CN116854618A - 制备5,6-二羟基吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种化合物5,6‑二羟基吲哚的制备方法，以酚羟基保护的4‑甲基‑5‑硝基邻苯二酚为原料，与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛和仲胺反应，得到化合物IV，然后经过还原关环反应得到化合物V，脱除酚羟基保护基得到5,6‑二羟基吲哚。本发明方法为全新的工艺路线，采用的原料廉价易得，反应产率高，副反应少，适于工业化生产，而且操作步骤少，反应流程短，反应后处理简单，所得到的产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种5,6-二羟基吲哚的制备方法。
背景技术
黑色素是在生物体内形成的色素，且具有抗氧化、捕获自由基、紫外线吸收等功能。由于黑色素是天然形成的物质，安全性很高，可以用于化妆品、食品防晒霜或太阳眼镜等，在食品或塑料制品中被用作抗氧化剂。
人体头发的颜色是由毛发中黑色素含量决定的，随着年龄的增长，黑色素产生会逐渐减少，头发就会逐渐变白。黑色素是由黑色素细胞通过酪氨酸酶将酪氨酸催化氧化为多巴色素，多巴色素脱去羧基生成5,6-二羟基吲哚，或利用互变异构酶生成5,6-二羟基吲哚-2-羧酸，之后经过聚合形成真黑素，从而使头发呈现黑色。
染发剂中常用的有效染黑成分为苯胺类化合物，这类化合物对人体具有致癌、致畸性、过敏等不良影响，对人们的健康危害很大。5,6-二羟基吲哚最早发现于自然界的一种植物中，对人体无毒副作用。5,6-二羟基吲哚作为黑色素形成过程中的重要中间体，在头发中形成黑色素使头发变黑。在染发剂和着色剂等日化产品中，5,6-二羟基吲哚啉及其盐对角蛋白纤维具有很好的染色作用。由于对人体皮肤刺激小，毒性较传统的苯胺、苯酚等类染发物质小得多，是染发剂中苯胺类化合物的理想替代物，是新一代绿色、安全染发剂的理想有效成分。
5,6-二羟基吲哚也可以作为合成一些氨基酸、生物碱、色胺的中间体。由于5,6-二羟基吲哚具有多种重要用途，上世纪90年代世界上一些大企业开始研制5,6-二羟基吲哚，并申请了一些专利，近几年关于5,6-二羟基吲哚的合成研究越来越多。由于5,6-二羟基吲哚极易被氧化，导致合成难度很大，目前报道的5,6-二羟基吲哚合成方法还只是停留在研究阶段，难以运用到大规模的工业生产中。
根据现有文献报道，5,6-二羟基吲哚合成方法有以下几种：
一类方法是以胡椒醛、香兰素，二羟基苯甲醛等苯环上含有两个相邻羟基或保护的羟基的苯甲醛类化合物作为初始原料，经硝化、去除保护基、还原等反应得到5,6-二羟基吲哚。众所周知，硝化反应因其危险性高而需严格管理；反应过程中需要用到属于危险性高的硝基甲烷；另外，采用胡椒醛为原料省去了引入羟基保护基团的反应，但是胡椒醛被列为第一类易制毒化学品进行管控，而且由于醛基的吸电子效应导致硝化反应很慢，中间产品纯化困难，实际操作比较困难，不适合规模化生产。
第二类方法是以3,4-二甲氧基苯乙腈为原料，经去甲基化、羟基保护、硝化和还原环合来制备。去甲基化工艺反应过程困难；另外，该方法在保护酚羟基时需使用刺激性很强的氯化苄，属于严控工艺的硝化反应时间长，中间体纯化比较繁琐，同样不适合规模化生产。
第三类以多巴胺中间体及其衍生物为起始原料，经环合反应使侧链的乙胺基或丙胺酸基与苯环相邻位置直接环合或与邻位上的取代基环合，得到目的物5,6-二羟基吲哚。该方法原料成本高，用到强酸，废水处理困难，氧化反应副产物多，收率较低，成本较高，也难以大规模生产。
因此，本领域技术人员仍然期待有新的方法制备5,6-二羟基吲哚，尤其是期待有反应条件温和从而适宜大规模生产的方式制备5,6-二羟基吲哚的方法。
发明内容
本发明针对现有5,6-二羟基吲哚合成技术的缺点与不足，提供一种适合5,6-二羟基吲哚的制备方法，该方法反应条件温和，能够容易地实现大规模生产。
为此，本发明第一方面提供了制备5,6-二羟基吲哚的方法，包括如下步骤：
(1)在反应溶剂中使式I化合物与式II化合物和化合物III反应，得到化合物IV：
其中R1和R2各自独立的选自烷基(例如C1～C4烷基)、苄基、对甲氧基苄基或苯基中的任意一种，或者R1和R2一起形成-CH2-；R3和R4各自独立的表示烷基(例如C1～C4烷基例如甲基)、苄基中的任意一种，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元例如5～6元环状胺(例如化合物III为四氢吡咯或哌啶)；
(2)在反应溶剂中使式IV化合物与肼化合物进行还原关环反应，生成式V化合物：
(3)在催化剂和氢气氛围存在下，在反应溶剂中使式V化合物还原脱除保护基，得到式VI化合物即5,6-二羟基吲哚：
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，所述反应溶剂选自烷烃、卤代烃、醚、DMF、DMSO、四氢呋喃或其组合。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，反应温度为70～150℃，例如80～120℃；和/或，反应时间为2～10小时例如3～6小时。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)中，使式I化合物与式II化合物和化合物III反应照如下操作进行：向反应容器中加入反应溶剂，接着加入化合物I以及式II化合物和化合物III，在70～150℃例如80～120℃反应3～6小时至反应结束。在一个实施方案中，步骤(1)中式I化合物与式II化合物和化合物III的重量比为100：50～150(例如80～120例如100)：40～80(例如50～70例如60)。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物IV：使反应液降温至40～70℃例如至50-60℃，减压浓缩，向剩余物中加入溶剂例如无水乙醇，降温至0-10℃，析晶，过滤，任选的用溶剂例如甲醇淋洗，干燥，得固体物质为式IV化合物。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(1)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物IV：使反应液降温至50-60℃，减压浓缩出低沸点的物质(水浴45℃，浓缩1小时)，剩余物中加入无水乙醇，搅拌析晶，降温至0-10℃，保温析晶1小时，析晶结束，减压抽滤，滤饼用甲醇淋洗，收集固体，45℃鼓风干燥箱干燥4-8小时。收集干燥后的固体物质为式IV化合物。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，所述反应溶剂选自烷烃例如甲醇、卤代烃、醚、DMF、DMSO、四氢呋喃或其组合，优选的反应溶剂是四氢呋喃和甲醇。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，所述催化剂为钯或镍催化剂，例如钯碳或Raney Ni。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，所述肼化合物为水合肼，例如70～90％水合肼例如80％水合肼。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，反应液在低于60℃或者低于55℃的温度环境下滴加肼化合物。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，滴加肼化合物完毕后，在40～60℃例如50～55℃条件下反应1～5hr例如反应2～3hr至反应完全。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)中，使式IV化合物与肼化合物进行还原关环反应照如下操作进行：在反应瓶中加入四氢呋喃和甲醇，加入式IV化合物，接着加入催化剂，在机械搅拌下使反应液升温至40℃，控温不超过55℃，滴加80％水合肼，滴加完毕后，加热至50～55℃，保温反应2～3hr至反应完全。在一个实施方案中，式IV化合物与80％水合肼的重量比为95：45～65(例如50～60例如57)。在一个实施方案中，式IV化合物与Raney Ni的重量比为95：10～20(例如12～16例如14～15)。在一个实施方案中，式IV化合物与10％钯碳(湿基)的重量比为95：2～10(例如3～8例如5)。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(2)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物V：使反应液冷却至15～25℃，滤除催化剂，滤液减压浓缩至干，往残留固体中加入甲醇，降温至0～10℃，保温析晶，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，抽滤收集固体，40～45℃鼓风干燥，得干燥固体。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中，所述反应溶剂为酯例如乙酸乙酯。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中，所述催化剂为钯或镍催化剂，例如催化剂为钯碳。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)中，使用如下操作进行还原脱除保护基：向反应容器中加入乙酸乙酯，再加入式V化合物和催化剂钯碳，在氢气氛围下使反应液升温至30～40℃，保温搅拌至反应完全。在一个实施方案中，式V化合物与10％钯碳(湿基)的重量比为20：1～5(例如1.5～3例如2)。在一个实施方案中，氢化还原反应进行3～10小时例如4～8小时例如6小时。
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(3)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物VI：反应完毕后，过滤去除钯碳，滤液减压浓缩至干，往残留物中加入异丙醚，加热至55～65℃，使物料溶解，加入活性炭，保温脱色；热过滤，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，加热至回流打浆；搅拌分散，降温至0-10℃，搅拌析晶，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集固体，减压烘干，得到5,6-二羟基吲哚(7.2g)。
本发明的各种操作中使用的反应溶剂用量、后处理所用溶剂用量及其操作均是本领域技术人员的常规技能。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的5,6-二羟基吲哚中，式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别小于0.5％例如小于0.25％例如小于0.1％；和/或，式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别大于0.001％。
根据本发明第一方面的方法，其所制得的5,6-二羟基吲哚中，式(II)、式(III)的残余含量各自分别小于0.1％例如小于0.05％；和/或，式(II)、式(III)的残余含量各自分别大于0.0001％。
进一步的，本发明第二方面提供了一种5,6-二羟基吲哚，其中包含小于0.5％例如小于0.25％例如小于0.1％的式(I)、式(IV)和/或式(V)化合物。
根据本发明第二方面的5,6-二羟基吲哚，其中包含小于0.1％例如小于0.05％的式(II)和/或式(III)化合物。
根据本发明第二方面的5,6-二羟基吲哚，其中式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别小于0.5％例如小于0.25％例如小于0.1％；和/或，式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别大于0.001％。
根据本发明第二方面的5,6-二羟基吲哚，其中式(II)、式(III)的残余含量各自分别小于0.1％例如小于0.05％；和/或，式(II)、式(III)的残余含量各自分别大于0.0001％。
根据本发明第二方面的5,6-二羟基吲哚，其是使用本发明第一方面所述方法制备得到的。
本发明制备5,6-二羟基吲哚的方法具有反应条件温和等诸多优点，适宜放大规模的生产。
具体实施方式
以下是实例仅起着举例说明本发明的目的，并不以任何方式意味着或者解释为对本发明的限制。本领域技术人员在不超过本发明的精神和范围内可对以下实施例做常规变换和改进。
实施例1：制备5,6-二羟基吲哚
1)以苄基保护的4-甲基-5-硝基邻苯二酚为原料制备化合物IV，反应式为：
2L反应釜中加入350.0g的DMF，开启搅拌，加入100.0g化合物I，再加入100.0g的DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)和60.0g的四氢吡咯，加料完毕。开启加热至110-120℃，反应3小时。TLC监控反应显示反应结束。
反应结束，降温至50-60℃，减压浓缩出低沸点的物质(水浴45℃，浓缩1小时)，剩余物中加入1200.0g无水乙醇，搅拌析晶，降温至0-10℃，保温析晶1小时。析晶结束，减压抽滤，滤饼用200g甲醇淋洗，收集固体，45℃鼓风干燥箱干燥4-8小时。收集干燥后的固体，(红紫色结晶性固体)称重得100.2g。摩尔收率：81.3％。
分析数据如下：m.p.100-101℃，1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm)＝6.818(d，1H,J＝8.01Hz,Ar-H),6.742(d,1H,J＝2.0Hz,Ar-H),6.729(d,2H,J＝8.0Hz,Ar-H),5.436(brs,1H,NH),3.876(s,3H,OCH3),3.869(s,3H,OCH3),3.499(dd,J＝12.8Hz,6.8Hz,2H,NCH2),2.74(t,J＝6.0Hz,2H,ArCH2),1.947(s,3H,COCH3).HPLC:214nm下测得的纯度97.63％，254nm下测得的纯度为100％；LCMS：Found224.2([M+H]+)；C12H17NO3，MW calcd.223.27。
2)以化合物IV为原料制备化合物V，反应式为：
2L的三口瓶中加入四氢呋喃(522.5g)；加入甲醇(427.5g)；加入化合物IV(95.0g)；加入Raney Ni(14.3g)；机械搅拌下，升温至40℃；控温不超过55℃，滴加80％水合肼(57g)，约2h滴加完毕。滴加完毕后，加热至50～55℃，保温反应2～3hr。TLC监控反应，至反应完全。
反应完毕后，冷却至15～25℃；抽滤，去除催化剂；收集滤液；减压浓缩至干，往残留物(固体)中加入无水甲醇(95g)；搅拌均匀后，降温至0～10℃；保温析晶约1小时。抽滤，滤饼用正庚烷(285.0g)分三次淋洗，抽滤完毕，收集固体，40～45℃鼓风干燥4～8hr。收集干燥后的固体(灰色结晶性固体)称重53.4g。摩尔收率：73.5％。
3)以化合物V为原料制备5,6-二羟基吲哚VI，反应式为：
500mL单口瓶中加入乙酸乙酯(180g)；加入化合物V(20g)，加入10％钯碳(2g，以湿基计)。氢气氛围下，升温至30～40℃；保温搅拌反应至原料和中间态都完全消失，约6小时。
反应完毕后，过滤，去除钯碳，收集滤液；减压浓缩至干。往残留物中加入异丙醚(100g)，加热至55～65℃，让物料尽量溶解，加入活性炭(2.0g)，保温脱色约10～15min；热过滤，收集滤液；减压浓缩至干；向剩余物中加入(200g)二氯甲烷，加热至回流打浆2小时；搅拌分散，降温至0-10℃搅拌析晶约1h。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集固体，真空45℃减压烘干。得到5,6-二羟基吲哚(7.2g)。摩尔收率：79.5％。
实施例2：制备5,6-二羟基吲哚
1)以苄基保护的4-甲基-5-硝基邻苯二酚为原料制备化合物IV，反应式为：
2L反应釜中加入350.0g的DMSO，开启搅拌，加入100.0g化合物I，再加入100.0g的DMF-DMA和60.0g的四氢吡咯，加料完毕。开启加热至110-120℃，反应3小时。
反应结束，降温至50-60℃，减压浓缩出低沸点的物质(水浴45℃，浓缩1小时)，剩余物中加入1200.0g无水乙醇，搅拌析晶，降温至0-10℃，保温析晶1小时。析晶结束，减压抽滤，滤饼用200g甲醇淋洗，收集固体，45℃鼓风干燥箱干燥4-8小时。收集干燥后的固体，(红紫色结晶性固体)称重得97.2g。摩尔收率：78.9％
2)以化合物IV为原料制备化合物V，反应式为：
2L的三口瓶中加入四氢呋喃(522.5g)；加入甲醇(427.5g)；加入化合物IV(95.0g)；加入10％钯碳(5.0g以湿基计)；机械搅拌下，升温至40℃；控温不超过55℃，滴加80％水合肼(57g)，约2h滴加完毕。滴加完毕后，加热至50～55℃，保温反应2～3hr。
反应完毕后，冷却至15～25℃；抽滤，去除催化剂；收集滤液；减压浓缩至干，往残留物(固体)中加入无水甲醇(95g)；搅拌均匀后，降温至0～10℃；保温析晶约1小时。抽滤，滤饼用正庚烷(285.0g)分三次淋洗，抽滤完毕，收集固体，40～45℃鼓风干燥4～8hr。收集干燥后的固体(灰色结晶性固体)称重51.4g。摩尔收率：70.7％。
3)以化合物V为原料制备5,6-二羟基吲哚VI，反应式为：
500mL单口瓶中加入乙酸乙酯(180g)；加入化合物V(20g)，加入10％钯碳(2g，以湿基计)。氢气氛围下，升温至30～40℃；保温搅拌反应至原料和中间态都完全消失，约6小时。
反应完毕后，过滤，去除钯碳，收集滤液；减压浓缩至干。往残留物中加入异丙醚(100g)，加热至55～65℃，让物料尽量溶解，加入活性炭(2.0g)，保温脱色约10～15min；热过滤，收集滤液；减压浓缩至干；向剩余物中加入(200g)二氯甲烷，加热至回流打浆2小时；搅拌分散，降温至0-10℃搅拌析晶约1h。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集固体，真空45℃减压烘干。得到5,6-二羟基吲哚(7.4g)。摩尔收率：81.7％。
实施例3：制备5,6-二羟基吲哚
1)以对甲氧基苄基保护的4-甲基-5-硝基邻苯二酚为原料制备化合物IV，反应式为：
2L反应釜中加入350.0g的DMF，开启搅拌，加入100.0g化合物I，再加入100.0g的DMF-DMA和60.0g的四氢吡咯，加料完毕。开启加热至110-120℃，反应3小时。
反应结束，降温至50-60℃，减压浓缩出低沸点的物质(水浴45℃，浓缩1小时)，剩余物中加入1200.0g无水乙醇，搅拌析晶，降温至0-10℃，保温析晶1小时。析晶结束，减压抽滤，滤饼用200g甲醇淋洗，收集固体，45℃鼓风干燥箱干燥4-8小时。收集干燥后的固体，称重得109.2g。摩尔收率：78.0％。
2)以化合物IV为原料制备化合物V，反应式为：
2L的三口瓶中加入四氢呋喃(522.5g)；加入甲醇(427.5g)；加入化合物IV(100.0g)；加入Raney Ni(15.0g)；机械搅拌下，升温至40℃；控温不超过55℃，滴加80％水合肼(57g)，约2h滴加完毕。滴加完毕后，加热至50～55℃，保温反应2～3hr。
反应完毕后，冷却至15～25℃；抽滤，去除催化剂；收集滤液；减压浓缩至干，往残留物(固体)中加入无水甲醇(100g)；搅拌均匀后，降温至0～10℃；保温析晶约1小时。抽滤，滤饼用正庚烷(285.0g)分三次淋洗，抽滤完毕，收集固体，40～45℃鼓风干燥4～8hr。收集干燥后的固体(灰色结晶性固体)称重55.6g。摩尔收率：69.8％。
3)以化合物V为原料制备5,6-二羟基吲哚VI，反应式为：
500mL单口瓶中加入乙酸乙酯(180g)；加入化合物V(25g)，加入10％钯碳(2g，以湿基计)。氢气氛围下，升温至30～40℃；保温搅拌反应至原料和中间态都完全消失，约6小时。
反应完毕后，过滤，去除钯碳，收集滤液；减压浓缩至干。往残留物中加入异丙醚(100g)，加热至55～65℃，让物料尽量溶解，加入活性炭(2.0g)，保温脱色约10～15min；热过滤，收集滤液；减压浓缩至干；向剩余物中加入(200g)二氯甲烷，加热至回流打浆2小时；搅拌分散，降温至0-10℃搅拌析晶约1h。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集固体，真空45℃减压烘干。得到5,6-二羟基吲哚(7.1g)。摩尔收率：74.0％。
实施例4：制备5,6-二羟基吲哚
1)以苄基保护的4-甲基-5-硝基邻苯二酚为原料制备化合物IV，反应式为：
2L反应釜中加入350.0g的四氢呋喃，开启搅拌，加入100.0g化合物I，再加入100.0g的DMF-DMA和65.0g的哌啶，加料完毕。开启加热至85℃，反应6小时。
反应结束，降温至50-60℃，减压浓缩出低沸点的物质(水浴45℃，浓缩1小时)，剩余物中加入1200.0g无水乙醇，搅拌析晶，降温至0-10℃，保温析晶1小时。析晶结束，减压抽滤，滤饼用200g甲醇淋洗，收集固体，45℃鼓风干燥箱干燥4-8小时。收集干燥后的固体，称重得95.2g。摩尔收率：77.3％。
2)以化合物IV为原料制备化合物V，反应式为：
2L的三口瓶中加入四氢呋喃(522.5g)；加入甲醇(427.5g)；加入化合物IV(95.0g)；加入Raney Ni(15.0g)；机械搅拌下，升温至40℃；控温不超过55℃，滴加80％水合肼(57g)，约2h滴加完毕。滴加完毕后，加热至50～55℃，保温反应2～3hr。
反应完毕后，冷却至15～25℃；抽滤，去除催化剂；收集滤液；减压浓缩至干，往残留物(固体)中加入无水甲醇(100g)；搅拌均匀后，降温至0～10℃；保温析晶约1小时。抽滤，滤饼用正庚烷(285.0g)分三次淋洗，抽滤完毕，收集固体，40～45℃鼓风干燥4～8hr。收集干燥后的固体(灰色结晶性固体)称重49.6g。摩尔收率：70.5％。
3)以化合物V为原料制备5,6-二羟基吲哚VI，反应式为：
500mL单口瓶中加入乙酸乙酯(180g)；加入化合物V(20g)，加入10％钯碳(2g，以湿基计)。氢气氛围下，升温至30～40℃；保温搅拌反应至原料和中间态都完全消失，约6小时。
反应完毕后，过滤，去除钯碳，收集滤液；减压浓缩至干。往残留物中加入异丙醚(100g)，加热至55～65℃，让物料尽量溶解，加入活性炭(2.0g)，保温脱色约10～15min；热过滤，收集滤液；减压浓缩至干；向剩余物中加入(200g)二氯甲烷，加热至回流打浆2小时；搅拌分散，降温至0-10℃搅拌析晶约1h。抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集固体，真空45℃减压烘干。得到5,6-二羟基吲哚(7.3g)。摩尔收率：80.6％。
实施例5a：分别参照实施例1～4之步骤1)进行处理，不同之处是随DMF-DMA还一起增补添加了20g二甲醚和5g三乙胺，制备化合物IV的摩尔收率在89～92％范围内例如参照实施例1时摩尔收率为91.3％，比实施例1～4此化合物的收率高约10％；本实施例5a所得全部化合物IV的熔点、1H-NMR、HPLC纯度、LCMS值与实施例1均相同或者基本相同，例如参照实施例1时所得化合物IV的MS实测值为223.9；由此，在本发明制备方法的一个实施方案中，在步骤(1)中随DMF-DMA还一起增补添加了二甲醚和三乙胺，三者的重量比为100：10～30(例如20)：2～10(例如5)。实施例5b：分别参照实施例1～4之步骤1)进行处理，不同之处是随DMF-DMA还一起增补添加了20g二甲醚，制备化合物IV的摩尔收率在79～81％范围内例如参照实施例1时摩尔收率为79.6％。实施例5b：分别参照实施例1～4之步骤1)进行处理，不同之处是随DMF-DMA还一起增补添加了5g三乙胺，制备化合物IV的摩尔收率在80～82％范围内例如参照实施例1时摩尔收率为80.4％。
试验例1：高效液相色谱法检测5,6-二羟基吲哚
照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。避光操作。临用新制。
溶剂：1g/L维生素C溶液。
供试品溶液：取本品约100mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml含本品约10ug的溶液。
色谱条件：用十八烷基烷键合硅胶为填充剂(C18，4.6mm×250mm，10μm或效能相当的色谱柱)；以甲醇为流动相A，0.1％三氟乙酸溶液为流动相B，检测波长为215nm；流速为1.0ml/min；柱温为30℃，按下表进行梯度洗脱。进样体积为20μl。
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 15 | 85 |
| 60 | 90 | 10 |
| 65 | 90 | 10 |
| 65.01 | 15 | 85 |
| 75 | 15 | 85 |
测定法：精密量取供试品溶液和对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。
计算：按下表提供的各杂质相对保留时间及校正因子，采用加校正因子自身对照法计算供试品溶液的色谱图中与式(I)、式(IV)、式(V)保留时间一致的色谱峰的杂质含量，通常要求不得过0.5％。
| 杂质名称 | 相对保留时间 | 校正因子 |
| 式(IV) | 6.03 | 2.46 |
| 式(V) | 6.16 | 1.0 |
| 式(I) | 6.72 | 2.03 |
| 最大未知单杂 | — | 1.0 |
经测定，残余在实施例1～4所得终产物5,6-二羟基吲哚中的式(I)的含量小于0.1％大于0.001％例如实施例1终产物中式(I)的含量为0.002％；残余在实施例1～4所得终产物5,6-二羟基吲哚中的式(IV)的含量小于0.1％大于0.001％例如实施例1终产物中式(IV)的含量为0.006％；残余在实施例1～4所得终产物5,6-二羟基吲哚中的式(V)的含量小于0.1％大于0.001％例如实施例1终产物中式(V)的含量为0.009％。可以通过多次纯化使这些杂质的量尽可能的减少，从这个意义上讲，作为杂质存在于5,6-二羟基吲哚中的式(I)、式(IV)、式(V)化合物的含量下限可以为0。
试验例2：气相色谱法检测5,6-二羟基吲哚
照气相色谱法(中国药典2020年版四部通则0521)测定。
供试品溶液：取本品300mg，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加入二甲基亚砜3ml，密封，摇匀。
对照品溶液：取式(II)10mg、式(III)10mg，精密称定，置于含有二甲基亚砜5ml的200ml量瓶中，加二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml置20ml顶空瓶中，密封，摇匀。
色谱条件：以5％苯基-甲基聚硅氧烷(HP-5，30m×0.320mm×0.25μm或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为60℃，维持2分钟，以每分钟20℃的速率升温至250℃，保持5min；进样口温度200℃；检测器温度250℃；载气：N2；流速：1.0ml/min；检测器：FID；分流比：50:1；进样量：0.2μl。
系统适用性要求：取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度应符合要求。
测定法：取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。
限度：按外标法以峰面积计算供试品中式(II)、式(III)的残留含量，通常要求不得过0.05％。
经测定，残余在实施例1～4所得终产物5,6-二羟基吲哚中的式(II)的含量小于0.05％大于0.0001％例如实施例1终产物中式(II)的含量为0.0002％；残余在实施例1～4所得终产物5,6-二羟基吲哚中的式(III)的含量小于0.05％大于0.0001％例如实施例1终产物中式(III)的含量为0.0004％。可以通过多次纯化使这些杂质的量尽可能的减少，从这个意义上讲，作为杂质存在于5,6-二羟基吲哚中的式(II)、式(III)化合物的含量下限可以为0。
在本发明制备5,6-二羟基吲哚方法的一些典型实例中，以酚羟基保护的4-甲基-5-硝基邻苯二酚为原料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和仲胺反应，得到化合物IV，然后经过还原关环反应得到化合物V，脱除酚羟基保护基得到5,6-二羟基吲哚。本发明方法为全新的工艺路线，采用的原料廉价易得，反应产率高，副反应少，适于工业化生产，而且操作步骤少，反应流程短，反应后处理简单，所得到的产品纯度高。本发明制备的5,6-二羟基吲哚具有诸多用途，例如可以作为染发成分使用。
Claims (10)
1.制备5,6-二羟基吲哚的方法，包括如下步骤：
(1)在反应溶剂中使式I化合物与式II化合物和化合物III反应，得到化合物IV：
其中R1和R2各自独立的选自烷基(例如C1～C4烷基)、苄基、对甲氧基苄基或苯基中的任意一种，或者R1和R2一起形成-CH2-；R3和R4各自独立的表示烷基(例如C1～C4烷基例如甲基)、苄基中的任意一种，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5～7元例如5～6元环状胺(例如化合物III为四氢吡咯或哌啶)；
(2)在反应溶剂中使式IV化合物与肼化合物进行还原关环反应，生成式V化合物：
(3)在催化剂和氢气氛围存在下，在反应溶剂中使式V化合物还原脱除保护基，得到式VI化合物即5,6-二羟基吲哚：
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中：
所述反应溶剂选自烷烃、卤代烃、醚、DMF、DMSO、四氢呋喃或其组合；
反应温度为70～150℃，例如80～120℃；和/或，反应时间为2～10小时例如3～6小时；
使式I化合物与式II化合物和化合物III反应照如下操作进行：向反应容器中加入反应溶剂，接着加入化合物I以及式II化合物和化合物III，在70～150℃例如80～120℃反应3～6小时至反应结束；例如，步骤(1)中式I化合物与式II化合物和化合物III的重量比为100：50～150(例如80～120例如100)：40～80(例如50～70例如60)；
步骤(1)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物IV：使反应液降温至40～70℃例如至50-60℃，减压浓缩，向剩余物中加入溶剂例如无水乙醇，降温至0-10℃，析晶，过滤，任选的用溶剂例如甲醇淋洗，干燥，得固体物质为式IV化合物；和/或
步骤(1)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物IV：使反应液降温至50-60℃，减压浓缩出低沸点的物质(水浴45℃，浓缩1小时)，剩余物中加入无水乙醇，搅拌析晶，降温至0-10℃，保温析晶1小时，析晶结束，减压抽滤，滤饼用甲醇淋洗，收集固体，45℃鼓风干燥箱干燥4-8小时，收集干燥后的固体物质为式IV化合物。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中：
所述反应溶剂选自烷烃例如甲醇、卤代烃、醚、DMF、DMSO、四氢呋喃或其组合，优选的反应溶剂是四氢呋喃和甲醇；
所述催化剂为钯或镍催化剂，例如钯碳或Raney Ni；
所述肼化合物为水合肼，例如70～90％水合肼例如80％水合肼；
反应液在低于60℃或者低于55℃的温度环境下滴加肼化合物；和/或
滴加肼化合物完毕后，在40～60℃例如50～55℃条件下反应1～5hr例如反应2～3hr至反应完全。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中：
使式IV化合物与肼化合物进行还原关环反应照如下操作进行：在反应瓶中加入四氢呋喃和甲醇，加入式IV化合物，接着加入催化剂，在机械搅拌下使反应液升温至40℃，控温不超过55℃，滴加80％水合肼，滴加完毕后，加热至50～55℃，保温反应2～3hr至反应完全；例如，式IV化合物与80％水合肼的重量比为95：45～65(例如50～60例如57)；例如，式IV化合物与Raney Ni的重量比为95：10～20(例如12～16例如14～15)；例如，式IV化合物与10％钯碳(湿基)的重量比为95：2～10(例如3～8例如5)；和/或
步骤(2)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物V：使反应液冷却至15～25℃，滤除催化剂，滤液减压浓缩至干，往残留固体中加入甲醇，降温至0～10℃，保温析晶，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，抽滤收集固体，40～45℃鼓风干燥，得干燥固体。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤(3)中：
所述反应溶剂为酯例如乙酸乙酯；
所述催化剂为钯或镍催化剂，例如催化剂为钯碳；
使用如下操作进行还原脱除保护基：向反应容器中加入乙酸乙酯，再加入式V化合物和催化剂钯碳，在氢气氛围下使反应液升温至30～40℃，保温搅拌至反应完全；在一个实施方案中，式V化合物与10％钯碳(湿基)的重量比为20：1～5(例如1.5～3例如2)；例如，氢化还原反应进行3～10小时例如4～8小时例如6小时；和/或，
步骤(3)反应结束后，使用如下操作处理得到的化合物VI：反应完毕后，过滤去除钯碳，滤液减压浓缩至干，往残留物中加入异丙醚，加热至55～65℃，使物料溶解，加入活性炭，保温脱色；热过滤，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，加热至回流打浆；搅拌分散，降温至0-10℃，搅拌析晶，抽滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，收集固体，减压烘干，得到5,6-二羟基吲哚。
6.根据权利要求1的方法，其所制得的5,6-二羟基吲哚中，式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别小于0.5％例如小于0.25％例如小于0.1％；和/或，式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别大于0.001％。
7.根据权利要求1的方法，其所制得的5,6-二羟基吲哚中，式(II)、式(III)的残余含量各自分别小于0.1％例如小于0.05％；和/或，式(II)、式(III)的残余含量各自分别大于0.0001％。
8.一种5,6-二羟基吲哚，其中包含小于0.5％例如小于0.25％例如小于0.1％的式(I)、式(IV)和/或式(V)化合物。
9.一种5,6-二羟基吲哚，其中包含小于0.1％例如小于0.05％的式(II)和/或式(III)化合物。
10.根据权利要求8或9的5,6-二羟基吲哚，其中式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别小于0.5％例如小于0.25％例如小于0.1％；式(I)、式(IV)、式(V)的残余含量各自分别大于0.001％；式(II)、式(III)的残余含量各自分别小于0.1％例如小于0.05％；式(II)、式(III)的残余含量各自分别大于0.0001％；和/或，其是使用权利要求1～7任一项所述方法制备得到的。
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