【発明の詳細な説明】閉経期愁訴の治療用ステロイド
本発明は閉経期愁訴の治療又は予防用医薬、特に骨粗鬆症の治療又は予防用医
薬の製造のためのステロイドの使用に関する。
閉経期愁訴の治療に使用される本発明のステロイドの多くはそれ自体公知であ
る。
例えば、１１β−アルキルステロイドは米国特許第３，９８３，１４４号から
公知である。これらのステロイドは有用な抗受精活性を有すると報告されている
。米国特許第３，３２５，５２０号には、蛋白同化、アンドロゲン及び黄体ホル
モン活性を有する他の１１β−アルキルステロイドが開示されている。更に、月
経及び排卵調節用関連黄体ホルモン化合物はオーストラリア特許出願第６６１４
９７４号、ヨーロッパ特許出願第０，１４５，４９３号及び米国特許第３，４６
５，０１０号から公知である。ステロイド骨格の１１位に不飽和炭化水素基を有
するステロイドは、子宮向性及び排卵抑制活性を開示した米国特許第４，２９２
，２５１号と、上記ヨーロッパ特許出願第０，１４５，４９３号から公知である
。
一般式：
［式中、Ｒ1はＯ、（Ｈ，ＯＨ）又は２個の水素原子を表し、Ｒ2は任意にエーテ
ル化又はエステル化されたヒドロキシであり、Ｒ3はヒドロキシで任意に置換さ
れた（２〜６Ｃ）アルキニルであり、Ｒ4はＣＮ又は、（１〜６Ｃ）アルキル、
（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル及
び（２〜６Ｃ）アルキリデンから選択される炭化水素基の１種であり、前記炭化
水素基の各々はハロゲン、ヒドロキシ又は（１〜６Ｃ）アルコキシで任意に置換
されていてもよく、Ｒ5は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルである］を有する化合
物は閉経期愁訴、特に骨粗鬆症の治療又は予防に使用できることが茲に知見され
た。
最も深刻な閉経期愁訴の１つは女性に特徴的な疾患である骨量の減少（骨粗鬆
症）である。本発明の目的は、骨量
の減少を防ぎ、場合によっては骨量を増加させ、更には更年期障害を治療するこ
とが可能な医薬を提供することである。好ましくは、これらの医薬の活性成分は
強いエステロゲン活性を有しており、アンドロゲン活性は弱いか又は存在しない
。好適医薬は更に有利な出血特性を有しており、子宮内膜増殖を誘発せず、有利
なＨＤＬ／ＬＤＬ（高／低密度脂質）比を有する。
好適態様において化合物は、Ｒ1がＯ又は２個の水素原子を表し、Ｒ2がヒドロ
キシであり、Ｒ3がエチニルであり、Ｒ4がメチル、（２〜６Ｃ）アルキニル、（
２〜６Ｃ）アルキリデン及び、各々ハロゲンで任意に置換され得る（２〜６Ｃ）
アルキル、（２〜７Ｃ）アルコキシアルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ又は（２
〜６Ｃ）アルケニルのうちの１種から構成される群から選択され、Ｒ5が水素又
は（１〜６Ｃ）アルキルである一般式Ｉを有する。
Ｒ1がＯであり、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3がエチニルであり、Ｒ4がエチル
、２−フルオロエチル、エチニル、フッ素で任意に置換された（２〜６Ｃ）アル
ケニル、又はフッ素で任意に置換された（２〜６Ｃ）アルキリデンであり、Ｒ5
が水素又はメチルである一般式Ｉを有するステロ
イドを使用するのがより好適である。好適態様においてＲ5は水素である。
Ｒ1がＯであり、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3がエチニルであり、Ｒ4がエチル
又はエチニルであり、Ｒ5が水素である一般式Ｉを有するステロイドを使用する
のが更に好適である。
本発明は更に、Ｒ1がＯを表し、Ｒ2が任意にエーテル化又はエステル化された
ヒドロキシであり、Ｒ3がヒドロキシで任意に置換された（２〜６Ｃ）アルキニ
ルであり、Ｒ4がＣＮ、ハロゲンで任意に置換された（２〜６Ｃ）アルキル、又
はハロゲンで置換された（２〜６Ｃ）アルケニルであり、Ｒ5が水素又は（１〜
６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ1が２個の水素原子を表し、Ｒ2が任意にエ
ーテル化又はエステル化されたヒドロキシであり、Ｒ3がヒドロキシで任意に置
換された（２〜６Ｃ）アルキニルであり、Ｒ4がＣＮ又は、（２〜６Ｃ）アルキ
ル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニ
ル及び（２〜６Ｃ）アルキリデンから選択される炭化水素基の１種であり、前記
炭化水素基の各々がハロゲン、ヒドロキシ又は（１〜６Ｃ）アルコキシで任意に
置換されて
いてもよく、Ｒ5が（１〜６Ｃ）アルキルである一般式Ｉを有する新規ステロイ
ドに関する。
Ｒ1がＯであり、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3がエチニルであり、Ｒ4が２−フ
ルオロエチル又は２−フルオロエテニルであり、Ｒ5が水素である一般式Ｉのス
テロイドが好適ステロイドである。
他の好適ステロイドは、Ｒ1が２個の水素原子を表し、Ｒ2がヒドロキシであり
、Ｒ3がエチニルであり、Ｒ4がフッ素で各々任意に置換され得る（２〜６Ｃ）ア
ルキル、（２〜６Ｃ）アルキリデン又は（２〜６Ｃ）アルケニルであり、Ｒ5が
メチルである一般式Ｉのステロイドである。
Ｒ2の定義においてＯＨ基はエーテル又はエステル化されていてもよい。エー
テル化なる用語は、ヒドロキシ基が好ましくは１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、第２ブチル等でエーテル化され
ていることを意味する。エステル化なる用語は、ヒドロキシ基が好ましくは２〜
６個の炭素原子を有する低級アルカノイル基、例えばアセチル、プロピオニル等
でエステル化されていることを意味する。原則として化合物をｉｎ ｖｉｖｏ投
与したときにエステル基が開裂する限り、
任意のエステルを使用できる。
式Ｉの定義における（１〜６Ｃ）アルキル基は炭素原子数１〜６個の分枝又は
非分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、第３ブチル、ペ
ンチル及びヘキシルである。好ましくは、アルキル基はメチル（特にＲ5の場合
）及びエチル（特にＲ4の場合）である。（２〜６Ｃ）アルキルなる用語は、メ
チルを除いて上記と同義である。
（２〜６Ｃ）アルケニル基は炭素原子数２〜６個の分枝又は非分枝アルケニル
基、例えばビニル、２−プロペニル及び１，３−ブタジエニルである。
（２〜６Ｃ）アルキニル基は、炭素原子数２〜６個の分枝又は非分枝アルキニ
ル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル等である。
（２〜６Ｃ）アルキリデン基は炭素原子数２〜６個の分枝又は非分枝アルキリ
デン基、例えばエチリデン、プロピリデン、２−メチルプロピリデン等である。
式Ｉの定義で使用するハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を
意味する。フッ素が好適ハロゲンである。
（１〜６Ｃ）アルコキシなる用語は、アルキル部分が上記（１〜６Ｃ）アルキ
ル基であるアルコキシ基を意味する。
（２〜７Ｃ）アルコキシアルキルなる用語は、上記（１〜６Ｃ）アルコキシ基
により置換された上記（１〜６Ｃ）アルキル基を意味し、合計炭素原子数は２〜
７である。
本発明の新規化合物は、一般式：
［式中、Ｒ1はＯを表し、Ｒ2は任意にエーテル化又はエステル化されたヒドロキ
シを表し、Ｒ3はヒドロキシで任意に置換された（２〜６Ｃ）アルキニルであり
、Ｒ5は水素又は（１〜６Ｃ）アルキルであるか、あるいはＲ1は２個の水素原子
を表し、Ｒ2は任意にエーテル化又はエステル化されたヒドロキシであり、Ｒ3は
ヒドロキシで任意に置換された（２〜６Ｃ）アルキニルであり、Ｒ5は（１〜６
Ｃ）アルキルである］の１１−ケトステロイドの縮合により製造することができ
、この化合物の活性基を任意に保護
し、式Ｒ4’Ｒ4”ＣＨ−Ｗ又はＲ4”’Ｌｉ［式中、Ｒ4’Ｒ4”Ｃは、上記定義
によりハロゲン、ヒドロキシ又は（１〜６Ｃ）アルコキシで任意に置換された（
２〜６Ｃ）アルキリデン基であるＲ4基を形成し、Ｒ4”’はハロゲン、ヒドロキ
シ又は（１〜６Ｃ）アルコキシで任意に置換された（２〜６Ｃ）アルキル又は（
２〜６Ｃ）アルケニルであり、反応基は当業者に公知の保護基（例えばＴ．Ｗ．
Ｇｒｅｅｎ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，ＮＹ，１９８１参照）により保護されていても
よく、Ｗはウィッティッヒ、ウィッティッヒ−ホルナー又はピーターソン様部分
である］のウィッティッヒ（様）化合物と縮合させ、次いで任意にハロゲン化及
び脱水又は水和した後、得られた化合物をニトリルに変換するか又は式Ｒ6Ｗ［
式中、Ｗは上記と同義であり、Ｒ6は独立して水素、ハロゲン又は（１〜６Ｃ）
アルキルである］のウィッティッヒ（様）化合物と縮合させ、次いでホウ水素化
し、その後、任意にアルキル化、ハロゲン化又はハロゲン化及び脱ハロゲン化水
素、又は（部分）水素化し、その後、保護基が存在する場合には任意にこれを除
去する。
適切な試薬はＲ4’Ｒ4”ＣＨ−Ｐ（Ｈａｌ）Ｐｈ3等のトリフェニルホスホラ
ンであり、適切なピーターソン試薬は例えばＲ4’Ｒ4”Ｃ（ＭｇＨａｌ）Ｓｉ（
ＣＨ3）3等のトリメチルシラン試薬であり、ここでＨａｌは塩素又は臭素等のハ
ロゲンを表す。
本発明のステロイドは、閉経期愁訴等のエストロゲン欠乏により誘発される疾
患を予防及び治療するために使用することができ、このことはエストロゲン誘発
骨量減少アッセイで立証される。このアッセイでは、若い成熟雌Ｗｉｓｔａｒラ
ットの卵巣を切除し、試験化合物で１カ月間治療する。一カ月後に採血し、Ｖｅ
ｒｈａｅｇｈｅら，Ｊ．Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ．，１２０，１４３−１５１の
方法に従って、リチウム−ヘパリン血漿中の骨代謝回転パラメーター（オステオ
カルシン）を定量する。剖検で右大腿骨を切開し、Ｘ線密度測定法を使用して病
巣の遠位部分の骨密度を測定する。無傷の対照群を１００％と定義し、卵巣切除
対照群を０％と定義して、これらの対照群に対する百分率で骨密度（ｍｍアルミ
ニウム等量）を表す。
オステオカルシンの値は、卵巣切除群では１００％、無傷群では０％と定義さ
れる。活性化合物は骨代謝回転を抑
制し、従って、１００％未満のオステオカルシン値を有する。
表Ｉはこのアッセイの結果を示す。
本発明の化合物は腸内投与してもよいし、腸管外投与してもよく、ヒトにおけ
る１日の投与量は好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば権
威ある参考文献のＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，（第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ ８： Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔ
ｕｒｅを参照されたい）に記載されているような医薬的に適切な助剤と化合物を
混合し、圧縮してピル、錠剤等の固体用量単位としてもよいし、カプセル又は座
薬形態に加工してもよい。医薬的に適切な液体を用いて、化合物を溶液、懸濁液
、エマルジョン形態の注射用製剤として投与してもよいし、スプレー（例えば鼻
腔内スプレー）として投与してもよい。用量単位（例えば錠剤）を製造するため
には、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤等の慣用添加剤の使用が予想される。一
般に、活性化合物の機能を妨げないものであれば、任意の医薬的に許容可能な添
加剤を使用することができる。
組成物と併用して投与するのに適切なキャリヤーとして
は、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体等又はその混合物を適切な量で使用す
る。
以下、実施例により本発明を更に説明する。実施例１
アセトン５リットル中の（７α，１１α）−１１−ヒドロキシ−７−メチルエ
ストル−４−エン−３，１７−ジオン１１５ｇの溶液に０−５℃で８Ｎクロム酸
１１０ｍｌを滴下した。１時間撹拌後、プロパノール−２ ５０ｍｌを加え、１
５分後に混合物を部分濃縮し、水３ｌで希釈した。数時間撹拌後、沈殿を濾過し
、少量のジクロロメタンにとり、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒の蒸発後に
トリケトン（７α）−７−メチルエストル−４−エン−３，１１，１７−トリオ
ン１０７ｇを得た。Ｒf＝０．５４（トルエン−酢酸エチル４／６ ｖ／ｖ）。
無水エタノール１リットル中の（７α）−７−メチルエストル−４−エン−３
，１１，１７−トリオン１１５ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸８ｇ及びエタンジチ
オール４０ｍｌの混合物を１時間還流した。冷却後、混合物を水１リットルで希
釈し、冷所で数時間撹拌した。沈殿を濾過し、１Ｎ ＮａＯＨ、水及び冷メタノ
ールで洗浄した。乾燥後、
（７α）−３，３−エタンジチオ−７−メチルエストル−４−エン−１１，１７
−ジオン１３４ｇを得た。Ｒf＝０．６２（トルエン−酢酸エチル８／２）。
（７α）−３，３−エタンジチオ−７−メチルエストル−４−エン−１１，１
７−ジオン３６ｇ、ジクロロメタン３００ｍｌ、オルトギ酸トリエチル８５ｍｌ
、エチレングリコール７０ｍｌ及びｐ−トルエンスンホン酸２ｇからなる溶液を
７時間撹拌した。その後、混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
、濃縮してシリカゲルカラムに通し、生成物（７α）−３，３−エタンジチオ−
１７，１７−エチレンジオキシ−７−メチルエストル−４−エン４４ｇを得た。
Ｒf＝０．６５（トルエン−酢酸エチル８／２）。
トルエン２６０ｍｌ中のカリウム第３ブトキシド９．２ｇ、メチルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド３４．８ｇの混合物を１時間還流した。その後、（７α
）−３，３−エタンジチオ−１７，１７−エチレンジオキシ−７−メチルエスト
ル−４−エン７．８ｇを加え、混合物を更に２時間沸騰させた。次いで反応混合
物を冷却、水洗、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、（７α
）−
３，３−エタンジチオ−１７，１７−エチレンジオキシ−７−メチル−１１−メ
チレンエストル−４−エン６．１ｇを得た。Ｒf＝０．７７（トルエン−酢酸エ
チル９／１）。
（７α）−３，３−エタンジチオ−１７，１７−エチレンジオキシ−７−メチ
ル−１１−メチレンエストル−４−エン６．１ｇ、アセトン９０ｍｌ、テトラヒ
ドロフラン５０ｍｌ及び６Ｎ塩酸３ｍｌの混合物を周囲温度で撹拌した。１時間
後に５％炭酸ナトリウム７００ｍｌを加えることにより混合物を希釈し、３０分
間撹拌した。沈殿を濾過及び乾燥し、（７α）−３，３−エタンジチオ−７−メ
チル−１１−メチレンエストル−４−エン−１７−オン５．４ｇを得た。Ｒf＝
０．７４（トルエン−酢酸エチル９／１）。
無水テトラヒドロフラン５００ｍｌ中のカリウム第３ブトキシド５０ｇの溶液
にアセチレンを通した。２時間後、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の（７α）
−３，３−エタンジチオ−７−メチル−１１−メチレンエストル−４−エン−１
７−オン３０ｇの溶液を０℃で滴下した。更に１時間撹拌後、混合物を水７リッ
トルに注ぎ、更に３０分間撹拌した。沈殿を濾過及び乾燥し、（７α，１７α）
−３，３−エタンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１１
−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン３１ｇを得た。Ｒf＝
０．６４（トルエン−酢酸エチル９／１）。
−５０℃で液体アンモニア３００ｍｌ中のナトリウム８ｇの溶液に、テトラヒ
ドロフラン７５ｍｌ中の（７α，１７α）−３，３−エタンジチオ−７−メチル
−１１−メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール
１６ｇの溶液を滴下した。１時間撹拌後、エタノール１０ｍｌを加えることによ
り過剰のナトリウムを分解させた。アンモニアを蒸発後、残渣をジクロロメタン
と水に分配した。有機相を分離し、洗浄及び乾燥した。溶媒の蒸発後に残留して
いる物質をクロマトグラフィーにかけ、（７α，１７α）−７−メチル−１１−
メチレン−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール５．４ｇ
を得た。Ｒf＝０．５９（トルエン−酢酸エチル９／１）。実施例２
（７α，１７α）−３，３−エタンジチオ−７−メチル−１１−メチレン−１
９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール１５ｇ、メタノール３
００ｍｌ、水
２０ｍｌ、炭酸カルシウム６ｇ及びヨウ化メチル５１ｍｌの混合物を６時間還流
した。ハイフロ（Ｈｙ−ｆｌｏｗ）で濾過後、濾液を濃縮し、ジクロロメタンに
とり、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけ、（７α，
１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１１−メチレン−１９−ノルプレグ
ン−４−エン−２０−イン−３−オン６．５ｇを得た。Ｒf＝０．４０（トルエ
ン−酢酸エチル９／１）。実施例３
無水テトラヒドロフラン５リットル中の（７α）−３，３−エタンジチオ−７
−メチルエストル−４−エン−１１，１７−ジオン１３４ｇの溶液に０〜５℃で
水素化トリ第３ブトキシアルミニウムリチウム１１０ｇを少量ずつ加えた。３時
間撹拌後、混合物を氷水１０リットルに注ぎ、２Ｎ塩酸１リットルを加えること
により弱酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後
、有機相をジエチルエーテルで処理し、ほぼ純粋な（７α，１７β）−３，３−
エタンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−オン
１３３ｇを得た。Ｒf＝０．４５（トルエン−酢酸エチル６／４）。
ピリジン８００ｍｌ中の（７α，１７β）−３，３−エタンジチオ−１７−ヒ
ドロキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−オン１３２ｇの溶液に０℃で
トリメチルシリルクロリド１８２ｍｌを加えた。１時間撹拌後、混合物を氷水に
注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び溶媒の蒸発後、残渣をト
ルエンと同時蒸発させ、その後、ヘキサンで処理し、（７α，１７β）−３，３
−エタンジチオ−７−メチル−１７−トリメチルシリルオキシエストル−４−エ
ン−１１−オン１３７ｇを得た。Ｒf＝０．６３（トルエン−酢酸エチル６／４
）。
無水エーテル６リットル中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリ
ド３３４ｇの懸濁液に０．５℃で１．６Ｍブチルリチウム６００ｍｌを滴下した
。１時間撹拌後、ジエチルエーテル１．５リットル中の（７α，１７β）−３，
３−エタンジチオ−７−メチル−１７−トリメチルシリルオキシエストル−４−
エン−１１−オン４４．６ｇの溶液を加え、混合物を２４時間撹拌した。その後
、有機溶液を水洗及び乾燥した。有機相の濃縮後に残留している残渣をヘキサン
−メタノール−水（１／０．７／０．３ｖ／ｖ／ｖ）に分配し、１５分間撹拌し
た。ヘキサン相を乾燥
及び濃縮し、（７α，１７β）−３，３−エタンジチオ−１１−メトキシメチレ
ン−７−メチル−１７−トリメチルシリルオキシエストル−４−エン４７ｇを得
た。Ｒf＝０．５０（ヘキサン−酢酸エチル３／１）。
アセトン８００ｍｌ中の（７α，１７β）−３，３−エタンジチオ−１１−メ
トキシメチレン−７−メチル−１７−トリメチルシリルオキシエストル−４−エ
ン２６５ｇの溶液に濃塩酸８０ｍｌを加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後
、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び有機溶媒の蒸発後
、残渣をシリカゲルカラムに通し、ジクロロメタン−アセトン９／１で溶離し、
（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−メ
チルエストル−４−エン−１１−カルボキサルデヒド６３ｇを得た。Ｒf＝０．
３８（トルエン−酢酸エチル７／３）。
無水テトラヒドロフラン１１００ｍｌ中の（７α，１１β，１７β）−３，３
−エタンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カ
ルボキサルデヒド５５ｇ及びジヒドロピラン１６５ｍｌの溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸１．３ｇを加えた。２時間撹拌後、混合
物を５％炭酸水素ナトリウム５リットルに注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した
。有機相を濃縮後、（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１７−
テトラヒドロピラニルオキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カルボキ
サルデヒドを単離した。
ピリジン１２ｍｌ中の（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１
７−テトラヒドロピラニルオキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カル
ボキサルデヒド１ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン２ｇの混合物を８０℃で１時間
撹拌した。その後、混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。洗浄、
乾燥及び濃縮後、非晶質（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１
７−テトラヒドロピラニルオキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カル
ボキサルデヒドオキシム０．９ｇを得た。Ｒf＝０．６０（トルエン−酢酸エチ
ル８／２）。
無水酢酸８ｍｌ中で（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１７
−テトラヒドロピラニルオキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カルボ
キサルデヒドオキシム０．８ｇを４５分間反応させることにより該オキシムを乾
燥した。これに付随して酢酸基による１７−テト
ラヒドロピランエーテルの置換が観察された。反応混合物を氷水５０ｍｌに注ぎ
、３０分間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出後、（
７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１７−アセチルオキシ−７−
メチルエストル−４−エン−１１−カルボニトリル０．７５ｇを得た。Ｒf＝０
．５８（トルエン−酢酸エチル９／１）。
水酸化ナトリウム１ｇを含有する水１０ｍｌとテトラヒドロフラン２０ｍｌの
混合物中で（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチオ−１７−アセチル
オキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カルボニトリル０．７５ｇを３
０分間撹拌することにより酢酸官能基を鹸化した。混合物を希釈し、酢酸エチル
で抽出した。乾燥及び蒸発後、（７α，１１β，１７β）−３，３−エタンジチ
オ−１７−ヒドロキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カルボニトリル
０．５０ｇを得た。Ｒf＝０．３４（トルエン−酢酸エチル９／１）。
無水ジクロロメタン６００ｍｌ中の（７α，１１β，１７β）−３，３−エタ
ンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−メチルエストル−４−エン−１１−カルボニ
トリル２０ｇ
の溶液に酢酸ナトリウム２０ｇ、次いでクロロクロム酸ピリジニウム８５ｇを加
えた。３時間撹拌後、反応は完了していることが判明した。プロパノール−２
４０ｍｌを加えることにより過剰の酸化剤を除去した。混合物をハイフロで濾過
し、濃縮してクロマトグラフィーにかけ、（７α，１１β）−３，３−エタンジ
チオ−１７−ケト−７−メチルエストル−４−エン−１１−カルボニトリル１３
ｇを得た。Ｒf＝０．７５（トルエン−酢酸エチル８／２）。
無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ中のカリウム第３ブトキシド１０．５ｇの溶
液に０℃で１時間アセチレンを通した。その後、テトラヒドロフラン１００ｍｌ
中の（７α，１１β）−３，３−エタンジチオ−１７−オキソ−７−メチルエス
トル−４−エン−１１−カルボニトリル９．３ｇの溶液を滴下した。１時間０〜
５℃で撹拌後、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液５００ｍｌに注ぎ、生成物を酢
酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び濃縮後、（７α，１１β，１７α）−３，
３−エタンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノルプレグン−４−
エン−２０−イン−１１−カルボニトリル９．５ｇを得た。Ｒf＝０．２８（ト
ルエン−酢酸エチル９／１）。
（７α，１１β，１７α）−３，３−エタンジチオ−１７−ヒドロキシ−７−
メチル−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１１−カルボニトリル６
．５ｇ、メタノール２００ｍｌ、テトラヒドロフラン１００ｍｌ、炭酸カルシウ
ム２．４ｇ、水８．５ｍｌ及びメタノール３５ｍｌの混合物を数時間撹拌し、別
途メタノールを加え、出発材料の消滅後、混合物を冷却、濾過及び濃縮した。残
渣をシリカカラムに通し、純粋な（７α，１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ
−７−メチル−３−オキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−１１
−カルボニトリル２．５ｇを得た。ｍ．ｐ．２３４℃。Ｒf＝０．３３（トルエ
ン−酢酸エチル７／３）。実施例４
３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−メチレンエストル−
５−エンを次のようにホウ水素化した。無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の１
０Ｍ水素化ホウ素−ジメチルスルホキシド複合体２．１８ｍｌの溶液に０℃でシ
クロオクタジエン２．７ｍｌを加えた。更に１時間還流後、テトラヒドロフラン
３０ｍｌ中の３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−メチレン
エスト
ル−５−エン２．７ｇの溶液を加えた。混合物を１６時間撹拌後、１０％水酸化
ナトリウム１０ｍｌ、次いで、３０％過酸化水素１０ｍｌで処理した。更に４時
間撹拌後、混合物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。クロマトグ
ラフィーで最終精製し、（１１β）−３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオ
キシ）−１１−（ヒドロキシメチル）エストル−５−エン２ｇを得た。Ｒf＝０
．２５（トルエン−酢酸エチル１／１）。
ジクロロメタン２００ｍｌ中のクロロクロム酸ピリジニウム２０ｇの懸濁液に
ジクロロメタン１００ｍｌ中の（１１β）−３，３，１７，１７−ビス（エチレ
ンジオキシ）−１１−（ヒドロキシメチル）エストル−５−エン９．３ｇを加え
た。１時間撹拌後、水２００ｍｌ中の亜硫酸水素ナトリウム４０ｇを加えること
により過剰の酸化剤を分解し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。乾燥及び
有機相の濃縮後、残渣をクロマトグラフィー精製し、（１１β）−３，３，１７
，１７−ビス（エチレンジオキシ）エストル−５−エン−１１−カルボキサルデ
ヒド５．４ｇを得た。Ｒf＝０．５０（ヘキサン−酢酸エチル１／１）。
ヘキサン（４４ｍｌ）中の１．６Ｍブチルリチウム溶液
をエーテル５００ｍｌ中のクロロメチルトリフェニルホスホニウムクロリド２４
．４ｇの懸濁液に滴下した。１５分間撹拌後、テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の
（１１β）−３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）エストル−５−エ
ン−１１−カルボキサルデヒド５．４ｇの溶液を滴下した。１２時間後、混合物
を水０．５リットルに注ぎ、有機相を分離し、洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣を
クロマトグラフィーにかけ、Ｅ／Ｚ（１１β）−３，３，１７，１７−ビス（エ
チレンジオキシ）−１１−（２−クロロエテニル）−エストル−５−エン３．７
ｇを得た。Ｒf＝０．４（ヘキサン−酢酸エチル７／３）。
アンモニア（液体）１３０ｍｌ中のリチウム９２０ｍｇから調製したリチウム
アミドの懸濁液に−４５℃でテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の（１１β）−３，
３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−（２−クロロエテニル）−
エストル−５−エン３．６ｇの溶液を加えた。１時間撹拌後、塩化アンモニウム
１５ｇを加えることにより過剰の試薬を分解させた後、アンモニアを蒸発させた
。残渣をジクロロメタンと水とに分配し、有機相を乾燥及び濃縮し、クロマトグ
ラフィーにかけ、（１１β）−３，３，
１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−エチニルエストル−５−エン１
．８ｇを得た。ｍ．ｐ．２００℃。Ｒf＝０．４５（ヘキサン−酢酸エチル７／
３）。
（１１β）−３，３，１７，１７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−エチニ
ルエストル−５−エン８ｇ、アセトン２００ｍｌ、メタノール１００ｍｌ及びテ
トラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を６Ｎ塩酸５ｍｌで処理し、一晩撹拌した
。炭酸水素ナトリウムで処理し、濃縮後、残渣をクロマトグラフィーにかけ、（
１１β）−１１−エチニルエストル−４−エン−３，１７−ジオン５．１ｇを得
た。Ｒf＝０．４８（ヘキサン−酢酸エチル１／１）。
テトラヒドロフラン１２ｍｌ及び第３ブタノール５ｍｌ中のカリウム第３ブト
キシド２．７ｇの混合物を窒素雰囲気下におき、アセチレンガスを１．５時間０
℃で発泡させた。その後、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の（１１β）−１１−エ
チニルエストル−４−エン−３，１７−ジオン１８５ｇの懸濁液を導入し、更に
１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸を加えることに
より中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥及び濃縮した。残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ、（１１β，１７α）−１１−
エチニル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３
−オン１．６ｇを得た。ｍ．ｐ．１６８℃。Ｒf＝０．６０（ヘキサン−酢酸エ
チル１／１）。実施例５
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のボランメチルスルフィド４ｍｌ（テトラヒド
ロフラン中１０Ｍ）の溶液に１，５−シクロオクタジエン５ｍｌを滴下した。１
時間撹拌後、テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の（（１１β）−３，３，１７，１
７−ビス（エチレンジオキシ）−１１−エチニルエストル−５−エンから選択的
Ｌｉｎｄｌａｒ水素化により得た）１１β−ビニル−３，３，１７，１７−ビス
エチレンジオキシエストル−５−エン５ｇの溶液を滴下した。更に１時間撹拌後
、１５％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ及び３０％過酸化水素２０ｍｌを加え
た。一晩撹拌後、生成物を酢酸エチルで抽出し、こうして得られた有機相をクロ
マトグラフィー精製し、１１β−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，１７，１
７−ビスエチレンジオキシエストル−５−エン３．４ｇを得た。ｍ．ｐ．１９０
℃。
テトラヒドロフラン７ｍｌ中の１１β−（２−ヒドロキシエチル）−３，３，
１７，１７−ビスエチレンジオキシ
エストル−５−エン５ｇの溶液に−３０℃で２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン５
００ｍｇ、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸８００ｍｇを加えた。−３
０℃で更に１５分間撹拌後、テトラヒドロフラン中の１Ｍテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド溶液１０ｍｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌後、１０％炭酸
水素ナトリウム溶液３０ｍｌに注いだ。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機相をクロマトグラフィー精製し、１１β−（２−フルオロエチル）−３，３，
１７，１７−ビスエチレンジオキシエストル−５−エン６００ｍｇを得た。ｍ．
ｐ．１９６℃。
アセトン３ｍｌとテトラヒドロフラン３ｍｌの混合物中の１１β−（２−フル
オロエチル）−３，３，１７，１７−ビスエチレンジオキシエストル−５−エン
５８０ｍｇの溶液に３Ｍ塩酸６ｍｌを加えた。２時間撹拌後、炭酸水素ナトリウ
ム及び水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発後に得られた残渣
をジイソプロピルエーテルで処理し、１１β−（２−フルオロエチル）エストル
−４−エン−３，１７−ジオン４００ｍｇを得た。ｍ．ｐ．８５℃。
テトラヒドロフラン５ｍｌ及び第３ブタノール１ｍｌ中
のカリウム第３ブトキシド０．７ｇの溶液にアセチレンガスを通した。１５分後
、テトラヒドロフラン５ｍｌ中の１１β−（２−フルオロエチル）エストル−４
−エン−３，１７−ジオン４００ｍｇの溶液を加えた。更に１５分間撹拌後、溶
液を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。こうして単離した有機相をカラ
ムクロマトグラフィー精製し、エーテルで処理し、（１１β，１７α）−１１−
（２−フルオロエチル）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−
２０−イン−３−オン３２０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．２１２℃。実施例６
テトラヒドロフラン３ｍｌ中の（ジイソプロピルアミン２５０ｍｇ及び１．６
Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液１．６ｍｌから調製した）リチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液に、−５０℃でテトラヒドロフラン２ｍｌ中のジフルオロメチ
ルジフェニルホスフィンオキシド６００ｍｇの溶液を加えた。１５分間撹拌後、
テトラヒドロフラン３ｍｌ中の（１１β）−３，３，１７，１７−ビス（エチレ
ンジオキシ）エストル−５−エン−１１−カルボキサルデヒド８００ｍｇの溶液
を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反
応生成物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をクロマトグラフィー精製
し、１１β−（２，２−ジフルオロエテニル）−３，３，１７，１７−ビス（エ
チレンジオキシ）エストル−５−エン４６５ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１８０−１８
１℃。
アセトン３ｍｌ及びテトラヒドロフラン２ｍｌの混合物中の上記生成物４３０
ｍｇの溶液を４Ｎ塩酸２ｍｌで処理した。２時間撹拌後、混合物を固体炭酸水素
ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。こうして得られた有機相
をジイソプロピルエーテルから結晶させ、１１β−（２，２−ジフルオロエチレ
ン）エストル−４−エン−３，１７−ジオン２７０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１５０
℃。
テトラヒドロフラン５ｍｌとｔ−ブタノール０．５ｍｌの混合物中のカリウム
第３ブトキシド０．４８ｇの溶液にアセチレンガスを発泡した。１５分後、テト
ラヒドロフラン３ｍｌ中の１１β−（２，２−ジフルオロエチレン）エストル−
４−エン−３，１７−ジオン２５０ｍｇの溶液を加え、１５分後に混合物に水を
加えて反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。
こうして単離した有機相をジイソプロピルエーテルで処
理し、（１１β，１７α）−１１−（２，２−ジフルオロエテニル）−１７−ヒ
ドロキシ−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン１６０ｍｇを
得た。ｍ．ｐ．１９６℃。実施例７
Ｅ／Ｚ １１β，３，３，１７，１７−ビス−（エチレンジオキシ）−１１−
（２−クロロエテニル）エストル−４−エンの混合物をシリカカラムで分離し、
純粋なＥ−異性体（ｍ．ｐ．１４３℃）とＺ−異性体（ｍ．ｐ．１８２℃）を得
た。アセトン２０ｍｌ中の（Ｅ）１１β，３，３，１７，１７−ビス−（エチレ
ンジオキシ）−１１−（２−クロロエテニル）エストル−５−エン３ｇの溶液を
濃塩酸３ｍｌで１時間処理した後、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで
抽出し、所望のジケトン（１１β，Ｅ）−１１−（２−クロロエテニル）エスト
ル−４−エン−３，１７−ジオン（２．３ｇ）を得た。
この生成物をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン１４
ｍｌと第３ブタノール３ｍｌの混合物中のカリウムアセチリドの溶液に滴下した
（カリウムアセチリドは上記ｔ−ブタノール−テトラヒドロフラン混合
物中のカリウム第３ブトキシド２．９ｇの溶液にアセチレンガスを通すことによ
り生成した）。３０分間撹拌後、混合物に水を加えて反応を停止させ、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機相をクロマトグラフィー精製し、（１１β，Ｅ，１
７α）−１１−（２−クロロエテニル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン
−４−エン−２０−イン−３−オン１．９ｇを得た。ｍ．ｐ．１８０℃。実施例８
上記と同様に下記生成物を調製した。
実施例９
（１１β，１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−エチル−１９−ノルプレグン
−４−エン−２０−イン−３−オン２．５ｍｇ、澱粉１０ｍｇ、パルミチン酸ア
スコルビル０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ、ラクトース残余
を加えて合計１００ｍｇとする組成を有する錠剤を調製した。
ラクトースを澱粉の一部と混合することによりベース粒剤を調製した。澱粉の
残余を水と混合してスラリーとし、混合物に加えた。全体を造粒及び乾燥した。
これらのベース粒剤をパルミチン酸アスコルビルと混合し、活性成分を篩別し、
ステアリン酸マグネシウムと緊密に混合した後、錠剤化した。実施例１０
（１１β，１７α）−１１−エチニル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグ
ン−４−エン−２０−イン−３−オンを活性成分とした以外は実施例９と同一組
成を有する錠剤を調製した。実施例１１
（７α，１１β，１７α）−１１−メチレン−１７−ヒドロキシ−７−メチル
−１９−ノルプレグン−４−エン−２０−インを活性成分とし、該活性成分をま
ず最初にラクトース１０％及びパルミチン酸アスコルビルと混合した後、この混
合物をラクトース、澱粉及び澱粉スラリーと混合することにより、実施例９と同
様の組成を有する錠剤を調製した。混合物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウム
と緊密に混合し、錠剤化した。実施例１２
（１１β，１７α）−１１−エチル−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグン
−４−エン−２０−イン−３−オン２．５ｍｇ、澱粉１０ｍｇ、パルミチン酸ア
スコルビル０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ、Ａｖｉｃｅｌ残
余を加えて合計１００ｍｇとする組成を有するカプ
セルを調製した。
実施例９に記載したように成分を相互に混合し、造粒し、ゼラチンカプセルに
充填した。Detailed Description of the Invention Steroids for the treatment of menopausal complaints The present invention relates to the use of steroids for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of menopausal complaints, in particular for the treatment or prevention of osteoporosis. Many of the steroids of the present invention used to treat menopausal complaints are known per se. For example, 11β-alkyl steroids are known from US Pat. No. 3,983,144. These steroids are reported to have useful antifertility activity. U.S. Pat. No. 3,325,520 discloses other 11β-alkyl steroids having anabolic, androgenic and luteinizing hormone activity. Further related luteinizing hormone compounds for menstrual and ovulation regulation are known from Australian patent application No. 6614 974, European patent application No. 0,145,493 and US patent No. 3,465,010. Steroids having an unsaturated hydrocarbon group at the 11-position of the steroid skeleton are known from U.S. Pat. No. 4,292,251, which discloses uterotropic and ovulatory suppressive activity, and European Patent Application No. 0,145,493. Is. General formula: [In the formula, R 1 Represents O, (H, OH) or two hydrogen atoms, and R 2 Is optionally etherified or esterified hydroxy, R 3 Is (2-6C) alkynyl optionally substituted with hydroxy, R Four Is one of hydrocarbon groups selected from CN or (1-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (2-6C) alkenyl, (2-6C) alkynyl and (2-6C) alkylidene. , Each of said hydrocarbon groups may be optionally substituted with halogen, hydroxy or (1-6C) alkoxy, R Five Is hydrogen or (1-6C) alkyl] has been found to be useful in the treatment or prevention of menopausal complaints, especially osteoporosis. One of the most serious menopausal complaints is bone loss (osteoporosis), a disease characteristic of women. It is an object of the present invention to provide a medicine capable of preventing a decrease in bone mass, increasing a bone mass in some cases, and treating a menopausal disorder. Preferably, the active ingredients of these medicaments have a strong estrogenic activity, and a weak and absent androgenic activity. Preferred medications also have advantageous bleeding properties, do not induce endometrial proliferation and have an advantageous HDL / LDL (high / low density lipid) ratio. In a preferred embodiment the compound is R 1 Represents O or two hydrogen atoms, and R 2 Is hydroxy and R 3 Is ethynyl and R Four Is methyl, (2-6C) alkynyl, (2-6C) alkylidene, and (2-6C) alkyl, (2-7C) alkoxyalkyl, (1-6C) alkoxy or (2 ~ 6C) selected from the group consisting of one of alkenyl, R Five Has the general formula I in which is hydrogen or (1-6C) alkyl. R 1 Is O and R 2 Is hydroxy and R 3 Is ethynyl and R Four Is ethyl, 2-fluoroethyl, ethynyl, (2-6C) alkenyl optionally substituted with fluorine, or (2-6C) alkylidene optionally substituted with fluorine, R Five It is more preferred to use a steroid having the general formula I in which is hydrogen or methyl. In a preferred embodiment R Five Is hydrogen. R 1 Is O and R 2 Is hydroxy and R 3 Is ethynyl and R Four Is ethyl or ethynyl, R Five It is further preferred to use a steroid having the general formula I in which is hydrogen. The present invention further provides R 1 Represents O, R 2 Is optionally etherified or esterified hydroxy, R 3 Is (2-6C) alkynyl optionally substituted with hydroxy, R Four Is CN, (2-6C) alkyl optionally substituted with halogen, or (2-6C) alkenyl optionally substituted with halogen, R Five Is hydrogen or (1-6C) alkyl, or R 1 Represents two hydrogen atoms, R 2 Is optionally etherified or esterified hydroxy, R 3 Is (2-6C) alkynyl optionally substituted with hydroxy, R Four Is CN or one of hydrocarbon groups selected from (2-6C) alkyl, (1-6C) alkoxy, (2-6C) alkenyl, (2-6C) alkynyl and (2-6C) alkylidene. , Each of said hydrocarbon groups may be optionally substituted with halogen, hydroxy or (1-6C) alkoxy, R Five Relates to novel steroids having general formula I in which is (1-6C) alkyl. R 1 Is O and R 2 Is hydroxy and R 3 Is ethynyl and R Four Is 2-fluoroethyl or 2-fluoroethenyl, R Five Steroids of general formula I in which is hydrogen are preferred steroids. Other suitable steroids are R 1 Represents two hydrogen atoms, R 2 Is hydroxy and R 3 Is ethynyl and R Four Is (2-6C) alkyl, (2-6C) alkylidene or (2-6C) alkenyl, each of which may be optionally substituted with fluorine; Five Is a steroid of general formula I in which is methyl. R 2 In the definition of, the OH group may be etherified or esterified. The term etherified means that the hydroxy group is preferably etherified with a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, sec-butyl and the like. The term esterified means that the hydroxy group is preferably esterified with a lower alkanoyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as acetyl, propionyl and the like. In principle, any ester can be used, so long as the ester group is cleaved when the compound is administered in vivo. A (1-6C) alkyl group in the definition of formula I is a branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl. Preferably, the alkyl group is methyl (especially R Five In the case of) and ethyl (especially R Four Case). The term (2-6C) alkyl is as defined above, except for methyl. (2-6C) alkenyl groups are branched or unbranched alkenyl groups having 2-6 carbon atoms, such as vinyl, 2-propenyl and 1,3-butadienyl. The (2-6C) alkynyl group is a branched or unbranched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl, butynyl and the like. The (2-6C) alkylidene group is a branched or unbranched alkylidene group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethylidene, propylidene, 2-methylpropylidene and the like. The term halogen as used in the definition of formula I means fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine is the preferred halogen. The term (1-6C) alkoxy means an alkoxy group in which the alkyl moiety is the above (1-6C) alkyl group. The term (2-7C) alkoxyalkyl means the above-mentioned (1-6C) alkyl group substituted by the above-mentioned (1-6C) alkoxy group, and the total number of carbon atoms is 2-7. The novel compounds of the present invention have the general formula: [In the formula, R 1 Represents O, R 2 Represents optionally etherified or esterified hydroxy, R 3 Is (2-6C) alkynyl optionally substituted with hydroxy, R Five Is hydrogen or (1-6C) alkyl, or R 1 Represents two hydrogen atoms, R 2 Is optionally etherified or esterified hydroxy, R 3 Is (2-6C) alkynyl optionally substituted with hydroxy, R Five Is (1-6C) alkyl] and is optionally protected with an active group of the compound R Four 'R Four "CH-W or R Four "'Li [In the formula, R Four 'R Four "C is an alkylidene group (2-6C) optionally substituted with halogen, hydroxy or (1-6C) alkoxy according to the definition above. Four Form a group, R Four "" Is (2-6C) alkyl or (2-6C) alkenyl optionally substituted with halogen, hydroxy or (1-6C) alkoxy, the reactive group being a protecting group known to those skilled in the art (e.g. TW Green: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981), where W is a Wittig, Wittig-Horner or Peterson-like moiety], condensed with a Wittig (like) compound The resulting compound is then converted to a nitrile or, optionally after halogenation and dehydration or hydration, or of the formula R 6 W [wherein W is as defined above and R 6 Are independently hydrogen, halogen or (1-6C) alkyl] and are then condensed with a Wittig (like) compound, followed by borohydride, optionally optionally alkylated, halogenated or halogenated and dehalogenated hydrogen, Or (partially) hydrogenate and then optionally remove the protecting group, if present. Suitable reagents are R Four 'R Four "CH-P (Hal) Ph 3 Triphenylphosphoranes and suitable Peterson reagents are, for example, R Four 'R Four "C (MgHal) Si (CH 3 ) 3 And the like, wherein Hal represents halogen such as chlorine or bromine. The steroids of the present invention can be used to prevent and treat estrogen deficiency-induced diseases such as menopausal complaints, which is evidenced by an estrogen-induced bone loss assay. In this assay, young adult female Wistar rats are ovariectomized and treated with test compound for 1 month. Blood was collected one month later and examined by Verhaeghe et al. Endroclinol. ， 120 , 143-151 to quantify bone turnover parameters (osteocalcin) in plasma of lithium-heparin. The right femur is incised at necropsy and the bone density of the distal part of the lesion is measured using X-ray densitometry. The intact control group is defined as 100% and the ovariectomized control group is defined as 0% and the bone density (mm aluminum equivalent) is expressed as a percentage of these control groups. The value of osteocalcin is defined as 100% in the ovariectomized group and 0% in the intact group. The active compound inhibits bone turnover and therefore has an osteocalcin value of less than 100%. Table I shows the results of this assay. The compound of the present invention may be administered enterally or parenterally, and the daily dose in humans is preferably 0.001 to 10 mg / kg body weight. See, for example, the authoritative reference Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Eighteenth Edition, Mack Publishing Company, 1990, especially Part 8: Pharmaceutical Preparation and Rehabilitation). The compounds may be mixed with various pharmaceutically suitable auxiliaries and compressed into solid dosage units such as pills, tablets or processed into capsules or suppository forms. Using pharmaceutically suitable liquids, the compounds may be administered as injectable formulations in the form of solutions, suspensions, emulsions or as a spray (eg an intranasal spray). The use of conventional additives such as bulking agents, coloring agents, polymeric binders and the like is envisaged for the production of dosage units (eg tablets). In general, any pharmaceutically acceptable additive can be used that does not interfere with the function of the active compounds. Suitable carriers for administration in combination with the composition include lactose, starch, cellulose derivatives and the like or mixtures thereof in suitable amounts. The present invention will be further described below with reference to examples. Example 1 To a solution of 115 g of (7α, 11α) -11-hydroxy-7-methylest-4--4-ene-3,17-dione in 5 liters of acetone was added dropwise 110 ml of 8N chromic acid at 0-5 ° C. After stirring for 1 hour, 50 ml of propanol-2 was added and after 15 minutes the mixture was partially concentrated and diluted with 3 l of water. After stirring for a few hours, the precipitate was filtered off, taken up in a little dichloromethane and dried over sodium sulphate, and after evaporation of the organic solvent, 107 g of triketone (7α) -7-methylestr-4-ene-3,11,17-trione were obtained. . R f = 0.54 (toluene-ethyl acetate 4/6 v / v). A mixture of 115 g of (7α) -7-methylestr-4-ene-3,11,17-trione, 8 g of p-toluenesulfonic acid and 40 ml of ethanedithiol in 1 liter of absolute ethanol was refluxed for 1 hour. After cooling, the mixture was diluted with 1 liter of water and stirred in the cold for several hours. The precipitate was filtered and washed with 1N NaOH, water and cold methanol. After drying, 134 g of (7α) -3,3-ethanedithio-7-methylestru-4-ene-11,17-dione was obtained. R f = 0.62 (toluene-ethyl acetate 8/2). (7α) -3,3-ethanedithio-7-methylestru-4-ene-11,17-dione 36 g, dichloromethane 300 ml, triethyl orthoformate 85 ml, ethylene glycol 70 ml and p-toluenesulfonic acid 2 g solution for 7 hours. It was stirred. Then the mixture is washed with 10% sodium carbonate solution, dried, concentrated and passed through a silica gel column to give the product (7α) -3,3-ethanedithio-17,17-ethylenedioxy-7-methylestr-4-. 44 g of ene was obtained. R f = 0.65 (toluene-ethyl acetate 8/2). A mixture of 9.2 g potassium tert-butoxide and 34.8 g methyltriphenylphosphonium bromide in 260 ml toluene was refluxed for 1 hour. Then, 7.8 g of (7α) -3,3-ethanedithio-17,17-ethylenedioxy-7-methylestr-4-ene were added and the mixture was boiled for a further 2 hours. The reaction mixture was then cooled, washed with water, dried and concentrated. The residue was chromatographed to give 6.1 g of (7α) -3,3-ethanedithio-17,17-ethylenedioxy-7-methyl-11-methyleneestol-4-ene. R f = 0.77 (toluene-ethyl acetate 9/1). A mixture of 6.1 g of (7α) -3,3-ethanedithio-17,17-ethylenedioxy-7-methyl-11-methyleneest-4--4-ene, 90 ml of acetone, 50 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of 6N hydrochloric acid at ambient temperature. It was stirred. After 1 hour the mixture was diluted by adding 700 ml of 5% sodium carbonate and stirred for 30 minutes. The precipitate was filtered and dried to obtain 5.4 g of (7α) -3,3-ethanedithio-7-methyl-11-methyleneestr-4-en-17-one. R f = 0.74 (toluene-ethyl acetate 9/1). Acetylene was passed through a solution of 50 g of potassium tert-butoxide in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After 2 hours, a solution of 30 g of (7α) -3,3-ethanedithio-7-methyl-11-methyleneest-4-en-17-one in 400 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C. After stirring for a further 1 hour, the mixture was poured into 7 liters of water and stirred for a further 30 minutes. The precipitate was filtered and dried to obtain (7α, 17α) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methyl-11-methylene-19-norpregn-4-en-20-yne 31g. R f = 0.64 (toluene-ethyl acetate 9/1). To a solution of 8 g of sodium in 300 ml of liquid ammonia at -50 ° C is added (7α, 17α) -3,3-ethanedithio-7-methyl-11-methylene-19-norpregn-4-en-20-yne in 75 ml of tetrahydrofuran. A solution of 16 g of -17-ol was added dropwise. After stirring for 1 hour, excess sodium was decomposed by adding 10 ml of ethanol. After evaporation of ammonia, the residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was separated, washed and dried. The material remaining after evaporation of the solvent was chromatographed to give 5.4 g of (7α, 17α) -7-methyl-11-methylene-19-norpregn-4-en-20-in-17-ol. R f = 0.59 (toluene-ethyl acetate 9/1). Example 2 15 g of (7α, 17α) -3,3-ethanedithio-7-methyl-11-methylene-19-norpregn-4-en-20-in-17-ol, 300 ml of methanol, 20 ml of water, 6 g of calcium carbonate and iodo. A mixture of 51 ml of methyl iodide was refluxed for 6 hours. After filtering through Hy-flow, the filtrate was concentrated, taken up in dichloromethane, washed, dried and evaporated. The residue was chromatographed to give 6.5 g of (7α, 17α) -17-hydroxy-7-methyl-11-methylene-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one. R f = 0.40 (toluene-ethyl acetate 9/1). Example 3 To a solution of 134 g of (7α) -3,3-ethanedithio-7-methylestru-4-ene-11,17-dione in 5 liters of anhydrous tetrahydrofuran was added 110 g of lithium tertiary tert-butoxyaluminum hydride in small portions at 0-5 ° C. added. After stirring for 3 hours, the mixture was poured into 10 liters of ice water and weakly acidified by adding 1 liter of 2N hydrochloric acid. The product was extracted with ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, the organic phase was treated with diethyl ether to give 133 g of almost pure (7α, 17β) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methylestr-4-en-11-one. R f = 0.45 (toluene-ethyl acetate 6/4). To a solution of 132 g of (7α, 17β) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methylestr-4-en-11-one in 800 ml of pyridine was added 182 ml of trimethylsilyl chloride at 0 ° C. After stirring for 1 hour, the mixture was poured into ice water and the product was extracted with ethyl acetate. After washing, drying and evaporating the solvent, the residue was co-evaporated with toluene and then treated with hexane to give (7α, 17β) -3,3-ethanedithio-7-methyl-17-trimethylsilyloxyestr-4-ene. 137 g of -11-one was obtained. R f = 0.63 (toluene-ethyl acetate 6/4). To a suspension of 334 g of methoxymethyltriphenylphosphonium chloride in 6 l of anhydrous ether, 600 ml of 1.6M butyllithium was added dropwise at 0.5 ° C. After stirring for 1 hour, a solution of 44.6 g of (7α, 17β) -3,3-ethanedithio-7-methyl-17-trimethylsilyloxyestr-4-en-11-one in 1.5 l of diethyl ether was added. The mixture was stirred for 24 hours. Then, the organic solution was washed with water and dried. The residue remaining after concentration of the organic phase was partitioned between hexane-methanol-water (1 / 0.7 / 0.3 v / v / v) and stirred for 15 minutes. The hexane phase was dried and concentrated to obtain 47 g of (7α, 17β) -3,3-ethanedithio-11-methoxymethylene-7-methyl-17-trimethylsilyloxyestr-4-ene. R f = 0.50 (hexane-ethyl acetate 3/1). To a solution of 265 g of (7α, 17β) -3,3-ethanedithio-11-methoxymethylene-7-methyl-17-trimethylsilyloxyestr-4-ene in 800 ml of acetone was added 80 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture was stirred at room temperature. did. After 1 hour, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After washing, drying and evaporating the organic solvent, the residue is passed through a silica gel column and eluted with dichloromethane-acetone 9/1, (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methylestru-4. 63 g of -ene-11-carboxaldehyde were obtained. R f = 0. 38 (toluene-ethyl acetate 7/3). To a solution of 55 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methylestr-4-ene-11-carboxaldehyde and 165 ml of dihydropyran in 1100 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added p-toluenesulfonic acid 1 0.3 g was added. After stirring for 2 hours, the mixture was poured into 5 liters of 5% sodium hydrogen carbonate and the product was extracted with ethyl acetate. After concentrating the organic phase, (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-tetrahydropyranyloxy-7-methylestr-4-ene-11-carboxaldehyde was isolated. A mixture of 1 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-tetrahydropyranyloxy-7-methylestr-4-ene-11-carboxaldehyde and 2 g of hydroxylamine hydrochloride in 12 ml of pyridine was heated at 80 ° C. It was stirred for 1 hour. Then the mixture was cooled, poured into water and extracted with ethyl acetate. After washing, drying and concentrating, 0.9 g of amorphous (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-tetrahydropyranyloxy-7-methylestrol-4-en-11-carboxaldehyde oxime is obtained. Obtained. R f = 0.60 (toluene-ethyl acetate 8/2). By reacting 0.8 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-tetrahydropyranyloxy-7-methylestr-4-ene-11-carboxaldehyde oxime for 45 minutes in 8 ml of acetic anhydride. The oxime was dried. Concomitant with this was the displacement of 17-tetrahydropyran ether by acetic acid groups. The reaction mixture was poured into 50 ml of ice water and stirred for 30 minutes. After neutralizing with 2N sodium hydroxide and extracting with ethyl acetate, 0.75 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-acetyloxy-7-methylestr-4-ene-11-carbonitrile was added. Obtained. R f = 0. 58 (toluene-ethyl acetate 9/1). 0.75 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-acetyloxy-7-methylestol-4-ene-11-carbonitrile in a mixture of 10 ml of water containing 1 g of sodium hydroxide and 20 ml of tetrahydrofuran. The acetic acid functionality was saponified by stirring for 30 minutes. The mixture was diluted and extracted with ethyl acetate. After drying and evaporation, 0.50 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methylestr-4-ene-11-carbonitrile was obtained. R f = 0.34 (toluene-ethyl acetate 9/1). To a solution of 20 g of (7α, 11β, 17β) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methylestr-4-ene-11-carbonitrile in 600 ml of anhydrous dichloromethane was added 20 g of sodium acetate and then 85 g of pyridinium chlorochromate. added. After stirring for 3 hours, the reaction was found to be complete. Excess oxidant was removed by adding 40 ml of propanol-2. The mixture was filtered through hyflo, concentrated and chromatographed to give 13 g of (7α, 11β) -3,3-ethanedithio-17-keto-7-methylestru-4-ene-11-carbonitrile. R f = 0.75 (toluene-ethyl acetate 8/2). Acetylene was passed through a solution of 10.5 g of potassium tert-butoxide in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. for 1 hour. After that, a solution of 9.3 g of (7α, 11β) -3,3-ethanedithio-17-oxo-7-methylestr-4-ene-11-carbonitrile in 100 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring for 1 hour at 0-5 ° C, the mixture was poured into 500 ml of saturated sodium chloride solution and the product was extracted with ethyl acetate. After washing, drying and concentrating, 9.5 g of (7α, 11β, 17α) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-yne-11-carbonitrile was obtained. It was R f = 0.28 (toluene-ethyl acetate 9/1). (7α, 11β, 17α) -3,3-ethanedithio-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-yne-11-carbonitrile 6. A mixture of 5 g, 200 ml of methanol, 100 ml of tetrahydrofuran, 2.4 g of calcium carbonate, 8.5 ml of water and 35 ml of methanol was stirred for several hours, methanol was added separately, and after the disappearance of the starting material, the mixture was cooled, filtered and concentrated. The residue is passed through a silica column to give 2.5 g of pure (7α, 11β, 17α) -17-hydroxy-7-methyl-3-oxy-19-norpregn-4-en-20-in-11-carbonitrile. It was m. p. 234 ° C. R f = 0.33 (toluene-ethyl acetate 7/3). Example 4 3,3,17,17-Bis (ethylenedioxy) -11-methyleneestr-5-ene was borohydrided as follows. To a solution of 10.18 ml of 10M borohydride-dimethyl sulfoxide complex in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 2.7 ml of cyclooctadiene at 0 ° C. After refluxing for a further 1 hour, a solution of 2.7 g of 3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11-methyleneest-5-ene in 30 ml of tetrahydrofuran was added. After stirring the mixture for 16 hours, it was treated with 10 ml of 10% sodium hydroxide and then 10 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring for a further 4 hours, the mixture was poured into water and the product was extracted with dichloromethane. Final purification by chromatography gave 2 g of (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11- (hydroxymethyl) estr-5-ene. R f = 0. 25 (toluene-ethyl acetate 1/1). A suspension of 20 g of pyridinium chlorochromate in 200 ml of dichloromethane was added to (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11- (hydroxymethyl) estr-5-ene9. 3 g was added. After stirring for 1 hour, excess oxidant was destroyed by adding 40 g of sodium bisulfite in 200 ml of water, then the product was extracted with ethyl acetate. After drying and concentration of the organic phase, the residue was chromatographically purified to give 5.4 g of (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) estr-5-ene-11-carboxaldehyde. . R f = 0.50 (hexane-ethyl acetate 1/1). A 1.6M solution of butyllithium in hexane (44 ml) was added to chloromethyltriphenylphosphonium chloride 24. It was added dropwise to 4 g of the suspension. After stirring for 15 minutes, a solution of 5.4 g of (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) estr-5-ene-11-carboxaldehyde in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After 12 hours, the mixture was poured into 0.5 liter of water, the organic phase was separated, washed, dried and concentrated. The residue was chromatographed to give 3.7 g of E / Z (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11- (2-chloroethenyl) -estr-5-ene. R f = 0.4 (hexane-ethyl acetate 7/3). A suspension of lithium amide prepared from 920 mg of lithium in 130 ml of ammonia (liquid) was added to (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11- (2 in 30 ml of tetrahydrofuran at -45 ° C. A solution of 3.6 g of -chloroethenyl) -estr-5-ene was added. After stirring for 1 hour, excess reagent was decomposed by adding 15 g of ammonium chloride, and then ammonia was evaporated. The residue is partitioned between dichloromethane and water, the organic phase is dried and concentrated and chromatographed on (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11-ethynylestr-5-ene. 1. 8 g was obtained. m. p. 200 ° C. R f = 0.45 (hexane-ethyl acetate 7/3). A mixture of 8 g of (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11-ethynylestr-5-ene, 200 ml of acetone, 100 ml of methanol and 100 ml of tetrahydrofuran was treated with 5 ml of 6N hydrochloric acid, and overnight. It was stirred. After treatment with sodium hydrogen carbonate and concentration, the residue was chromatographed to give 5.1 g of (11β) -11-ethynylestr-4-ene-3,17-dione. R f = 0.48 (hexane-ethyl acetate 1/1). A mixture of 2.7 g of potassium tert-butoxide in 12 ml of tetrahydrofuran and 5 ml of tert-butanol was placed under a nitrogen atmosphere and acetylene gas was bubbled for 1.5 hours at 0 ° C. Then, a suspension of 185 g of (11β) -11-ethynylestru-4-ene-3,17-dione in 5 ml of tetrahydrofuran was introduced, and the mixture was further stirred for 1 hour. The mixture was diluted with water (200 ml), neutralized by adding 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried and concentrated. The residue was chromatographed to give (11β, 17α) -11-ethynyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one 1.6 g. m. p. 168 ° C. R f = 0.60 (hexane-ethyl acetate 1/1). Example 5 5 ml of 1,5-cyclooctadiene was added dropwise to a solution of 4 ml of borane methyl sulfide (10M in tetrahydrofuran) in 20 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 1 hour, 11β (obtained by selective Lindlar hydrogenation from (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) -11-ethynylestr-5-ene) in 25 ml of tetrahydrofuran. A solution of 5 g of vinyl-3,3,17,17-bisethylenedioxyestr-5-ene was added dropwise. After stirring for another hour, 20 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 20 ml of 30% hydrogen peroxide were added. After stirring overnight, the product is extracted with ethyl acetate and the organic phase thus obtained is chromatographically purified to give 11β- (2-hydroxyethyl) -3,3,17,17-bisethylenedioxyester. 3.4 g of -5-ene was obtained. m. p. 190 ° C. To a solution of 5 g of 11β- (2-hydroxyethyl) -3,3,17,17-bisethylenedioxyestr-5-ene in 7 ml of tetrahydrofuran was added 2,5-di-t-butylpyridine 5 at -30 ° C. 00 mg, then trifluoromethanesulfonic anhydride 800 mg were added. After stirring at −30 ° C. for a further 15 minutes, 10 ml of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into 30 ml of 10% sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was then extracted with ethyl acetate and the organic phase was chromatographically purified to give 11β- (2-fluoroethyl) -3,3,17,17-bisethylenedioxyestr-5-ene 600 mg. m. p. 196 ° C. To a solution of 580 mg of 11β- (2-fluoroethyl) -3,3,17,17-bisethylenedioxyestr-5-ene in a mixture of 3 ml of acetone and 3 ml of tetrahydrofuran was added 6 ml of 3M hydrochloric acid. After stirring for 2 hours, sodium hydrogen carbonate and water were added, and the product was extracted with ethyl acetate. The residue obtained after evaporation of the solvent was treated with diisopropyl ether to yield 400 mg of 11β- (2-fluoroethyl) est-4-en-3,17-dione. m. p. 85 ° C. Acetylene gas was passed through a solution of 0.7 g of potassium tert-butoxide in 5 ml of tetrahydrofuran and 1 ml of tert-butanol. After 15 minutes, a solution of 400 mg of 11β- (2-fluoroethyl) estr-4-ene-3,17-dione in 5 ml of tetrahydrofuran was added. After stirring for a further 15 minutes, the solution was poured into water and the product was extracted with ethyl acetate. The organic phase thus isolated is purified by column chromatography, treated with ether and (11β, 17α) -11- (2-fluoroethyl) -17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yne-3. -320 mg of on were obtained. m. p. 212 ° C. Example 6 To a solution of lithium diisopropylamide (prepared from 250 mg diisopropylamine and 1.6 ml 1.6M butyllithium-hexane solution) in 3 ml tetrahydrofuran was added a solution of 600 mg difluoromethyldiphenylphosphine oxide in 2 ml tetrahydrofuran at -50 ° C. It was After stirring for 15 minutes, a solution of 800 mg of (11β) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) estr-5-ene-11-carboxaldehyde in 3 ml of tetrahydrofuran was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. It was stirred. The reaction product was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was purified by chromatography to obtain 465 mg of 11β- (2,2-difluoroethenyl) -3,3,17,17-bis (ethylenedioxy) estr-5-ene. m. p. 180-18 ° C. A solution of 430 mg of the above product in a mixture of 3 ml of acetone and 2 ml of tetrahydrofuran was treated with 2 ml of 4N hydrochloric acid. After stirring for 2 hours, the mixture was neutralized with solid sodium hydrogen carbonate and the product was extracted with ethyl acetate. The organic phase thus obtained was crystallized from diisopropyl ether to obtain 270 mg of 11β- (2,2-difluoroethylene) est-4-ene-3,17-dione. m. p. 150 ° C. Acetylene gas was bubbled into a solution of 0.48 g of potassium tert-butoxide in a mixture of 5 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of t-butanol. After 15 minutes, a solution of 250 mg of 11β- (2,2-difluoroethylene) est-4-en-3,17-dione in 3 ml of tetrahydrofuran was added, and 15 minutes later water was added to the mixture to stop the reaction and produce. The product was extracted with ethyl acetate. The organic phase thus isolated is treated with diisopropyl ether to give (11β, 17α) -11- (2,2-difluoroethenyl) -17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one. 160 mg was obtained. m. p. 196 ° C. Example 7 The mixture of E / Z 11β, 3,3,17,17-bis- (ethylenedioxy) -11- (2-chloroethenyl) estr-4-ene was separated on a silica column to give pure E-isomer (m 143 ° C.) and the Z-isomer (mp 182 ° C.) were obtained. A solution of 3 g of (E) 11β, 3,3,17,17-bis- (ethylenedioxy) -11- (2-chloroethenyl) estr-5-ene in 20 ml of acetone was treated with 3 ml of concentrated hydrochloric acid for 1 hour. , Neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate to obtain the desired diketone (11β, E) -11- (2-chloroethenyl) est-4-en-3,17-dione (2.3 g). . This product was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of potassium acetylide in a mixture of 14 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of tert-butanol (potassium acetylide was 2.9 g of potassium tert-butoxide in the t-butanol-tetrahydrofuran mixture). Produced by passing acetylene gas through the solution). After stirring for 30 minutes, water was added to the mixture to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic phase was purified by chromatography to obtain 1.9 g of (11β, E, 17α) -11- (2-chloroethenyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one. mp 180 ° C. Example 8 The following products were prepared in the same manner as above. Example 9 (11β, 17α) -17-Hydroxy-11-ethyl-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one 2.5 mg, starch 10 mg, ascorbyl palmitate 0.2 mg, magnesium stearate 0.5 mg, Tablets were prepared having the composition of lactose balance to give a total of 100 mg. Base granules were prepared by mixing lactose with a portion of starch. The rest of the starch was mixed with water to form a slurry and added to the mixture. The whole was granulated and dried. These base granules were mixed with ascorbyl palmitate, the active ingredients were screened, intimately mixed with magnesium stearate and then tableted. Example 10 A tablet having the same composition as in Example 9 was prepared except that (11β, 17α) -11-ethynyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one was used as the active ingredient. Example 11 (7α, 11β, 17α) -11-methylene-17-hydroxy-7-methyl-19-norpregn-4-en-20-yne as the active ingredient, which is firstly lactose 10% and ascorbyl palmitate. After mixing with, the mixture was mixed with lactose, starch and starch slurry to prepare tablets having the same composition as in Example 9. The mixture was dried, intimately mixed with magnesium stearate and tabletted. Example 12 (11β, 17α) -11-Ethyl-17-hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one 2.5 mg, starch 10 mg, ascorbyl palmitate 0.2 mg, magnesium stearate 0.5 mg, Capsules were prepared with the composition of Avicel balance to give a total of 100 mg. The ingredients were mixed together as described in Example 9, granulated and filled into gelatin capsules.
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年２月６日
【補正内容】
あるいはＲ1は２個の水素原子を表し、Ｒ2は任意にエーテル化又はエステル化さ
れたヒドロキシであり、Ｒ3は任意にヒドロキシで置換された（２〜６Ｃ）アル
キニルであり、Ｒ5は（１〜６Ｃ）アルキルである］の１１−ケトステロイドの
活性基を任意に保護し、式Ｒ4’Ｒ4”ＣＨ−Ｗ又はＲ4”’Ｌｉ［式中、Ｒ4’Ｒ4
”Ｃは、上記定義により任意にハロゲン、ヒドロキシ又は（１〜６Ｃ）アルコ
キシで置換された（２〜６Ｃ）アルキリデン基であるＲ4基を形成し、Ｒ4”’は
任意にハロゲン、ヒドロキシ又は（１〜６Ｃ）アルコキシで置換された（２〜６
Ｃ）アルキル又は（２〜６Ｃ）アルケニルであり、反応基は当業者に公知の保護
基により保護されていてもよく、Ｗはウィッティッヒ、ウィッティッヒ−ホルナ
ー又はピーターソン様部分である］のウィッティッヒ（様）化合物と縮合させ、
次いで任意にハロゲン化及び脱水又は水和した後、得られた化合物をニトリルに
変換するか又は式Ｒ6Ｗ［式中、Ｗは上記と同義であり、Ｒ6は独立して水素、ハ
ロゲン又は（１〜６Ｃ）アルキルである］のウィッティッヒ（様）化合物と縮合
させ、次いでホウ水素化し、その後、任意にアルキル化、ハロゲン化又はハロゲ
ン化及び脱ハロゲン化水素、又は（部
分）水素化し、その後、保護基が存在する場合には任意にこれを除去する請求項
６又は８に記載のステロイドの製造方法。
１１．請求項６から９のいずれか一項に記載のステロイドと医薬的に適切な助剤
とを含有する医薬組成物。
１２．Ｒ1がＯを表し、Ｒ2がヒドロキシであり、Ｒ3がエチニルであり、Ｒ4が（
Ｅ）−エチリデンであり、Ｒ5がメチルである式Ｉを有するステロイド。[Procedure amendment] Patent Act Article 184-8 [Submission date] February 6, 1995 [Amendment content] Alternatively, R 1 represents two hydrogen atoms, and R 2 is optionally etherified or esterified. Is hydroxy, R 3 is (2-6C) alkynyl optionally substituted with hydroxy, and R 5 is (1-6C) alkyl] optionally protecting the active group of the 11-ketosteroid of formula R 4 'R 4 "CH- W , or R 4"' Li [wherein, R 4 'R 4 "C is substituted with optionally halogen, hydroxy or (l-6C) alkoxy by the definition (2 6C) forms an R 4 group which is an alkylidene group, wherein R 4 ″ ′ is (2-6C) alkyl or (2-6C) alkenyl optionally substituted with halogen, hydroxy or (1-6C) alkoxy. , Reactive groups are protected by protecting groups known to those skilled in the art. W is Wittig, Wittig-Horner or Peterson-like moieties], and is then optionally halogenated and dehydrated or hydrated, after which the resulting compound is converted to a nitrile. Convert or condense with a Wittig (like) compound of formula R 6 W, wherein W is as defined above and R 6 is independently hydrogen, halogen or (1-6C) alkyl, and then 9. A borohydride, optionally followed by alkylation, halogenation or halogenation and dehydrohalogenation, or (partial) hydrogenation, followed by optional removal of the protecting group, if present. The method for producing a steroid according to. 11. A pharmaceutical composition comprising the steroid according to any one of claims 6 to 9 and a pharmaceutically suitable auxiliary agent. 12. A steroid of formula I wherein R 1 represents O, R 2 is hydroxy, R 3 is ethynyl, R 4 is (E) -ethylidene and R 5 is methyl.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 フアン・デ・ウエルフピーテルス，イエー
ン・マルグレータ・レナ
オランダ国、エヌ・エル―5345・エル・エ
ル・オツス、ポルデルケイド・５─────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AU, BB, BG, BR, BY, CA,
CN, CZ, FI, HU, JP, KP, KR, KZ, L
K, LV, MG, MN, MW, NO, NZ, PL, RO
, RU, SD, SK, UA, US, UZ, VN
(72) Inventor Juan De Welf Pieters, Yeah
Marguerite Lena
Netherlands, N-L-5345, L-E
Le Otus, Poldercade 5