JPH08504785A - ５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのトリプタミンアナログ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ａ¹はＯ、Ｓ（Ｏ）_n（ここでｎは０、１または２）、ＮＲ、ＣＨ₂またはＣＨ（ＯＨ）；Ａ²は結合またはＣＨ₂；またはＡ¹Ａ²はＣＨ＝ＣＨ；Ｒは水素またはＣ_1-4アルキル；Ｒ¹は置換されていてもよい６〜１０員アリールまたはヘテロアリール環；適切には、Ｒ¹は、置換されていてもよい６〜１０員アリール環（例、フェニル、ナフチル）；適切には、Ｒ¹は、１〜４個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６〜１０員ヘテロアリール環；Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂またはＣＦ₃；Ｒ³はＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または；Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ_1-4アルキル；Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ_1-4アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と共に環を形成している；Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6アルケニル；点線は所望により結合であってもよく；およびｑおよびｍは独立して１または２である］で表される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および水和物。該化合物は５−ＨＴ₁様アゴニスト（または半アゴニスト）であり、それ自体、片頭痛、および頭痛に関連した他の状態、例えば群発性頭痛、血管障害に関連した頭痛、および他の神経痛の治療および／または予防における医学における有用性を有すると期待される。また、門脈圧亢進症の治療または予防における有用性を有すると期待される。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ₁様アゴニストとしてのトリプタミンアナログ 本発明は、新規トリプタミンアナログ、その製造に有用な製造法および中間体 、それを含有する医薬組成物、および治療、特に片頭痛、門脈圧亢進症のような 過度な血管拡張により特徴づけられる障害の治療および/または予防のためのそ の使用に関する。 本出願の優先日の後に公開されたＷＯ−Ａ−９３／１１１０６は、セロトニン （５ＨＴ₁）アゴニストとしてのインドール誘導体を記載している。本文献の上 位概念的開示は、以下に記載する式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＮＨＣＯＲ⁹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ^{1 1} 、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＨ₂また はＣＮから選ばれる３個以下の基で置換されていてもよい６〜１０員環アリール またはヘテロアリール環、 Ａ¹Ａ²はＯ、ＳまたはＮＨ、 Ｒ²は水素、および Ｒ³は（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁶Ｒ⁷または の化合物を記載する点で本出願と重なる。 また、ＷＯ−Ａ−９３／１１１０６は、Ｒ¹が３−ＣＦ₃−２−ピリジル、Ａ¹ Ａ²がＮＨ、Ｒ²が水素、およびＲ³がＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂である化合物を実施例１ Ｇとして具体的に開示する。 本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）： 式（Ｉ） ［式中、 Ａ¹はＯ、Ｓ（Ｏ）_n（ここでｎは０、１または２である）、ＮＲ、ＣＨ₂または ＣＨ（ＯＨ）； Ａ²は結合またはＣＨ₂；または Ａ¹Ａ²はＣＨ＝ＣＨ)、 Ｒは水素またはＣ_1-4アルキル、 Ｒ¹は置換されていてもよい６〜１０員アリールまたはヘテロアリール環； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂またはＣＦ₃; Ｒ³はＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ_1-4アルキル； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ_1-4アルキルである か、または、それらが結合している窒素原子と共に環を形成している； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6アルケニル； 点線は所望により結合であってもよく；および ｑおよびｍは独立して１または２である］ で表される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および水和物を提供 する。 適切には、Ａ¹はＯ、Ｓ、ＮＲまたはＣＨ₂である。 適切には、Ａ²は結合またはＣＨ₂である。 適切には、Ｒ¹は、置換されていてもよい６〜１０員アリール環（例、フェニ ル、ナフチル）である。 適切には、Ｒ¹は、１〜４個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６〜 １０員ヘテロアリール環である。かかるヘテロアリール環としては、例えば、ピ リジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キノリン、キナゾリ ンなどが挙げられる。特に、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ ンおよびキノリンが挙げられる。 該ヘテロアリール環は、該ヘテロアリール環の炭素または窒素原子を介してＡ¹ Ａ²に結合することができる。 適切には、Ｒ¹は非置換、またはハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、 Ｃ_1-4アルコキシ、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＳＯ₂Ｎ Ｒ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＯ₂、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＮＨ₂、ＣＮ、 ＣＦ₃またはＣＦ₃Ｏ（ここでＲ⁹〜Ｒ¹¹は独立して水素またはＣ_1-4アルキル、お よびＲ¹²はＣ_1-4アルキルである）から選ばれる３個以下の基で置換されている 。 適切には、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂またはＣＦ₃で ある。好ましくは、Ｒ²は水素またはハロゲン、特に水素または塩素である。 適切には、Ｒ³はＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷または−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（Ｎ Ｈ）ＮＨ₂である。 適切には、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルである。好ましくは、Ｒ⁴ およびＲ⁵は共に水素またはメチルである。 適切には、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それそれ水素またはＣ_1-4ア ルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と共に環を形成してい る。好ましくは、Ｒ⁶およびＲ⁷は共に水素またはメチルである。 Ｒ⁶およびＲ⁷とそれらが結合している窒素原子と共に形成される適当な環とし ては、例えば、ピロリジノおよびピペリジノ環のような５〜６員環などが挙げら れる。 適切には、Ｒ³は基 である。 Ｃ_1-4アルキル基（単独または他の基、例えばＣ_1-4アルコキシの一部分として のもの）としては、例えば、直鎖または分枝状であってもよいメチル、エチル、 プロピル、ブチルなどが挙げられる。 ハロ基としては、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨードなどが挙げられ る。 式（Ｉ）で表される化合物としては、特に、以下の化合物が挙げられる。 ３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェノキシインドール、 ３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルチオインドール、 １−アミノ−２−（５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−３−イル）エ タン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メトキシフェノキシ）イン ドール−３−イル）エタン、 １−アミノ−２−（５−（４−メチルフェノキシ）インドール−３−イル）エタ ン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メチルフェノキシ）インド ール−３−イル）エタン、 １−アミノ−２−（５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−３ −イル）エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（３−トリフルオロメチルフェノキ シ）インドール−３−イル）エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−クロロ−５−フェノキシインドー ル−３−イル）エタン、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（４ −メトキシフェノキシ）インドール、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−フェ ノキシインドール、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−フェ ニルチオインドール、 １−アミノ−２−（５−（ピリド−３−イルオキシ）インドール−３−イル）エ タン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（ピリド−３−イルオキシ）イン ドール−３−イル）エタン、 １−アミノ−２−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ）インドール−３−イル ）エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ） インドール−３−イル）エタン、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピ リド−２−イルオキシ）インドール、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−ブロモフェノキシ）インド ール−３−イル）エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メトキシピリミジン−２− イルオキシ）インドール−３−イル）エタン、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピ リド−２−イルチオ）インドール、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−ベンジルインドール−３−イル） エタン、および ４−クロロ−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルチオイ ンドール、および それらの医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物。 式（Ｉ）で表される化合物の医薬上許容される酸付加塩としては、例えば、無 機酸（例、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸）および有機酸（例、コハク 酸、マレイン酸、クエン酸、（Ｄ）および（Ｌ）酒石酸、酢酸、フマル酸）と形 成されているものなどが挙げられる。例えば式（Ｉ）で表される化合物の単離に おい ては他の医薬上許容されない塩（例、シュウ酸塩）を用いてもよく、これも本発 明の範囲に含まれる。式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物および水和物も本発 明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）で表されるある種の化合物、例えばＲ⁴が水素以外であるものは、不 斉中心を含有し得ると理解される。かかる化合物は、２個（またはそれ以上の） 光学異性体（エナンチオマー）として存在する。純粋なエナンチオマー、ラセミ 混合物（各エナンチオマーの５０％）およびそれら２つの不均等混合物も本発明 の範囲内に含まれる。さらに、存在し得るすべてのジアステレオマー形態（純粋 なエナンチオマーおよびそれらの混合物）も本発明の範囲内に含まれる。 本発明の化合物は、当該分野で公知の方法と類似の方法により製造することが できる。したがって本発明は、別の態様において、 （ａ）Ｒ³がＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷である化合物の場合、式（II）： 式（II） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）と同意義であり、Ｙは還元可能な基 である） で表される化合物を、所望により式Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨ（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は式（Ｉ） と同意義）で表される化合物の存在下、還元し；または （ｂ）式（III）： 式（III） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義） で表される化合物またはその塩を、式（IV）： Ｒ³ＣＨ₂ＣＨＯ 式（IV） （式中、Ｒ³は式（Ｉ）と同意義） で表される化合物またはその保護された誘導体（例、アセタールまたはケタール ）と反応させ；または （ｃ）Ｒ³が である化合物の場合、式（Ｖ）： 式（Ｖ） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義） で表される化合物を、式（VI）： 式（VI） （式中、Ｒ¹³はＮ−保護基または上記定義されたＲ⁸であり、ｑおよびｍは上記 と同意義） と反応させ、必要に応じてＮ−保護基を脱離させ；または （ｄ）Ｒ³が−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂である化合物については、 式（VII）： 式（VII） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義） で表される化合物をアミノグアニジンまたはその酸付加塩と反応させ；ついで所 望により、 ・基Ｒ¹を他の基Ｒ¹に変換し； ・基Ｒ²を他の基Ｒ²に変換し； ・その医薬上許容される塩または水和物を形成させる ことを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、溶媒和物または水和 物の製造法を提供する。 式（II）で表される化合物において、Ｙは、Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨの存在下で還元した場 合に−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷に変換される基であってもよく、この場 合、Ｙとしては、例えば−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＮ；および−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）Ｃ ＨＯなどが挙げられる。あるいは、Ｙは、それ自体−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂Ｎ Ｒ⁶Ｒ⁷に還元され得る基であってもよく、かかる基としては、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵ ）ＣＨ₂ＮＯ₂、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂Ｎ₃，−ＣＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（Ｒ⁴ ）（Ｒ⁵）ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ（Ｒ⁴）＝ＣＨＮＯ₂、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂Ｎ Ｒ⁶ＣＯＲ⁷などが挙げられる。 還元の厳密な方法は基Ｙの性質に依存し、かかる方法は当該分野において公知 であると理解される。 Ｙが−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨＯまたは−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＮを表す場合、式 （II）で表される化合物とアミンＲ⁶Ｒ⁷ＮＨとの反応は、適切には、還元的アミ ノ化条件下、例えばアミンＲ⁶Ｒ⁷ＮＨおよび適当な溶媒の存在下での接触水素添 加条件下 で行う。適当な触媒としては、例えば、ラネーニッケルなどが挙げられる。適当 な溶媒としては、例えば、Ｃ_1-4アルカノール、特にメタノールなどが挙げられ る。該反応は、室温でまたは昇温して、反応完了に必要な間行う。好ましい反応 条件としては、例えば、Ｒ⁶およびＲ⁷が共に水素である化合物の場合、ラネーニ ッケル触媒存在下のメタノール性アンモニア中の水素化が、Ｒ⁶およびＲ⁷が共に Ｃ_1-4アルキル、例えばメチルの場合、溶媒としてのメタノール中のジメチルア ミンおよび触媒としてのラネーニッケル存在下での水素化などが挙げられる。 Ｙが基−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＯ₂、−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂Ｎ₃、−ＣＯ ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷または−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷である場合、還元は、例え ば、テトラヒドロフランのような溶媒中でアラン（水素化アルミニウムリチウム および硫酸から調製）または水素化アルミニウムリチウムを用いて行ってもよい 。あるいは、例えば木炭上パラジウムを用いる接触水素化、またはメタノールの ような適当な溶媒中で塩化コバルトのようなコバルトII塩を水素化ホウ素ナトリ ウムで処理することにより製造されるホウ化コバルトで処理することにより基− Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＯ₂を還元してもよい。 基−（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷の還元は、水素化アルミニウムリチウ ムのような水素化物を用いることにより行ってもよい。 種々の他の置換基Ｙおよび還元法はトリプトアミン化学においてよく知られて おり（例えばＧＢ２１８５０２０Ａに記載されているもの）、方法（ａ）で用い 得ると理解される。 式（II）で表される中間体化合物は標準的な方法により製造することができる 。 したがって、Ｙが−ＣＨ₂ＣＮである式（II）で表される化合物は、例えばシ アン化カリウムを用いるシアン化により、対応するグラミン（すなわち、３−ジ メチルアミノメチル）化合物から製造してもよい。該グラミン誘導体は、塩化ア セチルの存在下、適当な溶媒（例、ジクロロメタン）中、３−非置換インドール をビスジメチルアミノメタンと反応させることにより得てもよい。以下の反応ス キーム１に従い、適当に置換されたニトロトルエン誘導体から３−非置換インド ールを製造してもよい。 スキーム１ 式（Ｖ） （１）Ｍｅ₂ＮＣＨ（ＯＥｔ）₂、ＤＭＦ、ピロリジン （２）Ｎ₂Ｈ₄・Ｈ₂Ｏ、Ｎｉ あるいは、以下の反応スキーム２に従い、適当に置換されたベンズアルデヒド 誘導体から３−非置換インドールを得てもよい。 式（Ｖ） （１）エチルアジドアセタート／ナトリウムエトキシド／エタノール （２）トルエン、（還流） （３）（i）エタノール／水酸化ナトリウム（ii）ＨＣｌ （４）加熱 Ｙが−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶ＣＯＲ⁷である場合、式（II）で表される 化合物は、対応するアミノエチル化合物をアシル化剤（例えば、無水酢酸、無水 プロピオン酸のような無水物、または酸と無水物、例えばギ酸と無水酢酸の混合 物）と反応させることにより製造してもよい。この中間体は、Ｒ⁶およびＲ⁷の一 方が水素であり、他方がＣ_1-4アルキル基である式（Ｉ）で表される化合物の便 宜な製造法を与える。 Ｙが−ＣＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷である式（II）で表される化合物は、塩化オキサリル 、ついでアミンＨＮＲ⁶Ｒ⁷と反応させ、ついで基Ｒ²を導入することにより 式（VIII）： 式（VIII） で表されるインドールから製造してもよい。Ｒ²がハロゲン、例えばヨウ素であ る場合、これは、Ｒ²がＨでＹがＣＯＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷である式（II）で表される化 合物を、タリウム トリフルオロアセタートの存在下、トリフルオロ酢酸のよう な酸性媒体中、適当なハライド、例えばヨウ化カリウムと反応させることにより 導入してもよい。 Ｙが−Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨＯで表される式（II）で表される化合物は、例え ば、ピリジニウムクロロクロマート、またはジメチルスルホキシドと塩化オキサ リルおよびトリエチルアミンのような酸化剤を用いて、対応するアルコールを酸 化することにより製造してもよい。 該アルコールそれ自体は、方法（ｂ）に類似の環化により得てもよい。また、 該アルコールは、標準的な方法を用い、ハライド誘導体、ついでアジドに変換し て、Ｙが-Ｃ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂Ｎ₃である式（II）で表される化合物を得ても よい。 Ａ¹Ａ²がＳ、ＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂またはＣ Ｈ₂ＣＨ₂である式（Ｖ）で表される化合物は、式（IX）： 式（IX） （式中、Ｒ¹⁴はＮ−保護基、Ｒ¹⁵は上記定義の基Ｒ²またはその前駆体である） で表される化合物を適当な求電子試薬と反応させ、ついでＮ−保護基を脱離させ 、ついで必要に応じて基Ｒ¹⁵を基Ｒ²に変換することにより製造することができ る。 適当な求電子試薬としては、Ｒ¹ＳＳＲ¹、Ｒ¹（ＣＨ₂）_pＬ¹（式中、ｐは１ま たは２、Ｌ¹はハロ（例、ブロモ、ヨード）のような適当な脱離基）、Ｒ¹ＣＨＯ または などが挙げられる。 該エポキシドとの反応により、Ａ¹Ａ²がＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂である化合物が得 られ、これは酸存在下にＣＨ＝ＣＨへ脱水することができる。該アルデヒドとの 反応により、Ａ¹Ａ²がＣＨ（ＯＨ）である化合物が得られ、これは例えば接触水 素化によりＣＨ₂へ還元することができる。 適当なＮ−保護基としては、トリアルキルシリル基、特にトリイソプロピルシ リルなどが挙げられ、これらは標準的な方法、例えばテトラヒドロフランまたは ジクロロメタンのような適当な溶媒中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリ ドにより脱離させることができる。 基Ｒ²の前駆体は、例えば、水素であり、これは、かかる基を式（VIII）の化 合物に導入するための上記ハロゲンの適当な前駆体である。 式（IX）で表される化合物は、適切には、式（Ｘ）： 式（Ｘ） ［式中、Ｌ²はハロ（例、ブロモまたはヨード）のような適当な脱離基、Ｒ¹⁴お よびＲ¹⁵は上記と同意義］ で表される化合物を、低温、好ましくは−６０℃で、ジエチルエーテルまたはテ トラヒドロフランのような溶媒中、tert−ブチルリチウムまたはn−ブチルリチ ウムのようなリチウム化剤と反応させることにより製造することができる。 Ｎ−保護基は、標準的な方法、例えば、塩基としての水素化ナトリウムの存在 下、ジメチルホルムアミド中、トリイソプロピルシリルクロリドを反応させるこ とにより導入することができる。 Ａ¹Ａ²がＳである式（Ｖ）である化合物は、式（XI）： 式（XI） （式中、Ｌ₃はハロ（例、ブロモまたはヨード）またはトリフルオロメタンスル ホニルオキシような適当な脱離基、Ｒ¹⁵は上記と同意義であり、Ｒ¹⁶は水素また は上記定義の基Ｒ¹⁴である） で表される化合物を、エム・コスギ（M．Kosugi）ら、Bull Chem Soc Jpn 1985 ，58，3657の方法により、トルエンのような有機溶媒中、パラジウムテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下、式 Ｒ¹ＳＳn（Ｒ¹⁷）₃（式中、Ｒ¹⁷はＣ_1-4アルキルである）で表される化合物と反 応 させ、ついで必要に応じて、基Ｒ¹⁴を脱離させおよび／または基Ｒ¹⁵を基Ｒ²に 変換することにより製造することができる。 Ａ¹Ａ²がＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂である式（Ｖ）で表される化合 物は、上記定義のとおりの式（XI）で表される化合物を、室温または好ましくは 還流温度にて、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、パラジウムテトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下、式 Ｒ¹Ａ¹Ａ²ＺnＸ（式中、Ｘはクロロまたはブロモのようなハロである）と反応さ せ、ついで必要に応じて基Ｒ¹⁴を脱離させおよび／または基Ｒ¹⁵を基Ｒ²に変換 することにより製造することができる。 Ａ^lＡ²がＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂である式（Ｖ）で表される化合物は、上 記定義のとおりの式（XI）で表される化合物を式Ｒ¹ＣＨ＝ＣＨ₂で表される化合 物と反応させ、ついで必要に応じて、生成物を例えば水素雰囲気下にて木炭上パ ラジウムで還元し、および／または基Ｒ¹⁴を脱離させ、および／または基Ｒ¹⁵を 基Ｒ²に変換することにより製造することができる。 Ａ¹Ａ²がＯＣＨ₂、ＳＣＨ²またはＮＲＣＨ₂である式（Ｖ）で表される化合物 は、式（XII）： 式（XII） ［式中、Ｌ⁴はハロ（例、ブロモまたはヨード）またはトリフルオロメタンスル ホニルオキシのような適当な脱離基であり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は上記と同意義］ で表される化合物を、室温または好ましくは還流温度にて、ジメチルスルホキシ ドまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸水 素ナトリウムのような適当な塩基の存在下、式Ｒ¹ＯＨ、Ｒ¹ＳＨまたはＲ¹ＮＨ Ｒで表される化合物と反応させ、ついで必要に応じて、基Ｒ¹⁴を脱離させおよび ／または基Ｒ¹⁵を基Ｒ²に変換することにより製造することができる。 Ａ¹Ａ²がＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂ＣＨ₂ である式（Ｖ）で表される化合物は、式（XIII）： 式（XIII） （式中、Ｌ⁵はブロモまたはヨードのようなハロであり、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は上記 と同意義）で表される化合物に適当な求電子試薬を反応させ、ついでＮ−保護基 を脱離させ、必要に応じて基Ｒ¹⁵を基Ｒ²に変換することにより製造することが できる。適当な求電子試薬としては、Ｒ¹Ｌ¹、Ｒ¹ＳＳＲ¹、Ｒ¹ＣＨＯまたはＲ¹ ＣＨ₂Ｌ¹（式中、Ｌ¹は上記と同意義）などが挙げられる。 式（XIII）で表される化合物は、Ｌ⁴がハロでＲ¹⁶が基Ｒ¹⁴である式（XII）で 表される化合物をマグネシウムと反応させることにより、標準的な方法で製造す ることができる。 Ａ¹Ａ²がＯ、ＳまたはＮＲである式（Ｖ）で表される化合物は、所望により水 酸化カリウムのような適当な塩基の存在下、式（XIV）： 式（XIV） （式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲであり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は上記と同意義）で表さ れる化合物を式Ｒ¹Ｌ¹（式中、Ｒ¹は上記と同意義であり、その性質は求核芳香 族置換を許容するものであり、Ｌ¹はハロのような適当な脱離基である）で表さ れる化合物と反応させ、ついで必要に応じて基Ｒ¹⁴を脱離させおよび／または基 Ｒ¹⁵を基Ｒ²に変換することにより製造することができる。 式（Ｖ）で表される化合物の製造についての上記化学は、式（XI）または （XII）で表される化合物に代えて、式（XVI）： 式（XVI） （式中、ＤはＬ³またはＬ⁴ＣＨ₂であり、Ｌ³、Ｌ⁴およびＲ¹⁵は上記と同意義） で表される化合物を用いる以外は、スキーム１の出発原料である式（XV）： 式（XV） で表される化合物の製造に同様に用いることができる。 Ａ¹Ａ²がＯ、ＳまたはＮＲである式（XV）で表される化合物は、Ｄがフルオロ である式（XVI）で表される化合物を、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホ ルムアミドのような双極子非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存 在下、室温または好ましくは昇温下、特に溶媒の沸騰温度にてＲ¹ＯＨ、Ｒ¹ＳＨ またはＲ¹ＮＨＲと反応させ、ついで必要に応じて基Ｒ¹⁵を基Ｒ²に変換すること により製造することができる。 方法（ｂ）による環化は、インドール化合物を製造する標準的な方法であり、 当該分野でよく知られている方法により、例えば、酢酸のような非水性溶媒中、 または水性または非水性溶媒、例えばアルコール（例、メタノール）中、塩酸ま たはルイス酸（例、三フッ化ホウ素）のような酸触媒存在下、または酸性イオン 交換樹脂の存在下、式（III）で表される化合物を式（IV）で表される化合物と 加熱することにより行ってもよい。 式（III）で表される化合物は、ジアゾ化、例えば硝酸ナトリウムおよび濃塩 酸を用いるジアゾ化、ついで還元により、対応するアニリン誘導体から得てもよ い。 （ｃ）法においては、式（Ｖ）で表される化合物の式（VI）で表される化合物 との反応は、適切には、塩基、例えばナトリウムメトキシド存在下、Ｃ_1-2アル カノールのような有機溶媒中、室温または昇温下、例えば３０〜５０℃、便宜に は反応混合物の還流温度で行う。あるいは、該反応は、酸性条件下、例えば酢酸 中、昇温下（例、３０〜１００℃）で行うことができる。Ｒ¹³がＮ−保護基、例 えばtert−ブトキシカルボニルである場合、これは標準的な方法で、例えばメタ ノール中ＨＣｌで処理することにより、またはトリフルオロ酢酸で処理すること により脱離させることができる。 方法（ｄ）においては、式（VII）で表される化合物は、適切には、Ｃ_1-4アル カノール、例えばメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中、室温また は好ましくは昇温下、例えば３０〜１００℃、便宜には反応混合物の還流温度に てアミノグアニジンの酸付加塩、例えば塩酸塩と反応させる。 適切には、式（VII）で表される化合物は、上記定義のとおりの式（Ｖ）で表 される化合物を、塩化ホスホリルとジメチルホルムアミドから生成されるフィル スマイアー試薬と反応させ、ついで水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、水 性の後処理をすることにより製造することができる。 Ｒ¹基のおよびＲ²基の適当な相互変換は、当業者に明らかであり、標準的な方 法で行うことができる。 化合物（Ｉ）の酸付加塩は、標準的な方法、例えば適当な有機および無機酸（ これらの性質は当業者に明らかである）と反応させることにより製造することが できる。 式（Ｉ）で表される化合物は、５−ＨＴ₁様受容体に親和性を有し、５−ＨＴ₁ 様受容体の調節を必要とする病態を治療するのに有用であると期待される。特に 、該化合物は５−ＨＴ₁様アゴニスト（または半アゴニスト）であり、それ自体 、片頭痛、および頭痛に関連した他の状態、例えば群発性頭痛、血管障害に関連 した頭痛、および他の神経痛の治療および／または予防における医学における有 用性を有すると期待される。また、門脈圧亢進症の治療または予防における有用 性 を有すると期待される。 さらに別の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物また はその医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物を治療の必要な対象に投与す ることよりなる、５−ＨＴ₁様受容体の交代を必要とする状態、特に片頭痛また は門脈圧亢進症の治療法を提供する。 医学における用途には、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投 与される。したがって本発明はさらに別の態様において、式（Ｉ）で表される化 合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物および医薬上許容さ れる担体よりなる医薬組成物を提供する。 本発明の化合物は、いずれかの便宜な経路、例えば経口、非経口、バッカル、 舌下、鼻内、直腸内または経皮投与により投与してもよく、それに応じて該医薬 組成物を適合させてもよい。 経口投与された場合に活性な式（Ｉ）で表される化合物およびその医薬上許容 される塩は、液剤、例えばシロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤お よびロゼンジとして処方することができる。 液体処方は一般に、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性 溶媒、例えばポリエチレングリコール、油または水、および懸濁化剤、保存剤、 香味剤または着色剤中の該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液 よりなる。 錠剤形態の組成物は、固体処方の製造に常套的に用いられるいずれかの適当な 医薬担体を用いて製造することができる。かかる担体としては、ステアリン酸マ グネシウム、デンプン、乳糖、白糖、セルロースなどが挙げられる。 カプセル形態の組成物は、常套的なカプセル化法を用いて製造することができ る。例えば、有効成分を含有するペレットは標準的な担体を用いて調製でき、つ いで硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、分散液または懸濁 液は、いずれかの適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートま たは油を用いて調製でき、ついで該分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに 充填することができる。 典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例え ばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油ま たはゴマ油中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液よりなる 。あるいは、該溶液は凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で再構成するこ とができる。 鼻内投与用組成物は、便宜には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤または粉末剤と して処方してもよい。エアゾール処方は、典型的には、生理学的に許容される水 性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液よりなり、通常、カ ートリッジの形態をとり得、噴霧器で使用するために詰め替えできる密封容器中 の無菌形態で１回または複数投与量で提供される。あるいは、密封容器は、１回 投与鼻内吸入器またはエアゾール分配器［容器の内容物を使い果たすと使い捨て ることを意図したメータリングバルブ（metering valve）の付いたもの］のよう な単位分配器であってもよい。該投与形態がエアゾール分配器よりなる場合、そ れは圧縮空気のような圧縮気体またはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴射 剤であってもよい噴射剤を含有する。また、該エアゾール投与形態は、ポンプ噴 霧器の形態をとることができる。 バッカルまたは舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ、トローチ 剤などが挙げられ、これらにおいては、有効成分は担体、例えば糖およびアラビ アゴム、トラガント、またはゼラチンおよびグリセリンと共に処方されている。 直腸内投与用組成物は、便宜には、カカオ脂のような通常の坐剤基剤を含有す る坐剤の形態である。 経皮投与に適した組成物としては、軟膏、ゲル剤、パッチなどが挙げられる。 好ましくは、該組成物は錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与 形である。 経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算して式（Ｉ）で表される化合 物またはその医薬上許容される塩の好ましくは１〜２５０mg（および非経口投与 用では好ましくは０．１〜２５mg）を含有する。 本発明の医薬上許容される化合物は、通常、例えば遊離塩基として計算して式 （Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩１mg〜５００mg、好まし くは１０mg〜４００mg、例えば１０mg〜２５０mgの経口投与量、または０．１mg 〜１００mg、好ましくは０．１mg〜５０mg、例えば１mg〜２５mgの静脈内、皮下 または筋内投与量で、該化合物を１日１〜４回投与する１日投与計画（成人患者 の場合）にて投与される。適切には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば１ 週間またはそれ以上投与される。 生物学的データ ５−ＨＴ₁様受容体スクリーニング ウサギ脳底動脈 既に記載されている方法（パーソンズ（Parsons）およびワレー（Whalley）， 1989，Eur J Pharmacol 174，189-196）と同様の方法により、ウサギ単離脳底動 脈からの頭蓋内動脈内で実験を行った。 簡単に説明すると、麻酔剤（ペントバルビトンナトリウム）を過剰投与するこ とによりウサギを殺した。全脳を素早く取り出し、氷冷修飾クレブス溶液に浸し 、解剖顕微鏡の助けをかりて脳底動脈を取り出した。該クレブス溶液の組成は以 下のとおりであった（mＭ）：Ｎａ⁺（１２０）；Ｋ⁺（５）；Ｃａ²⁺（２．２５ ）；Ｍｇ²⁺（０．５）；Ｃｌ^-（９８．５）；ＳＯ₄ ^2-（１）；ＥＤＴＡ（０．０ ４）、９５０₂／５％ＣＯ₂で平衡化。細い金属線で内腔を優しくこすることによ り内皮を取り出した。ついで動脈を輪切片（約４〜５mm幅）に切り、等長伸長の 記録のために、Ｎａ²⁺（２０）（mＭ）；フマル酸塩（１０）；ピルビン酸塩（ ５）；Ｌ−グルタミン酸塩（５）およびグルコース（１０）を追加的に補足した 修飾クレブス溶液中の５Oml組織浴中に配置した。ついで該動脈を３７℃に保ち ３〜４mＮの静止力下に置き、該溶液に９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を吹き込んだ。 ９０mＭ ＫＣｌ脱分極溶液での初期反応性についての、および５−ＨＴ（１０ mＭ）前収縮のアセチルコリン誘導弛緩の欠如についての試験の後、アスコルビ ン酸塩２０OmＭ、コカイン６mＭ、インドメタシン２．８mＭ、ケタンセリン１m Ｍおよびプラゾシン１mＭの存在下、５−ＨＴに対する累積濃度−作用曲線（２n Ｍ−６０mＭ）を作成した。 ４５〜６０分の洗浄期間後、アスコルビン酸、インドメタシン、コカイン、ケ タンセリンおよびプラゾシンの存在下、試験化合物または５−ＨＴ（時間対等対 照）に対する累積濃度−作用曲線を作成した。 実施例１、２、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、８、１０Ｂ、１２および１６の化合物は、 ０．０２５〜４．２μＭの範囲のＥＣ₅₀値（半分−最大収縮の濃度）を有してい た。 実施例１ ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェノキシインドール （ａ）５−フルオロ−２−ニトロトルエン（９．８ｇ）、フェノール（１１． ８９ｇ）、炭酸カリウム（１２．２２ｇ）および銅−青銅（１．０ｇ）の混合物 を１６時間沸騰させた。室温まで冷却後、該混合物を沸騰ジエチルエーテル（２ ×５００ml）で抽出し、合わせた有機層を水性１Ｎ水酸化ナトリウム（６×１０ Oml)および水（３×１００ml）で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ₄）後、減圧下で溶媒 を除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン→５％ジエチ ルエーテル／ヘキサン溶離液）にかけて２−ニトロ−５−フェノキシトルエン（ ２．０６ｇ）を油状物として得た。 ¹H NMR（CDCl₃）2.59（s，3H），6.81-6.85（m，2H），7.06（d，2H），7.23- 7.27（m，1H），7.38-7.46（m，2H）および8.04（m，1H）． （ｂ）ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１．５７ｇ）およびピロリ ジン（０．７７ｇ）を含有する２−ニトロ−５−フェノキシトルエン（２．０６ ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ml）溶液を１２０℃で２時間加熱した。減圧 下で溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解した。ラネーニッケル（１スパーテ ル量）、ついでヒドラジン水和物（３×０．５ml分割、１分割３０分毎）を加え た。ヒドラジン水和物の最終分割を加えた後、該混合物をさらに１時間攪拌し、 該混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１００ml）およびジエ チルエーテル（１００ml）の間に分配し、該有機層を分離し乾燥（ＭgＳＯ₄）し 、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ サン→１０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）に付して５−フェノキシインドール （０．５２ｇ）を得た。 ¹H NMR（d₆-DMSO）6.40（m，1H），6.80-6.91（m，3H），7.02（t，1H），7.2 0（m，1H），7.26-7.44（m，4H）および11.16（br．s，1H）． （ｃ）ジクロロメタン（２５ml）中のビス（ジメチルアミノ）メタン（０．３ ４ｇ）の冷却（氷浴）溶液に、５分間にわたり塩化アセチルを滴下した。１０分 間攪拌後、５−フェノキシインドール（０．５１ｇ）を加え、攪拌を室温でさら に１時間継続した。該混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、食塩 水（５０ml）を加え、有機層を分離し、水（２×５０ml）で洗浄し、乾燥（Ｍg ＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジメチルホルムアミド（２５ml） に溶解し、シアン化カリウム（０．６２ｇ）およびヨウ化メタン（０．６１ｇ） を加えた。４８時間攪拌後、該混合物を水（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３ ×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０ml）で洗浄し、乾燥（Ｍ gＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で除去して３−シアノメチル−５−フェノキシインド ール（０．５７ｇ）を得た。 ¹H NMR（d₆-DMSO）4.01（s，2H），6.87-6.92（m，3H），7.03（t，1H），7.2 8-7.45（m，5H）． （ｄ）ジメチルアミン（１０ml）を含有する３−シアノメチル−５−フェノキ シインドール（０．５７ｇ）のメタノール（２５ml）溶液に、ラネーニッケル（ １スパーテル量）を加え、該混合物を４５psiの水素圧下で２時間振とうした。 触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル、ジクロロメタン／アンモニア中１０％メタノール→８％溶離 液）に付して表題化合物（０．０３５ｇ）を得、これから、メタノール（１ml） 中のシュウ酸（０．０２４ｇ）、ついでジエチルエーテルを曇点まで加えること によりシュウ酸塩（融点１７０〜１７３℃）を製造した。 実施例２ ３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルチオインドール （ａ）ジメチルホルムアミド（３２ml）中の５−ブロモインドール（６．３５ ｇ）および水素化ナトリウム（１．７１ｇ、油中５０％懸濁液）から調製したナ トリウム塩に、トリイソプロピルシリルクロリド（６．８７ｇ）を加え、該混合 物を室 温で２時間攪拌し、ついで氷水（１５０ml）中に注いだ。ジクロロメタン抽出物 を蒸発させることにより得られた粗製中間体をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、４０〜６０℃石油エーテル）に付して、油状物として単離された５−ブ ロモ−１−トリイソプロピルシリルインドールを得た。 （ｂ）５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリルインドール（６．７４ｇ）を 冷却（ＣＯ₂／アセトン）テトラヒドロフラン（１００ml）に溶解し、tert−ブ チルリチウム（４０ml、ペンタン中１．７Ｍ）を３０分かけて加えた。深黄色溶 液の攪拌をさらに１時間続け、テトラヒドロフラン（３０ml）中のジフェニルジ スルフィド（２１ｇ）を加え、該混合物を一夜室温まで加温し、テトラブチルア ンモニウムフルオリド（５０ml）テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、攪拌をさ らに２時間続けた。水（２００ml）を加え、該混合物をジエチルエーテル（３× １００ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥（ ＭgＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル、ヘキサン／ジエチルエーテル０〜４０％溶離液）に付し、適当な画分 を合わせ、溶媒を除去し、残渣をヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶して５ −フェニルチオインドール（２．２１ｇ、融点９７〜９９℃）を得た。 （ｃ）氷冷しながらジエチルエーテル（１０ml）中の５−フェニルチオインド ール（０．７５ｇ）に、ジエチルエーテル（２ml）中のオキサリルクロリド（０ ．５７ｇ）を５分間かけて滴下した。１時間攪拌後、析出固体を濾過により集め 、ジクロロメタン（４０ml）中に溶解し、ジメチルアミンのジエチルエーテル（ ４ml）飽和溶液を加えた。１時間攪拌後、該混合物をジクロロメタン（４０ml） で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（２×３０ml）、水（２×３０ml）および 食塩水（３０ml）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で除 去した。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルでトリチュレートして３−Ｎ,Ｎ −ジメチルグリオキサミド−５−フェニルチオインドール（０．７８ｇ、融点１ ６３〜１６６℃）を得た。 （ｄ）３−Ｎ,Ｎ−ジメチルグリオキサミド−５−フェニルチオインドール（ ０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液に、アラン（alane）［テトラ ヒドロフ ラン（５０ml）中、水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ）および濃硫酸（ １．０ｇ）から調製］を加え、該混合物を１６時間攪拌した。水を滴下すること によりクエンチした後、該混合物を濾過（セライトパッド）し、溶媒を減圧下で 除去した。残渣をジクロロメタン（５０ml）および１Ｍ塩酸（５０ml）の間に分 配した。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、溶媒を減圧下で除去した。残渣 をジエチルエーテル／酢酸エチルでトリチュレートして表題化合物（０．２Oｇ ）融点１６２℃以上で軟化）を得た。 ¹H NMRδ（d₆-DMSO）2.81（s，6H），3.12（m，2H），3.30（m，2H），7.06（ d，2H），7.12（t，1H），7.23（m，3H），7.35（s，1H），7.46（s，1H），7.9 1（s，1H），10.36（br．s，1H）および11.32（s，1H）． 実施例３ １−アミノ−２−（５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−３−イル） エタン（３Ａ）および１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メト キシフェノキシ）インドール−３−イル）エタン（３Ｂ） ａ）小片に切ったナトリウム金属（２．０１ｇ、８７．４３ｇ）を無水エタノ ール（６７ml）に溶解し、得られた溶液を−５℃に冷却した。エチルアジドアセ タート（１１．３２ｇ、８７．６７mmol）および３−（４−メトキシフェノキシ ）ベンズアルデヒド（５．Oｇ，２１．９１mmol）の混合物を３０分かけて滴下 した。添加終了に際して、該混合物を−５℃で４．５時間攪拌し、ついで室温で 一夜攪拌した。赤色反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏで抽出（ ３×）した。該エーテル性抽出物を洗浄（Ｈ₂Ｏおよびついで飽和食塩水）し、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、蒸発させてオレンジ色のガムを得、これをクロマトグラ フィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜１５％）に付した。こうして生成 物エチル２−アジド−３−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル）プロペ ノアートを淡黄色ガムとして得た（５．５ｇ、７０％）。 ｂ）ビニルアジド（４．４０ｇ、１２．９７mmol）を乾燥再蒸留キシレン（２ ５０ml）に溶解し、窒素雰囲気下で還流キシレン（２８０ml）に滴下した。滴下 が終了したら、還流を４．５時間維持した。冷却後、キシレンを真空中で蒸発さ せ、 得られた黄色固体をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜 ２１％）に付した。２個の生成物： （i）エチル７−（４−メトキシフェノキシ）インドール−２−カルボキシラ ート（Ｒｆ＝０．３５；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）無色板状晶（ヘキサンから）、０． ９５７ｇ（２４％）、および（ii）エチル５−（４−メトキシフェノキシ）イン ドール−２−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．１９；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）無色針状 晶（ヘキサン／トルエン（３：１）から）、１．６６１ｇ（４１％） が得られた。 ｃ）エチル５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−２−カルボキシラー ト（１．６０ｇ，５．１４mmol）をメタノール性ＮａＯＨ（３．２Ｍ，９．１ml ）中、還流温度で１時間加熱した。得られた濃ペーストを水に加え、５Ｍ ＨＣ ｌでpＨ２にした。こうして形成した酸の線状沈殿物をＥtＯＡｃ（３×）中に抽 出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させて ５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−２−カルボン酸１．４０ｇ（９６ ％）をオフホワイトの（純白でない）固体として得た。 ｄ）該カルボン酸（１．３ｇ，４．５９mmol）を乾燥Ｅt₂Ｏに懸濁し、該混合 物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。前濃縮液体アンモニア（約２０ml )を加え、該混合物を攪拌した。該冷却を除き、過剰のアンモニアを蒸発させな がら該混合物を室温まで加温した。残ったエーテルを真空中で蒸発させるとアン モニア塩がフラスコの内側を囲む被膜として残った。ついでこれに空冷コンデン サーを付け、Ｎ₂の雰囲気下、該フラスコをミクロバーナー上で加熱した。該固 体は溶融し黒ずみ、激しい気体の発生が観察された。冷却後、該物質をＣＨ₂Ｃ ｌ₂に溶解し、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２×）、ついで食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、蒸発させて黒ずんだ油状物を得、これを蒸留（クーゲルロール；約０ ．５mbarで２５０℃）して５−（４−メトキシフェノキシ）インドール０．９５ ｇ（８７％）を無色油状物として得、これは放置することにより結晶性集合体に 固化した。 ｅ）Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（０．２９ｇ，０．３９m l，２．８２mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（乾燥；８．５ml）に溶解し、攪拌溶液を氷浴 中で冷却し た。塩化アセチル（０．２３ｇ，０．２１ml，２．９５mmol）を１０分かけて滴 下（シリンジ）して白色懸濁液を得た。冷却を維持しながらさらに２０分間攪拌 後、５−（４−メトキシフェノキシ）インドール（０．５ｇ，２．０９mmol）の ＣＨ₂Ｃｌ₂（７．２ml）溶液を２０分かけて滴下した。冷却を除き、得られた清 澄な溶液を室温で１時間攪拌した。ついで該溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、１０％ ＮaＯＨ水溶液（２×）、ついで飽和ＮaＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄） した。真空中で蒸発させることにより３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）− ５−（４−メトキシフェノキシ）インドールをガムとして得た。この物質をＤＭ Ｆ（乾燥；７ml）に溶解し、シアン化カリウム（０．５２ｇ，８．０mmol）、つ いでヨウ化メチル（１．１９ｇ，０．５２ml，８．３５mmol）を加えた。該混合 物は濁り、結局は不透明になった。室温で３６時間攪拌後、水を加え、該混合物 をＥt₂Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏ（２×）、ついで飽和食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させてほとんど無色のガムを得た。こ れをＥt₂Ｏでトリチュレートして３−シアノメチル−５−（４−メトキシフェノ キシ）インドール０．３３４ｇ（５７％）をほとんど無色の固体として得た。 ｆ）該シアノメチル化合物（０．３１ｇ，１．１１４mmol）をＭeＯＨ（１５m l）に溶解し、該溶液を冷却（ドライアイス／アセトン浴）した。前濃縮ジメチ ルアミン（約１５ml）、ついでラネーニッケル（１スパーテル量）を加えた。該 混合物を約４５psi（室温）で１．５時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸 発させてガムを得た。これをⁱＰrＯＨ（１０ml）に溶解し、ジtert-ブチルジカ ーボナート（０．２５ｇ，１.１５mmol）で処理した。室温で１時間攪拌後、該 混合物を蒸発させてガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサ ン／Ｅt₂Ｏ；０〜６０％およびついでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥtＯＨ（２％濃ＮＨ₃水溶液 含有）；０〜１８％）に付した。２個の生成物が得られた：（i）６０％Ｅt₂Ｏ ／ヘキサン中に溶出した１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−（４ −メトキシフェノキシ）インドール−３−イル）エタン；無色ガム（０．０８８ ｇ，２１％）、および（ii）上記のより極性の大きな溶離液を要した１−（Ｎ, Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−３ −イル）エタン； ガム（０．１６６ｇ，４８％）。極性の小さい方の生成物をＭeＯＨ（０．５ml ）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ，２ml）で処理した。約４℃で２時間 放置後、該溶液を蒸発乾固させた。残渣をＭeＯＨ（０．５ml）に再溶解し、Ｅt₂ Ｏの添加に際して、１−アミノ−２−（５−４−メトキシフェノキシ）インド ール−３−イル）エタン塩酸塩（３Ａ）０．０５４ｇ（１５％）（融点２０７〜 ２６℃（分解））の小さいやや桃色の板状晶が得られた。より極性の大きいカラ ム画分をメタノールに溶解し、シュウ酸（０．１０ｇ，１．１１mmol）で処理し た。該淡黄色溶液にＥt₂Ｏを加えることにより１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ） −２−（５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−３−イル）エタンシュウ 酸塩（３Ｂ）０．１１６ｇ（２６％）（融点１６６〜７０℃）が小さな淡いオフ ホワイトの結晶として得られた。 実施例３Ａおよび３Ｂについて上記したのと同様の方法により、以下の組の化 合物を合成した。 実施例４ １−アミノ−２−（５−（４−メチルフェノキシ）インドール−３−イル）エ タン（４Ａ）および１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メチル フェノキシ）インドール−３−イル）エタン（４Ｂ） ａ）先に記載のとおり、ＥtＯＨ（７２ml）中のナトリウム金属（２．１６ｇ ，９３．９５mmol）からナトリウムエトキシドを調製し、冷却後、エチルアジド アセタート（１２．１７ｇ，９４．２５mmol）および３−（４−メチルフェノキ シ）ベンズアルデヒド（５．０ｇ，２３．５６mmol）の混合物を加えた。４．５ 時間後、該反応を後処理し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂ Ｏ；０〜５％）に付して生成物：エチル２−アジド−３−（３−（４−メチルフ ェノキシ）フェニル）プロペノアート４．５０ｇ（５９％）を黄色油状物として 得た。 ｂ）キシレン（１７０ml）中の該アジド（３．３８ｇ，１０．４６mmol）をＮ₂ 雰囲気下で還流キシレン（１８０ml）に加えた。３．５時間還流後、該溶液を 冷却し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ ）に付して２個の生成物：（i）エチル７−（４−メチルフェノキシ）インドー ル− ２−カルボキシラート（ヘキサンからの無色針状晶）０．７９７ｇ（２０％）、 および（ii）エチル５−（４−メチルフェノキシ）インドール−２−カルボキシ ラート（ヘキサン／トルエンからの無色結晶）１．７５２ｇ（４３％）を得た。 ｃ）エチル５−（４−メチルフェノキシ）インドール−２−カルボキシラート （１．０ｇ，３．３９mmol）をメタノール性ＮaＯＨ（３．２Ｍ，６．０ml）中 、還流温度で１時間加水分解した。後処理後、ほとんど白色の固体として生成物 ：５−（４−メチルフェノキシ）インドール−２−カルボン酸０．９２ｇ（約１ ００％）を得た。 ｄ）該カルボン酸（０．７２ｇ，２．６９mmol）をそのアンモニウム塩に変換 し、これを加熱（ミクロバーナー）して黒ずんだ油状物を得た。これを蒸留（ク ーゲルロール、約１mbarで２５０℃）して無色ガムである５−（４−メチルフェ ノキシ）インドール０．４１７ｇ（７０％）を得、これは冷凍室で保存すると固 化した。 ｅ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（７ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン （０．２４ｇ，０．３２ml，２．３５mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（０．１ ９ｇ，０．１７ml，２．３９mmol）、ついで５−（４−メチルフェノキシ）イン ドール（０．３９ｇ，１．７４mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６ml）溶液で処理し、後処 理後に３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（４−メチルフェノキシ） インドールをガムとして得た。これをＤＭＦ（６ml）中、シアン化カリウム（０ ．４３ｇ，６．６mmol）およびヨウ化メチル（０．９８ｇ，０．４３ml，６．９ mmol）で１６時間処理し、適当に後処理した後、３−シアノメチル−５−（４− メチルフェノキシ）インドールをオフホワイトの結晶性固体０．３３８ｇ（７４ ％）として得た。 ｆ）該シアノメチル化合物（０．３２４ｇ，１．２３５mmol）をラネーニッケ ル上、室温、４５psiでＭeＯＨ（９ml）およびＭe₂ＮＨ（７ml）中で水素化した 。後処理およびⁱＰrＯＨ中のＢＯＣ₂Ｏ（過剰）での処理後、蒸発させることに よりガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０ 〜５０％およびついでＣＨ₂Ｃｌ₂／２％濃縮水性ＮＨ₃を含有するＥtＯＨ；０〜 １４％）に付した。２個の生成物；（i）１−tert−ブトキシカルボニルアミノ −２−（５−（４−メチルフェノキシ）インドール−３−イル）エタン；ガム（ ０． １２ｇ）および（ii）１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メチ ルフェノキシ）インドール−３−イル）エタン；ガム（０．１９ｇ）を得た。そ の極性の小さい方の化合物をＨＣｌ／Ｅt₂Ｏ（ＭｅＯＨ中）で処理してぼんやり としたふじ色の結晶性固体；１−アミノ−２−（５−（４−メチルフェノキシ） インドール−３−イル）エタン塩酸塩（４Ａ）０．０６３ｇ（１７％）融点２３ ０〜３４℃を得た。そのより極性の大きいカラム画分をＭeＯＨ（約１．５ml） 中、シュウ酸（０．１１ｇ）で処理し、ついでＥt₂Ｏを加えて１−（Ｎ,Ｎ−ジ メチルアミノ）−２−（５−（４−メチルフェノキシ）インドール−３−イル） エタンシュウ酸塩（４Ｂ）をオフホワイトの顆粒状結晶０．１２ｇ（２５％）、 融点１４８〜５２℃を得た。 実施例５ １−アミノ−２−（５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール− ３−イル）エタン（５Ａ）および１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５− （３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−３−イル）エタン（５Ｂ） ａ）先に記載のとおり、ＥtＯＨ（５３ml）中のナトリウム金属（１．５８ｇ ，６８．７３mmol）からナトリウムエトキシドを調製し、冷却後、エチルアジド アセタート（８．９３ｇ，６９．１６mmol）と３−（３−トリフルオロメチルフ ェノキシ）ベンズアルデヒド（４．６ｇ，１７．２８mmol）との混合物を加えた 。１６時間後、該反応を後処理し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン ／Ｅt₂Ｏ；０〜３％）に付して生成物：エチル２−アジド−３−（３−（３−ト リフルオロメチルフェノキシ）フェニル）プロペノアートを黄色油状物３．５２ ｇ（５４％）として得た。 ｂ）キシレン（１５０ml）中の該アジド（３．５０ｇ，９．２８mmol）をＮ₂ 雰囲気下で還流キシレン（１７２ml）に加えた。２時間還流後、該溶液を冷却し 、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）に付 して２個の生成物：（i）エチル７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）イ ンドール−２−カルボキシラート（ヘキサンからの無色プリズム晶）０．８８６ ｇ（２７％）、および（ii）エチル５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ） イン ドール−２−カルボキシラート（ヘキサン／トルエンからの無色針状晶）１．０ ６２ｇ（３３％）を得た。 ｃ）エチル５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−２−カル ボキシラート（０．８ｇ，２．２９mmol）をメタノール性ＮaＯＨ（３．２Ｍ， ４．０ml）中、還流温度で１時間加水分解した。後処理後、ほとんど白色の固体 として生成物：５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−２−カ ルボン酸０．７３ｇ（約１００％）を得た。 ｄ）該カルボン酸（０．７３ｇ，２．２７mmol）をそのアンモニウム塩に変換 し、生じた黒ずんだ油状物のtlcが出発物の消費を示すまでこれを加熱（ミクロ バーナー）した。この油状物を蒸留（クーゲルロール、約０．８mbarで２２５℃ ）して実質的に無色の油状物である５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ） インドール０．５３７ｇ（８５％）を得た。 ｅ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（７．３ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメ タン（０．２６ｇ，０．３４ml，２．５０mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（０ ．２０ｇ，０．１８ml，２．５３mmol）、ついで５−（３−トリフルオロメチル フェノキシ）インドール（０．５０ｇ，１．７９mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂(６．２ml ）溶液で処理し、後処理後に３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（３ −トリフルオロメチルフェノキシ）インドールをガムとして得た。これをＤＭＦ （９ml）中、細かく粉砕したシアン化カリウム（０．４５ｇ，６．９mmol）およ びヨウ化メチル（１．０３ｇ，０．４５ml，７．２６mmol）で１６時間処理し、 適当に後処理しクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜４５ ％）に付した後、３−シアノメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ ）インドール０．４１５ｇ（７３％）をほとんど無色のガムとして得た。 ｆ）該シアノメチル化合物（０．４ｇ，１．２７mmol）をラネーニッケル上、 室温、４０psiでＭeＯＨ（１８ml）およびＭe₂ＮＨ（１４ml）中で水素化した。 後処理およびⁱＰrＯＨ中のＢＯＣ₂Ｏ（過剰）での処理後、蒸発させることによ りガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜 ６０％およびついでＣＨ₂Ｃｌ₂／２％ＮＨ₃を含有するＥｔＯＨ；０〜２２％） に付し た。２個の生成物：（i）１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−（ ３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−３−イル)エタン；無色ガム （０．０６９ｇ）および（ii）１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（ ３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−３−イル）エタン；ガム（０ ．２１ｇ）を得た。その極性の小さい方の化合物をＨＣｌ/Ｅt₂Ｏ（ＭeＯＨ中） で処理して白色の結晶性粉末として１−アミノ−２−（５−（３−トリフルオロ メチルフェノキシ）インドール−３−イル）エタン塩酸塩（５Ａ）０．０２３ｇ （５％）融点２００−０８℃を得た。そのより極性の大きいカラム画分をＭeＯ Ｈ中のシュウ酸（０．０８３ｇ）で処理し、ついでＥt₂Ｏを加えて１−（Ｎ,Ｎ −ジメチルアミノ）−２−（５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）インド ール−３−イル）エタンシュウ酸塩（５Ｂ）の小さい白色結晶０．１５１ｇ（２ ７％）、融点１６９〜７２℃を得た。 実施例６ １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−クロロ−５−フェノキシインド ール−３−イル）エタン ａ）３−フェノキシ安息香酸（２０．０ｇ，９３．３６mmol）を分割して塩化 チオニル（２０ml）に加え、得られた混合物を１．５時間還流した。冷却後、過 剰のＳＯＣｌ₂を真空中で蒸発させて粗製酸クロリドを褐色油状物として得た。 これをＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ（１：３；９５ml）に溶解し、該溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（ １８５ml）中の２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールの攪拌氷冷溶液に 滴下し、Ｎ₂の雰囲気下で維持した。該混合物を室温で約１６時間攪拌し、つい で水（２×）および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させてガム を得た。この物質を冷却（氷浴）し、塩化チオニル（１８ml）を攪拌しながら滴 下した。該混合物は暖まり、激しい気体の放出が観察された。室温で０．５時間 攪拌後、過剰のＳＯＣｌ₂を真空中で蒸発させた。残渣を水に懸濁し、氷浴中で 冷却しながら２０％ＮaＯＨ水溶液をpＨ約１３になるまで加えた。該混合物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で抽出（２×）し、合わせた抽出物を水（２×）および飽和食塩水で洗 浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させてガムを得た。これをクロマトグラフィー （シリカゲ ル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）に付して２個の生成物： （i）２−（３−フェノキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ オキサゾール（Ｒｆ＝０．４２，３：１へキサン／Ｅt₂Ｏ）淡黄色油状物１２． ７２ｇ（５１％）および （ii）２−（３−フェノキシベンズアミド）−２−メチルプロピルベンゾアート （Ｒｆ＝０．２６，３：１ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）淡黄色粘性ガム８．９８ｇ（２０ ％）を得た。 ｂ）２−（３−フェノキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ オキサゾール（４．５ｇ，１６．８３mmol）をＴＨＦ（４３ml）に溶解し、該溶 液を−６５℃に冷却した。ⁿＢuＬi（ヘキサン中２．５Ｍ；９．５ml）を、−６ ０℃未満の温度を維持する適当な速さで加えた（シリンジ）。得られたオレンジ −黄色溶液を−６５℃で４５時間攪拌し、ついでＮ−クロロスクシンイミド（２ ．２５ｇ，１６．８５mmol）のＴＨＦ（３５ml）溶液を加え、再度、温度が−６ ０℃を越えていないことを確認した。該混合物を少しずつ室温に加温し、一夜攪 拌した。水でクエンチしＴＨＦのバルクを真空中で蒸発させた後、該二相混合物 をＥt₂Ｏ（２×）で抽出した。合わせたエーテル性抽出物をＨ₂Ｏ、ついで飽和 食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させてガムを得、これをクロマトグ ラフィー（シリカゲル;ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜１７％）に付して２個の化合物 を得た。まず未反応の出発物質を回収し（１．４４ｇ，３２％）、ついで必要な 生成物２−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）−４，４−ジメチル−４， ５−ジヒドロオキサゾール２．８１ｇ（５５％）を粘性ガムとして得た。 ｃ）２−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）−４，４−ジメチル−４， ５−ジヒドロオキサゾール（２．８０ｇ，９．２８mmol）をニトロメタン（４． ０ml）中のヨウ化メチル（１．８ml）と共に２４時間加熱した（浴温約７０℃） 。該褐色溶液を冷却し、かすかな曇りが観察されるまでＥt₂Ｏを加えた。ほとん どすぐに結晶化が始まり、該混合物を冷凍室中に一夜放置した。生成物：２−（ ２−クロロ−３−フェノキシフェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジ ヒドロオキサゾリウムヨージド３．５１ｇ（８５％）の大きなオフホワイトの結 晶が得ら れた。 ｄ）該四級ヨージド（３．４８ｇ，７．８３mmol）をＥtＯＨ（３４ml）中で 攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ，２８．２８mmol）を分割して約 １時間かけて加えた。さらに１時間攪拌後、ＨＣｌ（２Ｍ；３６ml）を注意しな がら加えた。該混合物を１時間攪拌し、ＮaＣｌで飽和させた後、Ｅt₂Ｏ（２× ）で抽出した。合わせた（茶色がかった）抽出物をＮa₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液、水、つい で飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させてガムを得た。これをＴ ＨＦ（３０ml）に溶解し、５Ｍ ＨＣｌを曇り点まで加えた。該混合物を３０分 間還流し、冷却後、水を加え、ついで泡立ちが止まるまで固体炭酸水素ナトリウ ムを注意深く加えた。ついでＴＨＦを真空中で除去し、ＮaＣｌを加え、該混合 物をＥt₂Ｏ（２×）で抽出した。合わせた抽出物をＨ₂Ｏ、ついで飽和食塩水で 洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させて実質的に無色の結晶性固体として２− クロロ−３−フェノキシベンズアルデヒド１．３５ｇ（７４％）を得た。 該合成はこの後、実施例３について上記した経路に従う。 ｅ）ＥtＯＨ（１８ml）中のナトリウム金属（０．５０ｇ，２１．７５mmol） からナトリウムエトキシドを調製し、冷却後、エチルアジドアセタート（２．８ ８ｇ，２２．３１mmol）と２−クロロ−３−フェノキシベンズアルデヒド（１． ２８ｇ，５．４７mmol）との混合物を加えた。１．５時間後、該反応を後処理し 、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜１０％）に付して 生成物：エチル２−アジド−３−（２−クロロ−３−フェノキシフェニル）プロ ペノアートを黄色油状物０．９１３ｇ（４９％）として得た。 ｆ）キシレン（４２ml）中の該アジド（０．９０４ｇ，２．６３mmol）をＮ₂ 雰囲気下で還流キシレン（４９ml）に加えた。１時間還流後、該溶液を冷却し、 蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）に付し て生成物：エチル４−クロロ−５−フェノキシインドール−２−カルボキシラー ト（ヘキサン／トルエンからの小さな非常に淡い黄色の結晶）０．３１３ｇ（３ ７％）を得た。 ｇ）エチル４−クロロ−５−フェノキシインドール−２−カルボキシラート （０．３０２ｇ，０．９５６mmol）をメタノール性ＮaＯＨ（３．２Ｍ，１．７m l）中、還流温度で１．５時間加水分解した。後処理後、ほとんど白色の固体と して生成物：４−クロロ−５−フェノキシインドール−２−カルボン酸０．２７ ５ｇ（約１００％）を得た。 ｈ）該カルボン酸（０．２２ｇ，０．７６５mmol）を加熱（バリテンプ・ヒー ト・ガン（Varitemp heat gun）、約４００℃）して黒ずんだ油状物を得た。こ れをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ）に付して４−クロロ −５−フェノキシインドールを緑がかった固体０．１４７ｇ（７９％）として得 た。 ｉ）ＣＨ₂Ｃｌ₂(２．４ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタ ン（０．０８３ｇ，０．１１ml，０．８１２mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（ ０．０６４ｇ，０．０５７ml，０．８０mmol）、ついで４−クロロ−５−フェノ キシインドール（０．１４ｇ，０．５７４mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）溶液で処 理し、後処理後に３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−４−クロロ−５−フ ェノキシインドールをオフホワイトの固体として得た。これをＤＭＦ（１ml）中 、シアン化カリウム（０．１４３ｇ，２．１９mmol）およびヨウ化メチル（０． ０３３ｇ，０．１４３ml，２．２９mmol）で１６時間処理した。適当に後処理し クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜５５％）に付した後 、３−シアノメチル−４−クロロ−５−フェノキシインドール０．０９４ｇ（５ ８％）をオフホワイトの結晶性固体として得た。 ｊ）該シアノメチル化合物（０．０９ｇ，０．３１８mmol）をラネーニッケル 上、室温、４OpsiでＭeＯＨ（６ml）およびＭe₂ＮＨ（６ml）中で水素化した。 後処理しⁱＰrＯＨ（約２ml）中のＢＯＣ₂Ｏ（０．０６ｇ）で２時間処理した後 、蒸発させることによりガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘ キサン／Ｅt₂Ｏ；０〜６０％およびついでＣＨ₂Ｃｌ₂／２％濃ＮＨ₃水を含有す るＥtＯＨ；０〜１５％）に付した。その極性の小さい方の成分：１−（tert− ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−クロロ−５−フェノキシインドール− ３−イル）エタン０．０１２ｇ（１０％）をガムとして得た。そのより極性の大 きい成分：１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−クロロ−５−フェノキ シインドール −３−イル）エタン（これもまたガムである）０．０３５ｇ（３５％）をＭeＯ Ｈ中のシュウ酸（０．０２ｇ）で処理し、ついでＥt₂Ｏを加えて１−（Ｎ,Ｎ− ジメチルアミノ）−２−（４−クロロ−５−フェノキシインドール−３−イル） エタンシュウ酸塩（白色結晶性固体）０．０３４ｇ（２６％）（融点１６３〜６ ６℃）を得た。 実施例７ ３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５− （４−メトキシフェノキシ）インドール ５−（４−メトキシフェノキシ）インドール（上記調製のとおり；０．４１１ ｇ，１．７２mmol）および１−メチル−ピペリド−４−オン（０．２４ml）を、 ＭeＯＨ（２４ml）中、１６時間、ナトリウムメトキシド（０．１０８ｇ）と共 に還流した。Ｔｌcが反応が完了していないことを示したので、還流を２４時間 にわたり継続した。この時間の間、さらに４−メチルピペリドン（４×０．２４ ml）およびＮaＯＭe（０．１０８ｇ）を加えた。室温で４８時間放置後、該混合 物を水で希釈し、該ＭeＯＨを真空中で蒸発させた。残留混合物をＥtＯＡc（３ ×）で抽出し、合わせた抽出物をＨ₂Ｏ、ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍg ＳＯ₄）し、蒸発させて黄色固体を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル ；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥtＯＨ）に付し、該生成物を淡黄色固体を得た。これをＭeＯＨ に溶解し、シュウ酸（０．１５ｇ）で処理した。Ｅt₂Ｏの添加により、３−（１ −メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（４−メト キシフェノキシ）インドールシュウ酸塩０．２８３ｇ（３９％）（融点１５７〜 ６５℃分解）の黄色針状晶を得た。 実施例８ ３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５− フェノキシインドール ５−フェノキシインドール（０．３０ｇ，１．４３mmol）、１−メチルピペリ ド−４−オン（０．１８８ｇ，０.２ml，１．６６mmol）およびナトリウムメト キシド（０．０９ｇ）をＭeＯＨ（２０ml）中、還流温度で２０時間加熱した。 冷却後、 水を加え、該ＭeＯＨのほとんどを真空中で蒸発させた。残留混合物を水で希釈 し、ＥtＯＡc（２×）で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄ )し、蒸発させて３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４ −イル）−５−フェノキシインドール（黄色固体）０．２４３ｇ（５６％）を得 た。該遊離塩基（０．１ｇ）をＭeＯＨに溶解し、フマル酸（０．０５７ｇ，０ ．４９mmol）で処理した。曇り点までＥt₂Ｏを加え、該混合物を約４℃で４８時 間保って３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル） −５−フェノキシインドールフマル酸塩（淡黄色結晶性固体）０．０７２ｇ（５ ２％）（融点１３５〜３７℃）を得た。 実施例９ ３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５− フェニルチオインドール この製造は実施例８と同様にして行った。 ５−フェニルチオインドール（０．５０ｇ，２．２２mmol）、１−メチルピペ リド−４−オン（０．２９２ｇ，０．３２ml，２．５８mmol）およびナトリウム メトキシド（０．１３９ｇ）をＭeＯＨ（２５ml）中還流温度で２０時間加熱し た。冷却および後処理後、３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドリピ リド−４−イル）−５−フェニルチオインドール０．３９９ｇ（５６％）を淡黄 色固体として得た。該遊離塩基（０．２０ｇ）をＭeＯＨ／Ｅt₂Ｏ中、フマル酸 （０．１１ｇ，０．９４mmol）で処理して３−（１−メチル−１，２，５，６− テトラヒドロピリド−４−イル）−５−フェニルチオインドールフマル酸塩０． １２４ｇ（４６％）（融点２２５〜２８℃）を得た。 実施例１０ １−アミノ−２−（５−（ピリド−３−イルオキシ）インドール−３−イル） エタン（１０Ａ）および１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（ピリド −３−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（１０Ｂ） ａ）３−ヒドロキシピリジン（１５．０ｇ，１５７mmol）のＤＭＦ（６０ml） 溶液に、炭酸カリウム（１５．３６ｇ，１１０mmol）および銅粉（１．２ｇ）を 加えた。 該混合物をＮ₂下で１５分間攪拌し、ついで５−フルオロ−２−ニトロトルエン （１２．２９ｇ，７９mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液を約０．５時間かけて滴下 した。該混合物を還流温度で５時間攪拌し、ついで冷却した。ＥtＯＡcを加え、 生じた黒色固体沈殿物を濾過により除き、廃棄した。ＮaＯＨ水溶液（１Ｍ，１ ００ml）を加え、２層の混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過して不溶のタール状 物質を除いた。ついでＥtＯＡc層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させて黒 ずんだ油状物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥtＯＡｃ ；０〜２４％）に付して生成物：２−ニトロ−５−（ピリド−３−イルオキシ） トルエン（黄色固体）８．０ｇ（２２％）を得た。 ｂ）２−ニトロ−５−（ピリド−３−イルオキシ）トルエン（６ｇ，２６mmol ）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．４３ｇ，４５mmol）および ピロリジン（３．２４ｇ，４５mmol）をＤＭＦ（７０ml）中、還流温度で３時間 加熱した。ＤＭＦを真空中で蒸発させると深赤色油状物が残り、これをＭeＯＨ （２００ml）に溶解し、該溶液を氷浴中で冷却した。ラネーニッケル（３スパー テル量）を加え、ついでヒドラジン水和物（２４ml；反応の活力を適度にするた めに分割して）加えた。添加が完了したら、該混合物を室温で１時間攪拌し、つ いでラネーニッケル残渣を濾過により除いた。濾液を蒸発させ、残渣に水を加え 、ついでこれをＥtＯＡc（２×）で抽出した。該抽出物を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、 蒸発させてガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt ＯＡｃ；０〜４２％）に付して白色固体として５−（ピリド−３−イルオキシ） インドール１．６０ｇ（２４％）を得た。 この後、この製造は実施例３の合成の対応する段階に厳密に従う。 ｃ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタ ン（０．８２９ｇ，１．１１ml，８．１２mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（０ ．６３７ｇ，０．５７３ml，８．１２mmol）、ついで５−（ピリド−３−イルオ キシ）インドール（１．２３ｇ，５．８mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂(１００ml）溶液で 処理し、後処理後に３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリド−３ −イルオキシ）インドールをガムとして得た。これをＤＭＦ（７０ml）中、細か く粉砕したシアン化 カリウム（１．２４６ｇ，１９mmol）およびヨウ化メチル（２．７ｇ，１．１８ ml，１９mmol）で１６時間処理し、適当に後処理しクロマトグラフィー（シリカ ゲル；ヘキサン／ＥtＯＡc；０〜６０％）に付した後、３−シアノメチル−５− （ピリド−３−イルオキシ）インドール０．６５５ｇ（４５％）をガムとして得 、これは放置すると固化した。 ｄ）該シアノメチル化合物（０．６５５ｇ，２．６mmol）をラネーニッケル上 、室温、５OpsiでＭeＯＨ（１００ml）およびＭe₂ＮＨ（２０ml）中で水素化し た。後処理およびⁱＰrＯＨ中のＢＯＣ₂Ｏ（過剰）での処理後、蒸発させること によりガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ； ０〜１００％およびついでＣＨ₂Ｃｌ₂／２％濃ＮＨ₃水を含有するＥtＯＨ；０〜 １５％）に付した。２個の生成物：（i）１−tert−ブトキシカルボニルアミノ −２−（５−（ピリド−３−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（無色 ガム）０．１０ｇ（１１％）および（ii）１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２ −（５−（ピリド−３−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（ガム）０ ．２０ｇ（２７％）を得た。その極性の小さい方の化合物をＨＣｌ／Ｅt₂Ｏ（Ｍ eＯＨ中）で処理してやや褐色の吸湿性固体：１−アミノ−２−（５−（ピリド −３−イルオキシ）インドール-３−イル）エタン塩酸塩（１０Ａ）を得た。そ のより極性の大きいカラム画分をＭeＯＨ中のシュウ酸で処理し、ついでＥt₂Ｏ を加えて１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（ピリド−３−イルオキ シ）インドール−３−イル）エタンシュウ酸塩（１０Ｂ）（融点１７８〜８０℃ ）を得た。 実施例１１ １−アミノ−２−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ）インドール−３−イ ル）エタン（１１Ａ）および１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（ピ リミジン−２−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（１１Ｂ） ａ）５−ヒドロキシインドール（２．５０ｇ，１８．７mmol）、２−クロロピ リミジン（４．３ｇ，３７．６mmol）および粉末ＫＯＨ（１．０４９ｇ，１８． ７mmol）の混合物をＤＭＳＯ（５０ml）中、４０℃、Ｎ₂雰囲気下で加温した。 この黒ずんだ溶液を冷却し、飽和食塩水に注ぎ、該混合物をＥtＯＡｃ（３×） で抽出した。 抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン ／ＥtＯＡc；０〜７０％）に付して白色固体として５−（ピリミジン−２−イル オキシ）インドール１．１２ｇ（２８％）を得た。 この製造はこの後、実施例３の合成の対応する段階に密接に従う。 ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタ ン（０．８５４ｇ，１．１４ml，８．３６mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（０ ．６５７ｇ，０．５９ml，８．３６mmol）、ついで５−（ピリミジン−２−イル オキシ）インドール（１．２６８ｇ，６．００mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１１０ml） 溶液で処理し、後処理後に３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（ピリ ミジン−２−イルオキシ）インドールを黄色固体として得た。これをＤＭＦ（７ ０ml）中、細かく粉砕したシアン化カリウム（１．３７ｇ，２１mmol）およびヨ ウ化メチル（２．９４ｇ，１．２８ml，２１mmol）で１６時間処理し、適当に後 処理した後、３−シアノメチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）インドー ル０．９８ｇ（６５％）をやや黄色い固体として得た。 ｃ）該シアノメチル化合物（０．９８ｇ，３．９mmol）をラネーニッケル上、 室温、５OpsiでＭeＯＨ（１５０ml）およびＭe₂ＮＨ（２０ml）中で１時間水素 化した。触媒を濾過により除いた後、蒸発させることによりガムを得、これをク ロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／１０％濃ＮＨ₃水を含有するＭeＯ Ｈ；０〜１０％）に付した。２個の生成物：（i）１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ ）−２−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン （ガム）０．３２ｇ（２９％）および（ii）１−アミノ−２−（５−（ピリミジ ン−２−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（これもまたガムである） ０．０７２ｇ（７％）を得た。両方の遊離塩基をＭeＯＨ／Ｅt₂Ｏ中のシュウ酸 で処理することによりそれぞれのシュウ酸塩に変換した。前者のアミンから１− （Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−２−（５−（ピリミジン−２−イルオキシ）インド ール−３−イル）エタンシュウ酸塩（１１Ａ）（白色結晶性固体、融点１７４〜 ７６℃）を得た。より極性の大きいアミンから１−アミノ−２−（５−（ピリミ ジン−２−イルオキシ）インドール−３−イル）エタンシュウ酸塩（１１Ｂ）（ オフホワ イトの固体、融点１７８〜８０℃）を得た。 実施例１２ ３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５− （ピリド−２−イルオキシ）インドール ａ）２−ヒドロキシピリジン（５ｇ，５２mmol）、５−フルオロ−２−ニトロ トルエン（４．０９ｇ，２６．４mmol）、炭酸カリウム（７．２６ｇ，５２mmol ）および銅粉末（０．５ｇ）を一緒にＤＭＦ（１０ml）中、還流温度で約５時間 加熱した。冷却後、ＥtＯＡcを加え、生じた黒色固体沈殿物を濾過により除き廃 棄した。濾液をＮaＯＨ水溶液（１Ｍ、３×）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、 蒸発させて黒ずんだ黄色固体を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル； ヘキサン／ＥtＯＡc；０〜１００％およびついでＥtＯＡc／ＭeＯＨ；０〜５％ ）に付して２−ニトロ−５−（ピリド−２−イルオキシ）トルエン（やや黄色い 固体）１．５０ｇ（１２％）を得た。 ｂ）２−ニトロ−５−（ピリド−３−イルオキシ）トルエン（１．１１ｇ，４ ．８２mmol）、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．０１８ｇ，８． ５４mmol）およびピロリジン（０．６ｇ，８４．３６mmol）をＤＭＦ（２５ml） 中、還流温度で３時間加熱した。ＤＭＦを真空中で蒸発させると深赤色油状物が 残った。これをＭeＯＨ（８０ml）に溶解し、該溶液を氷浴中で冷却した。ラネ ーニッケル（２スパーテル量）を加え、ついでヒドラジン水和物（４ml；反応の 活力を適度にするために分割して）加えた。添加が完了したら、該混合物を室温 で１．５時間攪拌し、ついでラネーニッケル残渣を濾過（ハイフロ（Hyflo）） により除いた。濾液を蒸発させ、残渣に水を加えて褐色固体を得、これを濾過に より集め、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥtＯＡｃ；０〜１０ ０％およびついでＥtＯＡc／ＭeＯＨ０〜３％）に付してやや黄色い固体として ５−（ピリド−２−イルオキシ）インドール０．２２ｇ（２３％）を得た。 この製造の残りの段階は実施例８と同様に行った。 ｃ）５−（ピリド−２−イルオキシ）インドール（０．２２ｇ，１．０４mmol ）、１−メチルピペリド−４−オン（０．２３５ｇ，２．０８mmol）およびナト リウム メトキシド（０．３３７ｇ）をＭeＯＨ（２０ml）中、活性モレキュラーシーブ ズ上、還流温度で４８時間加熱した。冷却および後処理後、該残渣をクロマトグ ラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭeＯＨ；０〜２５％）に付して３−（１ −メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリド− ２−イルオキシ）インドール（ガム、０．０８３ｇ（２６％））を得た。この遊 離塩基をＭeＯＨ／Ｅt₂Ｏ中、シュウ酸で処理して３−（１−メチル-１，２，５ ，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリド−２−イルオキシ）イン ドールシュウ酸塩（融点２４０〜４５℃）を得た。 実施例１３ １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−ブロモフェノキシ）イン ドール−３−イル）エタン この製造は実施例３および８を適用することにより行った。 ａ）ＤＭＦ（１５０ml）中、還流温度で１６時間、フェノール（７３．０２ｇ ，７８０mmol）、５−フルオロ−２−ニトロトルエン（６０．１８ｇ，３９０mm ol）、炭酸カリウム（７５．０２ｇ，５４Ommol）および銅粉末（３．０ｇ）を 一緒に加熱した。冷却および後処理後、得られた黒ずんだ物質をクロマトグラフ ィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜３％）に付して２−ニトロ−５−フ ェノキシトルエン（オレンジ色の油状物）７２．４２ｇ（８１％）を得た。 ｂ）５−フェノキシ−２−ニトロトルエン（２．０ｇ，８．７２mmol）および Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３３ｇ，１３．０９mmol）をＤＭＦ（３０ml） 中、６４時間かけて７０℃で攪拌した。この時間の間、さらにＮＢＳ（全量１． ８７ｇ，１０．４８mmol）を４分割して加えた。該混合物を冷却し、ついでＨ₂ Ｏ／ＥtＯＡcの間に分配した。該有機抽出物を洗浄（Ｈ₂Ｏ）し、乾燥（ＭgＳＯ₄ ）し、蒸発させて、出発物質が少し混入しているが次の段階に流すのに十分純 粋な５−（４−ブロモフェノキシ）−２−ニトロトルエンを黄色油状物（２．８ ６ｇ）として得た。 ｃ）５−（４−ブロモフェノキシ）−２−ニトロトルエン（３．１２ｇ）、ジ メチルホルムアミドジエチルアセタール（１．７７ｇ，２．１ml，１２．０２mm ol）お よびピロリジン（０．８６３ｇ，１．０１ml，１２．１３mmol）をＤＭＦ（３０ ml）中、１２０℃で２時間加熱した。ＤＭＦを真空中で蒸発させると深赤色油状 物が残った。これをＭeＯＨ（３０ml）に溶解し、冷却後、ラネーニッケル（１ スパーテル量）を加え、ついでヒドラジン水和物（１．８ml；分割して）加えた 。約１時間後、ラネーニッケルを濾過により除き、濾液を蒸発させた。残渣を後 処理（Ｅt₂Ｏ／飽和食塩水）し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ ＥtＯＡ；０〜１０％）に付して緑色がかった固体として５−（４−ブロモフェ ノキシ）インドール０．３９４ｇ（約１３％；微量の混入物を含有）を得た。 ｄ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタ ン（０．１８６ｇ，０．２５ml，１．８３mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（０ ．１４３ｇ，０．１３ml，１．８３mmol）、ついで５−（４−ブロモフェノキシ ）インドール（０．３９４ｇ，１．３７mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）溶液で処理 し、後処理後に３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（４−ブロモフェノ キシ）インドールを褐色のガムとして得た。これをＤＭＦ（３０ml）中、細かく 粉砕したシアン化カリウム（０．３４ｇ，５．２１mmol）およびヨウ化メチル（ ０．７７ｇ，０．３４ml，５．４４mmol）で１６時間処理し、適当に後処理した 後、３−シアノメチル−５−（４−ブロモフェノキシ）インドール（０．２９ｇ ，約６５％；さらに精製することなく次の段階に進んだ）を褐色のガムとして得 た。 ｅ）該シアノメチル化合物（０．２９ｇ）をラネーニッケル上、室温、４０ps iでＭeＯＨ（２０ml）およびＭe₂ＮＨ（１５ml）中で水素化した。後処理およびⁱ ＰrＯＨ中のＢＯＣ₂Ｏ（過剰）での処理後、蒸発させることによりガムを得、 これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ；０〜２０％） に付した。その極性の小さい方の成分は純粋には得られず、廃棄した。より極性 の大きい成分：１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−ブロモフェ ノキシ）インドール−３−イル）エタン０．０８４ｇ（約２５％）をガムとして 得た。分取hplcによりさらに精製を行い、得られた物質をＭeＯＨ／Ｅt₂Ｏ中で シュウ酸（０．０１２ｇ，０．０９２mmol）で処理して１−（Ｎ,Ｎ−ジメチル アミノ）−２−（５−（４−ブロモフェノキシ）インドール−３−イル）エタン シュウ酸 （オフホワイトの固体）００１ｇ（２％）（融点１６０〜６２℃）を得た。 実施例１４ １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メトキシピリミジン−２ −イルオキシ）インドール−３−イル）エタン この製造は実施例１１と同様にして行った。 ａ）ＤＭＳＯ（７０ml）中、８０℃で５時間、５−ヒドロキシインドール（８ ．６ｇ，６４mmol）、２−クロロ−６−メトキシピリミジン（９．９ｇ，６８mm ol）および粉末ＫＯＨ（３．５９ｇ，６４mmol）を一緒に加熱した。冷却および 後処理後、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥtＯＡｃ；０〜２７％）に付して ５−（４−メトキシピリミジン−２−イル）インドール３．０ｇ（１８％）を得 た。 ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ml）中のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルジアミノメタ ン（１．１８ｇ，1．５８ml，１１．５mmol）の冷却溶液を塩化アセチル（０． ９０ｇ，０．８１ml，１１．５mmol）、ついで５−（４−メトキシピリミジン− ２−イルオキシ）インドール（２．０ｇ，８．２mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂(１００ml ）溶液で処理し、後処理後に３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（４ −メトキシピリミジン−２−イルオキシ）インドールを白色固体として得た。こ れをＤＭＦ（１３０ml）中、細かく粉砕したシアン化カリウム（１．７５ｇ，２ ６．８mmol）およびヨウ化メチル（３．８０ｇ，１．６５ml，２６．８mmol）で １６時間処理し、適当に後処理した後、３−シアノメチル−５−（４−メトキシ ピリミジン−２−イルオキシ）インドール２．２０ｇ（９６％）を白色固体とし て得た。 ｃ）該シアノメチル化合物（２．２０ｇ，７．８mmol）をラネーニッケル上、 室温、５０psiでＭeＯＨ（２００ml）およびＭe₂ＮＨ（３０ml）中で２時間水素 化した。触媒を濾過により除いた後、蒸発させて固体残渣（１．８ｇ）を得、こ れを室温で４時間、ＤＭＦ（６０ml）中にてＢＯＣ₂Ｏ（２．２ｇ，約１０mmol ）で処理した。後処理（ＥtＯＡc/Ｈ₂Ｏ）、ついでクロマトグラフィー（シリカ ゲル；ヘキサン／ＥtＯＡc；０〜５０％およびついでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭeＯＨ；０ 〜４０％）により２個の生成物： （ｉ）１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−（４−メトキシピリミ ジン−２−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（白色固体）０．２３ｇ （８％）および （ii）１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−メトキシピリミジン −２−イルオキシ）インドール−３−イル）エタン（ガム）０．０８ｇ（３％） を得た。後者の生成物をＭeＯＨ／Ｅt₂Ｏ中シュウ酸で処理して１−（Ｎ,Ｎ−ジ メチルアミノ）−２−（５−（４−メトキシピリミジン−２−イルオキシ）イン ドール−３−イル）エタンシュウ酸塩（白色固体、融点２０３〜０４℃）を得た 。水素化生成物のうちのより極性の小さいもの（^tＢＯＣ）は酸の存在下で不安 定であった。 実施例１５ ３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５− （ピリド−２−イルチオ）インドール ａ）５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリルインドール（５．０ｇ，１４． １９mmol）をＴＨＦ（乾燥；６０ml）に溶解し、乾燥Ｎ₂の雰囲気下で該溶液を −６５℃に冷却した。tert−ブチルリチウム溶液（ペンタン中、１．７Ｍ；３０ ml，５０．３７mmol）を約０．５時間かけて加えて黄色溶液を得、これを−６５ ℃でさらに１時間攪拌した。ついで２，２’−ジピリジルジスルフィド（１５． ７２ｇ，７１．３７mmol）のＴＨＦ（３０ml）を約２０分かけて加え、さらに− ６５℃で２０分後、該混合物を室温までゆっくり加温し、約１６時間攪拌した。 テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ；３０ml） を加え、室温で３時間攪拌後、飽和食塩水を加え、該混合物をＥt₂Ｏで抽出した 。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、真空中で蒸発させた 。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜４０％）に 付して５−（ピリド−２−イルチオ）インドール１．９８ｇ（６２％）をクリー ム状の着色固体として得た。 実施例８と同様にして、この製造の最終段階を行った。 ｂ）還流ＭeＯＨ（２０ml）中で２４時間、５−（ピリド−２−イルチオ）イ ンドール（０．３４７ｇ，１．５３mmol）、１−メチルピペリド−４−オン（０ ．３ ４７ｇ，０．３８ml，３．０６mmol）、ナトリウムメトキシド（０．４９７ｇ） およびいくらかの細かく粉砕したモレキュラーシーブズを加熱した。後処理およ びクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭeＯＨ；０〜１５％）の後 、３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５− （ピリド−２−イルチオ）インドールを黄色固体（０．３５ｇ）として得た。こ れをＭeＯＨ／Ｅt₂Ｏ中フマル酸（０．１８９ｇ，１．６mmol）で処理して３− （１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピリ ド−２−イルチオ）インドールフマル酸塩０．２２７ｇ（３４％）（融点２２６ 〜２８℃）を淡黄色結晶性固体として得た。 実施例１６ １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−ベンジルインドール−３−イル ）エタン ａ）５−ブロモ−１−トリイソプロピルシリルインドール（２．０ｇ，５．６ ８mmol）をＴＨＦ（乾燥、３０ml）に溶解し、該溶液を−７０℃に冷却した。te rt−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ；１０．７ml，１８．２mmol）を加え 、添加完了前に、変色しない黄色の着色が生成した。−６５℃でさらに１時間後 、ベンズアルデヒド（０．６５８ｇ，６．２０mmol）を加え、該混合物を約−６ ５℃で１時間攪拌し、ついでゆっくり室温まで加温し、該混合物にＨ₂Ｏおよび ＮaＣｌを加え、ついでこれをＥt₂Ｏで抽出し（３×）、抽出物を合わせ、洗浄 （Ｈ₂Ｏ，３×、およびついで飽和食塩水）し、乾燥（ＭgＳＯ₄）した。蒸発さ せることによりガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ Ｅt₂Ｏ；０〜３０％）に付した。回収出発物０．４３７ｇ（２２％）が最初に溶 出し、ついで生成物：フェニル（１−トリイソプロピルシリルインドール−５− イル）メタノール（ガム）が溶出し、これは放置させることにより固化した（０ ．６１ｇ；２８％；ついで混入生成物を含有するいくつかの画分を得た）。純粋 な生成物（０．６ｇ，１．５８mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、室温でテト ラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中、１．０Ｍ；３．０ml） で処理した。該混合物を１．５時間攪拌し、ついでＥt₂Ｏと飽和食塩水との間に 分配した。水層を再 抽出（Ｅt₂Ｏ；２×）した後、合わせたエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭgＳＯ₄）し、蒸発させてガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル ；ヘキサン／Ｅt₂Ｏ；０〜５０％）に付してフェニル（インドール−５−イル） メタノール０．３４７ｇ（９８％）を、ほとんど無色のガムとして得た。この物 質をＥtＯＨ（２５ml）中、４５psiで約４０時間、Ｐd-Ｃ（５％；反応時間の間 に２分割で全量０．３０ｇを加えた）上で水素化した。該触媒を濾去し、濾液を 蒸発させてガムを得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／Ｅt₂ Ｏ；０〜５０％）に付した。必要な生成物：５−ベンジルインドール０．１３５ ｇ（４４％）をオフホワイトの固体として得、同時に５−ベンジルインドリン０ ．０３ｇ（１０％）および未反応の出発物質０．０１３ｇ（４％）を得た。 ｂ）５−ベンジルインドール（０．５６３ｇ，２．７１６mmol）を乾燥Ｅt₂Ｏ （８ml）に溶解し、該溶液を氷浴中で冷却した。オキサリルクロリド（０．４７ ｇ，０．３２ml，３．６７mmol）の乾燥Ｅt₂Ｏ（６ml）溶液を約１５分かけて加 えた。オレンジ色の沈殿物が観察され、約４℃で１６時間放置後、この固体を濾 過により集め、乾燥Ｎ₂流を吹きつけて乾燥した。この酸クロリドを直ちに乾燥 ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ml）に懸濁し、冷却（氷浴）および攪拌しながら、Ｍe₂ＮＨの Ｅt₂Ｏ溶液（１．６Ｍ；４．５ml；新たに調製）を５分かけて加えた。該出発物 質が溶解して非常に淡い黄色の溶液を与え、これを氷浴温度で１時間攪拌し、つ いで室温まで加温した。ついで、この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、水性Ｋ₂ＣＯ₃ 、Ｈ₂Ｏおよび飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）した。蒸発させて固 体を得、これをＥt₂Ｏでトリチュレートして３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリオキサ ミド）−５−ベンジルインドール０．６０４ｇ（９０％）を白色粉末として得た 。 ｃ）乾燥ＴＨＦ（８２ml）中のＬiＡlＨ₄（１．２２６ｇ）の冷却（氷浴）懸 濁液に濃Ｈ₂ＳＯ₄（１．５９ｇ）を２０分かけて滴下することにより、ＡlＨ₃の 溶液を調製した。ついで、該混合物を乾燥Ｎ₂下で約１時間放置して該固体を沈 降させた。該グリオキサミド（０．５９ｇ，１．９２６mmol）のＴＨＦ（１１０ ml）を調製し、Ｎ₂雰囲気中、該ＡlＨ₃溶液（５５ml）を５分かけて加えた。該 混合物を１６時間攪拌し、ついでＨ₂Ｏを滴下して過剰の反応剤をクエンチし、 該ＴＨ Ｆを真空中で蒸発させた。残渣を１Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の間に分配し、水層 を再抽出（２×；ＣＨ₂Ｃｌ₂）した後、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ついで 飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発させて固体を得た。クロマトグ ラフィー（シリカゲル；ＣＨ₂Ｃｌ₂／２％濃ＮＨ₃水を含有するＥtＯＨ；０〜１ ２％）に付して遊離塩基：１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−ベンジ ルインドール−３−イル）エタン０．２４６ｇ（４６％）をガムとして得た。こ れをＭeＯＨ（２ml）中、シュウ酸（０．０７ｇ）で処理し、結晶化が始まるま でＥt₂Ｏを加えた。生成物：１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−ベン ジルインドール−３−イル）エタンシュウ酸塩０．１９１ｇ（２７％）（融点１ ５８〜９℃）を白色の顆粒状結晶として得た。 医薬処方 実施例Ａ 以下を９mm錠剤中に合体させることにより、経口投与用錠剤を製造する。 実施例Ｂ 非経口投与用注射剤を以下から製造する。 ％ ｗ：ｗ 式（Ｉ）の化合物 ０．５０％（ｗ：ｖ） １Ｍ クエン酸 ３０％（ｖ：ｖ） 水酸化ナトリウム（qs） pＨ３．２まで 注射用水ＢＰ １００mlまで 式（Ｉ）の化合物を該クエン酸に溶解し、pＨをゆっくりと該水酸化ナトリウ ム溶液でpＨ３．２に調整する。ついで該溶液を水で１００mlにし、濾過滅菌し 、適当な大きさのアンプルおよびバイアル中に封管する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ 403/12 ２０９ 7602−4Ｃ (72)発明者 ウォード，ジョン・ジェラルド イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル６・９エイアール、ウエリン、ザ・フリ ス（番地の表示なし）スミスクライン・ビ ーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 式（Ｉ） ［式中、 Ａ¹はＯ、Ｓ（Ｏ）_n（ここでｎは０、１または２である）、ＮＲ、ＣＨ₂または ＣＨ（ＯＨ）； Ａ²は結合またはＣＨ₂；または Ａ¹Ａ²はＣＨ＝ＣＨ； Ｒは水素またはＣ_1-4アルキル； Ｒ¹は置換されていてもよい６〜１０員環アリールまたはヘテロアリール環； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＮ、ＮＯ₂またはＣＦ₃； Ｒ³はＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂または Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはＣ_1-4アルキル； Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって、それぞれ水素またはＣ_1-4アルキルである か、または、それらが結合している窒素原子と共に環を形成している； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-6アルケニル； 点線は所望により結合であってもよく；および ｑおよびｍは独立して１または２である］ で表される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および水和物。 ２．Ａ¹Ａ²がＯ、ＳまたはＮＨ、Ｒ²が水素、およびＲ³が（ＣＨ₂）₂ＮＲ⁶Ｒ⁷ または である場合、Ｒ¹が、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＮＨＣＯＲ⁹、ＣＯＮＲ^{1 0} Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＯ₂、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＨＣＯＮＨ₂ またはＣＮから選ばれる３個以下の基で置換されていてもよい６〜１０員環アリ ールまたはヘテロアリール環でなく、かつ、Ａ¹Ａ²がＮＨ、Ｒ²が水素、および Ｒ³がＣＨ₂ＣＨ₂ＮＭｅ₂である場合、Ｒ¹が３−ＣＦ₃−２−ピリジルでない請求 項１記載の化合物。 ３．Ａ¹がＯ、Ｓ、ＮＲまたはＣＨ₂であり、Ａ²が結合またはＣＨ₂である請求 項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ¹が置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである請求項１〜３ のいずれか１項記載の化合物。 ５．Ｒ¹が、１〜４個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６〜１０員 ヘテロアリール環である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ¹が非置換、またはハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-4 アルコキシ、−ＣＯ₂Ｒ⁹、−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹ 、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＯ₂、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＣＦ₃ま たはＣＦ₃Ｏ(ここでＲ⁹〜Ｒ¹¹は独立して水素またはＣ_1-4アルキル、およびＲ¹² はＣ_1-4アルキルである)から選ばれる１〜３個の基で置換されている請求項１〜 ５のいずれか１項記載の化合物。 ７．Ｒ²が水素またはハロゲンである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合 物。 ８．Ｒ³が−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂またはＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶ Ｒ⁷であり、Ｒ⁴およびＲ⁵が共に水素またはメチルである請求項１〜７のいずれ か１項 記載の化合物。 ９．Ｒ⁶およびＲ⁷が共に水素またはメチルである請求項１〜８のいずれか１項 記載の化合物。 １０．Ｒ³が基 である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 １１．３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェノキシインドー ル、 ３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルチオインドール、 １−アミノ−２−(５−（４−メトキシフェノキシ）インドール−３−イル)エタ ン、１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（４−メトキシフェノキシ）イ ンドール−３−イル)エタン、 １−アミノ−２−(５−（４−メチルフェノキシ）インドール−３−イル)エタン 、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（４−メチルフェノキシ）インドー ル−３−イル)エタン、 １−アミノ−２−(５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）インドール−３ −イル)エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（３−トリフルオロメチルフェノキ シ）インドール−３−イル)エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（４−クロロ−５−フェノキシインドー ル−３−イル)エタン、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（４ −メトキシフェノキシ)インドール、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−フェ ノキシインドール、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−フェ ニルチオインドール、 １−アミノ−２−(５−（ピリド−３−イルオキシ）インドール−３−イル)エタ ン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（ピリド−３−イルオキシ）インド ール−３−イル)エタン、 １−アミノ−２−(５−（ピリミジン−２−イルオキシ）インドール−３−イル) エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（ピリミジン−２−イルオキシ）イ ンドール−３−イル)エタン、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピ リド−２−イルオキシ)インドール、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−（４−ブロモフェノキシ）インド ール−３−イル)エタン、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−(５−（４−メトキシピリミジン−２−イ ルオキシ)インドール−３−イル)エタン、 ３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−５−（ピ リド−２−イルチオ)インドール、 １−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−２−（５−ベンジルインドール−３−イル） エタン、または ４−クロロ−３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル）−５−フェニルチオイ ンドール から選ばれる式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和 物または水和物。 １２．（ａ）Ｒ³がＣ（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）ＣＨ₂ＮＲ⁶Ｒ⁷である化合物の場合、式（ II）: 式（II） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）と同意義であり、Ｙは還元可能な基 である） で表される化合物を、所望により式Ｒ⁶Ｒ⁷ＮＨ（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は式（Ｉ） と同意義）で表される化合物の存在下、還元し；または （ｂ）式（III）： 式（III） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義） で表される化合物またはその塩を、式（IV）： Ｒ³ＣＨ₂ＣＨＯ 式（IV） （式中、Ｒ³は式（Ｉ）と同意義） で表される化合物またはその保護された誘導体（例、アセタールまたはケタール ）と反応させ；または （ｃ）Ｒ³が である化合物の場合、式（Ｖ）： 式（Ｖ） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義） で表される化合物を、式（VI）： 式（VI） （式中、Ｒ¹³はＮ−保護基または上記定義されたＲ⁸であり、ｑおよびｍは上記 と同意義） と反応させ、必要に応じてＮ−保護基を脱離させ；または （ｄ）Ｒ³が−ＣＨ＝ＮＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂である化合物の場合、式（VII） ： 式（VII） （式中、Ａ¹、Ａ²、Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義） で表される化合物をアミノグアニジンまたはその酸付加塩と反応させ； ついで所望により、 ・基Ｒ¹を他の基Ｒ¹に変換し； ・基Ｒ²を他の基Ｒ²に変換し； ・その医薬上許容される塩または水和物を形成させる ことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、溶媒 和物または水和物の製造法。 １３．医薬として使用するための請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物ま たはその医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物。 １４．請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される 塩、溶媒和物または水和物および医薬上許容される担体よりなる医薬組成物。 １５．有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許 容される塩、溶媒和物または水和物を治療の必要な対象に投与することよりなる 、５−ＨＴ₁様受容体の調節を必要とする状態の治療法。