JPH08502492A

JPH08502492A - Therapeutic microemulsion

Info

Publication number: JPH08502492A
Application number: JP6510336A
Authority: JP
Inventors: コンスタンティニデス，パナイオティス・ペリクリウス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1996-03-19
Also published as: WO1994008605A1; EP0666752A1; EP0666752A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、油および低ＨＬＢ界面活性剤が中鎖および長鎖脂肪酸成分の物理的混合物である親油性相、高ＨＬＢ界面活性剤および治療剤からなる親水性相を有する医薬上許容されるミクロエマルジョンを記載する。 (57) [Summary] The present invention provides a pharmaceutically acceptable microstructure having a lipophilic phase in which the oil and low HLB surfactant are a physical mixture of medium and long chain fatty acid components, a hydrophilic phase consisting of a high HLB surfactant and a therapeutic agent. Describe the emulsion.

Description

【発明の詳細な説明】治療用ミクロエマルジョン発明の分野本発明は油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンの形態の医薬組成物、その調製法およびその使用に関する。発明の背景ミクロエマルジョンは、一般に、界面活性分子の界面膜により安定化された２つの不混和性液体の熱力学的に安定した、等方性透明分散系と定義できる。ミクロエマルジョンの形成は、通常、３〜５成分、即ち、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤および電解質の組み合わせからなる。油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンのいずれを形成するかの傾向は油および界面活性剤の性質により影響を受ける。界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）として知られる１〜２０の経験的スケールで分類するのが都合よい。一般的に、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは約３〜６の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、一方（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは約８〜１８の範囲のＨＬＢ値を有する界面活性剤を用いて形成される。低い界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定性に寄与することは以前から認識されている。これを達成するためには、界面活性剤は、油相および水相の両方において低い溶解度を示すのが好ましく、優先的に水／油界面で吸収され、それに伴い界面張力が低下する。界面張力が２×１０^-2ｄｙｎ／ｃｍ未満である場合、安定なミクロエマルジョンを形成できる。ミクロエマルジョンの総論は、バルガバ（Bhargava ）ら、ファーマシューティカル・テクノロジー（Pharm.Tech.），４６−５３，１９８７年３月およびカールワイト（Kahlweit）、サイエンス（Science）２４０，６１７−６２１，１９８８に記載されている。ミクロエマルジョンは典型的には実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で観察した場合に透明または乳白色である。均質状態において、偏光を当てて調べると、光学的に等方性（非複屈折）である。分散相は、典型的には通常５および２００ｎｍ間の大きさの粒子または小滴からなり、これにより光学的に透明になる。他の構造も可能であるが、これらの粒子は球形である。通常短鎖アルコールである補助界面活性剤の役割は、界面膜を透過し、その結果界面活性剤分子間の空隙にもとづく不規則な膜を形成することにより、界面流動度を増加することである。しかしミクロエマルジョンにおける補助界面活性剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化性エマルジョンおよびミクロエマルジョンは文献に記載されている（例えば、ポートン（Pouton）ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int.Journal of Pharm aceutics）２７，３３５−３４８，１９８５およびオズボーン（Osborne）ら、ジャーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（ J.Dsp.Sci.Tech.）９，４１５−４２３，１９８８を参照のこと）。ミクロエマルジョンの使用は、薬剤輸送（デリバリー）に関して通常のエマルジョン（またはマクロエマルジョン）よりも多くの利点がある。ミクロエマルジョンは高度のエネルギー入力をする必要がなく自発的に形成され、従って調製および商業的適用のためのスケールアップが容易であり；その粒径が小さいため熱力学的安定性を有し、したがって貯蔵寿命が長く；分光学的手段でモニターできるように、等方的に透明な外観を有し；比較的粘度が低いので輸送および混合が容易であり；界面面積が大きいので、表面反応が促進され；界面張力が低いので、柔軟で透過能が高く；最後に、薬剤可溶化の向上および酵素加水分解に対する保護の可能性を付与する。加えて、ミクロエマルジョンは、過剰の分散層を添加すると、あるいは温度変化に応答して、転相が起こり、これはin vitroおよびin vivoの両方においてミクロエマルジョンからの薬剤の放出に影響を与えることができるこれらの系の性質である。しかしこの向上した薬剤デリバリーの理由はあまりよく理解されていない。ペプチドを含む異なる薬剤の生物学的利用能を向上させるために脂質を基材とするミクロエマルジョンの使用がすでに提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ（サンド社（Sandoz Ltd））は高疎水性シクロスポリンペプチドとの使用に関するミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジョン「予備濃縮物」を記載している。したがって、適当な予備濃縮物は親水性成分として１，２−プロピレングリコール、親油性成分としてカプリル−カプリン酸トリグリセリドおよび界面活性剤−補助界面活性剤としてポリオキシエチレングリコール化硬化ヒマシ油およびグリセリンモノオレアートの混合物（比率１１：１）からなる。このような処方をつぎに水で希釈して、油中水ではなく、水中油ミクロエマルジョンを得る。ＧＢ２０９８８６５Ａ（サンド社）は水不混和性有機溶媒、乳化剤、補助乳化剤、水および（非ペプチド）治療剤からなるミクロエマルジョンの形態の局所組成物を記載している。これらの処方は向上した皮膚透過性を有するとされている。適当な有機溶媒は、（Ｃ_6-22）カルボン酸とのグリセロールのモノーまたはジエステル、例えば、グリセリルカプリレート（さらに補助乳化剤として作用する）を包含する。ＵＳ４７１２２３９（ミュラー（Muller）ら）は、油、ＨＢＬ値が８より大きい非イオン性界面活性剤、およびポリヒドロキシルアルコールおよび（Ｃ_6-22）脂肪アルコールまたは脂肪酸との部分エーテルまたはエステルである補助界面活性剤からなる医薬用途としての多成分系を記載しており、該成分は、混合すると「単一相」を形成する。該系の特性は、選択した界面活性剤および補助界面活性剤の特定の混合物に帰因する。水性相は任意であり、治療剤は親油性または親水性であってもよい。このような系により向上した経皮デリバリー特性が得られるとされている。提示した実施例のうち、１例（実施例１、処方Ｉ）はＰＥＧ（２０ＥＯ）−オレイン酸グリセロール部分エステル（４０％）、カプリル−カプリン酸グリセロール部分エステル（４２％モノグリセリド、２４％）、中鎖トリグリセリド（１６％）および水（２０％）を有する。ＧＢ１１７１１２５（グラクソ・ラボラトリーズ社（Glaxo Laboratories Ltd .））は疎水性油、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物および水性相からなる、注射調製物として用いるミクロエマルジョンを記載している。特に、その実施例１５は、ココナツ油およびソルビタンモノオレアートの混合物を親油性相中に含む。この特許は、向上した処方に関連し、生物学的利用能については記載していない。ーナル・オブ・ディスパージョン・サイエンティフィック・テクノロジー（J.Di spersion Sci.Technol.）、１１、４７９、１９９０）は「Ｌ２相」からなり、不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸モノグリセリドおよび不飽和（Ｃ_16-22）脂肪酸トリグリセリドを１：１から３：１の割合で含有し、水などの極性液体を含有する生物学的活性物質に関する徐放性組成物を開示している。このような不飽和（Ｃ_16-2 ₂ ）脂肪酸モノグリセリドは、低ＨＬＢ界面活性剤である。しかし、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載していない。Ｌ２相の存在は、水／モノカプリル／トリカプリル系に関して、フライベルグ（Freiberg）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミカル・ソサイエティ（J.Amer.Oil.Chem.Soc.）４７、１４９、１９７０に既に記載されている。また、さらに高ＨＬＢ界面活性剤を含むことは記載されていない。本発明者らは、今回、意外にも、有用な薬剤デリバリー特性が、中および長鎖脂肪族アシルモノー、ジーおよびトリグリセリドの混合物である親油性相を有する（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを用いて得られることを見いだされた。発明の要約従って、本発明は、（ａ）中または長鎖脂肪族アシルトリグリセリドまたはその混合物である油および中または長鎖脂肪族アシルモノおよび／またはジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中および長鎖脂肪族アシル基の混合物からなる親油性相と；（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と；（ｃ）水性親水性相と；（ｄ）水溶性治療剤とからなる医薬組成物を提供する。混合した医薬組成物は、室温で液体またはゲル状の安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する。図面の簡単な記載第１図は一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性相を含有する系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図の読み方を示す。第２図はＣaptex ３５５およびＡrlacel １８６（３：１の割合）、Ｔween ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第３図はＣaptex ３５５およびソルビタンモノオレアート（３：１の割合）、Ｔween ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第４図はＣaptex ３５５＋大豆油（３：１の割合）およびＡrlacel １８６（油：低ＨＬＢ界面活性剤の割合３：１）、Ｔween ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第５図はＣaptex ３５５＋大豆油（１：１の割合）およびＡrlacel １８６（油：低ＨＬＢ界面活性剤の割合３：１）、Tween ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第６図はＣaptex ３５５＋大豆油（３：１の割合）およびＣapmul ＭＣＭ（油：低ＨＬＢ界面活性剤の割合３：１）、Ｔween ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。第７図はＣaptex ３５５およびＡrlacel １８６＋Ｃapmul ＭＣＭ（１：１の割合）（油：低ＨＬＢ界面活性剤の割合３：１）、Ｔween ８０および塩溶液からなる系におけるＷ／Ｏミクロエマルジョン存在領域の疑似三相図を示す。発明の詳細な記載前記のように、本発明は、（ａ）中または長鎖脂肪族アシルトリグリセリドまたはその混合物である油および中または長鎖脂肪族アシルモノおよび／またはジグリセリド、ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相であって、中および長鎖脂肪族アシル基の混合物からなる親油性相、（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤、（ｃ）水性親水性相、および（ｄ）水溶性治療剤を有し、混合すると、室温で液体またはゲル状の安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する医薬組成物からなる。この分野での初期の研究は、有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが、中鎖脂肪族アシルトリグリセリド油および中鎖脂肪族アシルモノもしくはジグリセリドまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（コンスタンティニデス・ピー（Constantinides,P.）、ＷＯ９３／０２６６４、１９９３年２月１８日公開）であるか、または長鎖脂肪族アシルトリグリセリド油および長鎖脂肪族アシルモノまたはジグリセリドまたはその混合物またはソルビタン長鎖脂肪族アシルエステルである低ＨＬＢ界面活性剤の混合物（コンスタンティニデス・ピー、ＷＯ９３／０２６６５、１９９３年２月１８日公開）である親油性相を有して調製されることを開示している。今回、安定な油中水（ｗ／ｏ）自己乳化性ミクロエマルジョンがまた、中および長鎖脂肪族アシルモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物である親油性相を含有して調製できることが判明した。「親油性相が中および長鎖脂肪族アシル基の混合物からなる」という句にて用いられる「混合物」なる語句は、成分の濃縮混合物、好ましくは他の成分が１０％以上の量にて混合されている混合物をいう。適当には、中鎖脂肪族アシル基は、混合物全体の２０％またはそれ以上、好ましくは約５０％、最も好ましくは約８０％の量にて存在する。かくして、本発明の範囲内にある混合物は、割合が１０：９０〜９０：１０、好ましくは５０：５０〜７０：３０、さらに好ましくは５０：５０〜８０：２０である中鎖および長鎖成分を包含する。本発明の組成物は、親油性相中、例えば、中鎖脂肪族アシルトリグリセリドおよび長鎖脂肪族アシル基を有する低ＨＬＢ界面活性剤または長鎖脂肪族アシルトリグリセリドおよび中鎖脂肪族アシル基を有する低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる。もう一つ別の有用な親油性相は、長鎖および中鎖脂肪族アシルトリグリセリドと中鎖脂肪族アシルモノおよび／またはジグリセリドの混合物からなる。しかしながら、長鎖脂肪族アシルトリグリセリドと所望により長鎖脂肪族アシルモノグリセリドが含まれていてもよい中鎖脂肪族アシルモノおよびジグリセリドのある種の組み合わせが、高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相と混合すると、安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成せず、したがって本発明の範囲外であることが判明した。本明細書において用いる「中鎖脂肪族アシル」なる語は、６〜１２個、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する脂肪族アシル基であって、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシル基をいう。本明細書において用いる「長鎖脂肪族アシル」なる語は、飽和、一不飽和または多不飽和の、１４〜２２個、好ましくは１４〜１８個の炭素原子を有する脂肪族アシル基であって、分枝または分枝していない、好ましくは分枝していない、所望により置換されていてもよい脂肪族アシル基を意味する。本発明にて用いるのに適当な中および長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然、半合成または合成の供給源であってもよく、種々の脂肪酸トリグリセリドの混合物を包含してもよい。本発明にて用いるのに適当な適当なトリグリセリドは商業上容易に入手可能である。好ましい中鎖脂肪族アシルトリグリセリドは、所望によりカプリン酸（Ｃ₁₀）が含まれていてもよいカプリル酸（Ｃ₈）、例えば、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル酸と０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン酸のトリグリセリドからなる。適当な例は、商品名：ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（オハイオ州、コロンバス、カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ(Karlshams Lipid Specialties ））、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ８５０、ＣＡＰＴＥＸ８００およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば銘柄；ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ８１８（さらに、リノール酸トリグリセリドからなる）およびＭＡＺＯＬ１４００（イリノイ州、ガーニー、マザー・ケミカル（Ma zer Chemical））で入手できるものを包含する。各々の製品の脂肪酸含量は、ＣＡＰＴＥＸ３５５−カプロン酸（２％）、カプリル酸（５５％）およびカプリン酸（４２％）；ＣＡＰＴＥＸ８０００−少なくとも９８％のカプリル酸；ＭＩＧＬＹＯＬ８１０−カプロン酸（２％）、カプリル酸（６５〜７５％）、カプリン酸（２５〜３５％）およびＭＩＧＬＹＯＬ８１２−カプロン酸（３％）、カプリル酸（５０〜６５％）、カプリン酸（３０〜４５％）およびラウリン酸（５％）（製造業者のデータ）である。適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドはまた、都合よくは、無性植物、野菜および魚油、例えば鮫の肝油、ゴマ油、落花生油、ヒマシ油、サフラワー油、サンフラワー油および大豆油から得られ、それらは天然の状態で存在してもよく、または部分的もしくは完全に硬化された状態にあってもよい。大豆油は、オレイン酸（２５％）、リノール酸（５４％）、リノレン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）およびステアリン酸（４％）トリグリセリドからなり、それに対してサフラワー油は、オレイン酸（１３％）、リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）トリグリセリドからなる。適当には、そのような長鎖脂肪酸トリグリセリド中、主たる脂肪酸成分は、Ｃ₁₈−飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。中および長鎖脂肪族アシルトリグリセリドの混合物を必要とするならば、それは基本的に中鎖脂肪族アシル基を有するトリグリセリドと、基本的に長鎖脂肪族アシル基を有するトリグリセリドを物理的に混合し、中および長鎖脂肪族アシルトリグリセリドが所望の割合である混合物を人工的に製造することにより得られる。本発明は室温で（すなわち、約２３℃以下）で液体またはゲル状であるミクロエマルジョンに関するものであり、したがって室温で固体であるミクロエマルジョンは包含しない。したがって、本発明のミクロエマルジョンの処方において、ココナツ油（融点２５℃）およびヤシ油（融点約３０℃）のような油またはその混合物の使用は室温で固体である処方を付与する傾向にあるため、そのような油は回避されるべきである。本発明において用いるのに適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにその混合物を包含し、また少量（重量）の遊離脂肪酸からなっていてもよい。モノおよびジグリセリドは、各々、異なる脂肪酸モノおよびジグリセリドの混合物を包含する。適当な中鎖脂肪酸モノ−およびジ−グリセリドはカプリル酸およびカプリン酸から形成される。適当な混合物は、約５０〜１００％のカプリル酸および約０〜５０％のカプリン酸モノおよび／またはジグリセリドを包含する。適当なこれらの商業上の供給源は、ＣＡＰＭＵＬ（カールシャム・リピッド・スペシャルティーズ（Karlsham Lipid Specialities）、オハイオ州、コロンバス）の商品名で入手可能な製品、例えば、モノグリセリド（７７．４％）、ジグリセリド（２１％）および遊離グリセロール（１．５％）からなり、脂肪酸組成が、カプロン酸（３．２％）、カプリル酸（６６．８％）、カプリン酸（２９．６％）、ラウリン酸（０．３％）およびパルミチン酸（０．１％）であるＣＡＰＭＵＬＭＣＭならびにモノグリセリド（７０〜９０％）、ジグリセリド（１０〜３０％）および遊離グリセロール（２〜４％）を有し、脂肪酸組成が、少なくとも９８％のカプリル酸からなるＣＡＰＭＵＬＣ８（製造業者データ）、およびImwitor３０８を包含する。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアラートを包含する。適当な市販品の例は、ＭＹＶＥＲＯＬの商品名で入手可能な製品、例えば、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９２および１８−９９、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸ（各々、イーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals），ニューヨーク州、ロチェスターから入手）を包含する。さらに有用な長鎖脂肪酸モノグリセリド含有製品は、ＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション（ICI Americas Inc.）より入手可能）であり、これはグリセロールモノオレアートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９の主な脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、このような長鎖モノグリセリドにおいて、主な脂肪酸成分は、Ｃ１８飽和、一不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ₁₈一不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。加えて、ＭＹＶＡＴＥＸＳＭＧの商品名で入手可能な製品などのジアセチル化およびジスクシニル化モノグリセリドも有用である。本発明において用いるのに適当な他の低ＨＬＢ界面活性剤は、ソルビタン長鎖脂肪酸エステル、例えばＳＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０の商品名で市販されているソルビタンモノオレアートならびにＳＰＡＮ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ８３の商品名で市販されているソルビタンセスキオレアートを包含する。適当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２．５〜６の範囲のＨＬＢ値を有する。製品ＣＡＰＭＵＬＭＣＭ、ＭＹＶＥＲＯＬ１８〜９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲＬＡＣＥＬ１８６のＨＬＢ値は、各々、約５．５〜６、３．７、４．３、３．７および２．８である。本発明において用いる適当な高ＨＬＢ界面活性剤は、（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭＹＲＪ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えば製品ＭＹＲＪ５２（ポリオキシエチレン４０ステアラート）；（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ＴＷＥＥＮ（ＩＣＩ・アメリカズ・インコーポレーション）の商品名で入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、例えばＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５など、このうちＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい；（ｃ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテル、例えばポリオキシエチル化グリコールラウリルエーテル、および（ｄ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステル、例えばＰＥＧ−モノステアラートなどの非イオン性界面活性剤を含む。本発明の使用に関して、高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは１３〜２０の範囲のＨＬＢ値を有する。適当には、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物は、約７〜約１５の範囲のＨＬＢ値を有する。本明細書において用いる「治療剤」（以下「薬剤」とも称する）なる語は、生物活性を有し、親水性相中に溶解し、少なくとも処方中に用いた高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値を有し、薬剤が親油性相よりも親水性相中に確実に優先的に溶解するような化合物を意味する。これはペプチドおよび非ペプチドの両方を含む。適当なペプチドは、小ペプチドだけでなく大ペプチド／ポリペプチドおよび蛋白質も含む。適当なこのようなペプチドは、好ましくは約１００〜１００００、より好ましくは約１００〜約６０００の分子量を有する。とくに好ましいのは、２〜３５アミノ酸基を有するペプチドである。高分子量のペプチド、分子量が１００００より大きく、約５００００までのペプチドも本発明のミクロエマルジョンに応用できる。適当な小ペプチドは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約６個のアミノ酸基を有する。好ましい小ペプチドは、平均分子量が約６００であるテトラペプチドであるフィブリノゲン受容体拮抗物質（ＲＧＤ含有ペプチド）を含む。これらのペプチド拮抗物質は、１ピコモル／ｍｌの低い血漿中レベルで非常に有効な血小板凝集抑制物質である。好ましいフィブリノゲン拮抗物質は、ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ −Ｐｅｎ−ＮＨ₂（アリ（Ali）ら、ＥＰ０３４１９１５、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）およびペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミド（ＥＰ０４２３２１２、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含する。本発明において有用な他のフィブリノゲン拮抗物質は、ピエルシュバチャー（Pierschbacher)ら、ＷＯ８９／０５１５０（ＵＳ／８８／０４４０３）；マルグリー（Marguerie）、ＥＰ０２７５７４８；アダムス（A dams）ら、ＵＳ４８５７５０８；ジマーマン（Zimmerman）ら、ＵＳ４６８３２９１；ナット（Nutt）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰ０４１０５４０、ＥＰ０４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰ０４１０８３３、ＥＰ０４２２９３７およびＥＰ０４２２９３８；アリら、ＥＰ０３７２４８６；オーバ（Ohba）ら、ＷＯ９０／０２７５１（ＰＣＴ／ＪＰ８９／００９２６）；クライン（Klein）ら、ＵＳ４９５２５６２；スカーボロー（Scarborough）ら、ＷＯ９０／１５６２０（ＰＣＴ／ＵＳ９０／０３４１７）；アリら、ＰＣＴ／ＵＳ９０／０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２／００９９９により開示されているペプチド；アリら、ＥＰ０３８１０３３およびＥＰ０３８４３６２に開示されているペプチド様化合物；およびＲＧＤペプチドシクロ−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ −Ａｓｎ−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ−ＯＨ（ここに、Ｄｔｃは４，４’−ジメチルチアゾリジン−５−カルボン酸、Ａｍｆは４−アミノメチルフェニルアラニンである）である。ＲＧＤペプチドは、通常、親水性相１ｇ当たり約６００ｍｇまでのまたは処方１ｇ当たり０．１〜６０ｍｇの量でミクロエマルジョン処方中に含まれる。本発明において有用な他のペプチドは、モマニー（Momany）、ＵＳ４４１１８９０およびＵＳ４４１０５１３；ボウアーズ（Bowers）ら、ＵＳ４８８０７７８、ＵＳ４８８０７７７、ＵＳ４８３９３４４；およびＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）に開示されている他のＲＧＤ含有ペプチド；ペプチドＡｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ （ここに、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニンを表す）およびモマニー、ＵＳ４２２８１５８、ＵＳ４２２８１５７、ＵＳ４２２８１５６、ＵＳ４２２８１５５、ＵＳ４２２６８５７、ＵＳ４２２４３１６、ＵＳ４２２３０２１、ＵＳ４２２３０２０、ＵＳ４２２３０１９およびＵＳ４４１０５１２に開示されているペプチドを包含するが、これに限定されるわけではない。他の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）Ｈｉｓ−Ｄ− Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂（モマニー、ＵＳ４４１１８９０）などのヘキサペプチドおよびその関連する類似体、例えば、Ｈｉｓ− Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（ホン（Hong）ら、ＵＳＳＮ０７／９５１５００、その全体を出典明示により本明細書の一部とする）を包含するが、これに限定されるわけではない。これは、有用には、親水性相１ｇ当たり約２５０ｍｇまでの、または処方１ｇ当たり０．１〜２５ｍｇの量で含まれる。本発明のミクロエマルジョンにおいて用いるのに適当な大ペプチドおよび蛋白質は、インシュリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチドおよびブタソマトスタチンならびにその類似体および同族体を包含する。他の適当な大ペプチドは、ピエルシュバチャー（Pierschbacher）ら、ＵＳ４５８９８８１（＞３０残基）；ビットル（Blttle）ら、ＵＳ４５４４５００（２０〜３０残基）；およびダイマーシ（Dimarchi）ら、ＥＰ０２０４４８０（＞３４残基）により開示されているものを包含する。本発明において有用な他の種類の化合物は、有効なＬＨ放出活性を示すかまたはＬＨＲＨ活性を阻害するＬＨＲＨの類似体または同族体；造血活性を有するＨＰ５類似体または同族体；血圧降下活性を有するエンドテリンの類似体または同族体；抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または同族体；クロレシストキニンの類似体または同族体；免疫抑制活性を有するシクロスポリンＡの類似体または同族体；心房ナトリウム排泄増加因子の類似体または同族体；ペプチド作用性抗腫瘍薬；ガストリン放出ペプチドの類似体または同族体；ソマトスタチンの類似体または同族体；ガストリン拮抗物質；ブラジキニン拮抗物質；ノイロテンシン拮抗物質；ボンベシン拮抗物質；オキシトシン作用物質および拮抗物質；バソプレシン作用物質および拮抗物質；ヒルジン類似体または同族体；細胞保護性ペプチド−シクロリノペプチドの類似体または同族体；アルファＭＳＨ類似体；ＭＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂）の類似体または同族体；コラゲナーゼを阻害するペプチド；エラスターゼを阻害するペプチド；レニンを阻害するペプチド；ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド；アンジオテンシン転換酵素を阻害するペプチド；キマーゼおよびトリプターゼを阻害するペプチドおよび血液凝固酵素を阻害するペプチドを包含する。他の適当な薬剤は、非ペプチド治療剤、例えば抗生物質、抗菌薬、抗腫瘍薬、心血管および腎臓薬、抗炎症薬、免疫抑制剤および免疫刺激薬およびＣＮＳ剤を包含する。好ましくは、薬剤は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド（ＲＧＤペプチド）、ＧＨＲＰ（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂ ）、バソプレシン、カルシトニンまたはインシュリンのようなペプチド、より好ましくは、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチドシクロ（Ｓ，Ｓ）−Ｎ^a−アセチル−Ｃｙｓ−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂またはシクロ（Ｓ，Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ^a−メチル）Ａｒｇ− Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドまたはＧＨＲＰである。好ましい態様において、本発明は、経口投与され、生物学的活性を維持し、それによりペプチドの生物学的利用能が満足できるものではない従来の処方の欠点を克服する、ペプチドからなるミクロエマルジョンの形態の組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与に都合よいばかりでなくペプチドの生物学的利用能にも適当な十分に高い濃度のペプチド調製および投与を可能にする組成物を提供する。水溶性薬剤の場合、本発明の（ｗ／ｏ）組成物中への配合率は親水性相中のその溶解度にのみ制限される。イオン強度およびｐＨ（３〜１０の範囲）を調節して組成物の結合性を失うことなく溶解を促進できる。水性親水性相は、水または等張塩溶液を含むのが適当であり、さらに選択された親油性相と不混和性の医薬上許容される溶媒を含んでもよい。好ましい態様において、本発明の組成物において、モノ−またはポリヒドロキシアルコール補助界面活性剤、例えばエタノール、ブタノールまたはプロピレングリコールを親水性相の主要成分として用いることは避けるほうがよいことが判明している。このことは安定性を緩和し、これを用いることに伴う困難を処理するだけでなく、付随する胃および十二指腸の剌激を軽減する利点がある。したがって、本発明の組成物の親水性相は基本的には水性であり、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２％重量未満のアルコール相からなっていてもよい。脂肪酸トリグリセリド、低および高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相のすべての混合物から本発明の範囲に含まれる安定な自己乳化性ミクロエマルジョンが得られるわけではないことは当業者には容易に理解できる。しかし、適当な割合は、第１図に示したような相図により、当業者には容易に決定できる。系が、４成分、即ち脂肪族トリアシルグリセリド（油）、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性／親水性相からなる場合、疑似三相図を用いる。この場合、三変数のみがあるように、油および低ＨＬＢ界面活性剤などの２成分の割合を一定に保ち、それぞれを次に三角形の一辺で表わす。このように、第１図において、（１）は一定割合Ｘの油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表わし、（２）は親水性（水性）相、（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を表わす。例として、点「Ａ」は５０％油＋低ＨＬＢ界面活性剤、２０％水性相および３０％高ＨＬＢ界面活性剤の混合物を表わす。本発明のミクロエマルジョンが存在する相図の領域は、油および低ＨＬＢ界面活性剤（一定割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して滴定することにより決定され、相分離点、曇点および透明点を明記する。清澄、透明な処方は、安定な処方の形成を示すものである。採用した成分の特性に応じて、室温で液体およびゲル処方が得られる。安定で透明な系が得られたら、色素可溶化、水中の分散性および導電率の測定などの簡単な試験を行って、ミクロエマルジョンが（ｏ／ｗ）または（ｗ／ｏ）型のいずれであるかを決定する。水溶性色素は（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョン中に分散し、一方（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョン中では元の形態のままである。同様に、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは一般に水中に分散するのに対して、（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、一般に、分散できない。加えて、（ｏ／ｗ）ミクロエマルジョンは電気を通すのに対して、（ｗ／ｏ）は通さない。系の等方性は偏光下での試験により確認できる。本来ミセルであるミクロエマルジョンは等方性であり、したがって、偏光下で試験した場合、非複屈折である。この相図から、適当なパーセンテージを読み取る。ついで、このプロセスを他の比率の油／低ＨＬＢ界面活性剤に関して繰り返し、全体図を得る。親油性相中に中鎖トリグリセリド油（ＣＡＰＴＥＸ３５５）および長鎖脂肪酸モノグリセリド（ＡＲＬＡＣＥＬ１８６、低ＨＬＢ界面活性剤）（３：１の割合）、高ＨＬＢ界面活性剤（Ｔween ８０）および塩溶液を含有する系の代表的疑似三相図を第２図に示す。油＋低ＨＬＢ界面活性剤の混合物を成分（１）で示し、塩溶液を成分（２）、高ＨＬＢ界面活性剤を成分（３）で示す。これらの系により、相図においてミクロエマルジョン領域（斜線部分）として示される広範囲におよぶ清澄なミクロエマルジョンが得られ、この領域は、通常、さらに部分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に細分割される。細分割は、主にコンダクタンス、粘度および過剰の水（最低５倍）の存在下での希釈度の違いに基づく。粘度およびコンダクタンスは両方とも領域（Ａ）から（Ｃ）へと増加し、（Ｂ）および（Ｃ）間で大きな変化が観察される。過剰の分散相（塩溶液または水）の存在下で領域（Ａ）および（Ｂ）のミクロエマルジョンは濁った（ｏ／ｗ）エマルジョンになる。対照的に、領域（Ｃ）のミクロエマルジョンは希釈しても清澄なままである。領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）における低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物の最終ＨＬＢの計算値は、各々、７〜１１、１１〜３および１３〜１５である。本発明の範囲内にあるミクロエマルジョンは疑似三相図の領域（Ａ），（Ｂ）および（Ｃ）内にあるものである。したがって、さらに別の態様において、本発明は、種々の成分の相対的割合が第２図のような疑似三相図の領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）内、好ましくは（Ａ）および（Ｂ）内、より好ましくは（Ａ）内にある、前記した安定な自己乳化性（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを提供する。一般に、代表的系において、油＋低ＨＬＢ界面活性剤がミクロエマルジョンの約４０％〜１００％（ｗ／ｗ）未満の範囲で存在し、高ＨＬＢ界面活性剤が５０％未満、水が２０％未満で存在する安定で清澄な液体ミクロエマルジョンが得られる。相図の代表的な範囲を構築するこのプロセスにより、本発明の範囲内の安定で自己乳化性ミクロエマルジョンを得る種々の成分の適当な量を決定できる。適当には、脂肪族アシルトリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤が一緒になってなる親油性相は、ミクロエマルジョンの約８〜約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１０〜約９０％、より好ましくは約４０〜約９０％、最も好ましくは約６０〜約９０％からなる。脂肪族アシルトリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を種々の割合で合し、混合してもよい。脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が約５：１〜約１．５：１、好ましくは約４：１〜約２：１の範囲にある場合、比較的低粘度の有用な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが得られる。脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合を増加させて５：１に近付けると、ミクロエマルジョン存在領域の領域（Ｃ）が圧倒的に増加するようになることが見いだされた。本発明のミクロエマルジョンは、親油性相中に少なくとも５０％の中鎖成分を含むのが適当である。好ましくは、中鎖：長鎖成分の割合は約９：１〜１：１、より好ましくは約６：１〜１：１、最も好ましくは約４：１〜１：１である。高ＨＬＢ界面活性剤がミクロエマルジョンの約５〜約７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５〜約５０％、より好ましくは約７．５〜約３０％で存在するのが適当である。親水性相はミクロエマルジョンの０より少し大きい値〜約４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％、最も好ましくは約１〜５％からなるのが適当である。一般に、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加が、親水性相の相対量の増加に匹敵することは当業者には容易に理解できる。本発明のミクロエマルジョンにおいて、親油性相は、ミクロエマルジョンの、好ましくは約１０〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４０〜９０％、最も好ましくは６０〜９０％であり、高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは約５〜７５％、より好ましくは５〜５０％、最も好ましくは７．５〜３０％であり、親水性相は、好ましくは４０％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは、５％未満からなる。このようなミクロエマルジョンにおいて、脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合は、好ましくは、４：１と２：１の間にある。本発明のミクロエマルジョンは実質的に不透明でない、即ち光学的顕微鏡手段で見た場合、透明または乳白色である。均質状態において、これらは偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折）である。低温および周囲温度で、長時間にわたって、相分離、白濁または沈殿を生じることなく、優れた安定性を示す。処方は、種々の温度、例えば４℃、周囲温度、３７℃および５０℃、好ましくは４℃または周囲温度で安定な形態で貯蔵できる。本発明のペプチド含有ミクロエマルジョンは対応するペプチド不含ミクロエマルジョンの安定性（貯蔵寿命）と類似した安定性を示す。安定な（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは、水性相のｐＨが約３から約１０まで変化する場合に形成され、低または高いｐＨで高い溶解度を示す薬剤に関して有利である。周囲温度で可動性の液体またはゲルである処方に関してミクロエマルジョンは種々の粘度を示す。比較的多量の高ＨＬＢ界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ８０を有するミクロエマルジョンはこの物質の高い粘度のためにより粘度が高くなる傾向がある。好ましくは、本発明のミクロエマルジョンの小滴または粒子の直径は、例えばレーザー光散乱技術による数平均直径として測定した場合、１５０ｎｍ未満、より好ましくは１０００ｍ未満、さらに好ましくは５０ｎｍ未満、もっとも好ましくは５〜３５ｎｍの範囲である。種々の相は、所望により、さらに以下の成分を含んでもよいがこれに限定されない：ｉ）脂質、例えばリン脂質、特にレシチン、例えば大豆レシチン、卵レシチンもしくはたは卵ホスファチド、コレステロールまたは長鎖脂肪酸、例えばオレイン酸； ii）例えば３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の酸化防止剤、例えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびその混合異性体、ｄ−α−トコフェロールおよびその混合異性体、アスコルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（一水和物）； iii）胆汁塩、例えばそのアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウム； iv）例えば３％（ｗ／ｗ）、好ましくは１％未満の量の安定化剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース；ｖ）抗菌薬、例えば安息香酸（ナトリウム塩）； vi）ジオクチルスクシネート、ジ−オクチルナトリウムスルホスクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム； vii）プロピレングリコール一および二脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート、ジラウレート、ヒドロキシステアレート、イソステアレート、ラウレート、リシノレートなど、このうち、Miglyol８４０およびImwitor ４０８として知られている市販のプロピレングリコールカプリル酸／カプリン酸ジエステルが特に好ましい；および viii）アプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤。本発明のミクロエマルジョンは、その成分を接触させた場合、自発的または実質的に自発的に、即ち実質的にエネルギーを供給することなく、例えば均質化および／またはミクロ流動化または他の機械的撹拌などにより与えられるような高い剪断エネルギーの非存在下で形成される。したがって、ミクロエマルジョンは適当な量を穏やかに手で混合するかまたは必要ならば確実に混合するように撹拌する簡単なプロセスにより容易に調製できる。好ましくは、薬剤を水性相中に、直接またはそのストック溶液の希釈化により溶解し、これを次にあらかじめ混合した油および低ＨＬＢ界面活性剤の組合せ、続いて高ＨＬＢ界面活性剤（またはその逆）に混合しながら添加する。別法として、油、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および薬剤不含親水性相を混合することにより薬剤不含ミクロエマルジョンをまず調製し、ついでこれにさらに薬剤を溶解した親水性相を添加する。ミクロエマルジョンの調製中にすべての成分を溶解させるためには高温（４０〜６０℃）であることが必要であるが、好ましい系は室温で処方してもよい。周囲温度での処方はペプチドなどの熱不安定性活性成分に対して特に有利である。本発明の医薬組成物は治療剤からなり、ヒトを含む動物に投与する治療において用いることを意図とする。従って、別の態様において、本発明は有効量の前記した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。治療効果を得るのに必要な薬剤の量は選択した薬剤、症状の性質および程度、および治療を受ける動物によって変わることは当業者には理解でき、最終的には医師の裁量による。さらに、薬剤の最適量および各投与の間隔は治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、治療する患者によって決定され、このような最適値は通常の技術により決定できる。また、治療の最適経路、即ち投与する回数も通常の治療法決定試験を用いて容易に確認できると考えられる。さらに別の態様において、本発明は医薬の製造における前記定義のような脂肪族アシルトリグリセリド、低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、治療剤および親水性相の使用を提供する。本発明の医薬組成物は、経口、局所、直腸、膣内または全身的投与の他の形態に用いられ、従ってそれに適した形態にされる。例えば、経口投与用の医薬組成物はソフトゼラチンカプセルにされ、ある種の医薬組成物の粘性は直接局所投与するのに適当である。経口または局所投与に適した組成物が特に好ましい。薬剤を含まない本発明のミクロエマルジョン組成物は新規であり、薬剤を含むミクロエマルジョンの前駆体として有用である。したがって、別の態様において、本発明は（ａ）脂肪族アシルトリグリセリドである油および脂肪族アシルモノグリセリド、脂肪族アシルジグリセリド、ソルビタン脂肪族アシルエステルまたはその混合物である低ＨＬＢ界面活性剤を有し、ここに該脂肪族アシル基は中および長鎖脂肪族アシル基の混合物である親油性相と、（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と、（ｃ）水性親水性相とからなる組成物であって、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々は前記したとおりであり、混合すると、室温で液体である安定な自己乳化性油中水（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンを形成する組成物を提供する。本発明を前記した図面と関連して、以下の記載例（薬剤不含組成物）および実施例（薬剤含有組成物）および生体例により説明するが、これに限定されない。記載例記載例１−代表的組成物の相図親油性相において以下のものを、高ＨＬＢ界面活性剤としてＴween８０および親水性相として塩溶液と組み合わせてなる次の代表系に関して疑似三相図を作成した：ミクロエマルジョンが形成される相図の領域を油および低ＨＬＢ界面活性剤（一定の割合）の混合物を高ＨＬＢ界面活性剤および水性相に対して滴定することにより決定し、相分離点、曇点および透明点を示す。得られた相図を第２図〜第８図に示す。第２図はすでに言及されている。Ｎo. ８および９の系については清澄な透明（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンは生成されなかったが、これらの系についても相図を得た。領域（Ｃ）のみ得られたＮo.５の系を除くすべての系について、領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）により示される広範囲に及ぶ清澄な透明液体（ｗ／ｏ）ミクロエマルジョンが利用できた。これらは室温および３７℃で安定であった。偏光を当てて試験した場合、非複屈折的行動が観察された。これらの相図は、本発明の範囲内のミクロエマルジョンが、脂肪族アシルトリグリセリドの低ＨＬＢ界面活性剤に対する割合が４：１〜２：１の範囲にある場合に得られることを示す。これから、他の系についてのミクロエマルジョン存在領域は、全プロセスを繰り返し、これらの領域から完全に離れた相対的量を観察する必要がなく、領域（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）により決定される比を集めることにより容易に決定できることは当業者には容易に理解できる。実施例薬剤配合のミクロエマルジョンについてさらに実験した場合、最適処方が前記した相図の領域（Ａ）の中心から選択された。この処方は次の組成を有した：Ｃaptex ３５５／Ａrlacel １８６（３：１の割合）８７．０％Ｔween ８０１０塩溶液３一般に、まず適当な量の薬剤を適当な量の塩溶液または、より好ましくはストック溶液を用いて溶解することにより薬剤含有親水性相を調製し、これを次にさらに必要ならば渦巻き状に撹拌しながら希釈して、完全に溶解させることによりこのようなミクロエマルジョンを処方する。薬剤を含有する親水性相を次に適当な量（重量）の油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加し、これに次に高ＨＬＢ界面活性剤を穏やかに撹拌しながら（マグネティックホットプレートスターラー）添加する。別法として、薬剤を含有する親水性相を高ＨＬＢ界面活性剤に添加し、続いて完全に混合してからこれを油＋低ＨＬＢ界面活性剤混合物に添加する。必要ならば、ついで、薬剤含有のミクロエマルジョンを対応する薬剤不含ミクロエマルジョンで希釈して、薬剤濃度を調節する。バッチは、５または１０ｇのスケールで製造されるのが慣用的である。前記した標準的操作に従って、次の表に示すように、薬剤含有ミクロエマルジョンを調製した。実施例の表脚注 ^a Ｖal−Ａsp−Ｃys−Ｔyr−Ｐhe−Ｇln−Ａsn−Ｃys−Ｐro−Ａrg−Ｇly− ＮＨ₂（約１３００の分子量）（ＩＣＮバイオケミカルズ），ａｑ．＝塩溶液．治療法本発明の処方を以下の方法により活性成分に関するＧＩ剌激評価について試験する。ラットにおける経口投与／ＧＩ刺激評価この試験において使用するのに適当なラットは、オスのスプレーグ−ドーリ（（Sprague-Dawley）、帝王切開出産、無ウイルス抗体；チャールス・リバー・ラボラトリース（Charles River Laboratories））である。ラットを実験の前日一夜絶食させる。所望の投与量のミクロエマルジョンを１０ｍｇ／ｋｇを越えない量で強制飼養により投与する。実験の終了時に動物を二酸化炭素を用いて窒息させることにより安楽死させ、採血する。腹部切開を行い、胃および十二指腸粘膜の全体的観察を裸眼および顕微鏡（ニコンＳＭＺ−１０型双眼顕微鏡）を用いて行う。本発明の一態様は、経口投与によりＧＩ管に沿って障害があったとしてもほとんどないペプチドを含むかまたは含まないｗ／ｏ自己乳化性ミクロエマルジョンの処方である。例えば、前記実施例の処方を、強制飼養により経口投与する（好ましくは１処方につきラット３匹）。２４時間後、動物を採血して、腹部切開により、裸眼および顕微鏡の両方で観察する。ＣＡＰＴＥＸ／ＣＡＰＭＵＬまたはＣＡＰＴＥＸ／ＡＲＬＡＣＥＬを含有するミクロエマルジョンを投与した動物の胃および十二指腸の両方の粘膜表面を調べて、裸眼で病変がないかどうかを見る。ラットにおけるＲＧＤペプチドの経口生物学的利用能以下に記載する操作において、前記したようにして処方した、例えばミクロエマルジョン１ｇあたり３ｍｇのペプチドを含有するミクロエマルジョンを以下の方法にて経口生物学的利用能に関して試験する。ａ）塩溶液中ペプチドの静脈内（ｉｖ）投与絶食したラットに腹腔内（ｉｐ）注射を行い、外科手術により大腿動脈カテーテルを設置する。ラットを一日の間、手術から回復させた。カテーテルを挿入したラットを実験前１８時間絶食させる。各ラットに側尾静脈投与により以下のようにして調製した溶液から３ｍｇのペプチドを投与する：１０.８４ｍｇのペプチドを０.９％塩溶液で８ｍｌにする。０.５ｍｌアリコートの血液サンプルを０、１、３、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０および１８０分に集める。０分のサンプルを投与する１５分前に採取する。１６０００Ｘｇで５分間遠心分離することにより血漿を全血から取り出し、次に該血漿を−２０℃で１サンプル当たり２５０μｌのアリコートにて保存する。血液ペレットをヘパリン化塩溶液で復元し、カテーテルを介して適切なラットに戻す。実験後、ラットにペントバルビタールを静脈内投与して安楽死させる。ｂ）ミクロエマルジョン中ペプチドの十二指腸内（ｉｄ）投与絶食したラットに麻酔カクテルを腹腔内注射し、外科手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入する。ラットを４〜５日間、手術から回復させる。カテーテルを挿入したラットを実験前１８〜２０時間絶食させる。各ラットにミクロエマルジョン中または塩溶液中のいずれかのペプチド１０ｍｇを投与する。０、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０および１４４０分にヘパリン化したエッペンドルフ管中に頚静脈カテーテルを介して０.５ｍｌアリコートの血液サンプルを集める。０分のサンプルを十二指腸カテーテルによる投与の１５分前に採取する。血漿を分析のために採集し、血液を前記静脈内投与の項（ａ）において記載したようにラットに戻す。１４４０分後、ラットをペントバルビタールの静脈内投与により安楽死させ、採血し、全体的観察のためにＧＩ管を摘出する。ｃ）ペプチド血漿濃度の分析ＨＰＬＣ分析用のサンプルの前後に標準体を置く。０〜２００ｎｇのペプチドについて５０μｌアリコート、１０００〜２０００ｎｇのペプチドについて２５ μｌアリコート、１００００ｎｇのペプチドについて１５μｌアリコート、各サンプルの５０μｌアリコートをポストカラム蛍光検出により分析する。蛍光クロマトグラフィーデータを集め、ネルソン・クロマトグラフィー・データ・システム（Nelson Chromatography Data System）を用いて積分する。ピーク面積（Ｙ）およびペプチド標準濃度（Ｘ）を用いて式：勾配＝（Ｘ＊Ｙの合計）／（Ｘ²の合計）から原点を通した直線の勾配を決定する。勾配は、サンプルに関するピーク面積比およびペプチド血漿濃度間の関係を表わす。ｄ）生物学的利用能の計算まず、０〜２４０分での血漿濃度曲線下の面積（ＡＵＣ）を各ラットについて測定する。十二指腸内投与の場合、以下の式により、静脈内投与の平均ＡＵＣを用いて各動物に関して生物学的利用能（％）を決定する：［（ＡＵＣ_id／ＡＵＣ_iv）＊（用量_iv／用量_id）］＊［１００］。ついで、ペプチド用量のフィブリノゲン受容体拮抗物質を配合した前記処方を含有するミクロエマルジョンを十二指腸内投与した後のラットにおけるＲＧＤペプチドに関する経口生物学的利用能のデータを前記方法により得ることができる。カルセインの生物学的利用能無意識のラットの実験操作（ウォルカー（Walker）ら、ライフ・サイエンス（ Life Science），４７，２９−３６，１９９０）を用いて、Captex ３５５＋大豆油（１：１の割合）／Ａrlacel １８６／Ｔween ８０／等張液（トリス（Tr is），１０ｍｌ，ｐＨ７.４）（３０／３０／１５／５ｗ／ｗ％）からなる処方として投与した場合、実験化合物であるカルセイン（５（６）−カルボキシフルオレセイン，ＭＷ＝６２３）の生物学的利用能を検定し、同一の化合物を同一経路であるが、等張トリス緩衝液中の溶液として投与した場合に得られる生物学的利用能と比較した。蛍光性化合物であるため、血漿中サンプル中の該化合物の濃度は、蛍光分光法を用いて容易に測定できる。３.０ミリモル／ｋｇ（１.０ｍｌ／ｋｇミクロエマルジョン）のカルセインを十二指腸内（ｉｄ）投与した後、その生物学的利用能は８.８±２.４％（ｎ＝５）であった。比較において、等張トリス緩衝液として投与した同一化合物の生物学的利用能はわずか１.３±０.５％（ｎ＝５）であった。適用可能ならば、本発明の処方をin vivo活性について試験する。活性成分の１つとして、フィブリノゲン受容体拮抗物質を本明細書にて用い、血小板凝集試験を利用し、ミクロエマルジョン由来のペプチドの薬理活性を測定する。これら研究を以下に示すように行う。イヌにおける経口投与／血小板凝集試験この試験において用いたイヌは、オス雑種（Mongrel）（即ち混合種）である。イヌを実験の前日一夜絶食させる。留置カテーテル用に選択した頭部静脈を以下のようにして準備する：該当部分の毛をまず剃り、７０％アルコール中に浸したガーゼで清浄にする。留置カテーテルを頭部静脈中に置き、３.８％クエン酸ナトリウムを満たしたルエル（luer）ロックアダプターにつなぐ。カテーテルをしっかりテープで固定する。血液サンプルを採取する場合、０.３ｍｌの血液を実際のサンプル採取の前に個別の１ccシリンジ中に採取し、ルエルロックアダプター中に含まれるクエン酸ナトリウムにより血液サンプルが希釈されるのを防ぐ。次に２.７ｍｌの血液を３ccシリンジ中に抜き取り、０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムを含み、適当な時点で標識したベノジェクト（Venoject）真空管中にいれる。３.８％クエン酸ナトリウム中血液サンプルを含む管を静かに２、３回倒立させて、成分を混合し、次に全血凝集試験のために１ｍｌを採取する。残りの血液サンプルをエッペンドルフ管に移し、遠心分離により上清血漿を取り出して新しい管に移し、ついでその後のＨＰＬＣ分析のために凍結させ、ペプチド含量を測定する。０時点の直後にサンプルを採取し、ペプチドを含むかまたは含まない適当量のミクロエマルジョンを、サイズ１２のゼラチンカプセルを用いてイヌに経口投与する。血液サンプルを次にクロモ−ログ（Chromo-Log）全血凝集検出計を用いて血小板凝集阻害に関して試験する。サンプルを試験する前に装置を３７℃に加温し、プローブを蒸留水および柔らかいブラシで清浄にする。プローブを凝集検出計に取付け、塩溶液のキュベット中にいれ、凝集検出計中のサイドキュベットウェル中にて加温する。実際の検定に関しては、ベノジェクト真空管中の０.３ｍｌの３.８％クエン酸ナトリウムと混合した２.７ｍｌの血液サンプルの１ｍｌをキュベットに添加し、凝集検出計のウェル中に入れる。撹拌棒をキュベット中にいれ、９００ｒｐｍにセットする。プローブを試験キュベット中にしっかりといれ、蓋を閉める。ベースライン、ゼロおよび目盛りをセットする。目盛りは２０を５オームに等しく設定する。撹拌キュベットを５分間静置し、この時点で、５μｌのコラーゲンを撹拌した全血に添加し、キュベット中５μｌ／ｍｌの最終溶液を得る。一旦、勾配の変化がコラーゲン添加のベースラインに達したら反応を２分間モニターし、２分間の勾配を用いて変化をオーム／分で計算する。変化（オーム／分）を対照の％で計算する。対照値を、−１５および０時の平均により決定する。各使用後、プローブを取り出し、蒸留水で清浄にし、柔らかい布およびブラシで拭う。考察および結論イヌは、本発明にて関心のあるペプチドの一種、ＲＧＤ含有フィブリノゲン受容体拮抗物質の薬理効果を評価するための良好なモデルであると考えられる。実験を、３ｍｇ／ｋｇのペプチド用量または０.５ｍｌ／ｋｇのミクロエマルジョン用量を用いて、前記のようにして行う。ペプチドを塩溶液中経口投与する対照実験を先に独立して行い、ミクロエマルジョン一処方ペプチドでみられる効果との有用な比較に供する。本発明にて用いる活性成分の一つが成長ホルモン放出ペプチドであるため、in vivo活性に関する適当な検定を以下のようにして行う。ＧＨＲＰ含有のミクロエマルジョンの in vivo 試験前記の実施例に従って、組成物を含むミクロエマルジョン（ｗ／ｗ）を調製する。調製後、これをin vivo評価の前に周囲温度で安定な形態にて約４８時間さらに貯蔵する。ＧＨＲＰペプチド、Ｈis−Ｄ−Ｔrp−Ａla−Ｔrp−Ｄ−Ｐhe−Ｌ ys−ＮＨ₂の塩溶液中対照溶液（１.５ｍｇ／ｍｌ）もまた調製する。オスのラットに３ｍｇ／ｋｇでＧＨＲＰの塩溶液（対照）および前記ミクロエマルジョン中溶液を十二指腸内に一回投与することで投与を行う（各ケースにおいて３匹のラットを用いる）。実際のサンプリングおよび投与の前に、各ラットをペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、最終容積１ｍｌまで塩溶液で希釈）で麻酔する。ラットを実験を通して麻酔にかけたままにする。投与は以下のようにして行う：小さい切開（２〜３ｃｍの長さ）を腹部中心線上に行い、次に十二指腸筋肉上に巾着縫合を行う。巾着縫合の中心に小さな穴を開け、その中にツベルクリンシリンジに取り付けたブラント２３Ｇスタブ針を挿入して用量をデリバリーする。投与の終了後、巾着縫合を縛り、開口を閉じる。切開部を創傷クリップで閉じる。頚静脈カテーテルから以下の間隔で０.２ｍｌの血液サンプルを採取する：−１５、０、５、１０、１５、３０、４５、６０、９０および１２０分。血液サンプルを氷上で貯蔵し、続いてＲＩＡ法により、成長ホルモンについて分析する。前記実験から得られたサンプルの分析は、ＧＨＲＰの薬理活性を測定することを必要とする。正のデータは成長ホルモン放出ペプチドが本発明のミクロエマルジョン処方に由来して経口的に活性であることを示している。しかし、血液レベルおよび実際の生物学的利用能は観察された薬理活性と互いに関連させる必要がある。治療的全身性投与に必要な活性成分の量は、もちろん選択した化合物、症状の性質および重篤度、治療を受けるヒトを含む哺乳動物により変わり、最終的には医師の裁量による。最後に、本発明はまた、有効量の本明細書において定義した医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することからなる治療法を包含する。好ましくは、治療薬は、フィブリノゲン受容体拮抗ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド、バソプレシン、エルカトニン、カルシトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド、ブタソマトスタチン、またはインシュリンから選択される。病状および各前記治療薬の使用は当業者には公知であり、多くの薬剤がすでに各特許に副分類されている。例えば、血小板凝集阻害剤、成長促進剤、骨粗鬆症用および糖尿病用である。前記載事項は好ましい具体例を含む本発明を十分に開示するものである。本明細書において開示した具体例の修正および改良も以下の特許請求の範囲に含まれる。当業者は前記載事項を用いてさらに工夫することなく本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、本明細書の実施例は単に例示的であって本発明の範囲をなんら制限するものではない。排他的性質および優先権を主張する本発明の具体例を以下に定義する。Detailed Description of the Invention Therapeutic microemulsion Field of the invention The invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a water-in-oil (w / o) self-emulsifying microemulsion. , Its preparation method and its use. BACKGROUND OF THE INVENTION Microemulsions are generally stabilized by an interfacial membrane of surface-active molecules. It can be defined as a thermodynamically stable, isotropic transparent dispersion of two immiscible liquids. Miku The formation of emulsions is usually done in 3 to 5 components, namely oil, water, surfactants and auxiliary agents. It consists of a combination of surfactants and electrolytes. Water-in-oil (w / o) or oil-in-water The tendency to form (o / w) microemulsions is oil and surface active It is affected by the nature of the agent. The surfactant is hydrophilic lipophilic balance (HLB) It is convenient to classify on an empirical scale known from 1 to 20. Generally, (w / O) microemulsions are surfactants (or even those with HLB values in the range of about 3-6). Or an emulsifier) while the (o / w) microemulsion is about 8 to 1 It is formed using a surfactant having an HLB value in the range of 8. Low interfacial tension It has long been recognized that it contributes to the thermodynamic stability of black emulsions. To achieve this, surfactants have low solubility in both the oil and water phases. It is preferable to show the degree of resolution, and it is preferentially absorbed at the water / oil interface, and accordingly the interfacial tension Is reduced. Interfacial tension is 2 × 10^-2Stable micro when less than dyn / cm An emulsion can be formed. A general introduction to microemulsions is Bhargava. ) Et al., Pharmaceutical Technology (Pharm.Tech.), 46-53, March 1987 and Kahlweit, Science 24 0,617-621,1988. Microemulsions are typically not substantially opaque, i.e. It is transparent or milky white when observed on a tier. Apply polarized light in a homogeneous state When examined, it is optically isotropic (non-birefringence). The dispersed phase is typically 5 And particles of 200 nm size or droplets, which are optically transparent become. These particles are spherical, although other structures are possible. The role of co-surfactants, usually short-chain alcohols, is to penetrate the interfacial membrane and bind its Interfacial flow by forming an irregular film based on voids between fruit surfactant molecules To increase mobility. However, co-surfactants in microemulsions The use of alcohol is optional and includes alcohol-free self-emulsifying emulsions and microemulsions. Rougene is described in the literature (eg Pouton et al., Intern. Int. Journal of Pharm aceutics) 27, 335-348, 1985 and Osborne et al., Journal of Dispersion Scientific Technology ( J. Dsp. Sci. Tech.) 9, 415-423, 1988). The use of microemulsions is a normal emulsion for drug delivery. There are many advantages over John (or macroemulsion). Microemulge Are formed spontaneously without the need for a high energy input and are therefore prepared and And easy to scale up for commercial applications; heat due to its small particle size Has mechanical stability and therefore long shelf life; can be monitored by spectroscopic means Has an isotropically transparent appearance; its relatively low viscosity makes it easier to transport and mix. Easy; large interfacial area promotes surface reaction; low interfacial tension , Flexible and highly permeable; Finally, for improved drug solubilization and enzymatic hydrolysis Gives the possibility of protection. In addition, the microemulsion adds an excess dispersion layer Then, or in response to a change in temperature, a phase inversion occurs, which occurs in vitro and in Affecting drug release from microemulsions both in vivo It is a property of these systems that can. But the reason for this improved drug delivery Not well understood. Based on lipids to improve the bioavailability of different drugs, including peptides The use of such microemulsions has already been proposed. That is, GB222 2770-A (Sandoz Ltd) is a highly hydrophobic cyclosporin peptide Microemulsion for the use of and corresponding microemulsion "preconcentrated "Creative" is described. Therefore, a suitable pre-concentrate is 1,2 as the hydrophilic component. 2-Propylene glycol, capryl-triglycerate caprate as lipophilic component Lido and surfactant-polyoxyethylene glycolated as co-surfactant It consists of a mixture of hydrogenated castor oil and glycerin monooleate (ratio 11: 1). It Such a formulation would then be diluted with water to produce an oil-in-water microemulsion rather than water-in-oil. Get Rougeon. GB2098865A (Sand) is a water immiscible organic solvent, emulsifier, auxiliary emulsifier Topical set in the form of a microemulsion consisting of an agent, water and a (non-peptide) therapeutic agent The product is listed. These formulations are said to have improved skin permeability . Suitable organic solvents include (C_6-22) Glycerol mono or di with carboxylic acid Esters, such as glyceryl caprylate (also acting as a co-emulsifier ) Is included. US 4712239 (Muller et al.) Has oil, HBL values greater than 8. Nonionic surfactant, and polyhydroxyl alcohol and (C_6-22) Auxiliary surfactants that are partial ethers or esters with fatty alcohols or fatty acids It describes a multi-component system consisting of a sex agent for pharmaceutical use, which when mixed Form a "single phase". The characteristics of the system depend on the selected surfactant and co-surfactant. It is due to the particular mixture of agents. The aqueous phase is optional and the therapeutic agent is lipophilic or hydrophilic May be sex. Such systems provide improved transdermal delivery properties It is said that. Of the examples presented, one example (Example 1, Formulation I) was PEG (2 0EO) -glycerol oleate partial ester (40%), capryl-capri Glycerol acid partial ester (42% monoglyceride, 24%), medium chain trig It has lyserides (16%) and water (20%). GB1171125 (Glaxo Laboratories Ltd .)) Consists of a mixture of hydrophobic oils, low and high HLB surfactants and an aqueous phase , Describes microemulsions for use as injection preparations. Especially that Example 15 uses a mixture of coconut oil and sorbitan monooleate as a lipophilic phase. Contains inside. This patent describes bioavailability in connection with improved formulation. I haven't. Internal of Dispersion Scientific Technology (J.Di spersion Sci.Technol.), 11, 479, 1990) consists of "L2 phase", Unsaturation (C_16-22) Fatty acid monoglyceride and unsaturated (C_16-22) Fatty acid trig Organism containing lyseride in a ratio of 1: 1 to 3: 1 and a polar liquid such as water Disclosed are sustained release compositions relating to biologically active substances. Such unsaturation (C_16-2 ₂ ) Fatty acid monoglycerides are low HLB surfactants. But even higher H It is not described to include LB surfactant. The presence of L2 phase is water / monocapri Regarding the Le / Tricapryl system, Freiberg et al., Journal of ・ American Oil Chemical Society (J.Amer.Oil.Chem.Soc.) 47 149, 1970. In addition, even higher HLB surfactant No inclusion is mentioned. The present inventors have now surprisingly found that useful drug delivery properties include medium and long chain Has a lipophilic phase which is a mixture of aliphatic acyl mono-, di- and triglycerides It has been found to be obtainable with a (w / o) microemulsion. SUMMARY OF THE INVENTION Therefore, the present invention provides (A) oils which are medium or long chain fatty acyl triglycerides or mixtures thereof; And medium or long chain aliphatic acyl mono and / or diglyceride, sorbitan long chain In a lipophilic phase with a low HLB surfactant which is a fatty acid ester or a mixture thereof A lipophilic phase comprising a mixture of medium and long chain aliphatic acyl groups; (B) with a high HLB surfactant; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) A pharmaceutical composition comprising a water-soluble therapeutic agent. The mixed pharmaceutical composition is Stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulgio liquid or gel at room temperature Form Brief description of the drawings FIG. 1 shows a certain proportion X of oil and low HLB surfactant, high HLB surfactant and high HLB surfactant. Pseudo-three-phase diagram of the W / O microemulsion existence region in the system containing the aqueous phase Shows how to read. FIG. 2 shows Captex 355 and Arlacel 186 (3: 1 ratio), Tween 8 Of the W / O microemulsion existence region in a system consisting of 0 and a salt solution A phase diagram is shown. Figure 3 shows Captex 355 and sorbitan monooleate (3: 1 ratio), Existence of W / O microemulsion in system consisting of Tween 80 and salt solution A pseudo three-phase diagram of the region is shown. Figure 4 shows Captex 355 + soybean oil (3: 1 ratio) and Arlacel 186 ( System consisting of oil: low HLB surfactant ratio 3: 1), Tween 80 and salt solution. 3 shows a pseudo three-phase diagram of the W / O microemulsion existing region in FIG. Figure 5 shows Captex 355 + soybean oil (1: 1 ratio) and Arlacel 186 ( In a system consisting of oil: low HLB surfactant ratio 3: 1), Tween 80 and salt solution. The pseudo three-phase figure of the W / O micro emulsion existence area | region in FIG. Figure 6 shows Captex 355 + soybean oil (3: 1 ratio) and Capmul MCM (oil : Ratio of low HLB surfactant 3: 1), Tween 80 and salt solution The pseudo three-phase figure of the W / O micro emulsion existence area | region in FIG. FIG. 7 shows Captex 355 and Arlacel 186 + Capmul MCM (1: 1 Ratio (oil: low HLB surfactant ratio 3: 1), Tween 80 and salt solution? -Phase of W / O microemulsion existence region The figure is shown. Detailed description of the invention As mentioned above, the present invention provides (A) oils which are medium or long chain fatty acyl triglycerides or mixtures thereof; And medium or long chain aliphatic acyl mono and / or diglyceride, sorbitan long chain In a lipophilic phase with a low HLB surfactant which is a fatty acid ester or a mixture thereof And a lipophilic phase consisting of a mixture of medium and long chain aliphatic acyl groups, (B) high HLB surfactant, (C) an aqueous hydrophilic phase, and (D) It has a water-soluble therapeutic agent and, when mixed, is stable in liquid or gel form at room temperature. It consists of a pharmaceutical composition that forms an emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion. Early work in this area showed that useful (w / o) microemulsions were Fatty acyl triglyceride oil and medium chain fatty acyl mono or diglyceride Or a mixture of low HLB surfactants (Constantinides P. (Constantinides, P.), WO93 / 02664, published February 18, 1993. Open) or long chain aliphatic acyl triglyceride oils and long chain aliphatic acyl Rumono or diglyceride or mixture thereof or sorbitan long chain aliphatic acyl A mixture of low HLB surfactants that are esters (Constantinides P, W O93 / 02665, published February 18, 1993), prepared with a lipophilic phase Is disclosed. This time, a stable water-in-oil (w / o) self-emulsifying microemulsion And a lipophilic phase, which is a mixture of long-chain aliphatic acyl mono-, di- and triglycerides. It turned out that it can be prepared. Used in the phrase "the lipophilic phase consists of a mixture of medium and long chain aliphatic acyl groups". As used herein, the phrase "mixture" refers to a concentrated mixture of ingredients, preferably 10 other ingredients. A mixture that is mixed in an amount of at least%. Suitably, the medium chain aliphatic acyl group is , 20% or more of the total mixture, preferably about 50%, most preferably about 8 Present in an amount of 0%. Thus, a mixture within the scope of the invention has a proportion of 10 : 90 to 90:10, preferably 50:50 to 70:30, more preferably 5 Includes medium and long chain components that are 0:50 to 80:20. The composition of the present invention may be used in a lipophilic phase such as medium chain aliphatic acyl triglycerides. HLB surfactant or long-chain aliphatic acylate having a long-chain aliphatic acyl group A mixture of low HLB surfactants with glycerides and medium chain fatty acyl groups? Consists of Another useful lipophilic phase is long and medium chain aliphatic acyl triglycerides. It is composed of a mixture of ceride and medium-chain aliphatic acyl mono- and / or diglyceride. However, long-chain fatty acyl triglycerides and optionally long-chain fatty acyl Medium-chain aliphatic acyl mono- and diglycerides that may contain monoglycerides When certain combinations of are mixed with high HLB surfactant and hydrophilic phase, Does not form a consistent self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion It turned out to be outside the scope of the invention. As used herein, the term "medium chain aliphatic acyl" is 6-12, preferably Or an aliphatic acyl group having 8 to 10 carbon atoms, which is branched or branched. Optionally, preferably unbranched, optionally substituted aliphatic Refers to an acyl group. The term "long-chain aliphatic acyl" as used herein is saturated, monounsaturated or Is a polyunsaturated fat having 14 to 22, preferably 14 to 18 carbon atoms A group acyl group, branched or unbranched, preferably unbranched, It means an optionally substituted aliphatic acyl group. Medium and long chain fatty acid triglycerides suitable for use in the present invention are natural, semi-glycerides. Mixtures of various fatty acid triglycerides, which may be synthetic or synthetic sources May be included. Suitable triglycerides suitable for use in the present invention are commercially available. It is easily available. Preferred medium chain fatty acyl triglycerides are capric acid (C_Ten) Caprylic acid (C₈), For example, 50-100% (w / w) And 0-50% (w / w) triglyceride of capric acid. A suitable example is the trade name: MYRITOL; CAPTEX (Columbus, Ohio) , Karlshams Lipid Specialties )), For example, CAPTEX355, CAPTEX300, CAPTEX350 , CAPTEX850, CAPTEX800 and CAPTEX8000; MI GLYOL (BASF), eg brand; MIGLYOL810, MIGLYOL 812 and MIGLYOL 818 (also consisting of linoleic acid triglyceride And MAZOL 1400 (Mother Chemical, Gurnee, IL) zer Chemical)). The fatty acid content of each product is C APTEX 355-caproic acid (2%), caprylic acid (55%) and caprin Acid (42%); CAPTEX 8000-at least 98% caprylic acid; MIG LYOL810-caproic acid (2%), caprylic acid (65-75%), caprin Acid (25-35%) and MIGLYOL812-caproic acid (3%), capri Acid (50-65%), Capric acid (30-45%) and Lauric acid (5%) (Manufacturer's data). Suitable long chain fatty acid triglycerides are also conveniently used for asexual plants, vegetables and Fish oils such as shark liver oil, sesame oil, peanut oil, castor oil, safflower oil, sunflakes Obtained from were and soybean oil, which may be present in their natural state, or It may be in a partially or completely cured state. Soybean oil is oleic acid ( 25%), linoleic acid (54%), linolenic acid (6%), palmitic acid (11% ) And stearic acid (4%) triglyceride, on the other hand -Oil is oleic acid (13%), linoleic acid (76%), stearic acid (4%) And palmitic acid (5%) triglyceride. Suitably such long The main fatty acid component in the chain fatty acid triglyceride is C₁₈-Saturated, monounsaturated or Is a polyunsaturated fatty acid, preferably C₁₈-Monounsaturated or polyunsaturated fatty acids It If you need a mixture of medium and long chain fatty acyl triglycerides, it Is basically a triglyceride having a medium-chain aliphatic acyl group and basically a long-chain aliphatic Physically mix triglycerides with acyl groups to produce medium and long chain aliphatic acyl Obtained by artificially producing a mixture of triglycerides in the desired proportions It The present invention relates to a microstructure that is liquid or gel at room temperature (that is, about 23 ° C or lower). Microemulsions relating to emulsions and therefore solid at room temperature Yon is not included. Therefore, in the formulation of the microemulsion of the present invention, Oils such as coconut oil (melting point 25 ° C) and coconut oil (melting point about 30 ° C) or its Since the use of mixtures tends to give formulations that are solid at room temperature, such oils Should be avoided. Suitable low HLB surfactants for use in the present invention are fatty acid monoglycerides. And small amounts (by weight) of free and diglyceride, and mixtures thereof. It may consist of fatty acids. Mono and diglycerides are different fatty acids Includes mixtures of mono and diglycerides. Suitable medium chain fatty acid mono- and di-glycerides are caprylic acid and capric acid. Formed from. A suitable mixture is about 50-100% caprylic acid and about 0-. Includes 50% capric acid mono- and / or diglycerides. These appropriate The commercial source of this is CAPMUL (Karlsham Lipid Specialty Specialty Under the trade name of Karlsham Lipid Specialities, Columbus, Ohio. Available products such as monoglyceride (77.4%), diglyceride (21 %) And free glycerol (1.5%) and the fatty acid composition is caproic acid. (3.2%), caprylic acid (66.8%), capric acid (29.6%), lauri Acid (0.3%) and palmitic acid (0.1%) CAPMUL MCM And monoglyceride (70-90%), diglyceride (10-30%) and And free glycerol (2-4%) and a fatty acid composition of at least 98%. CAPMUL C8 consisting of prylic acid (manufacturer data), and Imwitor30 Including 8. Suitable long chain fatty acid monoglycerides include glycerol monooleate, glycero Ole monopalmitate and glycerol monostearate. Appropriate Examples of commercially available products are products available under the trade name of MYVEROL, for example, MYVER OL 18-92 and 18-99, MYVATEX and MYVAPLEX ( Eastman Kodak Chemicals, Ni. Obtained from Rochester, NY). More useful long-chain fatty acids The product containing noglyceride is ARLACEL 186 (ICI Americas in (Available from ICI Americas Inc.) In addition to roll monooleate, it contains propylene glycol (10%). MY The main fatty acids of VEROL 18-99 are oleic acid (61%) and linoleic acid ( 21%), linolenic acid (9%) and palmitic acid (4%). Suitably, In such a long-chain monoglyceride, the main fatty acid components are C18 saturated and monounsaturated. Saturated or polyunsaturated fatty acids, preferably C₁₈Monounsaturated or polyunsaturated fatty acids Is. In addition, products such as products available under the trade name of MYVATEX SMG Cetylated and disuccinylated monoglycerides are also useful. Other low HLB surfactants suitable for use in the present invention are sorbitan long chain. Marketed under the trade names of fatty acid esters such as SPAN 80 and ARLACEL 80 Sorbitan monooleate and SPAN83 and ARLAC for sale Includes sorbitan sesquioleate marketed under the trade name EL83. Suitably, the low HLB surfactant has an HLB value in the range of about 2.5-6. Products CAPMUL MCM, MYVEROL 18-99, ARLACEL 80 , ARLACEL 83 and ARLACEL 186 each have an HLB value of about 5 ． 5-6, 3.7, 4.3, 3.7 and 2.8. Suitable high HLB surfactants for use in the present invention include: (A) Polyoxyethylene fatty acid ester such as MYRJ (ICI America Type of polyoxyethylene ester available under the trade name Allic acid esters, for example the product MYRJ 52 (polyoxyethylene 40 steer Lat); (B) Polyoxyethylene-sorbitan fatty acid ester (polysorbate), example For example mono- and tri-lauryl, palmityl, stearyl and oleic Ruester, for example, TWEEN (ICI Americas Inc. ) Polyoxyethylene sorbitan monooleate available under the trade name TWEEN 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 and 85, etc. Of these, TWEEN 80 is particularly preferred; (C) Polyoxyethylene glycol long-chain alkyl ethers such as polyoxy Ethylated glycol lauryl ether, and (D) Polyoxyethylene glycol long chain alkyl ester such as PEG-molybdenum Noste Alert Such as nonionic surfactants. For use in the present invention, the high HLB surfactant preferably ranges from 13 to 20. Has an HLB value of. Suitably, the mixture of low and high HLB surfactants has a H range from about 7 to about 15. It has an LB value. As used herein, the term “therapeutic agent” (hereinafter also referred to as “drug”) means It has physical activity, dissolves in the hydrophilic phase, and has at least the high HLB surface activity used in the formulation. Has the HLB value of the sex agent, ensuring that the drug preferentially dissolves in the hydrophilic phase over the lipophilic phase Means such a compound. This includes both peptides and non-peptides. Suitable peptides include large peptides / polypeptides and proteins as well as small peptides. Including quality. Suitable such peptides are preferably about 100-10,000. More preferably, it has a molecular weight of about 100 to about 6000. 2 is especially preferred Is a peptide having ˜35 amino acid groups. High molecular weight peptide, molecular weight 10 000, up to about 50,000 peptides according to the invention Can be applied to. Suitable small peptides are about 2 to about 10, more preferably about 2 to about 6 amino acids. Has a group. Preferred small peptides are tetrapeptides having an average molecular weight of about 600. The fibrinogen receptor antagonist (RGD-containing peptide) which is a peptide. these Peptide Antagonist is a Highly Effective Blood at Low Plasma Levels of 1 pmol / ml It is a platelet aggregation inhibitor. Preferred fibrinogen antagonists are peptide cyclo (S, S) -N^a-Acetyl-Cys- (N^a-Methyl) Arg-Gly-Asp -Pen-NH₂(Ali et al., EP 0341915, citations of the whole And as a part of this specification) and the peptide cyclo (S, S)-(2-mercap G) Benzoyl- (N^a-Methyl) Arg-Gly-Asp- (2-mercapto ) Phenylamide (EP0423212, the entirety of which is herein incorporated by reference) Part of)). Other fibrinogen antagonists useful in the present invention are , Pierschbacher et al., WO 89/05150 (US / 88 / 04403); Marguerie, EP0275748; Adams (A dams) et al., US 4857508; Zimmerman et al., US 46832. 91; Nutt et al., EP0410537, EP0410539, EP04. 10540, EP0410541, EP0410767, EP0410833, EP 0422937 and EP 0422938; Ali et al., EP 0372486; Ohba et al., WO 90/02751 (PCT / JP89 / 00926); Klein et al., US 4952562; Scarborough et al., WO90 / 15620 (PCT / US90 / 03417); Ali et al., PCT / U Disclosed by S90 / 06514 and PCT / US92 / 00999 Peptides; disclosed in Ali et al., EP 083033 and EP 0384362. Peptide-like compound; and RGD peptide cyclo-N^a-Acetyl-Cys -Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH (where Dtc is 4,4'-Dimethylthiazolidine-5-carboxylic acid, Amf is 4-aminomethyl It is phenylalanine). The RGD peptide is usually up to about 600 mg / g hydrophilic phase or formulated It is included in the microemulsion formulation in an amount of 0.1-60 mg / g. Other peptides useful in the present invention are Momany, US44118. 90 and US4410513; Bowers et al., US4880778. , US4880777, US4839344; and WO89 / 10933 (P Other RGD-containing peptides disclosed in CT / US89 / 01829); Cide Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ (Where Nal stands for β-naphthylalanine) and Mommany, US422. 8158, US4228157, US4228156, US4228155, U S4226857, US4224316, US42223021, US42230 20, peptides disclosed in US 4223019 and US 4410512 But is not limited to. Other suitable peptides are growth hormone releasing peptide (GHRP) His-D-. Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂(Momany, US441 1890) and related analogs thereof, eg His- D-Phe-Ala-Phe-Lys-Gln-Gly-NH₂(Hong) Et al., USSN 07/951500, the entire contents of which are incorporated herein by reference. However, the present invention is not limited to this. It is usefully hydrophilic Up to about 250 mg per gram of sex phase, or 0.1-25 mg per gram of formulation Included in quantity. Large peptides and proteins suitable for use in the microemulsions of the invention Quality is insulin, calcitonin, elcatonin, calcitonin-gene related Includes peptides and porcine somatostatin and analogs and homologues thereof . Other suitable large peptides are described in Pierschbacher et al., US4. 598881 (> 30 residues); Blttle et al., US4544500 (2 0-30 residues); and Dimarchi et al., EP 0204480 (> 3). 4 residues). Other classes of compounds useful in the present invention show effective LH releasing activity or Is an analog or homologue of LHRH that inhibits LHRH activity; H having hematopoietic activity P5 analogues or analogues; analogues or analogues of endothelin with hypotensive activity Family; an analogue or homologue of enkephalin with antinociceptive activity; Stokinin analogues or homologues; Cyclosporin A having immunosuppressive activity Analogue or homologue; Analogue or homologue of atrial natriuretic factor; Pepti Drug-acting antitumor drug; analogue or homologue of gastrin-releasing peptide; somatosta Chin analogs or homologues; gastrin antagonists; bradykinin antagonists; Neu Rotensin antagonists; bombesin antagonists; oxytocin agonists and antagonists Quality; vasopressin agonists and antagonists; hirudin analogues or homologues; cells Protective Peptide-Cyclolino Peptide Analogs or Homologues; Alpha MSHs Analog: MSH releasing factor (Pro-Leu-Gly-NH₂) Analogs or homologs Body; Peptide that inhibits collagenase; Peptide that inhibits elastase; Reni Peptide that inhibits HIV protease; peptide that inhibits HIV protease; angioten Peptides that inhibit syn-converting enzymes; pep that inhibit chymase and tryptase Includes peptides that inhibit tide and blood coagulation enzymes. Other suitable agents are non-peptide therapeutic agents such as antibiotics, antibacterial agents, antineoplastic agents, Cardiovascular and renal drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants and immunostimulants and CNS drugs Include. Preferably, the drug is a fibrinogen receptor antagonist peptide (RGD peptide) , GHRP (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂ ), Peptides such as vasopressin, calcitonin or insulin, and more Preferably, the fibrinogen receptor antagonist peptide cyclo (S, S) -N^a-Asset Chill-Cys- (N^a-Methyl) Arg-Gly-Asp-Pen-NH₂Or Cyclo (S, S)-(2-mercapto) benzoyl- (N^a-Methyl) Arg- Gly-Asp- (2-mercapto) phenylamide or GHRP. In a preferred embodiment, the present invention is administered orally to maintain biological activity, Disadvantages of conventional formulations that result in unsatisfactory peptide bioavailability A composition in the form of a microemulsion comprising peptides is provided which overcomes In particular, the present invention is not only convenient for oral administration, but also for the bioavailability of peptides. Also provides a composition that allows for the preparation and administration of suitable sufficiently high concentrations of the peptide. It In the case of a water-soluble drug, the compounding ratio in the (w / o) composition of the present invention depends on that of the hydrophilic phase. It is limited only to the solubility of. Adjust ionic strength and pH (range 3-10) Dissolution can be promoted without losing the binding properties of the composition. The aqueous hydrophilic phase suitably comprises water or an isotonic salt solution and is further selected. And a pharmaceutically acceptable solvent immiscible with the lipophilic phase. In a preferred embodiment, the composition of the invention comprises a mono- or polyhydroxy compound. Sialcohol co-surfactants such as ethanol, butanol or propylene It was found that the use of glycol as the main component of the hydrophilic phase should be avoided. I have revealed. This relaxes stability and handles the difficulties associated with using it. It also has the advantage of reducing the associated gastric and duodenal irritation. But Thus, the hydrophilic phase of the composition of the present invention is basically aqueous, less than 10% by weight, Preferably it comprises less than 5% by weight, more preferably less than 2% by weight of alcohol phase May be. All of fatty acid triglycerides, low and high HLB surfactants and hydrophilic phases A stable self-emulsifying microemulsion within the scope of the invention is obtained from a mixture of It is easily understood by those skilled in the art that this is not the case. But the proper proportion is , Can be easily determined by those skilled in the art based on the phase diagram shown in FIG. System is 4 Min., Ie, aliphatic triacyl glyceride (oil), low HLB surfactant, high HLB A pseudo-triphasic diagram is used when it consists of a surfactant and an aqueous / hydrophilic phase. in this case, The proportions of the two components, such as oil and low HLB surfactant, should be balanced so that there are only three variables. Keep constant and each is then represented by a side of the triangle. Thus, in FIG. , (1) represents a mixture of a proportion X of oil and a low HLB surfactant, (2) Represents a hydrophilic (aqueous) phase, and (3) represents a high HLB surfactant. As an example, the point "A "50% oil + low HLB surfactant, 20% aqueous phase and 30% high HLB surfactant Represents a mixture of sex agents. The area of the phase diagram where the microemulsions of the invention are present is the oil and low HLB interface. Titrate a mixture of activators (constant percentage) against high HLB surfactant and hydrophilic phase And specify the phase separation point, cloud point and clearing point. Clear, transparent Different formulations are indicative of the formation of stable formulations. Depending on the characteristics of the adopted ingredients, Liquid and gel formulations are obtained at room temperature. Once a stable and transparent system is obtained, dye solubilization, dispersibility in water and conductivity measurements After a simple test such as, the microemulsion is (o / w) or (w / o) Determines which of the types. Water soluble dye in (o / w) microemulsion While it remains in its original form in the (w / o) microemulsion. same Thus, (o / w) microemulsions are generally dispersed in water, whereas (w / w) / O) Microemulsions are generally not dispersible. In addition, (o / w) Miku The emulsion does pass electricity, but it does not pass (w / o). Isotropic of the system It can be confirmed by a test under polarized light. Microemulsions that are essentially micelles are isotropic And therefore non-birefringent when tested under polarized light. Read the appropriate percentage from this phase diagram. Then this process Repeat for a ratio of oil / low HLB surfactant to obtain an overall view. Medium chain triglyceride oil (CAPTEX 355) and long chain fat in the lipophilic phase Acid monoglyceride (ARLACEL 186, low HLB surfactant) (3: 1 %), High HLB surfactant (Tween 80) and salt solution representative of the system Fig. 2 shows the dynamic pseudo three-phase diagram. Mixture of oil + low HLB surfactant with component (1) The salt solution is shown as component (2) and the high HLB surfactant is shown as component (3). these Depending on the system, the broad area shown as the microemulsion region (hatched area) in the phase diagram A range of clear microemulsions is obtained, this area usually It is subdivided into minutes (A), (B) and (C). Subdivision is mainly conducted in the presence of conductance, viscosity and excess water (minimum 5 times). Based on the difference in dilution. Both viscosity and conductance are from area (A) Increasing to (C), large changes are observed between (B) and (C). Excess Microemulsions of regions (A) and (B) in the presence of a dispersed phase (salt solution or water) Becomes a cloudy (o / w) emulsion. In contrast, the area (C) microemer Rouge remains clear when diluted. Mixing low and high HLB surfactants in areas (A), (B) and (C) The final HLB of the product is 7-11, 11-3 and 13-15, respectively. . Microemulsions within the scope of the present invention are pseudotriphasic regions (A), (B). And in (C). Thus, in yet another aspect, the invention provides for the relative proportions of the various components. Within the regions (A), (B) and (C) of the pseudo three-phase diagram as shown in FIG. 2, preferably ( Stable self-emulsification as described above in A) and (B), more preferably in (A). Provide a sex (w / o) microemulsion. Generally, in a typical system, the oil + low HLB surfactant is a microemulsion. Present in the range of about 40% to less than 100% (w / w), with 50 high HLB surfactants. %, And a stable and clear liquid microemulsion with less than 20% water present is obtained. Be done. This process of constructing a representative range of phase diagrams allows for stable, within the scope of the invention. Appropriate amounts of various ingredients that result in a self-emulsifying microemulsion can be determined. Suitably, the aliphatic acyl triglyceride and low HLB surfactant are combined together. The lipophilic phase consisting of about 8 to about 95% (w / w) of the microemulsion, preferably Or about 10 to about 90%, more preferably about 40 to about 90%, and most preferably about 6. It consists of 0 to about 90%. Aliphatic acyl triglyceride and low HLB surfactant May be combined in various proportions and mixed. Low HLB of aliphatic acyl triglyceride The ratio to surfactant is about 5: 1 to about 1.5: 1, preferably about 4: 1 to about 2. In the range of 1: 1, a useful (w / o) microemulsion having a relatively low viscosity is obtained. can get. Increasing the ratio of aliphatic acyl triglyceride to low HLB surfactant When added and brought close to 5: 1, the area (C) of the microemulsion existing area is overwhelming It has been found that it will increase rapidly. The microemulsion of the present invention is Suitably, the lipophilic phase contains at least 50% medium chain components. Preferably, The ratio of medium-chain to long-chain components is about 9: 1 to 1: 1 and more preferably about 6: 1 to 1: 1. Most preferably it is about 4: 1 to 1: 1. High HLB surfactant is about 5 to about 75% (w / w) of the microemulsion, preferred. It is preferably about 5 to about 50%, more preferably about 7.5 to about 30%. Is. The hydrophilic phase is slightly greater than 0 of the microemulsion to about 40% (w / w), Preferably about 0.1-20%, more preferably 0.1-10%, most preferably Suitably it comprises about 1-5%. In general, an increase in the relative amount of high HLB surfactant is comparable to an increase in the relative amount of hydrophilic phase. Enemies are easily understood by those skilled in the art. In the microemulsion of the present invention, the lipophilic phase is Preferably about 10-90% (w / w), more preferably 40-90%, most preferably Preferably 60-90%, the high HLB surfactant is preferably about 5-75%, The hydrophilic phase is more preferably 5 to 50%, most preferably 7.5 to 30%. Preferably less than 40%, more preferably less than 10%, most preferably less than 5%. It consists of man. In such a microemulsion, the fatty acyl triglyceride The ratio of lid to low HLB surfactant is preferably between 4: 1 and 2: 1. is there. The microemulsions of the invention are substantially non-opaque, i.e. optical microscopic means When seen in, it is transparent or milky white. In the homogeneous state, these are tested under polarized light. When tested, it is optically isotropic (non-birefringent). Long time at low and ambient temperature Excellent stability over time without phase separation, cloudiness or precipitation . The formulation may be at various temperatures, eg 4 ° C, ambient temperature, 37 ° C and 50 ° C, preferably Can be stored in a stable form at 4 ° C. or ambient temperature. Peptide-containing micro of the present invention Emulsion is the stability of the corresponding peptide-free microemulsion (shelf life) It shows stability similar to Stable (w / o) microemulsions have p Formed when H changes from about 3 to about 10 and has high solubility at low or high pH It is advantageous for drugs that show degrees. Where it is a liquid or gel that is mobile at ambient temperature On the other hand, microemulsions exhibit various viscosities. Relatively large amount of high HLB interface Microemulsions with activators such as TWEEN 80 are high in this material. The viscosity tends to be higher due to the viscosity. Preferably, the diameter of the droplets or particles of the microemulsion of the invention is, for example, Less than 150 nm, measured as number average diameter by laser light scattering technique More preferably less than 1000 m, more preferably less than 50 nm, most preferably Or 5 to 35 nm. The various phases may optionally include, but are not limited to, the following components: Absent: i) also lipids, eg phospholipids, especially lecithin, eg soy lecithin, egg lecithin Or egg phosphatide, cholesterol or long chain fatty acids such as olein acid; ii) Antioxidants in an amount such as 3% (w / w), preferably less than 1%, eg erosion N-Propyl citrate, butylated hydroxyanisole (BHA) and its mixture Sex, d-α-tocopherol and mixed isomers thereof, ascorbic acid, propyiate Luparaben, methylparaben and citric acid (monohydrate); iii) bile salts, such as their alkali metal salts, such as sodium taurocholate; iv) Stabilizers, such as hydro, for example in amounts of less than 3% (w / w), preferably less than 1% Xypropyl cellulose; v) antibacterial agents such as benzoic acid (sodium salt); vi) Dioctyl succinate, di-octyl sodium sulfosuccinate or Is sodium lauryl sulfate; vii) Propylene glycol mono- and di-fatty acid esters such as propylene glycol Cold dicaprylate, dilaurate, hydroxystearate, isostearare Of these, Miglyol 840 and Imwitor Commercially available propylene glycol caprylic / capric acid known as 408 Diesters are particularly preferred; and viii) Protease inhibitors such as aprotinin. The microemulsions of the present invention, when contacted with their components, are spontaneous or real. Qualitatively voluntarily, i.e. without substantially supplying energy, for example homogenization And / or high such as provided by microfluidization or other mechanical agitation It is formed in the absence of high shear energy. Therefore, the microemulsion Gently mix the appropriate amount by hand or, if necessary, ensure mixing It can be easily prepared by a simple process. Preferably, the drug is in the aqueous phase, Dissolve directly or by diluting the stock solution, which is then premixed Oil and low HLB surfactant, followed by high HLB surfactant (or Vice versa) while mixing. Alternatively, oil, low HLB surfactant, high H By mixing the LB surfactant and the drug-free hydrophilic phase, a drug-free microemulsion is prepared. Marujeon is prepared first, and then the hydrophilic phase in which the drug is dissolved is added. It During the preparation of the microemulsion, high temperature (4 0-60 ° C), but the preferred system may be formulated at room temperature. Formulation at ambient temperature is particularly advantageous for heat labile active ingredients such as peptides . The pharmaceutical composition of the present invention comprises a therapeutic agent and is suitable for administration to animals including humans. It is intended to be used. Accordingly, in another aspect, the present invention provides an effective amount of a pharmaceutical composition as described above. A therapeutic method comprising administering to a patient in need thereof. The amount of drug required to achieve a therapeutic effect depends on the drug selected, the nature and extent of the symptoms, And can vary depending on the animal being treated, and will be At the doctor's discretion. Furthermore, the optimal amount of drug and the interval between each dose will depend on the condition being treated. Determined by nature and extent, mode of administration, route and site, patient treated , Such an optimum value can be determined by a usual technique. In addition, the optimal route of treatment, immediate It is thought that the number of doses can be easily confirmed using routine treatment decision tests . In yet another aspect, the invention provides a fat as defined above in the manufacture of a medicament. Group acyl triglyceride, low HLB surfactant, high HLB surfactant, therapeutic agent And the use of a hydrophilic phase. The pharmaceutical composition of the present invention may be used in other forms for oral, topical, rectal, vaginal or systemic administration. Is used and is therefore in a suitable form. For example, a pharmaceutical composition for oral administration The product is made into soft gelatin capsules and the viscosity of some pharmaceutical compositions is directly administered topically. Suitable to do. Compositions suitable for oral or topical administration are especially preferred. The drug-free microemulsion composition of the present invention is novel and contains drug It is useful as a precursor for microemulsions. Therefore, in another aspect, The present invention provides (a) an oil and an aliphatic acylmonoglyceride which are aliphatic acyltriglycerides. Glyceride, aliphatic acyl diglyceride, sorbitan aliphatic acyl ester Is It has a mixture of low HLB surfactants in which the aliphatic acyl groups are And a lipophilic phase which is a mixture of long-chain aliphatic acyl groups, and (b) a high HLB surfactant. , (C) an aqueous hydrophilic phase, wherein (a), (b) and (c) Each of the above is a stable self-emulsifying liquid that is liquid at room temperature when mixed. A composition for forming a water-in-oil (w / o) microemulsion is provided. The present invention will be described in connection with the above-mentioned drawings in the following description examples (drug-free composition) and examples. Examples (drug-containing composition) and biological examples will be described, but the present invention is not limited thereto. Example of description Description Example 1-Phase diagram of representative composition In the lipophilic phase the following are used as high HLB surfactants Tween 80 and Create a pseudo three-phase diagram for the following representative system in combination with salt solution as hydrophilic phase did: Oil and low HLB surfactants ( Titrating the mixture to a high HLB surfactant and aqueous phase. And the phase separation point, cloud point and clearing point are indicated. The obtained phase diagrams are shown in FIGS. FIG. 2 has already been mentioned. No. Clear clear (w / o) microemulsions were produced for systems 8 and 9. Although not, a phase diagram was obtained for these systems as well. No.5 obtained only in area (C) For all systems except the ones in (A), (B) and (C) A wide range of clear, transparent liquid (w / o) microemulsions were available. This They were stable at room temperature and 37 ° C. Non-birefringence when tested with polarized light Behavior was observed. These phase diagrams show that the microemulsions within the scope of the invention are When the ratio of glyceride to low HLB surfactant is in the range of 4: 1 to 2: 1. It shows that it can be obtained in the case. From now on, the area of microemulsion presence for other systems will repeat the whole process. There is no need to look back and observe relative quantities completely away from these regions, Easy to determine by collecting the ratios determined by A), (B) and (C) It can be easily understood by those skilled in the art. Example When further experiments were conducted on drug-mixed microemulsions, the optimal formulation was Was selected from the center of the area (A) of the phase diagram. This formulation had the following composition: Captex 355 / Arlacel 186 (3: 1 ratio) 87.0% Tween 80 10 Salt solution 3 Generally, first an appropriate amount of drug is administered in an appropriate amount of salt solution or, more preferably, striking solution. The drug-containing hydrophilic phase was prepared by dissolving it with a In addition, if necessary, dilute with swirling stirring to completely dissolve Such a microemulsion is formulated. A hydrophilic phase containing the drug is then suitable Of oil and low HLB surfactant, which is then added to the high H While gently stirring the LB surfactant (Magnetic Hot Plate Star Ra) Add. Alternatively, the hydrophilic phase containing the drug can be converted to a high HLB surfactant. Add and then thoroughly mix before adding it to the oil + low HLB surfactant mixture To do. If necessary, then add the drug-containing microemulsion to the corresponding drug-free microemulsion. Dilute with microemulsion to adjust drug concentration. Batch 5 or 10 It is customary to be manufactured on a g scale. Following the standard procedure described above, as shown in the following table, drug-containing microemulsions Prepared. Table of examples footnote ^a Val-Asp-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly- NH₂(Molecular weight of about 1300) (ICN Biochemicals), aq. = Salt solution.Treatment The formulation of the present invention is tested for GI stimulation evaluation of active ingredients by the following method To do.Oral administration / GI stimulation evaluation in rats Rats suitable for use in this study are male Sprague Dawley ( (Sprague-Dawley), Caesarean birth, virus-free antibody; Charles River La It is a volatility (Charles River Laboratories). One day before the experiment Fast at night. The desired dose of microemulsion should not exceed 10 mg / kg Dose by gavage. At the end of the experiment the animals were choked with carbon dioxide. It is euthanized and blood is collected. Make an abdominal incision, stomach and duodenal mucosa Of the whole body using the naked eye and a microscope (Nikon SMZ-10 type binocular microscope) To do. One aspect of the present invention is that oral administration essentially results in damage along the GI tract. W / o self-emulsifying microemulsion with or without peptide Is the prescription. For example, the formulation of the above Example is orally administered by gavage (preferred Preferably 3 rats per formulation). 24 hours later, the animals are bled and abdominal incision is made. Better, both with the naked eye and with a microscope. CAPTEX / CAPMUL or Of animals dosed with a microemulsion containing CAPTEX / ARLACEL Examine the mucosal surface of both the stomach and duodenum for lesions with the naked eye .Oral bioavailability of RGD peptide in rat In the procedure described below, for example, a microemulsion formulated as described above was used. A microemulsion containing 3 mg of peptide per gram of mulsion was Method is tested for oral bioavailability. a)Intravenous (iv) administration of peptides in salt solution Fasted rats were injected intraperitoneally (ip) and surgically operated on femoral artery catheterization. Set up a tell. Rats were allowed to recover from surgery for one day. Insert the catheter The rats are fasted for 18 hours before the experiment. Administration of lateral tail vein to each rat Administer 3 mg of peptide from the solution thus prepared: 10.84 mg of peptide is brought to 8 ml with 0.9% salt solution. 0.5 ml Alico Blood samples from 0, 1, 3, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, Collect at 120, 150 and 180 minutes. 15 minutes before administering the 0 minute sample Collect. Plasma was taken from whole blood by centrifugation at 16000Xg for 5 minutes. And then store the plasma in aliquots of 250 μl per sample at -20 ° C. Exist. The blood pellet is reconstituted with heparinized salt solution and appropriate via a catheter. Return to rat. After the experiment, rats were euthanized by intravenous administration of pentobarbital. Let b)Intraduodenal (id) administration of peptides in microemulsion Fasted rats were injected intraperitoneally with anesthesia cocktail and surgically operated on the jugular vein and Insert a duodenal catheter. Rats are allowed to recover from surgery for 4-5 days. Mosquito Rats with tether are fasted for 18-20 hours before the experiment. Miku for each rat B. Administer 10 mg of peptide either in emulsion or in salt solution. 0 Heparinized at 10, 30, 60, 120, 180, 240 and 1440 minutes 0.5 ml aliquots of blood via jugular vein catheter into Eppendorf tubes Collect samples. 0 minute sample 15 minutes before administration by duodenal catheter To collect. Plasma was collected for analysis and blood was transferred to the intravenous administration section (a). Return to rat as described above. After 1440 minutes, the rats were pentobarbital. Is euthanized by intravenous administration of blood, blood is collected, and GI tract is removed for overall observation . c) BaeAnalysis of peptide plasma concentration Place standards before and after the sample for HPLC analysis. 0-200ng peptide 50 μl aliquot for 25 to 1000-2000 ng of peptide μl aliquots, 15 μl aliquots for 10,000 ng peptide, each sub- A 50 μl aliquot of the sample is analyzed by post column fluorescence detection. Fluorescent black Collect the matography data and use the Nelson Chromatography Data System. (Nelson Chromatography Data System). Peak area (Y ) And the peptide standard concentration (X) using the formula: slope = (sum of X * Y) / (X²of Determine the slope of the straight line through the origin from (total). The slope is the peak of the sample The relationship between the area ratio and the plasma concentration of peptide is shown. d)Calculation of bioavailability First, the area under the plasma concentration curve (AUC) from 0 to 240 minutes was determined for each rat. taking measurement. In the case of intraduodenal administration, the average AUC of intravenous administration is calculated by the following formula. Determine the bioavailability (%) for each animal using: [(AUC_id/ AUC_iv)*(dose_iv/dose_id)] * [100]. Then, the above formulation containing a peptide dose of a fibrinogen receptor antagonist was added. In rats after intraduodenal administration of the containing microemulsion. Oral bioavailability data for peptides can be obtained by the method .Calcein bioavailability Experimental operation of unconscious rats (Walker et al., Life Science ( Life Science), 47, 29-36, 1990) using Captex 355+ Large. Soybean oil (1: 1 ratio) / Arlacel 186 / Tween 80 / isotonic solution (Tris (Tr is), 10 ml, pH 7.4) (30/30/15/5 w / w%) , The experimental compound calcein (5 (6) -carboxyflu Olecein, MW = 623) was assayed for bioavailability and the same compound By the way, but biologically obtained when administered as a solution in isotonic Tris buffer Compared to availability. Since it is a fluorescent compound, the concentration of the compound in plasma samples Degree can be easily measured using fluorescence spectroscopy. 3.0 mmol / kg (1.0 ml (/ Kg microemulsion) calcein was administered intraduodenally (id) The bioavailability of was 8.8 ± 2.4% (n = 5). In comparison, isotonic The bioavailability of the same compound administered as squirrel buffer was only 1.3 ± 0.5% (N = 5). Where applicable, the formulations of the invention are tested for in vivo activity. Of active ingredient For example, fibrinogen receptor antagonists were used herein to test platelet aggregation. The test is used to determine the pharmacological activity of peptides derived from microemulsions. these The study is conducted as shown below.Oral administration / platelet aggregation test in dogs The dogs used in this study are male Mongrel (ie mixed breed) . The dog is fasted overnight the day before the experiment. The selected cranial vein for the indwelling catheter Prepare as follows: first shave the affected area and soak it in 70% alcohol Clean with gauze. Place an indwelling catheter in the cephalic vein, 3.8% citric acid Connect to sodium luer lock adapter. Catheter Secure with tape. When taking a blood sample, add 0.3 ml of blood Collect in a separate 1cc syringe prior to the actual sample collection and use the Luer Lock Adapt Prevents blood samples from being diluted by sodium citrate contained in . Next, 2.7 ml of blood was drawn into a 3 cc syringe, and 0.3 ml of 3.8% querce was extracted. Venoject vacuum tube containing sodium phosphate and labeled at the appropriate time Put it in. Gently pipe the tube containing the blood sample in 3.8% sodium citrate 2, Invert 3 times to mix components, then take 1 ml for whole blood agglutination test. Transfer the remaining blood sample to an Eppendorf tube and collect the supernatant plasma by centrifugation. And transfer to a new tube, then freeze and peptize for subsequent HPLC analysis. The content of the metal is measured. Samples are taken immediately after time 0 and placed in appropriate amounts with or without peptide. Oral administration of microemulsion to dogs using size 12 gelatin capsules To do. The blood sample is then lysed using a Chromo-Log whole blood agglutination detector. Test for inhibition of plate aggregation. Warm the device to 37 ° C before testing the sample, Clean the probe with distilled water and a soft brush. Probe to agglutination detector Install, place in salt solution cuvette, side cuvette well in agglutination detector Heat inside. For the actual assay, use 0.3 ml of a Benoject vacuum tube. 1 ml of a 2.7 ml blood sample mixed with 3.8% sodium citrate was collected. Add to bed and place in well of aggregometer. Place the stir bar in the cuvette. , Set to 900 rpm. Insert the probe firmly into the test cuvette, Close the lid. Set baseline, zero and scale. The scale is 20 to 5 Set equal to ohms. Leave the stirring cuvette for 5 minutes, at which point 5 μl Collagen is added to the stirred whole blood and 5 μl / ml final solution in a cuvette is added. obtain. Once the change in gradient reached the baseline for collagen addition, the reaction was allowed to proceed for 2 minutes. Nitrate and calculate change in ohms / minute using a 2 minute gradient. Change (ohm / Min) is calculated as% of control. Control values are determined by the mean at -15 and 0 hours . After each use, remove the probe, clean it with distilled water and use a soft cloth and brush. Wipe with.Discussion and conclusions Dogs receive RGD-containing fibrinogen, one of the peptides of interest in the present invention. It is considered to be a good model for evaluating the pharmacological effect of an antagonist. Real Test with 3 mg / kg peptide dose or 0.5 ml / kg microemulsion. Dose as described above. Controls with peptide administered orally in saline The experiment was carried out independently first, and the effect observed with the microemulsion one-prescription peptide was confirmed. For useful comparison. Since one of the active ingredients used in the present invention is a growth hormone releasing peptide, The appropriate assay for in vivo activity is performed as follows.In vivo test of microemulsion containing GHRP Prepare a microemulsion (w / w) containing the composition according to the previous examples It After preparation, store this in a stable form at ambient temperature for approximately 48 hours before in vivo evaluation. Store it in the store. GHRP peptide, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-L ys-NH₂A control solution in salt solution (1.5 mg / ml) is also prepared. Male rats were treated with GHRP at 3 mg / kg in saline (control) and the microemulsion. Administration is performed by administering the solution in mulsion into the duodenum once (in each case 3 rats are used). Each rat before the actual sampling and administration Pentobarbital (50 mg / kg, ip, salt solution to a final volume of 1 ml) Anesthetize with (dilution). Rats remain anesthetized throughout the experiment. Administration is as follows Make a small incision (2-3 cm in length) on the abdominal centerline, then Then, perform a purse string suture on the muscle of the duodenum. Make a small hole in the center of the purse string Insert the blunt 23G stub needle attached to the tuberculin syringe into the To deliver. After the administration is completed, the purse string suture is tied and the opening is closed. Wound incision Close with a clip. 0.2 ml blood sample from the jugular vein catheter at the following intervals Sample: −15, 0, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 and 1 20 minutes. Blood samples were stored on ice and subsequently assayed for growth hormone by RIA. Analyze. The analysis of the samples obtained from the above experiments is to measure the pharmacological activity of GHRP. Need. Positive data indicate that growth hormone releasing peptides are microemulsions of the present invention. It has been shown to be orally active from the John formulation. However, blood level And actual bioavailability need to correlate with the observed pharmacological activity. is there. The amount of active ingredient required for therapeutic systemic administration will, of course, depend on the compound selected and the symptoms. Depending on nature and severity, mammals including human being treated, and ultimately At the doctor's discretion. Finally, the present invention also provides an effective amount of the pharmaceutical composition as defined herein. A therapeutic method comprising administering to a patient in need thereof. Preferably, cure The remedies include fibrinogen receptor antagonist peptides, growth hormone releasing peptides, Pressin, elcatonin, calcitonin, calcitonin-gene related peptides, It is selected from porcine somatostatin, or insulin. Medical condition and each of the above The use of medicinal products is well known to those of skill in the art, and many drugs are already subclassified in each patent. There is. For example, platelet aggregation inhibitors, growth promoters, osteoporosis and diabetes It The preceding description fully discloses the invention including preferred embodiments. True spirit Modifications and improvements of the specific examples disclosed in the detailed specification are also included in the following claims. It Those skilled in the art can use the present invention to the maximum extent without further devising using the items described above. Thought to be possible. Therefore, the examples herein are merely illustrative It does not limit the range of. Originality claiming exclusive nature and priority A specific example of Ming is defined below.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/04 38/23 38/28 47/14 Ｈ 7433−4Ｃ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/30 9455−4Ｃ 37/26 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI A61K 38/04 38/23 38/28 47/14 H 7433-4C 9455-4C A61K 37/30 9455-4C 37 / 26

Claims

[Claims] 1. (A) oils which are medium or long chain fatty acyl triglycerides or mixtures thereof; And medium or long chain aliphatic acyl mono and / or diglyceride, sorbitan long chain In a lipophilic phase with a low HLB surfactant which is a fatty acid ester or a mixture thereof And a lipophilic phase consisting of a mixture of medium and long chain aliphatic acyl groups (B) with a high HLB surfactant; (C) an aqueous hydrophilic phase; (D) A pharmaceutical composition comprising a water-soluble therapeutic agent, which can be mixed to form a liquid at room temperature. Form stable or gelled self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsions Pharmaceutical composition. 2. Lipophilic phase (I) Low HLB having medium-chain aliphatic acyl triglyceride and long-chain aliphatic acyl group A mixture of surfactants; or (Ii) Low HLB having long-chain aliphatic acyl triglyceride and medium-chain aliphatic acyl group A mixture of surfactants; or (Iii) Long-chain and medium-chain aliphatic acyl triglycerides and medium-chain aliphatic acyl monoglycerides And / or a mixture of diglycerides The composition of claim 1 which comprises: 3. Medium chains have 8 to 12 carbon atoms and long chains have 14 to 18 carbon atoms. The composition of claim 1 which comprises: 4. The high HLB surfactant is a nonionic high HLB surfactant. Composition. 5. The composition of claim 1 wherein the therapeutic agent is a peptide. 6. The composition of claim 1 wherein the peptide has a molecular weight of 100 to 6000. . 7. The composition according to claim 5, wherein the peptide has 2 to 35 amino acid groups. 8. The therapeutic agent is a fibrinogen receptor antagonist, growth hormone releasing peptide, Insulin, calcitonin, elcatonin, calcitonin gene-related peptides and And porcine somatostatin and analogues or homologues thereof. Composition. 9. The ratio of medium chain component to long chain component is about 9: 1 to 1: 1. Composition. Ten. 10. The ratio of medium chain component to long chain component is about 1: 1 to 8: 2. Composition. 11. 5: 1 ratio of aliphatic acyl triglyceride to low HLB surfactant. The composition of claim 1 in the range of -1.5: 1. 12. Lipophilic phase is 10-90% (w / w) of microemulsion, high HLB interface 5% to 75% active agent, less than 40% hydrophilic phase, aliphatic acyl triglyceride The ratio of lid to low HLB surfactant is between 4: 1 and 2: 1. The listed composition. 13. The relative ratio of various components is the region of one of the pseudo three-phase diagrams of FIGS. 2 to 8. The composition of claim 1 in (A), (B) and (C). 14. The composition of claim 1 for oral delivery or topical administration. 15． The therapeutic agents are fibrinogen receptor antagonists, growth hormone releasing peptides, Shrine, calcitonin, elcatonin, calcitonin gene-related peptides and And porcine somatostatin, and the manufacture of a drug which is an analogue or homologue thereof. Use of the pharmaceutical composition according to claim 1. 16. (A) Oil that is an aliphatic acyl triglyceride and an aliphatic acyl monoglyceride Ceride, aliphatic acyl diglyceride, sorbitan aliphatic acyl ester or its Has a low HLB, where the aliphatic acyl groups are medium and long chain aliphatic A lipophilic phase which is a mixture of acyl groups, (b) a high HLB surfactant, and (c) an aqueous solution. A hydrophilic phase, wherein (a), (b) and (c) are each defined in claims 1-12. As defined in any one, when mixed, stable at room temperature that is a liquid A set characterized by forming a self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsion Adult. 17． In addition, a contract to provide improved oral bioavailability of therapeutic agents in mammals The composition according to claim 16. 18. (I) (a) Oil that is aliphatic acyl triglyceride and aliphatic acyl monoglyceride Ceride, aliphatic acyl diglyceride, sorbitan aliphatic acyl ester or its Of a mixture of medium and long chain aliphatic acyl groups. A lipophilic phase which is a substance; (B) a high HLB surfactant; and (C) Aqueous hydrophilic phase Mix (Ii) Stable self-emulsifying water-in-oil (w / o) microemulsions that are liquid at room temperature Forming a pharmaceutical composition.