, 1971). However, such systems do not have water or low HLB surfactants. In addition, experiments have been repeated on formulations that consisted of sodium octanoate and water in octanoic acid and concentrated in the L-2 phase (Ekwall, P., Colloid and Polymer. Science (Colloid and Polymer Scl.), 226, 184-191, 279-282, 721-728, 729-733, 1150-1160, 1161-1173 and 267, 607-621, 1989). Hayashi et al. Report that medium-chain fatty acid salts, sodium caprylate, and sodium caprate have their own enhancing effect on colon drug absorption (Pharm. Res.). , 9,648-5 3,1992; 8,1365-71, 1991; 6,341-6, 1988; and 5,786-9, 1988). The present inventors have now surprisingly found that further improvement in drug delivery properties is obtained by further modifying the surfactant system with (w 2 / o) microemulsions. SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, the invention comprises (a) an oil; and (b) a mixture of high and low HLB surfactants, wherein the high HLB surfactant is optionally a non-ionic high HLB surfactant. Provided is a pharmaceutical composition comprising a surfactant system, which may be a medium chain fatty acid salt, which may be included; (c) an aqueous hydrophilic phase; and (d) a biologically active water-soluble drug. Upon mixing, the pharmaceutical composition forms a stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES FIG. 1 is a pseudo of a system consisting of (1) a proportion X of oil and a second low HLB surfactant, (2) an aqueous phase and (3) a proportion Y of free fatty acids and fatty acid salts. A three-phase diagram is shown. FIG. 2 shows a pseudo-triphasic diagram of a system consisting of CAPTEX 8000 and CAPMUL C8 (2: 1 ratio), caprylic acid and sodium caprylate (3: 1 ratio) and salt solution. FIG. 3 shows a pseudo-triphasic diagram of a system consisting of CAPTEX 8000 and CAPMUL C8 (2.1 ratio), caprylic acid and sodium caprylate (3: 1 ratio) and deionized water. FIG. 4 shows a pseudo-triphasic diagram of a system consisting of CAPTEX 355 and CAPMUL MCM (3: 1 ratio), caprylic acid and sodium caprylate (3: 1 ratio) and saline. FIG. 5 shows a pseudo-triphasic diagram of a system consisting of CAPTEX 355 and CAPMUL MCM (3: 1 ratio), capric acid and sodium caprate (3: 1 ratio) and saline. FIG. 6 shows a pseudo-triphasic diagram of a system consisting of CAPTEX 355 and CAPMUL MCM (3: 1 ratio), caprylic acid and sodium caprate (3: 1 ratio) and saline. FIG. 7 shows a pseudo-triphasic diagram of a system consisting of CAPTEX 200, IMWITOR 308 (4.5: 1 ratio), caprylic acid and sodium caprate (2.5: 1 ratio) and salt solution. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION As mentioned above, the present invention comprises (a) an oil, (b) a mixture of high and low HLB surfactants, wherein the high HLB surfactant is optionally non-ionic high HLB surfactant. A pharmaceutical composition comprising a surfactant system, which is a medium chain fatty acid salt optionally containing a surfactant, (c) an aqueous hydrophilic phase, and (d) a biologically active water-soluble drug. , A pharmaceutical composition which, when mixed, forms a stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion. Earlier work in this field has shown that useful (w / o) microemulsions are medium chain fatty acyl triglyceride oils and mixtures of low HLB surfactants (medium Constantin) which are medium chain fatty acyl mono- or diglycerides or mixtures thereof. Dessie (Constantlnides, P.), WO 93/02664, published February 18, 1993) or long-chain fatty acyl triglyceride oils and long-chain fatty acyl mono- or diglycerides or mixtures thereof or sorbitan long-chain fats It is disclosed that it is prepared with a lipophilic phase that is a mixture of low acyl group HLB surfactants (Constantinides P, W O93 / 02665, published February 18, 1993) that are group acyl esters. . The microemulsion also contains a high HLB surfactant which is a conventional nonionic surfactant such as TWEEN 80. It has been surprisingly found that the incorporation of medium chain fatty acid salts into microemulsions further enhances the absorption of biologically active agents when administered in the formulations of the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that the oil and low HLB surfactant will combine to form a continuous lipophilic phase. As used herein, "medium chain" has 6 to 12, preferably 8 to 10 carbon atoms and is branched or unbranched, preferably unbranched, optionally substituted. It means an optionally substituted aliphatic acyl chain. The term "long chain" as used herein has saturated, monounsaturated or polyunsaturated 14 to 22, preferably 16 to 18 carbon atoms and is branched or unbranched. , Preferably unbranched, optionally substituted aliphatic acyl chains. Suitable oils for use in the lipophilic phase are pharmaceutically acceptable and include fatty acyl triglycerides (aliphatic acyl triesters of glycerol), fatty acyl diesters of propylene glycol and mixtures thereof. The aliphatic acyl group may be a medium or long chain aliphatic acyl group, or a mixture thereof. Aliphatic acyl triglycerides and aliphatic acyl diesters of propylene glycol suitable for use in the present invention are natural, semi-synthetic or synthetic sources and may be derived from various aliphatic acyl triglycerides and / or propylene glycol aliphatic acyl diesters. Includes mixtures of diesters. Such a mixture may be chemically mixed to include not only a physical mixture of medium and long chain aliphatic acyltriglycerides and / or diesters, but also, for example, by transesterification, a mixture of medium and long chain aliphatic acyl groups. Includes modified triglycerides and / or diesters. Suitable such triglycerides and diesters are readily available commercially. In a preferred medium chain fatty acyl triglyceride, the fatty acid composition is optionally capric acid (C Ten ) Caprylic acid (C 8 ), For example, consisting of 50-100% (w / w) caprylic acid and 0-50% (w / w) capric triglyceride. Suitable examples are trade names: MYRITOL; CAPTEX (Karl shams Lipid Specialties, Columbus, Ohio), such as CAPTEX300, CAPTEX350, CAPTEX355, CAPTEX850 and CAPTEX8000; MIGLYOL (BASF). Examples include those available under the brands MIGLYOL 810, MIGLY OL 812 and MIGLYOL 818 (further consisting of linoleic acid triglyceride) and MAZOL 1400 (Mazer Chemical, Gurnee, IL). The fatty acid content of representative products is shown in the table below (manufacturer data): Suitable long chain fatty acid triglycerides are conveniently asexual plant, vegetable and fish oils such as shark liver oil, coconut oil, palm oil, olive oil, sesame oil, peanut oil, castor oil, safflower oil, sunflower oil and large oils. Obtained from soybean oils, which oils may be present in their natural state or may be in a partially or fully hardened state. Soybean oil consists of oleic acid (25%), linoleic acid (54%), linolenic acid (6%), palmitic acid (11%) and stearic acid (4%) triglyceride, whereas safflower oil is It consists of oleic acid (13%), linoleic acid (76%), stearic acid (4%) and palmitic acid (5%) triglyceride. Suitably, in such long chain fatty acid triglycerides the main fatty acid component is C 18 -Saturated, monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, preferably C 18 -Monounsaturated or polyunsaturated fatty acids, such as oleic acid, linoleic acid and linolenic acid. Other suitable triglycerides are synthetically derived esters by chemically reacting a mixture of medium and long chain triglycerides, for example a triglyceride containing caprylic and capric acid groups with a vegetable oil rich in oleic acid or linoleic acid. Includes exchanged triglycerides. Such suitable transesterified triglycerides include, for example, typically 30-80% capric acid, 10-50% linoleic acid (810 series) or 10-60% oleic acid + up to 5% linoleic acid. (910 series) and products available from Karlshams Lipid Specialties, such as CAPTEX 810 AD and 910 AD containing up to 25% other acids. Suitable aliphatic acyl diesters of propylene glycol include medium and long chain aliphatic acyl diesters. Preferably, the diester is formed from a medium chain fatty acid, more preferably caprylic acid and capric acid, most preferably caprylic acid. A preferred diester consists of about 50-100% caprylic acid and 0-50% capric acid. A suitable diester is the product CAPTEX 200 (Karlsham Lipid Specialty) consisting of caprylic acid (68%), capric acid (27%) and caproic acid (4%) (manufacturer's data). Suitable medium chain fatty acid salts are pharmaceutically acceptable water-soluble salts, for example alkali metal salts such as sodium and potassium salts, or ammonium or quaternary ammonium salts. Preferably, the salt is a salt of capryl or capric acid, of which the caprylic acid sodium salt and capric acid sodium salt are preferred. Sodium caprylate and sodium caprate have HLB values of 23 and 21, respectively. Suitably the salt form has an HLB value in the range of 20-25. Suitable nonionic high HLB surfactants are: (a) Polyoxyethylene fatty acid acyl esters, such as those available under the trade name MYRJ (ICI Americas, Inc.). Polyoxyethylene stearates of various types, such as the product MY RJ 52 (polyoxyethylene 40 stearates); (b) Polyoxyethylene-sorbitan fatty acid esters (polysorbates), such as mono- and trilauryl, palmityl, stearyl and oleyl. Esters such as polyoxyethylene sorbitan monooleate available under the tradename TWEEN (ICI Americas Inc.) such as TW EEN 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 and 85; Of these, TWE EN80 is particularly preferred; (c) polyoxyethylene glycol long chain alkyl ethers such as polyoxyethylated glycol lauryl ether, and (d) polyoxyethylene glycol long chain alkyl esters such as PEG-monostearate. For use in the present invention, the nonionic high HLB surfactant preferably has an HLB value in the range of 13-20. In the microemulsions of the present invention, nonionic high HLB surfactants are usefully included as auxiliary high HLB surfactants to produce microemulsions capable of solubilizing large amounts of the aqueous phase. However, such microemulsions are generally relatively more viscous than microemulsions without nonionic high HLB surfactants. Suitably, the ratio of fatty acid salt to nonionic high HLB surfactant is at least 1: 1. Suitable low HLB surfactants for use in the present invention include fatty acyl monoglycerides, fatty acyl diglycerides, sorbitan long chain fatty acyl esters and medium chain free fatty acids, and mixtures thereof. Suitable mono and diglycerides each include a mixture of different aliphatic acyl mono and diglycerides, where the aliphatic acyl groups may be medium or long chains or mixtures thereof. Suitable medium chain fatty acyl mono- and diglycerides are formed from caprylic acid and capric acid. A suitable mixture consists of about 50-100% caprylic acid and about 0-50% capric acid. The mixture of mono and diglycerides preferably consists of at least 50% by weight, more preferably at least 70% by weight of monoglycerides. Suitable commercial sources for these are the products available under the trade name CAPMUL (Karlsham Lipid Specialties), for example monoglycerides (77%), diglycerides (21%) and free glycerol (1.6). %), The fatty acid composition of which is caproic acid (3%), caprylic acid (67%), capric acid (30%) CAPMULM CM and monoglycerides (70 to 90%), diglycerides (10 to 30%) and Includes CAPM UL C8 with free glycerol (2-4%) and fatty acid composition consisting of at least 98% caprylic acid (Manufacturer data for Capmul products are represented as oleate; actual C8 / 10 mono- and diglyceride content is about 45% each). In a preferred embodiment of the invention, the low HLB surfactant has at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight, more preferably at least 95% by weight caproic acid, caprylic acid, capric acid monoglyceride or mixtures thereof. It contains a mixture of mono- and diglycerides, preferably caproic acid, caprylic acid, capric acid monoglyceride or mixtures thereof, more preferably caprylic acid, capric acid monoglyceride or mixtures thereof. Commercial examples of these surfactants have Imwitor 308 (Huls America, Inc.) with about 80-90% by weight caprylic acid monoglyceride; about 99% by weight caprylic acid monoglyceride. Glycerol Monocaprylin (Sigma Chemicals) made as 1-monooctanoyl-rac-glycerol; and as 1-monodecanoyl-rac-glycerol having about 99% by weight capric acid monoglyceride. Includes Glycerol Monocaprate (Sigma Chemicals). Suitable long chain fatty acyl monoglycerides include glycerol monooleate, glycerol monopalmitate and glycerol monostearate. Examples of suitable commercial products are those available under the tradename MYVEROL, such as MY VEROL 18-92 (sunflower oil monoglyceride) and 18-99 (rapeseed oil monoglyceride), MYVATEX and MYVAPLEX (Eastman Kodak, respectively). -Chemicals (Eastman Kodak Chemicals, obtained from Rochester, NY). A further useful long chain fatty acyl monoglyceride containing product is ARLACEL 186 (available from ICI Americas Inc.) which, in addition to glycerol monooleate, contains propylene glycol (10 %)including. The major fatty acids of MYVE ROL 18-92 are oleic acid (19%), linoleic acid (68%) and palmitic acid (7%), while the major fatty acids of MYVEROL 18-99 are oleic acid (61%). %), Linoleic acid (21%), linolenic acid (9%) and palmitic acid (4%). Suitably, in such long chain monoglycerides the main fatty acid component is a C18 saturated, monounsaturated or polyunsaturated fatty acid, preferably C 18 -Unsaturated or polyunsaturated fatty acids. In addition, diacetylated and disuccinylated monoglycerides, such as the product available under the tradename MYVA TEX SMG, are also useful. Suitable sorbitan long chain aliphatic acyl esters for use in the present invention are sorbitan monooleate marketed under the trade names S PAN 80 and ARLACEL 80 and sorbitan sesquis marketed under the trade names SPAN 83 and ARLACEL 83. Includes ole art. Medium chain fatty acids suitable for use in the present invention include caprylic acid and capric acid and mixtures thereof. The microemulsion of the present invention preferably comprises the above-mentioned medium chain fatty acid salt and preferably the corresponding free fatty acid medium chain fatty acid. Suitable combinations include sodium caprylate / caprylic acid and / or sodium caprate / capric acid. Suitably, the ratio of free fatty acid to fatty acid salt is in the range of about 10: 1 to 1: 1 and more suitably about 4: 1 to 1: 1. Preferably, the surfactant system also comprises, in addition to the free fatty acids, another (secondary) low HLB surfactant, such as the fatty acyl monoglycerides, fatty acyl diglycerides, mixtures of mono and diglycerides described above, or It consists of sorbitan long chain fatty acyl esters, preferably fatty acyl monoglycerides. Suitably, the low HLB surfactant has an HLB value in the range of about 2.5-8. The HLB values of the products CAPMUL MCM, MYVEROL 18-99, ARLACEL 80, ARLACEL 83 and ARLACEL 186 are respectively about 5.5-6, 3.7, 4.3, 3.7 and 2.8, On the other hand, the HLBs of caprylic acid and capric acid are 5.8 and 4.8, respectively. The estimated HLB for 1-monocaprylin is approximately 8.0. The mixture of high and low HLB surfactants preferably has an HLB value in the range of about 5-14, preferably 7-13. In a preferred embodiment of the invention, the microemulsion consists of a medium-chain aliphatic acyl component derived from caprylic acid and capric acid, in particular derived from caprylic acid. Thus, preferred microemulsions are mixtures of CAPTEX 355, 810, CAPTEX 8000 or CAPTEX 200, especially CAPTEX 8000; CAPMUL MCM or CAPMUL C8, especially CAPMUL C8; and caprylic acid / sodium caprylic acid and / or capric acid / capric acid. Includes sodium acidate, especially caprylic acid / sodium caprylate. As used herein, the term “biologically active substance” means not only a compound having a use as a therapeutic agent and / or a prophylactic agent (hereinafter referred to as “drug”) but also a compound useful as a diagnostic agent. Also says. Such substances are soluble in the hydrophilic phase and have at least the value of the HLB value of the high HLB surfactant (s) used in the formulation, making the drug preferentially in the hydrophilic phase rather than in the lipophilic phase. Guaranteed to melt. Such substances include both peptides and non-peptides. Suitable peptides include large peptides / polypeptides and proteins as well as small peptides. Suitable such peptides preferably have a molecular weight of about 100 to 10,000, more preferably about 100 to about 6000. Particularly preferred is a peptide having 2-35 amino acid groups. High molecular weight peptides, peptides having a molecular weight greater than 10,000 and up to about 50,000 are also applicable to the microemulsions of the present invention. Suitable small peptides have about 2 to about 10, more preferably about 2 to about 6 amino acid groups. A preferred small peptide comprises a fibrinogen receptor antagonist (RGD-containing peptide) which is a tetrapeptide with an average molecular weight of about 600. These peptide antagonists are highly effective inhibitors of platelet aggregation at plasma levels as low as 1 pmol / ml. Preferred fibrinogen antagonists are peptide cyclo (S, S) -N a -Acetyl-Cys- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp-Pen-NH 2 (Ali et al., EP 0341915, incorporated herein by reference in its entirety) and the peptide cyclo (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-mercapto) phenylamide (EP 0423212, which is incorporated herein by reference in its entirety). Other fibrinogen antagonists useful in the present invention are Plerschbacher et al., WO 89/05150 (US / 88/04403); Marguerie, EP 0275748; Adams et al., US 485 7508; Zimmerman. ) Et al., US Pat. Klein et al., US 4952562; Scarborough et al., WO 90/15620 (PCT / US90 / 03417); Ali , PCT / US90 / 06514 and PCT / US92 / disclosed by 00999 peptide; Alila, peptide-like compounds are disclosed in EP0381033 and EP0384362; and RGD peptide cyclo -N a -Acetyl-Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH (where Dtc is 4,4'-dimethylthiazolidine-5-carboxylic acid and Amf is 4-aminomethylphenylalanine). The RGD peptide is typically included in the microemulsion formulation in an amount of up to about 400 mg / g hydrophilic phase or 0.1-40 mg / g formulation. Other peptides useful in the present invention are disclosed in Momany, US44118 90 and US4410513; Bowers et al., US4880778, US4880777, US4839344; and WO89 / 10933 (PCT / US89 / 01829). RGD-containing peptide of: Peptide Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2 (Where Nal stands for β-naphthylalanine) and Momney, US4228158, US4228157, US4228156, US4228155, US4226857, US42224316, US42223021, US42223020, US42223019 and US4410512, but this is included. It is not limited to. Other suitable peptides are growth hormone releasing peptide (GHRP) His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH. 2 (Homoney, US4411890) and related analogues or homologues thereof, eg His-D-Phe-Ala-D-Phe-Lys-Gln-Gly-NH. 2 (Hong et al., USSN 07/951 500, which is incorporated herein by reference in its entirety), but is not limited thereto. It is usefully included in an amount of up to about 250 mg per gram of hydrophilic phase or from 0.1 to 25 mg per gram of formulation. Large peptides and proteins suitable for use in the microemulsions of the present invention include insulin, calcitonin, elcatonin, calcitonin-gene related peptides and porcine or bovine somatostatin and analogs and homologues of these peptides and proteins. Other suitable large peptides are: Pierschbacher et al., US 4589881 (> 30 residues); Bittle et al., US 4544500 (20-30 residues); and Dimar chi et al., EP 0204480 (residues. > 34 residues). Other classes of compounds useful in the present invention are analogs or homologues of LHRH that exhibit effective LH-releasing activity or inhibit LHRH activity; HP5 analogs or homologues having hematopoietic activity; An analog or homologue of endothelin having; an analog or homologue of enkephalin having antinociceptive activity; an analog or homologue of chloresistokinin; an analog or homologue of cyclosporin A having immunosuppressive activity; atrial sodium excretion Analogues or homologues of increase factor; peptidergic antitumor agents; analogues or homologues of gastrin-releasing peptides; analogs or homologues of somatostatin; gastrin antagonists; bradykinin antagonists; neurotensin antagonists; bombesin antagonists Oxytocin agonists and antagonists; vasopressin action Substances and antagonists; hirudin analogues or homologues; cytoprotective peptide-cyclolinopeptide analogues or homologues; alpha MSH analogues; MSH releasing factor (Pro-Leu-Gly-NH 2 ) Analogs or homologues; peptides that inhibit collagenase; peptides that inhibit elastase; peptides that inhibit renin; peptides that inhibit HIV protease; peptides that inhibit angiotensin converting enzyme; peptides that inhibit chymase and tryptase and blood. It includes peptides that inhibit coagulation enzymes. Other suitable agents include non-peptide therapeutic agents such as antibiotics, antibacterial agents, antineoplastic agents, cardiovascular and renal agents, anti-inflammatory agents, immunosuppressants and immunostimulants and CNS agents. Preferably, the drug is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide), GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH. 2 ), Vasopressin, calcitonin or insulin, more preferably fibrinogen receptor antagonist peptide cyclo (S, S) -N. a -Acetyl-Cys- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp-Pen-NH 2 Or cyclo (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (N a -Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-mercapto) phenylamide or GHRP. In a preferred embodiment, the present invention provides a microemulsion of a peptide that is orally administered and retains its biological activity, thereby overcoming the disadvantages of conventional formulations in which the bioavailability of the peptide is unsatisfactory. A composition in form is provided. In particular, the invention provides compositions that allow for the preparation and administration of sufficiently high concentrations of the peptide that are not only convenient for oral administration, but are also suitable for the bioavailability of the peptide. In the case of water-soluble drugs, the loading in the (w / o) composition of the invention is limited only by its solubility in the hydrophilic phase. Those skilled in the art will be able to modify the fatty acid / fatty acid salt ratio appropriately using isotonic aqueous phases in the physiological pH range (3-8) without compromising the strength of the active ingredient and the stability of the composition. , Can promote drug dissolution. The aqueous hydrophilic phase suitably comprises water or an isotonic salt solution and may further comprise a pharmaceutically acceptable solvent immiscible with the selected lipophilic phase. It will be readily appreciated by those skilled in the art that not all mixtures of oils, low and high HLB surfactants and hydrophilic phases will result in stable self-emulsifying microemulsions within the scope of the present invention. However, an appropriate ratio can be easily determined by those skilled in the art from the phase diagram. For purposes of illustration, preferred systems of fatty acid salt, free fatty acid (first low HLB surfactant), oil, additional second low HLB surfactant, and aqueous solution are contemplated. This system consists of 5 components, but by reducing the number of variables to 3 by holding two pairs (free fatty acid / fatty acid salt and oil / second low HLB surfactant) each in constant proportions. , Construct a pseudo three-phase diagram. Then, each of the three variables is represented by one side of the triangle. Thus, in FIG. 1, (1) represents a mixture of a proportion X of oil and a second low HLB surfactant, (2) a hydrophilic (aqueous) phase, and (3) a proportion Y. Represents free fatty acids and fatty acid salts. By way of example, point "A" represents a microemulsion of 40% oil + second low HLB surfactant, 10% aqueous phase and 50% free fatty acid + fatty acid salt. Those skilled in the art will be able to omit either the second low HLB surfactant or the free fatty acid and the variable (1) or (3) no longer needs to be a fixed ratio and the corresponding phase diagram will be constructed. You can see that. The area of the phase diagram in which the microemulsions of the invention are present is determined by titrating a mixture of oil and a second low HLB surfactant (percentage) against free fatty acid + fatty acid salt (percentage) and hydrophilic phase. Determined and specify phase separation point, cloud point and clearing point. A clear, transparent formulation is an indication of the formation of a stable formulation. These combinations are then plotted on a phase diagram to obtain the microemulsion region, a boundary showing the change from a clear transparent composition to a cloudy composition, as shown in FIG. In addition to the standard method of phase diagram described above, a phase diagram is constructed using all surfactants present in the system as the first component; oil as the second component; and hydrophilic phase as the third component. Let A representative example of this phase diagram is shown in FIG. 7 corresponding to Example 6 of the present specification. Once a stable, transparent system is obtained, simple tests such as dye solubilization, dispersibility in water and conductivity measurements are carried out and the microemulsion is either (o / w) or (w / o) type. Decide The water-soluble dye is dispersed in the (o / w) microemulsion, while it remains in its original form in the (w / o) microemulsion. Similarly, (o / w) microemulsions are generally dispersible in water, whereas (w / o) microemulsions are generally not dispersible. In addition, (o / w) microemulsions conduct electricity, whereas (w / o) do not. The isotropy of the system can be confirmed by testing under polarized light. Microemulsions are isotropic and therefore non-birefringent when tested under polarized light. Microemulsions within the scope of the present invention are those within the microemulsion presence region of the pseudotriphasic diagram herein. Accordingly, the present invention provides a micro-emulsion that forms a stable self-emulsifying (w / o) microemulsion as described above, in which the relative proportions of the various components are in the microemulsion existence region of the pseudo-triphasic diagram as shown in FIG. Provide an emulsion. This process, which constitutes a representative range of the phase diagram for different proportions X and Y, makes it possible to determine the appropriate amounts of the different components which result in a stable self-emulsifying microemulsion within the scope of the invention. Suitably, the oil comprises about 5-95% (w / w) of the microemulsion, preferably about 10-80%. Suitably, the low HLB surfactant comprises about 15 to about 85% (w / w) of the microemulsion, preferably about 20 to 70%. Suitably, the high HLB surfactant comprises from about 5 to about 75% (w / w) of the microemulsion, preferably about 5 to about 50%, more preferably about 7.5 to about 30%. Suitably, the hydrophilic phase is slightly greater than 0 to about 40% (w / w) of the microemulsion, preferably about 0.1-20%, more preferably 0.1-10%, most preferably It consists of about 1-5%. In general, where it is desirable to provide a large amount of hydrophilic phase, it is appropriate to increase the relative amount of high HLB surfactant (s) at the expense of the lipophilic phase, which is comparable to increasing hydrophilic phase. It is easily understood by a trader. In a preferred microemulsion, the oil and second low HLB surfactant are combined to form about 8 to about 95% (w / w) of the microemulsion, preferably about 10 to about 90%, more preferably about 40 to about 40%. It comprises about 90%, most preferably about 60 to about 90%. The oil and the second low HLB surfactant may be combined and mixed in various proportions. When the ratio of oil to second low HLB surfactant is in the range of about 5: 1 to about 1.5: 1, preferably about 4: 1 to about 2: 1, comparison is made throughout the microemulsion region. A useful (w / o) microemulsion having a relatively low viscosity is obtained. Increasing the ratio of oil to second low HLB surfactant approaching 5: 1 tends to cause the microemulsion region to shrink towards the vertices of the phase diagram formed by the sides, (1) and (3). Was found in. In a preferred microemulsion, the free fatty acids and fatty acid salts are preferably about 5-75% (w / w) of the microemulsion, more preferably about 5-50%, most preferably about 7.5-30%. Exists in the range. Free fatty acids and fatty acid salts are combined in various proportions, for example in the range of about 10: 1 to 1: 1 (w / w), more preferably in the range of about 4: 1 to 1: 1 and mixed. You may. The microemulsions of the invention are substantially non-opaque, i.e. transparent or opalescent when viewed by optical microscopy means. In the homogeneous state, they are optically isotropic (non-birefringent) when tested under polarized light. It exhibits excellent stability at low temperatures and ambient temperature over long periods of time without phase separation, cloudiness or precipitation. The formulation can be stored in a stable form at various temperatures, such as 4 ° C, ambient temperature, 37 ° C and 50 ° C, preferably 4 ° C or ambient temperature. When diluted with excess aqueous phase, the microemulsions of the invention tend to convert to (o / w) emulsions. Preferably, the diameter of the droplets or particles of the microemulsion of the present invention is less than 150 nm, more preferably less than 100 nm, even more preferably less than 50 nm, most preferably 5 as measured by number average diameter, eg by laser light scattering techniques. The range is ˜35 nm. The various phases may optionally, but not exclusively, further comprise the following components: i) lipids which may be anionic, cationic or amphoteric, such as phospholipids, especially lecithins, such as soy lecithin, eggs. Lecithin or egg phosphatides, cholesterol or long chain fatty acids such as oleic acid; ii) Antioxidants in amounts of eg 3% (w / w), preferably less than 1%, eg n-propyl gallate, butylated hydroxy. Anisole (BHA) and mixed isomers thereof, d-α-tocopherol and mixed isomers thereof, ascorbic acid, propylparaben, methylparaben and citric acid (monohydrate); iii) bile salts and alkali metal salts thereof, such as taurochol. Sodium acidate; iv) Stabilizer, eg in an amount of 3% (w / w), preferably less than 1% V) antibacterial agents such as benzoic acid (sodium salt); vi) other anionic surfactants such as dioctyl succinate, dioctyl sodium sulfosuccinate or sodium lauryl sulphate; and vii ) A protease inhibitor such as aprotinin. The invention includes microemulsions that are liquid or gel-like at room temperature (23 ° C.), as well as microemulsions that are liquid at the body temperature of the animal to be treated but solid at room temperature. Such solid microemulsions can be readily prepared using high melting point oils and optionally high melting point low HLB surfactants. Suitably, such oils or low HLB surfactants have a melting point above room temperature, preferably above 30 ° C, examples of which are well known in the art. Suitable high melting point oils include hydrogenated coconut oil and coconut oil and mixtures thereof such as HYDR OKOTE oil, hydrogenated peanut oil and various hardened vegetable oils available from Karlshamns Lipid Specialties. . Also a WITEPSOLH-15 product available from Huls of America containing a mixture of propylene glycol and lauric acid triesters and diesters, for example a mixture of triesters and diesters (9: 1). Appropriate. Suitable high melting point, low HLB surfactants include sunflower oil monoglycerides such as MYVEROL 18-92 and 18-99. The present invention provides microemulsions that convert to O / W emulsions and microemulsions upon the addition of aqueous fluids. In the system converted into an O / W microemulsion, the aqueous phase is preferably 10-95% by weight, preferably 20-70% by weight, more preferably 20-50% by weight sorbitol, polyethylene glycol (PEG), mannitol. , Propylene glycol, mono- and disaccharides and mixtures thereof. The microemulsions of the invention may, for example, be homogenized and / or microfluidized or otherwise mechanically contacted with their components, either spontaneously or substantially spontaneously, i.e. without substantially supplying energy. It is formed in the absence of high shear energy as provided by stirring and the like. Thus, microemulsions can be readily prepared at room temperature by a simple process of gently mixing the appropriate amounts by hand or, if necessary, stirring to ensure mixing. Preferably, the drug is dissolved in the aqueous phase, either directly or by dilution of its stock solution, which is then combined with the premixed oil and, if used, a second low HLB surfactant combination, followed by a fatty acid salt. And, if used, add to the free fatty acid and nonionic high HLB surfactant (or vice versa) with mixing. Alternatively, a drug-free microemulsion is first prepared by mixing the oil, the surfactant and the drug-free hydrophilic phase, to which is further added the drug-dissolved hydrophilic phase. Microemulsions that are solid at room temperature may be prepared by using an elevated temperature such that the various components are all liquid, for example at a temperature between 40 ° C and 60 ° C, and promoting mixing. The microemulsion is then allowed to cool to room temperature during which solidification occurs. The microemulsion of the present invention comprises a therapeutic agent and is a pharmaceutical composition which may be administered to animals including humans. Accordingly, in another aspect, the invention provides a method of treatment comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a pharmaceutical composition as described above. It will be apparent to those skilled in the art that the amount of drug required to achieve a therapeutic effect will depend on the drug selected, the nature and severity of the symptoms, and the animal being treated, and is ultimately at the discretion of the physician. Furthermore, the optimum amount of drug and the interval between each administration will be determined by the nature and extent of the condition being treated, the mode of administration, the route and site, the patient being treated, and such optimum value can be determined by the usual techniques. Further, it is considered that the optimum route of treatment, that is, the number of administrations can be easily confirmed by using a usual treatment method determination test. In yet another aspect, the invention provides a surfactant system for the manufacture of a medicament, comprising a mixture of oil, high and low HLB surfactants as described above, wherein the high HLB surfactant is , A surfactant system that is a medium chain fatty acid salt optionally containing a nonionic high HLB surfactant, a therapeutic agent and the use of a hydrophilic phase. The pharmaceutical composition of the invention may be administered parenterally, enterically or transmucosally, for example by injection or orally, topically, rectally, colonically or vaginally. Therefore, the composition is in a form suitable for it. For example, pharmaceutical compositions for oral administration may be soft gelatin capsules, the viscosity of certain pharmaceutical compositions being suitable for direct topical administration. For colon and rectal administration, solid formulations are preferred. The drug-free microemulsion compositions of the present invention are novel and useful as precursors of drug-containing microemulsions. Accordingly, in another aspect, the invention is a surfactant system comprising an oil; a mixture of high and low HLB surfactants, wherein the high HLB surfactant is optionally a non-ionic high HLB surfactant. A surfactant system which is a medium chain fatty acid salt which may contain an active agent; and a composition comprising an aqueous hydrophilic phase which is stable when mixed, self-emulsifying water-in-oil (w / o) micro A composition that forms an emulsion is provided. The present invention will be described with reference to the above-mentioned drawings by, but not limited to, the following description examples (drug-free composition) and Examples (drug-containing composition) and biological examples. Describing Examples Describing Example 1-Phase diagram of a representative composition Except for describing example 3 using deionized water, a pseudo-three-phase diagram was constructed for all of the following representative systems using salt solution as the aqueous phase. By way of example, a pseudo-three-phase diagram was constructed for a system consisting of CAPTEX 8000 and CAPMUL C8 (ratio 3: 1), caprylic acid and sodium caprylate (ratio 2: 1) and an aqueous phase (salt solution or deionized water). did. The area of the phase diagram where the microemulsion was formed was measured by titrating a mixture of CAPTEX 8000 and CAPMUL C8 against a solution of caprylic acid and sodium caprylate and a salt solution, the phase separation point, cloud point and clearing point. Indicates. The phase diagram obtained is shown in FIG. A wide range of clear, transparent liquid (w / o) microemulsions were available. These microemulsions were stable at room temperature and 37 ° C. Upon dilution with excess aqueous phase, conversion to a cloudy (O / W) emulsion was observed. In the same manner, phase diagrams were constructed for the other systems shown in the table, and these are shown in FIGS. 3 to 6. Similar broad microemulsion areas were obtained. The microemulsion was found to have a relatively low viscosity throughout the area. In addition, higher levels of aqueous phase could be supplied when the aqueous phase was changed from salt solution to deionized water (Description Example 3). Examples Examples 1-4 include Captex 8000 and Capmul C8 (ratio 3: 1); caprylic acid and sodium caprylate (ratio 3: 1) and aqueous phase and GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D). -Phe-Lys-NH 2 ) Or the experimental compound calcein (5 (6) -carboxyfluorescein MW = 623). The relative proportions are shown in the table below: These microemulsions are first prepared into a drug-containing hydrophilic phase by dissolving a suitable amount of drug with a suitable amount of an aqueous phase or, more preferably, a stock solution, which is then further processed if necessary. For example, it is formulated by diluting it in a vortex with stirring to completely dissolve it. The hydrophilic phase containing the drug is then added to a mixture of an appropriate amount (weight) of oil and a second low HLB surfactant, which is then added to the free fatty acid solution with gentle stirring. (Magnetic hot plate stirrer) Add. Alternatively, the hydrophilic phase containing the drug is added to a solution of fatty acid salts in free fatty acids. This is mixed thoroughly and then added to the oil + second low HLB surfactant mixture. If necessary, the drug-containing microemulsion is then diluted with the corresponding drug-free microemulsion to adjust the drug concentration. Example 5 (Solid Microemulsion) A w / o microemulsion containing 3.2 g of calcein per gram of formulation, which was liquid at 37 ° C. but solid at room temperature, having the following composition (%, w / w) was prepared. : Witepsol H-15 (42.6%), Imwitor 308 (23.8%), Tween 80 (12.4%), capric acid (11.4%), sodium caprylate (4.8%) and A 100 mM solution of calcein (5.0%) in 10 mM isotonic Tris (pH 7.4). Example 6 Convertible Microemulsion A w / o microemulsion was prepared using the following ingredients (%, w / w): Captex 200 (44.5%), Imwitor 308 (9.8%), Tween 80 ( 19.6%), capric acid (10.7%), sodium caprate (4.4%), aqueous phase containing a mixture of propylene glycol (4.9%), 100 mM calcein solution (4.9%) ) And 5N sodium hydroxide (1.2%). The w / o microemulsion of Example 6 was diluted 20-fold with deionized water and had an O / W clear microemulsion (aqueous) with an effective particle size of 73 nm as measured by laser light scattering and a polydispersity of 0.364. The final pH of the phase was changed to 6.9). Example 7 (Solid Microemulsion) A w / o microemulsion having the following composition (%, w / w), which was liquid at 37 ° C. but solid at room temperature, was formulated with calcein in the formulation: Witepsol H- 15 (42.75%), Imwitor 308 (23.75%), Tween 80 (12.35%), lauric acid (11.4%), sodium laurate (4.75%) and 10 mM isotonic Tris. A 100 mM solution of calcein in (pH 7.4) (5.0%). Treatment Oral bioavailability of calcein Using standard unconscious rat experimental procedures (see Walker et al., Life Science, 47, 29-36, 1990, described method for testing GHRP-containing microemulsions in vivo). , The experimental compound calcein (5 (6) -carboxyfluorescein, MW = 623) was tested for bioavailability in the duodenum when administered as a microemulsion of Examples 3 and 4, and the same compound was routed by the same route. However, compared to the bioavailability obtained when administered as a solution in isotonic Tris buffer. Compound concentrations in plasma samples were measured using fluorescence spectroscopy. After intraduodenal (id) administration at 2.5 micromol / kg (1.0 ml / kg microemulsion), the bioavailability of the microemulsions of Examples 3 and 4 was 36, respectively. The values were 0.3 ± 4.2 (n = 5) and 29.9 ± 6.1 (n = 5). In comparison, the bioavailability of the same compound administered as isotonic Tris buffer was only 1.3 ± 0.5% (n = 5). The w / o microemulsion of Example 5 administered intraduodenally at a calcein dose of 5.0 micromoles / kg (1.0 ml / kg microemulsion) was 19.1 ± 2.7 (n = 5) biological. Showed availability. The w / o microemulsion of Example 6 administered intraduodenally at a calcein dose of 5.0 micromoles / kg (1.0 ml / kg microemulsion) was 25.1 ± 4.6 (n = 5) biological. Showed availability. The w / o microemulsion of Example 7 administered intraduodenally at a calcein dose of 5.0 micromol / kg (1.0 ml / kg microemulsion) had a biological yield of 13.8 ± 2.56 (n = 5). Showed availability. Oral administration / GI stimulation evaluation in rats One aspect of the present invention is the formulation of w / o self-emulsifying microemulsions with or without peptides with little, if any, damage along the GI tract by oral administration. The formulation of the present invention is orally administered by gavage in a volume not exceeding 10 ml / kg (preferably 3 rats per formulation). Twenty-four hours later, animals are bled, abdominal incised and gastric and duodenal mucosa observed both with the naked eye and with a microscope (Nikon SM Z-10 binocular microscope). The mucosal surfaces of both the stomach and duodenum of animals dosed with the microemulsion are examined for lesions with the naked eye. Oral bioavailability of RGD peptide in rat In the procedure described below, a microemulsion containing peptides (preferably 3 mg / g microemulsion) formulated as described above is tested for oral bioavailability by the following method. a) Intravenous (iv) administration of peptides in salt solution Fasted rats are given an intraperitoneal (ip) injection and a femoral artery catheter is surgically placed. Rats are allowed to recover from surgery for 1 day. Rats with catheters are fasted for 18 hours prior to the experiment. Each rat receives 3 mg of peptide from the solution prepared by tail vein administration as follows: 10.84 mg of peptide is made up to 8 ml with 0.9% salt solution. Blood samples in 0.5 ml aliquots are collected at 0, 1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes. A 0 minute sample is taken 15 minutes before dosing. Plasma is removed from whole blood by centrifugation at 16000 × g for 5 minutes and then stored at −20 ° C. in 250 μl aliquots per sample. Blood pellets are reconstituted with heparinized salt solution and returned to appropriate rats via catheter. After the experiment, the rats are euthanized by intravenous administration of pentobarbital. b) Intraduodenal (id) administration of peptides in microemulsion Fasted rats are injected intraperitoneally with anesthesia cocktail and surgically inserted with jugular and duodenal catheters. Rats are allowed to recover from surgery for 4-5 days. Rats with catheters are fasted for 18-20 hours before the experiment. Each rat receives 10 mg of peptide, either in microemulsion or in salt solution. 0.5 ml aliquots of blood samples are collected via the jugular vein catheter into heparinized Eppendorf tubes at 0, 10, 30, 60, 120, 180, 240 and 1440 minutes. A 0 minute sample is taken 15 minutes prior to administration via the duodenal catheter. Plasma is collected for analysis and blood is returned to rats as described in section (a) above for intravenous administration. After 1440 minutes, the rats are euthanized by intravenous administration of pentobarbital, blood is collected and the GI tract is removed for gross observation. c) Analysis of peptide plasma concentration Place standards before and after the sample for HPLC analysis. A 50 μl aliquot for 0-200 ng of peptide, a 25 μl aliquot for 1000-2000 ng of peptide, a 15 μl aliquot for 10000 ng of peptide, and a 50 μl aliquot of each sample are analyzed by post-column fluorescence detection. Fluorescence chromatography data is collected and integrated using the Nelson Chromatography Data System. Using the peak area (Y 1) and peptide standard concentration (X), the formula: slope = (sum of X * Y) / (X 2 Then, the slope of the straight line through the origin is determined. The slope represents the relationship between peak area ratio and peptide plasma concentration for the sample. d) Calculation of bioavailability First, the area under the plasma concentration curve (AUC) from 0 to 240 minutes is measured for each rat. For intraduodenal administration, the mean AUC for intravenous administration is used to determine the bioavailability (%) for each animal by the following formula: [(AUC id / AUC iv )*(dose iv /dose id )] * [100]. Oral bioavailability data for the RGD peptide in rats after intraduodenal administration of a microemulsion containing the above formulation containing peptide doses of fibrinogen receptor antagonists can then be obtained by the method described above. Where applicable, the formulations of the invention are tested for in vivo activity. Fibrinogen receptor antagonists are used herein as one of the active ingredients and the platelet aggregation test is used to measure the pharmacological activity of peptides from microemulsions. These studies are conducted as shown below. Oral administration / platelet aggregation test in dogs The dogs used in this study are male Mongrel (ie mixed breed). The dog is fasted overnight the day before the experiment. The cephalic vein selected for the indwelling catheter is prepared as follows: the relevant area is first shaved and cleaned with gauze soaked in 70% alcohol. An indwelling catheter is placed in the cephalic vein and connected to a leur lock adapter filled with 3.8% sodium citrate. Tape the catheter tightly. When taking a blood sample, 0.3 ml of blood is taken in a separate 1 cc syringe prior to the actual taking of the sample to prevent the blood sample from being diluted by sodium citrate contained in the Luerleuk adapter. Then 2.7 ml of blood is drawn into a 3 cc syringe and placed in a Venoject vacuum tube containing 0.3 ml 3.8% sodium citrate and labeled at the appropriate time. The tube containing the blood sample in 3.8% sodium citrate is gently inverted, a few times, to mix the components, then 1 ml is taken for whole blood agglutination test. The remaining blood sample is transferred to an Eppendorf tube, the supernatant plasma is removed by centrifugation and transferred to a new tube, which is then frozen for subsequent HPLC analysis and the peptide content determined. Samples are taken immediately after time 0 and the appropriate amount of microemulsion with or without peptide is orally administered to dogs using size 12 gelatin capsules. Blood samples are then tested for inhibition of platelet aggregation using a Chromo-Log whole blood aggregometer. Before testing the sample, warm the instrument to 37 ° C and clean the probe with distilled water and a soft brush. Attach the probe to the agglutination detector, place in a cuvette of salt solution and warm in the side cuvette well in the agglutination detector. For the actual assay, 1 ml of a 2.7 ml blood sample mixed with 0.3 ml 3.8% sodium citrate contained in a Benoject vacuum tube is added to the cuvette and placed in the well of the aggregometer. Place a stir bar in the cuvette and set at 900 rpm. Place the probe firmly in the test cuvette and close the lid. Set baseline, zero and scale. The scale is set equal to 20 to 5 ohms. The stirred cuvette is allowed to sit for 5 minutes, at which time 5 μl collagen is added to the stirred whole blood to give a final solution of 5 μl / ml in the cuvette. Once the change in gradient reaches the baseline of collagen addition, the reaction is monitored for 2 minutes and the change is calculated in ohms / minute using a 2 minute gradient. The change (ohms / minute) is calculated in% of control. Control values are determined by the mean at -15 and 0 hours. After each use, remove the probe, clean with distilled water and wipe with a soft cloth and brush. Discussion and conclusions Dogs are considered to be a good model for assessing the pharmacological effects of RGD-containing fibrinogen receptor antagonists, one of the peptides of interest in the present invention. The experiment is performed as described above with a peptide dose of 3 mg / kg or a microemulsion dose of 0.5 ml / kg. A control experiment in which the peptide is orally administered in saline is first performed independently to serve as a useful comparison with the effects seen with the microemulsion-formulated peptide. A growth hormone releasing peptide is used herein as one of the active ingredients and an appropriate assay for in vivo activity is performed as follows. In vivo test of microemulsion containing GHRP A microemulsion (w / w) containing the compositions according to the invention of Examples 1 and 2 is prepared. After preparation, it is stored in a stable form at ambient temperature for a further 48 hours before in vivo evaluation. GHRP peptide, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH 2 A control solution in salt solution (1.5 mg / ml) is also prepared. Male rats are dosed with 1.35 mg / kg of a GHRP salt solution (control) and the solution in the microemulsion once into the duodenum (3 rats are used in each case). Prior to actual sampling and dosing, each rat is anesthetized with pentobarbital (50 mg / kg, ip, diluted with saline to a final volume of 1 ml). Rats remain anesthetized throughout the experiment. Administration is performed as follows: A small incision (2-3 cm in length) is made on the abdominal centerline, followed by a purse string suture on the duodenal muscle. A small hole is made in the center of the purse string suture and a blunt 23G stub needle attached to a tuberculin syringe is inserted into it to deliver the dose. After the administration is completed, the purse string suture is tied and the opening is closed. Close the incision with a wound clip. Blood samples of 0.2 ml are taken from the jugular vein catheter at the following intervals: -15, 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes. Blood samples are stored on ice and subsequently analyzed for growth hormone by the RIA method. Analysis of the samples obtained from the above experiments to determine the pharmacological activity of GHRP showed that GHRP was at a significant level in blood from peptides-treated microemulsion treated animals, whereas GHRP control salt solutions were used. It was shown that the GH level was negligible when treated with. The data show that the growth hormone releasing peptide is orally active from the microemulsion formulation of the present invention. However, blood levels and actual bioavailability did not correlate with the observed pharmacological activity. The amount of active ingredient required for therapeutic systemic administration will, of course, vary with the compound selected, the nature and severity of the symptoms, the mammal, including the human being treated, and is ultimately at the discretion of the physician. Finally, the invention also includes a method of treatment which comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a pharmaceutical composition as defined herein. Preferably, the therapeutic agent is selected from fibrinogen receptor antagonist peptides, growth hormone releasing peptides, vasopressin, elcatonin, calcitonin, calcitonin-gene related peptides, porcine somatostatin, or insulin. The medical conditions and the use of each of the above therapeutic agents are known to those skilled in the art, and many agents have already been subclassified in each patent. For example, platelet aggregation inhibitors, growth promoters, osteoporosis and diabetes. The preceding description fully discloses the invention including preferred embodiments. Modifications and improvements of the specific examples disclosed herein are also included in the following claims. Those skilled in the art will be able to make maximum use of the present invention without further modification using the items described above. Therefore, the examples herein are merely illustrative and do not limit the scope of the invention in any way. Specific examples of the present invention that claim exclusive nature and priority are defined below.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/22 38/23 38/28 47/44 Ｈ 7433−4Ｃ 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/34 9455−4Ｃ 37/30 9455−4Ｃ 37/26 (71)出願人 アイ・ビー・エイ・エイチ・インコーポレ イテッド アメリカ合衆国ペンシルベニア州19422、 ブルー・ベル、タウンシップ・ライン・ロ ード512番、フォー・バリー・スクエア (72)発明者 コンスタンティニデス，パナイオティス・ ペリクリウス アメリカ合衆国ペンシルベニア州19333、 デボン、ノース・バレイ・フォージ・ロー ド・ナンバー305・1027番 (72)発明者 イブ，シーン・ヒュース アメリカ合衆国デラウエア州19802、ウィ ルミントン、ロックウッド・ロード800番─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI A61K 38/22 38/23 38/28 47/44 H 7433-4C 9455-4C A61K 37/34 9455-4C 37 / 30 9455-4C 37/26 (71) Applicant IBH Inc. Pennsylvania, USA 19422 Blue Bell, Township Line Road 512, Four Valley Square (72 ) Inventor Constantinides, Panayotis Pellicrius, Pennsylvania, USA 19333, Devon, North Valley Forge Road No. 305, 1027 (72) Inventor Eve Sheen Heus, Delaware, USA 19802, Wilmington, Rock Wood road 800

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． （ａ）油と； （ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ界面活 性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中鎖脂肪 酸塩である界面活性剤系と； （ｃ）水性親水性相と： （ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤とからなる医薬組成物であって、混合により 、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成することを特徴 とする医薬組成物。 ２．油が医薬上許容される脂肪族アシルトリグリセリド、プロピレングリコー ルの脂肪族アシルジエステルまたはその混合物である請求項１記載の組成物。 ３．油が長鎖および中鎖脂肪族アシル基のエステル交換トリグリセリド；長鎖 および中鎖脂肪族アシル基の物理的混合物；長鎖脂肪族アシルトリグリセリド； または中鎖脂肪族アシルトリグリセリドである請求項２記載の組成物。 ４．脂肪族アシルトリグリセリドまたは脂肪族アシルジエステルが中鎖脂肪族 アシル基からなる請求項２記載の組成物。 ５．脂肪族アシルトリグリセリドまたは脂肪族アシルジエステルが、所望によ り、カプリン酸基が含まれていてもよいカプリル酸からなる請求項４記載の組成 物。 ６．中鎖脂肪酸塩のおける塩が医薬上許容される水溶性アルカリ金属塩、医薬 上許容されるアンモニウム塩または医薬上許容される塩第四級アンモニウム塩で ある請求項１記載の組成物。 ７．中鎖脂肪酸塩がカプリル酸、カプリン酸またはラウリン酸の塩である請求 項６記載の組成物。 ８．中鎖脂肪酸塩がカプリル酸またはカプリン酸の塩である請求項７記載の組 成物。 ９．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖または長鎖脂肪族アシルモノグリセリド、中鎖 または長鎖脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルま たは中鎖遊離脂肪酸、またはその混合物から選択される請求項１記載の組成物。 10．脂肪族アシルモノおよびジグリセリドがカプリル酸およびカプリン酸より 形成される請求項９記載の組成物。 11．約５０〜１００％のカプリル酸および０〜５０％のカプリン酸モノおよび ／またはジグリセリドからなる請求項９記載の組成物。 12．中鎖脂肪酸がカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸またはその混合物であ る請求項９記載の組成物。 13．中鎖脂肪酸塩と中鎖遊離脂肪酸が、塩の遊離酸に対する割合が約１：１〜 １：１０の範囲にて存在する請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。 14．低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖脂肪族アシルモノグリセリド、中鎖脂肪族アシ ルジグリセリドおよび中鎖遊離脂肪酸の混合物である請求項９記載の組成物。 15．中鎖脂肪族アシル成分からなる請求項１記載の組成物。 16．中鎖脂肪族アシル成分がカプリル酸および／またはカプリン酸またはその 誘導体である請求項15記載の組成物。 17．生物学的に活性な物質がペプチドである治療薬である請求項１記載の組成 物。 18．ペプチドがフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチ ド、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンである請求項17記載の組成 物。 19．高融点油および／または高融点低ＨＬＢ界面活性剤からなる組成物であっ て、体温では液体であるが、室温で固体である請求項１記載の組成物。 20．油、界面活性剤および水性相の相対割合が、第２図〜第７図の疑似三相図 のミクロエマルジョン存在領域内にある請求項１記載の組成物。 21．油と；高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ 界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中 鎖脂肪酸塩である界面活性剤系と；水性親水性相とからなる組成物であって、混 合すると成分が安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成す ることを特徴とする組成物。 22．治療薬がフィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド 、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンから選択される医薬の製造に おいて、請求項１に記載の医薬組成物の使用。 23． （ｉ）（ａ）油； （ｂ）高および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなり、ここに該高ＨＬＢ 界面活性剤は所望により非イオン性高ＨＬＢ界面活性剤が含まれていてもよい中 鎖脂肪酸塩である界面活性剤系； （ｃ）水性親水性相；および （ｄ）生物学的に活性な水溶性薬剤を混合し、 （ii）安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成することを 特徴とする医薬組成物の製法。[Claims]   1. (A) oil and; (B) consists of a mixture of high and low HLB surfactants, where the high HLB surfactant is The sexing agent is a medium chain fat which may optionally include a nonionic high HLB surfactant. A surfactant system that is an acid salt; (C) with an aqueous hydrophilic phase: (D) A pharmaceutical composition comprising a biologically active water-soluble drug, which is obtained by mixing , Forming a stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion A pharmaceutical composition comprising:   2. Oil is a pharmaceutically acceptable aliphatic acyl triglyceride, propylene glycol The composition according to claim 1, which is an aliphatic acyl diester of acetylene or a mixture thereof.   3. Oil is a transesterified triglyceride of long-chain and medium-chain aliphatic acyl groups; long-chain And physical mixtures of medium-chain aliphatic acyl groups; long-chain aliphatic acyltriglycerides; The composition according to claim 2, which is also a medium-chain aliphatic acyl triglyceride.   4. Aliphatic acyl triglyceride or aliphatic acyl diester is medium chain aliphatic The composition according to claim 2, comprising an acyl group.   5. If desired, an aliphatic acyl triglyceride or an aliphatic acyl diester can be used. The composition according to claim 4, comprising caprylic acid optionally containing a capric acid group. Stuff.   6. Medium-chain fatty acid salts are pharmaceutically acceptable water-soluble alkali metal salts, pharmaceuticals An acceptable ammonium salt or a pharmaceutically acceptable salt as a quaternary ammonium salt 2. The composition of claim 1, which is:   7. Claim that the medium chain fatty acid salt is a salt of caprylic acid, capric acid or lauric acid Item 7. The composition according to Item 6.   8. The set according to claim 7, wherein the medium chain fatty acid salt is a salt of caprylic acid or capric acid. Adult.   9. Low HLB surfactant is medium or long chain aliphatic acyl monoglyceride, medium chain Or long-chain aliphatic acyl diglyceride, sorbitan long-chain aliphatic acyl ester or The composition of claim 1 selected from medium-chain free fatty acids, or mixtures thereof.   Ten. Aliphatic acyl mono- and diglycerides than caprylic acid and capric acid The composition of claim 9 formed.   11. About 50-100% caprylic acid and 0-50% capric acid mono and 10. The composition according to claim 9, which comprises // diglyceride.   12. The medium chain fatty acid is caprylic acid, capric acid, lauric acid or a mixture thereof. The composition according to claim 9, wherein   13. The ratio of medium-chain fatty acid salt and medium-chain free fatty acid is about 1: 1 to the free acid of the salt. A composition according to any one of claims 1 to 9 present in the range 1:10.   14. Low HLB surfactant is medium-chain aliphatic acyl monoglyceride, medium-chain aliphatic acyl The composition according to claim 9, which is a mixture of ludiglyceride and medium-chain free fatty acid.   15． The composition of claim 1 which comprises a medium chain fatty acyl component.   16. The medium-chain aliphatic acyl component is caprylic acid and / or capric acid or its 16. The composition according to claim 15, which is a derivative.   17． The composition according to claim 1, wherein the biologically active substance is a therapeutic drug which is a peptide. Stuff.   18. The peptide is a fibrinogen receptor antagonist peptide, growth hormone releasing peptide 18. The composition according to claim 17, which is odo, vasopressin, calcitonin or insulin. Stuff.   19. A composition comprising a high melting point oil and / or a high melting point low HLB surfactant. The composition according to claim 1, which is liquid at body temperature but solid at room temperature.   20. The relative proportions of oil, surfactant and aqueous phase are the pseudo three-phase diagrams of FIGS. 2-7. The composition according to claim 1, which is in the region where the microemulsion exists.   twenty one. Oil and; a mixture of high and low HLB surfactants, wherein the high HLB The surfactant may optionally include a nonionic high HLB surfactant. A composition comprising a surfactant system which is a chain fatty acid salt; and an aqueous hydrophilic phase, When combined, forms a self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion with stable ingredients A composition comprising:   twenty two. Fibrinogen receptor antagonist peptide, growth hormone releasing peptide For the manufacture of a drug selected from vasopressin, calcitonin or insulin Use of the pharmaceutical composition according to claim 1.   twenty three. (I) (a) oil;       (B) consists of a mixture of high and low HLB surfactants, wherein the high HLB The surfactant may optionally include a nonionic high HLB surfactant. Surfactant system which is a chain fatty acid salt;       (C) an aqueous hydrophilic phase; and       (D) mixing a biologically active water-soluble drug, (Ii) to form stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsions. A method for producing a characterized pharmaceutical composition.
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