JPH08503940A - Enzyme inhibitors - Google Patents

Enzyme inhibitors

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JPH08503940A
JPH08503940A JP6512923A JP51292394A JPH08503940A JP H08503940 A JPH08503940 A JP H08503940A JP 6512923 A JP6512923 A JP 6512923A JP 51292394 A JP51292394 A JP 51292394A JP H08503940 A JPH08503940 A JP H08503940A
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isothiourea
ethyl
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methyl
amino
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パトリック ガービィ，エドワード
ジョセフ タノウリィ，ジェラルド
アラン オプリンガー，ジェフリィ
スチーブン ファーファイン，エリック
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Abstract

(57)【要約】 イソチオ尿素誘導体およびこれらの化合物の医薬としての使用、特に一酸化窒素シンターゼの阻害が有利である症状の処置用の医薬としての使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにその製造方法が開示されている。   (57) [Summary] Disclosed are isothiourea derivatives and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of conditions in which inhibition of nitric oxide synthase is advantageous, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for their preparation. Has been done.

Description

【発明の詳細な説明】 酵素阻害薬 本発明は、イソチオ尿素誘導体、これらの化合物の製造方法、これらの化合物 を含有する医薬組成物、およびこれらを治療に使用すること、特にこれらを一酸 化窒素シンターゼ阻害薬として使用することに関する。 １９８０年の初めから、アセチルコリンによりもたらされる血管弛緩が、内皮 の存在に依存すること、およびこの活性が内皮−由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称 される不安定ホルモン因子に帰因することは知られている。血管弛緩物質として の一酸化窒素（ＮＯ）の活性は、１００年以上前から周知であり、またＮＯは亜 硝酸アミル、グリセリルトリナイトレートおよびその他のニトロ系血管弛緩薬の 活性成分である。ＥＤＲＦのＮＯとしての近年の認識は、ＮＯが酵素ＮＯシンタ ーゼによりアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成されるという生化学経路の発見と一 致した。 ＮＯは、可溶性グアニル酸シクラーゼの内在剌激体であり、中枢神経系におけ る細胞−対一細胞連絡および食細胞の細胞毒性を包含する内皮一依存性弛緩に加 えて、多くの生物学的作用に含まれている〔Moncada等によるBiochemical Pharm acology，３８，１７０９−１７１５（１９８９）およびMoncada等によるPharma cological Review，４３，１０９−１４２（１９９１）参照〕。過剰のＮＯ産生 には、多くの症状、特に敗血症性（毒性）ショックおよび或る種のサイトカイン による治療などの全身性血圧降下を包含する症状に含まれることがある。 Ｌ−アルギニンからのＮＯの合成は、Ｌ−アルギニン類縁体、Ｌ−Ｎ−モノメ チル−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により抑制でき、従って、Ｌ−ＮＭＭＡを敗 血症性ショックおよびその他の全身性血圧降下の処置に、治療的に使用すること が提案された（ＷＯ ９１／０４０２４およびＧＢ−Ａ−２２４００４１）。Ｌ −ＮＭＭＡとは別の或る種の他のＮＯシンターゼ阻害薬の治療的使用がまた、Ｗ Ｏ ９１／０４０２４およびＥＰ−Ａ−０４４６６９９で提案されている。 下記の少なくとも３種のＮＯシンターゼ酵素の存在が、最近明らかにされた： （ｉ）内皮に存在し、レセプターまたは物理的剌激に応答してＮＯを放出する 、Ｃａ++／カルモジュリン依存性構成酵素。 （ii）脳に存在し、レセプターまたは物理的剌激に応答してＮＯを放出する、 Ｃａ++／カルモジュリン依存性構成酵素。 （iii）血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、およびその他多くの細胞の エンドトキシンおよびサイトカインによる活性化によって誘導されるＣａ++独立 性酵素。このＮＯシンターゼ誘導酵素は、一度発現されると、長期間にわたりＮ Ｏを合成する。 構造酵素により放出されるＮＯは、数種の生理学的応答の基礎にある、変換メ カニズムとして作用する。誘導酵素により発揮されるＮＯの機能は、細胞毒性分 子として腫瘍細胞および侵入微生物と戦うことにある〔Wright等によるCard．Re s．２６，４８−５７（１９９２）およびMoncada等によるPharmacological Revi ew，４３，１０９−１４２（１９９１）〕。過剰のＮＯ産生の有害な作用、特に 病原性血管弛緩および組織損傷は、ほとんど誘導ＮＯシンターゼにより合成され るＮＯの作用の結果でありうるものと見做される。 治療に使用するために提案されているＮＯシンターゼ阻害薬、特にＬ−ＮＭＭ Ａは、非選択性である、すなわちこれらは構造ＮＯシンターゼ酵素および誘導Ｎ Ｏシンターゼ酵素の両方を阻害する。このような非選択性ＮＯシンターゼ阻害薬 を使用するには、構造ＮＯシンターゼ酵素が過度に阻害された結果である強力で 重篤な症状、例えば高血圧、血栓形成、ＣＮＳ毒性および組織損傷を回避するた めに、格別の注意が必要である。特に、敗血症性ショックの処置にＬ−ＮＭＭＡ を治療使用する場合には、この処置の間中、患者の血圧を連続的に追跡すること が薦められている。従って、適当な予防手段を取れば、非選択性ＮＯシンターゼ 阻害薬は治療有効性を有するけれども、構造ＮＯシンターゼ酵素に比較して、誘 導ＮＯシンターゼ酵素を格別に大きい程度で阻害するという観点で、選択性であ るＮＯシンターゼ阻害薬は、さらに大きい治療効果を有し、かつまた使用がさら に容易である。 イソチオ尿素の製造および生物学的性質は、刊行物に報告されている 〔SchroederによるChem．Revs．１９５５，５５，１８１；Dohert等によるJ．Am ．C hem．Soc.，１９５７，７９，５６６７；およびBrandおよびBrandによるOrg．Sy nth.，１９４２，２２，５９；Smirk等によるBrit．Med．J.，１９４１，５１０ −１１；J．Physiol.，１９４２，１００，４７４−４８３；Lancet，１９４２ ，３０１−３０３；J．Physiol.，１９４３，１０１，３７９−３８８；Fastier によるBrit．J．Pharmacol.，１９４８，３，１９８〕。我々はここに、イソチ オ尿素化合物がＮＯシンターゼ阻害薬であり、全身性血圧降下、および特に敗血 症性ショックの処置に有用であることを見出だした。さらに、これらの化合物の うちの、かなりの化合物は、構造ＮＯシンターゼ酵素に対するものに比較して、 誘導ＮＯシンターゼに対して選択性を有する。 従って、本発明は、一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害が要求される症状の処置 方法を提供し、この方法はＮＯシンターゼ酵素に対して阻害効果を有するイソチ オ尿素化合物、あるいはその医薬として許容される塩を、これを必要とする哺乳 動物に投与することからなる。もう一つの態様において、本発明はＮＯシンター ゼ酵素の阻害が有利である、症状の処置用の医薬の製造に、ＮＯシンターゼ酵素 に対する阻害作用を有するイソチオ尿素化合物を使用することに関する。 さらに特に、本発明は、全身性血圧降下および（または）敗血症性ショックの 処置方法を提供し、この方法は、ＮＯシンターゼ酵素に対して阻害効果を有する イソチオ尿素誘導体またはその医薬として許容される塩の有効量を、その投与を 必要とする哺乳動物に投与することからなる。もう一つの態様において、本発明 は、ＮＯシンターゼ酵素に対して阻害効果を有するイソチオ尿素誘導体を、全身 性血圧降下および（または）敗血症性ショックの処置用医薬の調製に使用するこ とに関する。 Ｌ−アルギニンからのＮＯ合成の抑制が有利である状況には、ＴＮＦ、ＩＬ− １およびＩＬ−２などのサイトカインを用いる治療、あるいはサイトカイン誘導 剤、例えば５，６−ジメチルキサンテノン酢酸を用いる治療およびまた移植治療 における短期間免疫抑制に対するアジュバントとしての使用が包含される。さら に、ＮＯ合成を抑制する化合物は、ＮＯの過剰が症状の病因に寄与する炎症症状 、例えば成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）および心筋梗塞に被患している患者に おけるＮＯ濃度を減少させるために使用することができる。 ＮＯシンターゼ酵素が、関節炎、リウマトイド関節炎、慢性腸疾患および全身 性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）などの自己免疫疾患および（または）炎症疾患を生じさ せる軟骨の変質に含まれることも証明されている。また、ＮＯシンターゼ酵素は 、インシュリン依存性糖尿病頬炎に含まれることがあることも教示されている。 従って、さらにもう一つの態様において、本発明は、サイトカインまたはサイト カイン誘発性治療で、移植治療における短期間免疫抑制に対するアジュバントと して、過剰のＮＯが疾患の病因に寄与する炎症疾患に被患している患者の処置に 、自己免疫および（または）炎症およびインシュリン依存性糖尿病頬炎の診断が なされた場合に使用するための医薬の調製に、イソチオ尿素誘導体またはその塩 を使用すること関する。 さらにもう一つの態様において、本発明は、サイトカインを用いる治療が付随 する有害な作用、移植治療における短期間免疫抑制、過剰のＮＯが疾患の病因を 与える炎症疾患に被患している患者、自己免疫および（または）炎症の診断がな された場合およびインシュリン依存性糖尿病頬炎、の処置方法を提供し、この方 法は、ＮＯシンターゼ酵素に対して阻害効果を有するイソチオ尿素誘導体または その医薬として許容される塩の有効量を、その投与を必要とする哺乳動物に投与 することからなる。 本明細書で使用されるものとして、患者の「処置」の用語は、予防を包含する ものとし；「哺乳動物」の用語は、ヒトまたは動物を包含するものとする。 好適なイソチオ尿素化合物は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩 を包含する： 式中、 Ｒは、（１）Ｃ1-14ヒドロカルビル基；または （２）５−または６−員のヘテロ環状環；または （３）９−員の二環式ヘテロ環状環系； であり、基Ｒはそれぞれ、 （ａ）ハロ； （ｂ）−ＸＲ1〔式中、Ｘは、酸素、Ｃ（Ｏ）ｍ（ここでｍは１または２であ る）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）あるいはＮＲ2（ここで Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであるか、またはＲ2は、 Ｒ1と結合して、Ｃ2-6アルキレン基を形成している）であり；そしてＲ1は、水 素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ7-9アラルキル 、Ｃ6-10アリール、または５−または６−員のヘテロ環状基であり、これらの基 はそれぞれ、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3ア ルキルアミノ、ハロ、ニトロ、または基Ｃ（Ｏ）ｍ′Ｒ2b（ここでｍ′は１また は２であり、そしてＲ2bは水素またはＣ1-4アルキルである）から独立して選択 される１個または２個の基により置換されていてもよく；あるいはＲ1はまた、 基ＮＲ3Ｒ4（ここでＲ3およびＲ4は同一または相違しており、それぞれ水素また はＣ1-4アルキルであり、あるいはＲ3およびＲ4は結合して、Ｃ2-6アルケニル基 を形成している）であることができる〕； （ｃ）基 式中、Ｙは、酸素、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは前記定義のとおりである）または ＮＲ5（ここでＲ5は水素またはＣ1-4アルキルである）であり； ｗは、０または１であり； Ｑは、Ｃ2-4ヒドロカルビルであり； あるいはこのイミノ窒素は基Ｒにまたは基Ｑに結合して、５−または６−員の ヘテロ環状環を形成している； （ｄ）基Ａ（ここでＡはヘテロ環状環系であり、この基は前記定義のとおりの 基 により置換されていてもよい）；あるいは （ｅ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはアルキニル、あるいはＣ3-6シ クロアルキル基； から独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよく； あるいはＲ中の炭素原子の１個は、式（Ｉ）で表わされる化合物中のイミノ窒 素原子に結合して、５−または６−員のヘテロ環状環を形成している； ただし、Ｒはメチルではない。 好適には、Ｒは、 （１）Ｃ1-8アルキル； （２）Ｃ2-8アルケニルまたはアルキニル； （３）基 （ここでｐは０−４であり、そしてｑは０−３である）；あるいは （４）５−または６−員のヘテロ環状環；であり； これらの基はそれぞれ、下記の群から選択される、同一または相違していても よい、１個または２個の基により置換されていてもよく： （ａ）ハロ； （ｂ）ＯＲ2b（式中、Ｒ2bは、前記定義のとおりである） （ｃ）Ｃ（Ｏ）ｍＲ2b（ここでｍおよびＲ2bは、前記定義のとおりである）； （ｄ）Ｓ（Ｏ）ｎＲ6（式中、ｎは、前記定義のとおりであり、そしてＲ6は、 Ｃ1-4アルキルであり、この基はアミノまたは前記定義のとおりＣ（Ｏ）ｍＲ2b から独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよい； （ｅ）ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-4アル キル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ1-4アルコキシアルキルであるか、またはＲ7および Ｒ8は結合して、５−または６−員のヘテロ環状環を形成している）； （ｆ）フェニル環あるいは５−または６−員のヘテロ環状環にれらの基はそれ ぞれ、前記定義のとおりの基ＯＲ2bにより、または基 （式中、Ｑは前記定義のとおりであるか、またはこのイミノ窒素が基Ｑに結合し て、チアゾール環またはチアゾリン環を形成している）により置換されていても よい〕；あるいは （ｇ）Ｒがヘテロ環状環である場合に、Ｃ1-4アルキル； あるいはＲ中の炭素原子の１個は、式（Ｉ）で表わされる化合物中のイミノ窒 素原子に結合して、チアゾール環またはチアゾリン環を形成している。 最適なＲは、 （１）Ｃ1-4アルキル； （２）Ｃ2-4アルケニル； （３）基 （式中、ｐは１または２であり、そしてｑは０または１である）；あるいは （４）１個または２個の窒素原子を含有する５−または６−員のヘテロ環状環 ； であり；これらの基それぞれ、下記の群から選択される、同一または相違してい てもよい、１個または２個の基により置換されていてもよく： （ａ）ハロ、好ましくはブロモ； （ｂ）基ＯＲ2b´（式中、Ｒ2b´は、水素またはメチルである）； （ｃ）基Ｃ（Ｏ）ｍＲ2b´（ここでｍおよびＲ2b´は、前記定義のとおりであ る）； （ｄ）基ＳＲ9（式中、Ｒ9は、メチルまたはエチルである）； （ｅ）基ＮＲ7bＲ8b（式中、Ｒ7bおよびＲ8bはそれぞれ独立して、 水素またはＣ1-4アルキルから選択され、好ましくは水素、メチルまたはエチ ルである）； （ｆ）前記定義のとおりの基ＯＲ2b´または基 により置換されていてもよいフェニル環； （ｇ）窒素または酸素から独立して選択されるヘテロ原子を含有する、５−ま たは６−員のヘテロ環状環； （ｈ）Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル； あるいはＲ中の炭素原子の１個は、式（Ｉ）で表わされる化合物中のイミノ窒 素原子に結合して、チアゾール環またはチアゾリン環を形成している。 式（Ｉ）には、下記式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で表わされるイソチ オ尿素誘導体が包含される： 上記各式中、Ｒ′は、Ｃ1-8アルキレン基またはＣ2-8アルケニレンまたはアル キニレン基であり、これらの基はそれぞれ、フェニル環、５−または６−員のヘ テロ環状環または前記定義のとおりの基Ｘを含有することができ、そして点線は 二重結合または単結合を表わす。 式（Ｉ）にはまた、下記式（II）で表わされるイソチオ尿素化合物またはその 塩が包含される： 式中、Ｒaは、Ｃ1-8ヒドロカルビルあるいは５−または６−員のヘテロ環状環 あるいは９−員の二環式ヘテロ環状環系であり、これらの基はそれぞれ、ハロに より、あるいは１個または２個の基−ＸaＲ1a〔式中、Ｒ1aは水素、Ｃ1-6アルキ ル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ7-9アラルキル、Ｃ6-10アリール、または５−また は６−員のヘテロ環状基であり、これらの基はそれぞれ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3 アルコキシ、アミノ、ハロまたはニトロにより置換されていてもよく、あるいは Ｒ1aは基ＮＲ3aＲ4a（式中、Ｒ3aおよびＲ4aは同一または相違しており、 それぞれ水素またはＣ1-3アルキルであり、あるいはＲ3aおよびＲ4aは結合して 、Ｃ2-6アルキレン基を形成している）であり；そしてＸaは酸素、Ｃ（Ｏ）ｍa （式中、ｍaは１または２である）、Ｓ（Ｏ）ｎa（式中、ｎaは０、１または２ である）、あるいはＮＲ2a（式中、Ｒ2aは水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シク ロアルキルであるか、またはＲ2aはＲ1aと結合して、Ｃ2-6アルキレン基を形成 している〕により、あるいは基 〔式中、ｔは０−４であり、そしてｗaは０または１であり、Ｙaは酸素、硫黄お よびＮＲ7a（式中、Ｒ7aは水素またはＣ1-4アルキルである）である〕により置 換されていてもよく； あるいはＲaは、式（Ｉ）で表わされる化合物中の窒素原子に、硫黄原子を結 合して、５−または６−員のヘテロ環状環を形成している； ただし、Ｒaはメチルではない。 好適群の化合物は、Ｒがメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルではな い化合物である。 式（Ｉ）で表わされる好適化合物には、下記の化合物およびその塩が包含され る： Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−メチル−２−プロペニル）イソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−エチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ，Ｓ′−ペンタメチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソチオ尿素 ２−アミノ−２−チアゾリン Ｓ，Ｓ′−ヘキサメチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ，Ｓ′−ヘプタメチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ−ベンジルイソチオ尿素 Ｓ−（２−モルホリノエチル）イソチオ尿素 Ｓ−（６−メチル−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル）イソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（メチレン）ジイソチオ尿素 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルイソチオ尿素 Ｓ−（４−エチルベンジル）イソチオ尿素 Ｓ−（（メチルチオ）メチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−ブロモプロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−ブロモエチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−ジメチル−２−ブテニル）イソチオ尿素 Ｓ−アリルイソチオ尿素 Ｓ−（３−アミノプロピル）イソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ジイソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ジイソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（２−ブチン−１，４−ジイル）ジイソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 ２−アミノ−５−メチルチアゾール Ｓ−（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル−Ｌ−システイン ３−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル−Ｌ−アラニン ２−アミノ−４−メチルチアゾール ２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール Ｓ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（フェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 ４−（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニン Ｎ，Ｎ′−１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−メチルイソチオ尿 素 Ｎ，Ｎ′−１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−エチルイソチオ尿 素） Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）エチル）イソ チオ尿素 Ｓ−（３−（４−（（アミジノチオ）メチル）フェニル）プロピル）イソチオ 尿素 Ｓ−（３−（５−（（２−アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）プロピル ）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−エトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−ニトロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−クロロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素。 特に好適な化合物には、Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２−エタ ンジイル））ジイソチオ尿素、Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２− エタンジイル））ジイソチオ尿素、Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メチル ）−２−チエニル）エチル）イソチオ尿素、Ｓ−（３−（５−（（２−アミジノ チオ）メチル）−２−チエニル）プロピル）イソチオ尿素およびＳ−（２′− （３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素が包含される。 敗血症性ショックの処置に好適な別の化合物には、Ｓ−エチルイソチオ尿素、 Ｓ−プロピルイソチオ尿素およびＳ−イソプロピルイソチオ尿素、特にＳ−エチ ルイソチオ尿素およびＳ−イソプロピルイソチオ尿素、特にＳ−エチルイソチオ 尿素がある。 「ヒドロカルビル」の用語は、炭素原子および水素原子のみを含有する基を意 味するが、二重結合および（または）三重結合を含有することができ、そしてま た本質的に環状または芳香族であることもできる。 「ヘテロ環状環」の用語は、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子 、好ましくは硫黄または窒素を１−３個含有する環状部分を意味する。 「ハロ」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを、好ましくはブ ロモを意味する。 式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の基の特定の意味に応じて、その分子中 に多くの不斉中心を含有することができ、式（Ｉ）は可能な全部の異性体を包含 するものとする。 もう一つの態様において、本発明は、医薬としての用途において、ＮＯシンタ ーゼ酵素に対して阻害作用を有する、ベンジルイソチオ尿素、Ｓ，Ｓ′−（１， ４−フェニレンビス（メチレン））ジイソチオ尿素およびＳ−（２−（ジメチル アミノ）エチル）イソチオ尿素以外の式（Ｉ）で表わされるイソチオ尿素を提供 する。 もう一つの態様において、本発明は、前記定義のとおりの式（ＩＡ）、（ＩＢ ）および（ＩＣ）で表わされる新規化合物を提供する。このような化合物には、 下記の化合物およびその塩が包含される： Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 Ｓ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル−Ｌ−システイン γ−（２′−アミノ−４−チアゾリル）メチル−Ｌ−ホモアラニン Ｓ，Ｓ′−（１，２−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 β−（２′−アミノ−４′−チアゾリル）−Ｌ−アラニン Ｓ−（２´−アミノ−５´−（Ｒ，Ｓ）−チアゾリニルメチル）−Ｌ−システ イン ４−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニン Ｎ，Ｎ−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−メチルイソチオ尿 素） Ｎ，Ｎ−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−エチルイソチオ尿 素） Ｓ−（３−（４−（（アミジノチオ）メチル）フェニル）プロピル）イソチオ 尿素 Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）エチル）イソ チオ尿素 Ｓ−（３−（５−（（２−アミジノチオ）エチル）−２−チエニル）プロピル ）イソチオ尿素 Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｄ−システイン Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−（Ｄ，Ｌ）−ホモシステイ ン Ｓ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）エチル）−Ｌ−システイン Ｓ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−ニトロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素。 本発明は、塩の形態、特に酸付加塩の形態のイソチオ尿素化合物を包含する。 適当な塩には、有機酸および無機酸の両方により形成される塩が包含される。こ のような酸付加塩は通常、医薬として許容される塩であるが、医薬として許容さ れない塩もまた、目的化合物の製造および精製に使用することができる。従って 、好適な塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、リン酸、乳酸、ピルビン 酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、 オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成される塩が包含される。イソ チオ尿素化合物の塩は、遊離塩基の形態の相当する化合物と適当な酸とを反応さ せることによって製造することができる。 本発明のイソチオ尿素化合物は、そのままの化学物質として投与することがで きるが、好ましくは医薬組成物中に存在させる。もう一つの態様にしたがい、本 発明は、医薬組成物を提供し、この組成物は本発明に係わるイソチオ尿素化合物 またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を、１種または２種以上の 調剤用の医薬的に許容される担体および場合により、１種または２種以上の別の 治療成分、例えば抗生物質、および（または）血液交換液とともに含有する。こ の担体（１種または２種以上）は、組成物中の他の成分と適合でき、かつまたそ の摂取者に有害ではないという観点で、「許容される」ものでなければならない 。 これらの組成物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節 内を包含する）、直腸および局所（皮膚、口腔内、舌下および眼内を包含する） 投与に適するものが包含されるが、最適の投与経路は、例えば摂取者の症状およ び障害に応じて変化する。これらの組成物は便利には、単位用量形態で存在させ ることができ、これは調剤技術で周知の方法のいずれによっても製造することが できる。これらの方法はいずれも、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬 として許容される塩あるいは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または２種以上 の補助成分と配合する工程を包含する。一般に、これらの組成物は、活性成分を 、 液状担体または微細固形担体またはその両方と一緒に、均一にかつまた緊密に配 合し、必要に応じて、この生成物を所望の組成物に成型することによって製造す る。 経口投与に適する、本発明の組成物は、それぞれ予め定められた量の活性成分 を含有するカプセル剤または錠剤などの分離した単位として、粉末または顆粒と して、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油 型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンとして、提供することができる。活 性成分はまた、塊状物、舐剤またはペーストとして提供することもできる。 錠剤は、場合により１種または２種以上の補助成分とともに圧縮または成型す ることにより調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流 動形態の活性成分を、任意に結合剤、滑剤、不活性稀釈剤、潤滑剤、界面活性剤 または分散剤と混合して、適当な装置で圧縮することによって、調製することが できる。成型錠剤は、不活性液状稀釈剤により湿らせた粉末状活性成分を、適当 な機械で成型することによって、調製することができる。これらの錠剤は、所望 により被覆を施すことができ、または刻み目をいれることができ、また活性成分 のゆっくりした放出または制御放出が得られるように、組成することができる。 非経口投与用の組成物には、酸化防止剤、静菌剤および当該組成物を意図する 摂取者の血液と等張にする溶質を含有できる水性および非水性無菌注射溶液、お よび懸濁剤および増粘剤を含有することができる水性および非水性無菌懸濁液が 包含される。これらの組成物は、単位用量容器または多回用量容器、例えばシー ルされたアンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、そしてまた使用 の直前に無菌液体担体、例えば塩類溶液、注射用水の添加のみを必要とする凍結 −乾燥（真空凍結乾燥）状態で保存することもできる。別様に、これらの組成物 は、連続注入される形態で提供することもできる。 即席注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および前記の種類の錠剤から調 製することができる。 直腸投与用組成物は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの慣用の担 体を用いて、座薬として提供することができる。 口内に、例えば舌下または頬内に、局所投与するための組成物には、ショ糖お よびトラガカントゴムまたはアラビアゴムなどの風味付与されている基剤中に活 性成分を含有するトローチおよびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖および アラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含有するペストリーが包含される。 好適な単位用量組成物は、活性成分を以下に示すような有効用量で、またはそ の適当な一部分の量で含有する組成物である。 前記で特別に挙げた成分に加えて、本発明の組成物は、目的組成物の種類に関 連して当技術で慣用のその他の助剤を含有することができ、例えば経口投与に適 する組成物は、風味付与剤を含有することができる。 前記疾患のそれぞれに関して、本発明の化合物は０．１−２５０mg／kg／日の 用量で、経口または注射により投与することができる。成人したヒトに係わる用 量範囲は一般に、５mg−１７．５ｇ／日、好ましくは５mg−２ｇ／日、最も好ま しくは１０mg−１ｇ／日である。分離単位で提供される錠剤またはその他の調剤 形態は好ましくは、該当用量で有効である量、またはその倍数量の本発明の化合 物を含有することができ、例えばこの単位は、５mg−５００mg、通常ほぼ１０mg −２００mgを含有する。 式（Ｉ）で表わされる化合物は好ましくは、経口により、または注射（静脈ま たは皮下）により投与する。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の 責任である。しかしながら、使用用量は、患者の年齢および性別、処置される正 確な症状、およびその重篤度を包含する多くの因子に依存して変わる。投与経路 はまた、症状およびその重篤度に格別に依存することがある。 本発明はまた、前記定義のとおりの新規化合物の製造方法を提供し、この方法 はイソチオ尿素誘導体に係わり公知の方法と類似する方法である。 式（Ｉ）で表わされる化合物またはその保護誘導体は、チオ尿素を化合物ＲＬ （Ｌ′）ｒ（式中、Ｒは前記定義のとおりであり、ＬおよびＬ′は両方ともに、 脱離性基、例えばブロモなどのハロ原子であり、そしてｒは０または１である） と反応させ、必要に応じて、保護基を次いで除去することにより製造することが できる。 さらに詳細には、 （ｉ）前記定義のとおりの式（ＩＡ）： で表わされる化合物は、チオ尿素を化合物ＬＲ′Ｌ′（式中、Ｌ、Ｌ′およびＲ ′は前記定義のとおりである）と反応させることにより製造することができる。 適当には、この反応は、エタノールなどの極性溶媒中で、２０℃ないし溶媒還流 温度の温度で行う。 式ＬＲ′Ｌ′で示される化合物は市販されているか、または相当するジオール ＨＯ−Ｒ′−ＯＨから、適当にはジクロロメタンなどの極性溶媒中で、四臭化炭 素などのハロゲン化剤およびトリフェニルホスフィンの存在の下に、反応させる ことによって製造することができる。 式ＨＯ−Ｒ′−ＯＨで表わされる化合物は、市販されているか、または当技術 で公知の方法により製造することができる。 （ii）前記定義のとおりの式（ＩＢ）： で表わされる化合物は、式（ＩＢ１）： （式中、Ｒ′および点線は前記定義のとおりであり、そしてＰおよびＰ′は同一 または相違しており、両方ともに保護基、例えばベンジル、ベンジルオキシカル ボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである） で表わされる化合物の脱保護により製造することができる。この反応は、トリフ ルオロ酢酸中で、−２０℃から１００℃の極端ではない温度、例えば０℃におい て、チオアニソールまたは１，２−エタンジチオールなどのスカベンジャーの存 在の下に行うことができる。 点線が単結合を表わし、そして置換基が４−位置にある場合には、式（ＩＢ） で表わされる化合物は、式（ＩＢ２）： （式中、Ｒ′、ＰおよびＰ′は前記定義のとおりである） で表わされる化合物から製造することができる。このアジドのアミンへの還元お よびチアゾリンへの環形成は、テトラヒドロフラン中で、トリフェニルホスフィ ンの存在の下に行うことができる。 式（ＩＢ２）で表わされる化合物は、式（ＩＢ３）： （式中、Ｒ′、ＰおよびＰ′は前記定義のとおりである） で表わされる化合物から、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、−２０ ℃から２００℃の極端ではない温度、例えば溶媒還流温度において、トシレート をアジドアニオンに変換することによって製造することができる。 式（ＩＢ３）で表わされる化合物は、式（ＩＢ４）： （式中、Ｒ′、ＰおよびＰ′は前記定義のとおりである） で表わされる化合物から、チオシアネートアニオンを付加して、開環アルコキシ ドを生成させることにより製造することができる。この生成物はパラ−トルエン スルホニルクロライドの添加によりトシル誘導体（ＩＢ３）として捕捉すること ができる。式（ＩＢ４）で表わされる化合物は、当業者に公知の方法により製造 することができる。 点線が単結合を表わし、そして置換基が５−位置にある場合には、式（ＩＢ） で表わされる化合物は、式（ＩＢ５）： で表わされる化合物から、そのトシレートをチオシアネートアニオンにより置換 することによって製造することができる（Tetrahedron Asymmetry，１９９２， ７４９−７５２）。この方法は、エタノールなどの極性溶媒中で、−２０℃から ２００℃の極端ではない温度、例えば溶媒還流温度において行い、次いで式（Ｉ Ｂ２）で表わされる化合物からの式（ＩＢ）で表わされる化合物の製造に係わり 上記した方法と同様な方法により環形成させることにより製造することができる 。式（ＩＢ５）で表わされる化合物は、相当するエポキシドから、アジドアニオ ンによる開環、引き続く−２０℃から２００℃の極端ではない温度、例えば１０ ０℃におけるジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中でのパラ−トルエンスルホ ニルクロライドによるアルコキシドの捕捉により製造することができる（Tetrah edron Lerr.，１９９０，３１（２），２２１）。 点線が二重結合であり、そしてチアゾール環上の置換基が５−位置にある場合 には、この式（ＩＢＩ）： （式中、Ｒ′、ＰおよびＰ′は前記定義のとおりであり、そしてＲ10はＣ1-4ア ルキル基である） で表わされるクロロアセタール化合物を、チオ尿素により環形成することにより 製造することができる。この反応は、アセトンまたはエタノールなどの極性溶媒 中で、−２０℃から２００℃の極端ではない温度において行うことができる（Ch em．Abs.，５４：１４２３０ｄ）。 式（ＩＢ６）で表わされる化合物は、式（ＩＢ７）： （式中、Ｒ′、ＰおよびＰ′は前記定義のとおりである）で表わされるアルデ ヒド化合物（Proc．Indian．Acad．Sci.，１９４２，１４Ａ，６３０−５：Chem ．Abs.，３６：４１０ｚ）およびスルフリルクロライドから製造することができ る。式（ＩＢ７）で表わされる化合物は市販されているか、または当業者に公知 の方法により製造することができる。 点線が二重結合であり、そしてチアゾール環上の置換基が４−位置にある場合 に、この式（ＩＢＩ）で表わされる化合物は、当技術で公知の方法で製造するこ とができ、例えばα−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−（２′−アミノ−４ ′−チアゾリル）アラニンベンジルエステル（Synthetic Communications，１９ ９０，２０（３０）．３０９７−３１０２）。 （iii）式（ＩＣ）： で表わされる化合物は、以下の方法により製造することができる： （ａ）点線が単結合を表わし、そして置換基が４−位置にある場合には、式（ ＩＢ４）で表わされる化合物からの式（ＩＢ）で表わされる化合物の製造に係わ り前記した方法と類似の方法による。 （ｂ）点線が単結合を表わし、そして置換基が５−位置にある場合には、式（ ＩＢ５）で表わされる化合物からの式（ＩＢ）で表わされる化合物の製造に係わ り前記した方法と類似の方法による。 （ｃ）点線が二重結合を表わし、そして置換基がチアゾリン環の４−位置にあ る場合には、式（ＩＣＩ） で表わされる化合物とチオ尿素との反応による。適当には、この環形成反応は、 アセトンなどの極性溶媒中で、−２０℃から２００℃の極端ではない温度、例え ば２０℃において行うことができる。 式（ＩＣ１）で表わされる化合物は、式ＨＯ2Ｃ−Ｒ′−ＣＯ2Ｈ（式中、Ｒ′ 記定義のとおりである）で表わされる化合物から、当技術で公知の方法（J．Che m．Soc.，１９４０，１３０４−７；Chem．Abs.，３５：１１３3）により製造す ることができる。 （ｄ）点線が二重結合を表わし、そして置換基がチアゾール環の５−位置にあ る場合に、式（ＩＢ６）で表わされる化合物からの式（ＩＢ）で表わされる化合 物の製造に係わり記載された方法と類似の方法による。 単離されたＮＯシンターゼ酵素の阻害薬としての式（Ｉ）で表わされる化合物 の活性は、ヒト胎盤、脳およびサイトカイン誘導癌腫細胞から単離されたＮＯシ ンターゼ酵素に対して証明された。 ここで、本発明を例により説明する。 例１ Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素２臭化水素酸塩の製造 テトラヒドロフラン（２００ml）中の１，４−フェニレンジ酢酸（１０．０ｇ 、５１．５mmol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（３０ml）中の水素化リチウ ムアルミニウム（３．９１ｇ、１０３mmol）の撹拌懸濁液に滴下して添加した。 この混合物を３時間、還流の下に温め、次いで０℃に冷却した。水（４．０ml） 、１５％水酸化ナトリウム（４．０ml）、次いで水（１２ml）をゆっくり添加す ることによって、過剰の水素化リチウムアルミニウムの作用を静めた。この懸濁 液を硫酸マグネシウムとともに５分間撹拌し、濾過し、次いで濃縮した。この粗 製油状物を、シリカゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル／ヘキサン勾配、５０− １００％）により精製し、中間体ジオール（７．３８ｇ、８６％）を清明な無色 油状物として得た。この油状物をジクロロメタン（２００ml）中に入れ、この溶 液を、０℃で、四臭化炭素（３２．４ｇ、９７．７mmol）およびトリフェニルホ スフィン（２５．６ｇ、９７．７mmol）により処理した。この混合物を２０℃で ４時間撹拌し、次いでペンタン（５００ml）を添加した。１５時間放置した後に 、この溶液を褐色固形物からデカンテーションにより分離し、濃縮し、次いでシ リカゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル／ヘキサン勾配、０−２０％）により精 製し、１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジイル）ジブロマイド（８．２ ｇ、６４％）を、油状物として得た。このジブロマイド（４．０ｇ、１３．７mm ol）およびチオ尿素（２．０９ｇ、２７．４mmol）の無水エタノール（１００ml ）中の溶液を、２時間還流させ、冷却し、次いで濃縮乾燥させた。この粗製固形 物を、エタノールから再結晶させ、１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジ イル）ジイソチオ尿素２臭化水素酸塩（２．８９ｇ、４７％）を、白色結晶固形 物として得た。融点＝２４３−２３６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７.２６（ｓ，４Ｈ），３.３８（ｔ，Ｊ ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ），３.０１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）． 元素分析：Ｃ12Ｈ20Ｂｒ2Ｎ4Ｓ2に係わる計算値：Ｃ，３２.４４；Ｈ，４.５４ ；Ｂｒ，３５.９７；Ｎ，１２.６１；Ｓ，１４.４３． 実測値：Ｃ，３２.４５；Ｈ，４.５９；Ｂｒ，３５.８９：Ｎ，１２.５１；Ｓ， １４.３５． 例２ Ｓ−（（２´−アミノ−４´−チアゾリル）メチル）−Ｌ−システインの製造 ジメチルホルムアミド（１０ml）中の２−アミノ−４−クロロメチルチアゾー ル（Spraque等によるJ．Am．Chem．Soc.，１９４６，６８，２１５５−２１５９ ）（１．０ｇ、５．４mmol）およびＬ−システイン塩酸塩（８０４mg、５．１mm ol）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ）を添加した。この懸濁液を２２℃で１ ８時間撹拌した。生成する混合物を濃縮乾燥させ、水中に再溶解し、次いでイオ ン−交換カラム（Dowex ５０Ｘ８、強酸性）上に加えた。この生成物を水酸化ア ンモニウム（０．１Ｎ−０．５Ｎ）勾配により溶出した。生成物含有フラクショ ンを集め、部分的に濃縮し、次いで凍結乾燥させ、Ｓ−（（２´−アミノ−４´ −チアゾリル）メチル）−Ｌ−システイン（１．０４ｇ、８７％）を黄褐色の静 電気を帯びた固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ６.５（ｓ，１Ｈ），３.８（ｍ，１Ｈ） ，３.６（ｓ，２Ｈ），３.０５−２.８５（ｍ，２Ｈ）． 質量スペクトル（ＣＤ２３４（Ｍ＋１.７１％）． 例３ γ−（２´−アミノ−４´−チアゾリル）−Ｌ−ホモアラニン（３−（（２− アミノ−チアゾリル）メチル）−Ｌ−アラニン）の製造 例６の方法にしたがい、α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−γ−（２´−アミ ノ−４´−チアゾリル）−Ｌ−ホモアラニンベンジルエステル（patt等によるSy nth Commun.，１９９０，２０（２０），３０９７−３１０２）から、γ−（２ ´−アミノ−４´−チアゾリル）−Ｌ−ホモアラニンを製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ６.５（ｓ，１Ｈ），３.９（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），２. ７５（ｍ，２Ｈ），２.２（ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ2Ｓ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.３Ｈ2Ｏに係わる計算値：Ｃ，２ ９.３１；Ｈ，２.８９；Ｎ，８.５４；Ｓ，６.５２． 実測値：Ｃ，２９.３７；Ｈ，３.０２；Ｎ，８.５３；Ｓ，６.６３． 例４ Ｓ，Ｓ´−（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素２臭化水素酸塩の製造 例１の方法にしたがい、１，３−フェニレンジ酢酸（Aldrich）から、Ｓ，Ｓ ´−（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ尿素２臭 化水素酸塩を製造した。エタノールから再結晶させ、白色結晶固形物を得た（融 点：１９４−１９０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７.４−７.２（ｍ，４Ｈ），３.３９（ ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ），３.０２（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，４Ｈ）． 元素分析：Ｃ12Ｈ20Ｂｒ2Ｎ4Ｓ2に係わる計算値：Ｃ，３２.４４；Ｈ，４.５４ ；Ｂｒ，３５.９７；Ｎ，１２.６１；Ｓ，１４.４３． 実測値：Ｃ，３２.５２；Ｈ，４.４９：Ｂｒ，３６.０４；Ｎ，１２.６１：Ｓ， １４.３５． 例５ Ｓ，Ｓ´−（１，２−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素２臭化水素酸塩の製造 例１の方法にしたがい、１，２−フェニレンジ酢酸（Aldrich）から、Ｓ，Ｓ ´−（１，２−フエニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ尿素２臭 化水素酸塩を、３０％の総合収率で、黄色泡状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７.２９（ｓ，４Ｈ），３.３８（ｔ，Ｊ ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ），３.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）． エタノールから再結晶させて、分析用試料を得た、融点＝２０５−２０７℃ 元素分析：Ｃ12Ｈ20Ｂｒ2Ｎ4Ｓ2に係わる計算値：Ｃ，３２.４４；Ｈ，４.５４ ；Ｂｒ，３５.９７；Ｎ，１２.６１；Ｓ，１４.４３． 実測値：Ｃ，３２.４７；Ｈ，４.５８；Ｂｒ，３５.９２；Ｎ，１２.５８；Ｓ， １４.４３． 例６ β−（２´−アミノ−４´−チアゾリル）アラニン（３−（２−アミノ−４− チアゾリル）−Ｌ−アラニン）の製造 ジクロロメタン（１５ml）中のα−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−（２´ −アミノ−４´−チアゾリル）アラニンベンジルエステル（１．４７ｇ）（patt 等によるSynth．Commun.，１９９０，２０（２０），２０９７−３１０２）の溶 液に、−８８℃で窒素雰囲気の下に、トリエチルシラン（３ml）を添加し、次い でトリフルオロ酢酸（３ml）を添加した。この溶液を室温まで１時間にわたり加 温し、次いで濃縮した。この残留物を酢酸（３０ｍｌ）、２０％Ｐｄ／Ｃ（２． ０ｇ）および１，４−シクロヘキサジエン（２０ml）により処理した。この混合 物を室温ないし３３℃で、２時間にわたり超音波処理し、次いでセライトに通し て濾過し、水により洗浄した。この濾液を濃縮し、次いで酢酸３０mlに再溶解し 、新鮮な２０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）および１，４−シクロヘキサジエン（２ml ）により処理した。２時間にわたり超音波処理した後に、この懸濁液をセライト に通して濾過した。この新鮮な触媒の添加操作を３回反復し、次いでこの粗製生 成物を反復準調製用逆相クロマトグラフイ（repetative semi-prep reverse pha se chlomatography）（Ｃ−１８、１０％メタノール／０．１％トリフルオロ酢 酸含有水により溶出）により精製した。生成物フラクションを凍結乾燥させ、β −（２´−アミノ−４´−チアゾリル）−Ｌ−アラニン３３７mg（１８％）を粘 着性ガラス様固形物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ６.６（ｓ，１Ｈ），４.０（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ ），３.１５（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＣＩ）１８８（Ｍ−１）． 元素分析：Ｃ12Ｈ12Ｎ3Ｆ9Ｏ8Ｓに係わる計算値：Ｃ，２７.２３；Ｈ，２.２９ ；Ｎ，７.９４；Ｓ，６.０６． 実測値：Ｃ，２７.２２；Ｈ，２.４２；Ｎ，７.８；Ｓ，５.６７． 例７ Ｓ，Ｓ´−（２，６−ピリジレンビス（メチレン））ジイソチオ尿素の製造 ジクロロメタン（２００ml）中の２，６−ピリジンジメタノール（５．０ｇ、 ３５．９mmol）の溶液に、０℃で、四臭化炭素（２３．８３ｇ）７１．９mmol） およびトリフェニルホスフィン（１８．８５ｇ、７１．９mmol）を添加した。こ の溶液を、６時間にわたり２０℃に加温しながら撹拌した。ペンタン（３００ml ）を添加した。この溶液を２０℃で１６時間放置し、次いで濾過して固形夾雑物 を除去した。この濾液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフイ （ヘキサン、次いで１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２，６−ピ リジンジブロマイド（４．４７、４７％）をオフホワイト色粉末状固形物として 得た。エタノール（１００ml）中の２，６−ピリジンジブロマイド（３．９４ｇ 、１４．８７mmol）の溶液に、チオ尿素（２．２６ｇ、２９．７４mmol）を添加 し、生成する懸濁液を、還流の下に２時間撹拌した。この溶液を濃縮乾燥させ、 Ｓ，Ｓ´−（２，６−ピリジレンビス（メチレン））ジイソチオ尿素（５．３ｇ 、８３．９％）を白色粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７.９５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ ），７.５１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），４.６５（ｓ，４Ｈ）． 元素分析：Ｃ9Ｈ15Ｎ5Ｓ2Ｂｒ2・０.６Ｈ2Ｏに係わる計算値：Ｃ，２５.２６； Ｈ，３.８１；Ｎ，１６.３６；Ｓ，１４.９８；Ｂｒ，３７.３４． 実測値：Ｃ，２５.３；Ｈ，３.７８；Ｎ，１６.２５：Ｓ，１４.９４；Ｂｒ，３ ７.３８． 例８ Ｓ−（２´−アミノ−５´−（Ｒ，Ｓ）−チアゾリニルメチル）−Ｌ−システ インの製造 ジメチルホルムアミド（７５ml）中の２−アミノ−５−ヨウドメチルチアゾリ ン（４．４４ｇ、１２mmol）（Creeke & MellorによるTet．Lett.，１９８９，３０ （３３），４４３５−４４３８）およびＬ−システイン塩酸塩（１．７６ｇ 、１０．０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６mmol）を添加した。 この懸濁液を２２℃で７２時間撹拌し、次いで３０分間還流させた。アセトニト リルを添加し、この混合物を次いで、濾過した。得られた固形物を温かいメタノ ールにより反復洗浄した。このメタノール溶液をエタノールにより稀釈し、生成 された白色沈殿を濾過により分離した。この濾液を濃縮し得られた生成物（油状 物）をメタノール／エタノール中に取り、次いで沈殿がもはや見られなくなるま で、エタノール性塩化水素により処理し、次いでこの混合物を濾過した。この濾 液を濃縮し、生成する油状物を、イオン交換クロマトグラフイ（Dowex５０Ｘ８ 、強酸性）により、０．１Ｎ水酸化アンモニウムで溶出して、精製した。ニンヒ ドリン陽性フラクションを集め、凍結乾燥させ、ジメチルホルムアミドが夾雑し ている明るい黄褐色の固形物０．４５３ｇを得た。この固形物を調製用ＨＰＬＣ （Ｃ１８逆相、メタノール：水：トリフルオロ酢酸／５：９５：０．１）により 精製して、Ｓ−（２´−アミノ−５−（Ｒ，Ｓ）−チアゾリニルメチル）−Ｌ− システイン０．３６ｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＬＣ（水酸化アンモ ニウム：メタノール／１：５０） 1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ４. ３７−４.２４（ｍ，１Ｈ），４.１１−３.８７（ｍ，３Ｈ），３.２７−３.１ ３（ｍ，２Ｈ），３.０５−２.９７（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＦＡＢ）２ ３６.０（Ｍ＋１，４８％）． 元素分析：Ｃ7Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ2・３（Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）に係わる計算値：Ｃ，２７.０ ４；Ｈ，２.７９；Ｎ，７.２８；Ｓ，１１.１１． 実測値：Ｃ，２７.３２；Ｈ，２.９１；Ｎ，７.４１；Ｓ，１１.１７． 例９ ４−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニンの製造 Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノアジピン酸１−ｔ−ブチルエステル （Ramsamy等によるSynthesis，１９８２，４２−４３）から、patt等の方法（Sy nth．Commun.，１９９０，２０（２０），３０９７−３１０２）によって、４− （（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｎα−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモアラ ニンｔ−ブチルエステルを、４５％の総合収率（１．３ｇ）で製造した。ｔ−Ｂ ｏｃおよびｔ−ブチルエステル保護基は、下記のとおりにして分離した： ジオキサン３５ml中の４−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｎα −ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモアラニンｔ−ブチルエステル１．６８ｇの溶液に、ジオ キサン溶液中の４Ｎ塩酸８mlおよびトリエチルシラン１．１mlを添加した。この 混合物を濾過し、２２℃で１６時間撹拌した後に、この固形物をジオキサンによ り洗浄した。この粗製生成物の試料のＮＭＲは不完全反応を示した。この粗製固 形物をジオキサン２０ml中に再溶解し、次いで４Ｎ塩酸（５ml）により４時間処 理した。この固形物を濾過により採取し、水に溶解し、次いで凍結乾燥させ、４ −（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニン（１．２３ｇ 、８０％）を吸水性白色固形物として得た（水１．４mol％により水和され、そ してジオキサン０．３mol％により溶媒和されているビス−塩酸塩）。分析用Ｈ ＰＬＣ：Phenomenex Ｃ−１８、水／メタノール／トリフルオロ酢酸（９５／５ ／０．１）、ｋ′＝０.３４．1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ９.２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８.５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ） ，３.９３（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，２Ｈ），１.８（ｍ，４Ｈ）． 元素分析：Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ・１.４Ｈ2Ｏ・０.３dioxaneジオキサン に係わる計算値：Ｃ，３２.５１；Ｈ，５.９９；Ｎ，１２.３６；Ｓ，９.４３； Ｃｌ，２０.８６． 実測値：Ｃ，３２.２８；Ｈ，５.７２；Ｎ，１２.７１；Ｓ，９.６０；Ｃ１，２ ０.８６． 例１０ Ｎ，Ｎ´−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−メチルイソチオ 尿素）の製造 ジクロロメタン（１００ml）中のｍ−キシレンジアミン（Aldrich Chemical） ３．３０ｇ（２５mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ベンゾイルイソチオシアネート ７．０ml（５２mmol）を添加した。この混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次い で溶媒を減圧の下に除去した。この粗製固形物（淡黄色）を１０％水酸化ナトリ ウム１００ml中に懸濁し、次いで５分間還流させた。この混合物を熱いうちに、 濃塩酸により酸性にし、冷却し、次いで水酸化アンモニウムの添加により塩基性 にした。沈殿した白色固形物を採取し、次いで減圧の下に、６０℃で定重量にま で乾燥させて、ビス−チオ尿素中間体４．８２ｇを、オフホワイト色固形物とし て得た。 元素分析：Ｃ10Ｈ14Ｎ4Ｓ2に係わる計算値：Ｃ，４７.２２；Ｈ，５.５５；Ｎ， ２２.０３；Ｓ，２５.１０．実測値：Ｃ，４７.４９；Ｈ，５.５０；Ｎ，２１. ８１；Ｓ，２５.０１． ジメチルホルムアミド２５ml中のビス−チオ尿素中間体２．５４ｇ（１０ mmol）の溶液に、ヨウドメタン５．０ml（８０mmol）を添加した。この溶液を２ ０℃で６５時間撹拌し、溶媒を減圧の下に除去し、次いでこの残留物を熱いエタ ノールから再結晶させた。この淡黄色結晶を６０℃で減圧の下に乾燥させ、Ｎ， Ｎ´−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−メチルイソチオ尿素） ４．２８ｇ（８１％）を得た。融点＝１６４−１６７℃。ＴＬＣ（シリカゲル上 でメタノール中１％水酸化アンモニウムにより１スポット、Ｒｆ＝０．４８）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ／Ｄ2Ｏ）δ７.５−７.４（ｍ，１Ｈ）， ７.３５−７.２（ｍ，３Ｈ），４.５９（ｓ，４Ｈ），２.６５（ｓ，６Ｈ）． 元素分析：Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｓ2・１.９ＨＩに係わる計算値：Ｃ，２７.４３；Ｈ，３ .８２；Ｎ，１０.６６；Ｓ，１２.２０；Ｉ，４５.８９．実測値：Ｃ，２７.３ ０；Ｈ，３.９１；Ｎ，１０.５７；Ｓ，１２.１９；Ｉ，４５.９２． 例１１ Ｎ，Ｎ´−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−エチルイソチオ 尿素）の製造 例１０で製造されたビス−チオ尿素１．０ｇ（３．９３mmol）のエタノール２ ０ml中の溶液に、ヨウドエタン６．２９ｇ（７８．６２mmol）を添加した。この 混合物を８時間、加熱還流させ、次いで減圧の下に濃縮して、泡状物を得た。こ の粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフイによりジクロロメタン中メタノー ル（１０％−２０％）を用いて精製し、Ｎ，Ｎ´−（１，３−フェニレンビス（ メチレン）ビス（Ｓ−エチルイソチオ尿素）１．６６ｇ（７４％）を生成させた 。ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．３−０．４８、ジクロロメタン中２０％メタノール）。 質量スペクトル分析（ＦＡＢ）３１１.２（Ｍ＋１）．1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.５−７.４（ｍ，１Ｈ），７ .３１−７.２２（ｍ，３Ｈ），４.５８（ｓ，４Ｈ），３.２０（ｑ，Ｊ＝７.４ Ｈｚ，４Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，６Ｈ）． 元素分析：Ｃ14Ｈ24Ｎ4Ｓ2・２ＨＩに係わる計算値：Ｃ，２９.６９；Ｈ，４.２ ７；Ｎ，９.８９；Ｓ，１１.３２；Ｉ，４４.８２．実測値：Ｃ，２９.４４；Ｈ ，４.２５；Ｎ，９.６４；Ｓ，１１.５０；Ｉ，４４.６５． 例１２ Ｓ−（３−（４−（（アミジノチオ）メチル）フェニル）プロピル）イソチオ 尿素の製造 例１の方法により、３−（４−カルボキシフェニル）プロピオン酸 （Lancaster Synthesis）から、Ｓ−（３−（４−（（アミジノチオ）メチル） フェニル）プロピル）イソチオ尿素を白色固形物として製造した（２．９５ｇ、 融点＝１９０−１９５℃）。質量スペクトル分析（ＦＡＢ）２８３（Ｍ＋１）．1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）， ７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），４.３６（ｓ，２Ｈ），３.０６（ｔ，Ｊ ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）．２.７４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），２.１−１.９（ ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｓ2・２ＨＢｒに係わる計算値：Ｃ，３２.４４：Ｈ，４. ５４；Ｎ，１２.６１；Ｓ，１４.４３；Ｂｒ，３５.９７．実測値：Ｃ，３２.５ ３；Ｈ，４.５８；Ｎ，１２.５６；Ｓ，１４.３４；Ｂｒ，３５.８５． 例１３ Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）エチル）イソ チオ尿素の製造 ジクロロメタン３００ml中のα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（Fluka ）２１．４８ｇ（０．１９mol）の溶液に、０℃で、塩化スズ（ＩＶ）（Aldrich ）４４．７６ｇ（０．１７２mol）を添加した。１５分後に、ジクロロメタン５ ０ml中のエチル２−チオフェンアセテート（Aldrich）２４．０１ｇ（０．１４m ol）の溶液を数分間にわたり滴下して添加した。１時間後に、この混合物を水お よび氷中に注ぎ入れ、次いで３０分間撹拌した。このジクロロメタン層を水で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。この粗製生成物を、シリ カゲルクロマトグラフイにより、ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いて精製し、 ５−ホルミル−２−チオフェン酢酸エチルエステル中間体２２．８５ｇ（８２％ ）を得た。 テトラヒドロフラン２００ml中の水素化リチウムアルミニウム０．７７ｇ（２ ０．２９mmol）の撹拌した０℃の懸濁液に、テトラヒドロフラン５０ml中の上記 で生成させた中間体２．０ｇ（１０．０９mmol）の溶液に添加した。この懸濁液 を、２０℃で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、次いで水０．８ml、１Ｎ水酸化ナ トリウム溶液０．８mlおよび水２．４mlを注意して添加することにより、過剰の 水素化物の作用を静めた。この懸濁液を硫酸マグネシウムとともに撹拌し、濾過 し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフイにより、ヘキサン中５０％酢酸 エチル−１００％酢酸エチルを用いて精製した。ジオール中間体１．０７ｇ（６ ７％）を単離し、下記のとおりにしてジブロマイドに直接に変換した： ジクロロメタン５０ml中の上記ジオール中間体（１．０７ｇ、６．７６mmol） を、０℃で、トリフェニルホスフィン３．９０ｇ（１４．８７mmol）および四塩 化炭素４．９３ｇ（１４．８７mmol）で処理した。この溶液を１時間撹拌し、次 いでペンタン２００mlを添加した。この上清を油状残留物からデカンテーション により採取し、濃縮し、次いでヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフイに より精製し、ジブロマイド中間体１．１０ｇ（５７％）を得た。エタノール５０ ml中のこのジブロマイド生成物（１．１０ｇ、３．８７mmol）をチオ尿素０．５ ９ｇ（７．７５mmol）で処理した。この溶液を還流の下に、２時間撹拌した。こ の溶液を濃縮し、次いで調製用ＨＰＬＣ（Waters Ｃ１８ BondaPak PrePakカ ートリッジ）により、メタノール／水／トリフルオロ酢酸勾配（５／９５／０． １−９０／１０／０．１）を用いて精製した。生成物フラクションを集め、濃縮 し、水で稀釈し、次いで凍結乾燥させ、Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メ チル）−２−チエニル）エチル）イソチオ尿素３０６mgを２トリフルオロ酢酸塩 ・０．１mol水和物として得た（融点＝１８６−１９０℃）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ６.９８（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）， ４.５７（ｓ，２Ｈ），３.３８（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ），３.２（ｔ，Ｊ＝ ６.５Ｈｚ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ9Ｈ14Ｎ4Ｓ3・２.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏに係わる計算値：Ｃ ，３０.９６；Ｈ，３.２４；Ｈ，３.２４；Ｎ，１１.１１；Ｓ，１９.０８．実 測値：Ｃ，３１.０２；Ｈ，３.１９；Ｎ，１１.００；Ｓ，１８.９７． 例１４ Ｓ−（３−（５−（２−（アミジノチオ）エチル）−２−チエニル）プロピ ル）イソチオ尿素の製造 例１３に記載のとおりにして、５−ホルミル−２−チオフェン酢酸エチルエス テルを製造した。テトラヒドロフラン１００ml中の、このエステル２．０ｇ（１ ０．０９mmol）の溶液に、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン３． ８７ｇ（１１．１０mmol）を添加した。この溶液を一夜にわたり還流させ、次い で濃縮した。この粗製生成物を、テトラヒドロフラン１００ml中で３時間還流さ せた、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン１０．５４ｇ（３０．２ ７mmol）を使用して得られた第二の反応生成物２．０ｇと一緒に合わせた。この 合わせた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフイ（１０％酢酸エチル／ヘキ サン）により精製し、エンジエステル中間体２．３９ｇ（４４％）を生成させた 。このエン−ジエステル１．０ｇ（３．７３mmol）のエタノール５０ml中の溶液 に、炭素上１０％パラジウム１．０ｇを添加した。この混合物を２０℃で５０ps i水素の下に、１４時間振り混ぜた。セライトを通す濾過により触媒を除去し、 この溶液を濃縮して、粗製ジエステル中間体１．０ｇを生成させた。水素化リチ ウムアルミニウム還元（８２％）、生成するジオールの臭素化（７８％）および ジブロマイドのチオ尿素によるアルキル化（８８％）を包含する、この中間体に 対する３つの反応を、例１３に記載のとおりに行った。このアルキル化反応の粗 製生成物を、調製用ＨＰＬＣ（Waters，Ｃ１８ BondaPak PrepPakカートリッジ ）により、１０％−９０％メタノールのメタノール／水勾配溶出（溶液は０．１ ％トリフルオロ酢酸により緩衝した）を４０分間にわたり用いて、精製した。生 成物含有フラクションを凍結乾燥させ、Ｓ−（３−（５−（２−（アミジノチオ ）エチル）−２−チエニル）プロピル）イソチオ尿素１．５３ｇを混合塩（１． ０HBr、１．１ＴＦＡ）・０．５molメタノール溶媒和物として得た。融点＝１４ ６−１５１℃。質量スペクトル分析（ＦＡＢ）３０３（Ｍ＋１）．1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）δ６.７７（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ）， ６.７３（ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）， ３.２１−３.０３（ｍ，２Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.１ −１.９５（ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ11Ｈ18Ｎ4Ｓ3・１.０ＨＢｒ・１.１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏに係 わる計算値：Ｃ，３１.３５；Ｈ，４.２４；Ｂｒ，１５.２２；Ｎ，１０.６８； Ｓ，１８.０５．実測値：Ｃ，３１.５９；Ｈ，４.０１；Ｂｒ，１４.９４；Ｎ， １０.４ ５；Ｓ，１８.０５． 例２の方法により、例１５−１７を行った。これらの粗製生成物は、調製用Ｈ ＰＬＣ（Waters，Ｃ１８ BondaPak PrepPakカートリッジ）により、メタノール ／水／トリフルオロ酢酸（５／９５／０．１−９０／１０／０．１）により勾配 溶出し、次いで凍結乾燥させ、トリフルオロ酢酸付加塩として、目的アミノ酸を 得た。 例１５ Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｄ−システイン Ｄ−システインおよび２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール（Spraque，J ．M．等によるJ．Am．Chem．Soc.，１９４６，６８，２１５５−２１５９）から 製造した。分析用ＨＰＬＣ−phenomenex Ｃ１８、水／メタノール／ペンタフル オロ酪酸（８０／２０／０．１７）、１ピーク、ｋ′＝１.９．ＵＶ（ｐＨ７.０ 緩衝液）λmax２５４nm（log ε３．７３）．1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ6）δ８.１（ｂｒ，２Ｈ），８.１−７.５（ｂｒ，２Ｈ），６.５（ｓ ，１Ｈ），４.２５（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３.０（ ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ7Ｈ11Ｎ3Ｏ2Ｓ・２.３Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.１Ｈ2Ｏに係わる計算値： Ｃ，２７.９２；Ｈ，２.７２；Ｎ，８.４３；Ｓ，１２.８５．実測値：Ｃ，２８ .００；Ｈ，２.８９；Ｎ，８.７４：Ｓ，１２.６２． 例１６ Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−（Ｄ，Ｌ）−ホモシステイ ン （Ｄ，Ｌ）−ホモシステインおよび２−アミノ−４−クロロメチルチアゾール （Spraque，J．M．等によるJ．Am．Chem．Soc.，１９４６，６８，２１５５−２ １５９）から製造した。分析用ＨＰＬＣ−phenomenex Ｃ１８、水／メタノール ／トリフルオロ酢酸（９５／５／０．１）、１ピーク、ｋ′＝２.３．ＵＶ（ｐ Ｈ７.０緩衝液）λmax２５４nm（log ε３.７３）．1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８.５−８.０（ｂｒ，２Ｈ），７.２−７.０（ｂｒ，２Ｈ ），６.３５（ｓ，１Ｈ），４.０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３.５５（ｓ，２ Ｈ），２.６（ｍ，２Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ・１.１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・１.０Ｈ2Ｏに係わる計算値： Ｃ，３１.３５；Ｈ，４.１５；Ｎ，１０.７５；Ｓ，１６.４１．実測値：Ｃ，３ １.３０；Ｈ，４.０７；Ｎ，１０.７３；Ｓ，１６.３１． 例１７ Ｓ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）エチル）−Ｌ）−システイン Ｌ−システインおよび２−アミノ−４−（２−ブロモエチル）チアゾール（こ の化合物は、Spraque等による方法（J．Am．Chem．Soc.，１９４６，６８，２１ ５５−２１５９）により、１，５−ジブロモ−２−ブタノンから製造される）か ら製造。分析用ＨＰＬＣ−phenomenex Ｃ１８、水／メタノール／トリフルオロ 酢酸（９５／５／０．１）、１ピーク、ｋ′＝２.６．ＵＶ（ｐＨ７.０緩衝液） λmax２５６nm（log ε３.７１）．1Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９.２−８.８（ｂｒ，２Ｈ），８.６−８.２（ｂｒ，２Ｈ），６.６（ｓ， １Ｈ），４.２（ｍ，１Ｈ），３.０（ｍ，２Ｈ），２.８（ｍ，４Ｈ）． 元素分析：Ｃ8Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ2・２.０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.４Ｈ2Ｏに係わる計算値： Ｃ，２７.７９：Ｈ，３.８５；Ｎ，８.１０；Ｓ，１２.３７．実測値：Ｃ，２７ .６５；Ｈ，３.６９；Ｎ，８.０２；Ｓ，１２.３８． 例１８ Ｓ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素臭化水素酸塩の製造 ジクロロメタン（７.０ml）中の４−ブロモフェネチルアルコール（７２０mg 、０．５０ml、３．５８mmol）およびトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４ ．３０mmol）の溶液に、四臭化炭素（１．４２ｇ、４．３０mmol）を添加した。 この反応混合物を、室温まで加温しながら３０分間撹拌した。この溶液をヘキサ ン（１００ml）中に注ぎ入れ、次いでセライトに通して濾過した。溶剤を減圧の 下に除去し、ヘキサンを添加し、次いでこの溶液をセライトに通して濾過した。 溶剤を減圧の下に除去した後に、この粗製生成物をキーゲルラー（kugelrohr） 蒸留（１２０℃／７０μm Ｈｇ）して、清明な油状物を得た。 上記清明な油状物を、９５％エタノール（７．０ml）に溶解し、次いでチオ尿 素（３００mg、３．９４mmol）を添加した。この反応混合物を還流の下に１６時 間加温し、室温まで冷却し、次いで溶剤を減圧の下に除去し、白色固形物を得た 。この固形物を熱いアセトン中に懸濁し、次いで濾過して、標題の化合物８３２ mg（収率６８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.０２（ｓ，４Ｈ），７.５ ２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），３.４ ３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）． Ｃ9Ｈ12Ｎ2ＳＢｒ2に係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２５９（Ｍ ＋−Ｂｒ，１００），１８３（６８），７７（９２）． 元素分析：Ｃ9Ｈ12Ｎ2ＳＢｒ2に係わる計算値：Ｃ，３１.７９；Ｈ，３.５６； Ｎ，８.２４；Ｓ，９.４３；Ｂｒ，４６.９９． 実測値：Ｃ，３１.８４；Ｈ，３.５９；Ｎ，８.１９：Ｓ，９.３４；Ｂｒ，４６ .９２． 例１９ Ｓ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素臭化水素酸塩の製 造 例１８の方法にしたがい、４−フルオロフェネチルアルコールから製造した。 標題の化合物は、無水エタノールからの再結晶により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.１０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ） ，８.９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７.３２（ｍ，２Ｈ），７.１４（ｍ，２Ｈ）， ３.４３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.９１（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）． Ｃ9Ｈ12Ｎ2ＳＦＢｒに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）１９９（Ｍ ＋−Ｂｒ，４２），７７（１００）． 元素分析：（Ｃ9Ｈ12Ｎ2ＳＦ）（ＣＨ4Ｎ2Ｓ）0.63（ＨＢｒ）1.06に係わる計算 値：Ｃ，３４.８４；Ｈ，４.４３；Ｎ，１３.７５；Ｓ，１５.７４；Ｂｒ，２５ .５１．実測値：Ｃ，３５.３１；Ｈ，４.４１；Ｎ，１３.６２；Ｓ，１５.５１ ；Ｂｒ，２５.９２． 例２０ Ｓ−（２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素臭 化水素酸塩の製造 例１８の方法にしたがい、４−エトキシ−３−メトキシフェネチルアルコール から製造した。標題の化合物は、無水エタノールからの再結晶により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ８.９５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ） ，６.８７（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ， Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.７３（ｓ， ３Ｈ），３.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ， ２Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）． Ｃ12Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＢｒに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２５５（ Ｍ＋−Ｂｒ，５６），１７９（１００）． 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ2Ｏ2ＳＢｒに係わる計算値：Ｃ，４２.９９；Ｈ，５.７１ ；Ｎ，８.３６；Ｓ，９.５６；Ｂｒ，２３.８３．実測値：Ｃ，４３.０９；Ｈ， ５.７３；Ｎ，８.４２；Ｓ，９.６１；Ｂｒ，２３.８９． 例２１ Ｓ−（２−（４−エトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素塩酸塩の製造 例１８の方法にしたがい、４−エトキシフェネチルアルコールから製造した。 粗製生成物は、水に溶解し、２当量の水性ピクリン酸ナトリウムを添加した。明 るい黄色の沈殿を濾過により単離し、次いでＡＧ１-Ｘ２アニオン交換樹脂上で クロマトグラフイに付し（２００−４００メッシュ、クロライド形態、１０：１ 水：メタノール溶出剤）、当該塩酸塩を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.１９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ） ，７.１９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ） ，３.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ） ，２.８３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），１.２８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ） ． Ｃ11Ｈ17Ｎ2ＯＳＣｌに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２２５（ Ｍ＋−Ｃｌ，３７），１４９（１００）． 元素分析：（Ｃ11Ｈ16Ｎ2ＯＳ）（ＨＣｌ）1.08（ＣＨ4Ｎ2Ｓ）0.08（Ｈ2Ｏ）0. 16 に係わる計算値：Ｃ，４８.８１；Ｈ，６.５５；Ｎ，１１.１０；Ｓ，１２.７ ０；Ｃｌ，１４.０４.実測値：Ｃ，４８.９１；Ｈ，６.４１；Ｎ，１１.１２； Ｓ，１２.５５；Ｃｌ，１４.２０． 例２２ Ｓ−（２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素塩酸塩の製 造 例２１の方法にしたがい、２，６−ジメトキシフェネチルアルコールから製造 した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.１４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ） ，７.１８（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），６.０７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ） ，３.７３（ｓ，６Ｈ），３.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ， Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）． Ｃ11Ｈ17Ｎ2Ｏ2ＳＣｌに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２４１（ Ｍ＋−Ｃｌ，２５），１６５（１００）． 元素分析：Ｃ11Ｈ17Ｎ2Ｏ2ＳＣｌに係わる計算値：Ｃ，４７.７４；Ｈ，６.１９ ；Ｎ，１０.１２；Ｓ，１１.４８：Ｃｌ，１２.８１．実測値：Ｃ，４７.７７； Ｈ，６.１９；Ｎ，１０.０７；Ｓ，１１.４８；Ｃｌ，１２.８７． 例２３ Ｓ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素塩酸塩の製造 例２１の方法にしたがい、４−メトキシフェネチルアルコールから製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.１９（ｂｒ．ｓ，４Ｈ） ，７.１９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ） ，３.７３（ｓ，３Ｈ），３.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ， Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）． Ｃ11Ｈ17Ｎ2ＯＳＣｌに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２１１（ Ｍ＋−Ｃｌ，２２），１３５（１００）． 元素分析：（Ｃ10Ｈ15Ｎ2ＯＳＣｌ）に係わる計算値：Ｃ，４８.６８；Ｈ，６. １３；Ｎ，１１.３６；Ｓ，１２.８９；Ｃｌ，１４.４５．実測値：Ｃ，４８.７ ０；Ｈ，６.１０；Ｎ，１１.３６；Ｓ，１２.８９；Ｃｌ，１４.４５． 例２４ ２−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素塩酸塩の製造 例２１の方法にしたがい、３−メトキシフェネチルアルコールから製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.００（ｂｒ．ｓ，４Ｈ） ， ７.２１（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｍ，３Ｈ），３.７２（ｓ，３ Ｈ），３.４３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２ Ｈ）． Ｃ10Ｈ17Ｎ2ＯＳＣｌに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２１１（ Ｍ＋−Ｃｌ，１００），１３５（１０），７７（７０）． 元素分析：（Ｃ10Ｈ16Ｎ2ＯＳ）（ＨＣｌ）1.05（ＣＨ4Ｎ2Ｓ）0.20（Ｈ2Ｏ）0. 05 に係わる計算値：Ｃ，４５.３９；Ｈ，６.１３；Ｎ，１２.６２；Ｓ，１４.４ ５；Ｃｌ，１３.６１．実測値：Ｃ，４５.２８；Ｈ，６.１８；Ｎ，１２.５４； Ｓ，１４.４３；Ｃｌ，１３.６５． 例２５ Ｓ−（２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル）イソチオ尿素臭化水 素酸塩の製造 例１８の方法にしたがい、２，４，６−トリメトキシフェネチルアルコールか ら製造した。標題の化合物は、無水エタノールからの再結晶により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.００（ｓ，４Ｈ），６.８ ０（ｓ，２Ｈ），３.２４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.８４（ｔ，Ｊ＝６. ７Ｈｚ，２Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），２.２８（ｓ，６Ｈ）． Ｃ12Ｈ19Ｎ2ＳＢｒに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２２３（Ｍ ＋−Ｂｒ，５０），１４７（１００）． 元素分析：Ｃ12Ｈ19Ｎ2ＳＢｒに係わる計算値：Ｃ，４７.５３；Ｈ，６.３２； Ｎ，９.２４；Ｓ，１０.５７；Ｂｒ，２６.５３．実測値：Ｃ，４７.２６；Ｈ， ６.３０；Ｎ，９.３４；Ｓ，１０.４９；Ｂｒ，２６.４８． 例２６ Ｓ−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イソチオ尿素臭化水素酸塩の製造 例１８の方法にしたがい、３−メチルフェネチルアルコールから製造した。標 題の化合物は、無水エタノールからの再結晶により精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ） ，９.０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７.２０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.０８ （ｍ，３Ｈ），３.４３（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），２.８８（ｔ，Ｊ＝７.６ Ｈｚ，２Ｈ），２.２８（ｓ，３Ｈ）． Ｃ10Ｈ15Ｎ2ＳＢｒに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）１９５（Ｍ ＋−Ｂｒ，１００），１１９（５６），７７（４２）． 元素分析：（Ｃ10Ｈ15Ｎ2ＳＢｒ）（ＣＨ4Ｎ2Ｓ）0.14に係わる計算値：Ｃ，４ ２.６０；Ｈ，５.４９；Ｎ，１１.１７；Ｓ，１２.７９；Ｂｒ，２７.９５．実 測値：Ｃ，４２.６６；Ｈ，５.５０；Ｎ，１１.２０；Ｓ，１２.５７；Ｂｒ，２ ７.７９例２７ Ｓ−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素塩酸塩の製造 例２１の方法にしたがい、２−フルオロフェネチルアルコールから製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.２１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７ .３９（ｍ，１Ｈ），７.２８（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，２Ｈ），３.４３（ｔ ，Ｊ＝７.７Hz，２Ｈ），２.９２（ｔ，Ｊ＝７.８Hz，２Ｈ）． Ｃ9Ｈ12Ｎ2ＳＦＣｌに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）１９９（Ｍ ＋−Ｃｌ，１００），１２３（３９）． 元素分析：Ｃ9Ｈ12Ｎ2ＳＦＣｌに係わる計算値：Ｃ，４６.０５；Ｈ，５.１５； Ｎ，１１.９３；Ｓ，１３.６６；Ｃｌ，１５.１０．実測値：Ｃ，４５.９３；Ｈ ，５.１１；Ｎ，１１.８３；Ｓ，１３.５９；Ｃｌ，１５.１４． 例２８ Ｓ−（２−（３−ニトロフェニル）エチル）イソチオ尿素臭化水素酸塩の製造 ＴＨＦ（１０ml）中の３−ニトロフェネチルアルコール（５００mg、２．９９ mmol）およびピリジン（３５．６mg、３６μｌ、０．４５mmol）の溶液に、０℃ で、三臭化リン（２９８mg、０．１０ml、１．１０mmol）を添加した。白色沈殿 が直ちに生成された。この反応混合物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。 水およびエーテルを添加し、次いで相を分離させた。この有機相を飽和重炭酸ナ トリウム水溶液により洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。こ の混合物を濾過し、次いで溶剤を減圧の下に除去し、褐色油状物を得た。 この粗製油状物を、９５％エタノール（１０ml）に溶解し、次いでチオ尿素（ ２５１mg、３．３０mmol）を添加した。この反応混合物を、還流の下に１６時間 温め、室温まで冷却し、次いで溶剤を減圧の下に除去した。この粗製黄色固形物 をアセトン中に懸濁し、この混合物を次いで、１０分間還流の下に温めた。こ の熱い溶液を濾過し、白色固形物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８ .９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝７.６Hz， １Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝７.６Hz，１Ｈ），７.６４（ｔ，Ｊ＝８.０Hz，１Ｈ ），３.５０（ｔ，Ｊ＝７.０Hz，２Ｈ），３.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Hz，２Ｈ）． Ｃ9Ｈ12Ｎ3Ｏ2ＳＢｒに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）２２６（ Ｍ+-Ｂｒ，２６），１３６（３６），７６（８１）． 元素分析：Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2ＳＢｒに係わる計算値：Ｃ，３５.３１；Ｈ，３.９５ ；Ｎ，１３.７２；Ｓ，１０.４７；Ｂｒ，２６.１０．実測値：Ｃ，３５.２２； Ｈ，３.８８；Ｎ，１３.６２；Ｓ，１０.３６；Ｂｒ，２６.１８． 例２９ Ｓ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）イソチオ尿素の製造 新しく蒸留したＮ−（２−ブロモエチル）ピロール（１．００ｇ、５．７４mm ol）の９５％エタノール（１２ml）中の溶液に、室温で、チオ尿素（４１５mg、 ５．７４mmol）を添加した。この溶液を、還流の下に２２時間撹拌し、室温まで 冷却し、この混合物を次いで、減圧の下に濃縮し、濃厚な僅かにベージュ色の油 状物を得た。この油状物を、室温で１６時間の間に結晶化させ、この結晶を濾別 し、次いでクロロホルム（１０ml）により洗浄し、標題の化合物１．０７８ｇを 、僅かにベージュ色の針状結晶として得た（収率：７５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００MHz，ｄ6−ＤＭＳＯ）；δ９.０６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），６ .８０（ｔ，Ｊ＝２.１０Hz，２Ｈ），５.９９（ｔ，Ｊ＝２.１０Hz，２Ｈ），４ .１２（ｔ，Ｊ＝６.５０Hz，２Ｈ），３.５２（ｔ，Ｊ＝６.５０Ｈｚ，２Ｈ）． Ｃ7Ｈ12Ｎ3ＳＢｒに係わるＭ．Ｓ．（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対強度）１７０（Ｍ+- Ｂｒ，１００），１５３（１３），１０３（１４），９４（１４），９３（１０ ），７７（２４）． 元素分析：Ｃ7Ｈ12Ｎ3ＳＢｒに係わる計算値：Ｃ，３３.６１；Ｈ，４.８４；Ｎ ，１６.８０；Ｓ，１２.８２；Ｂｒ，３１.９４．実測値：Ｃ，３３.６８；Ｈ， ４.８４；Ｎ，１６.７４；Ｓ，１２.７４；Ｂｒ，３１.９９．融点＝９４.６− ９５.０℃． 例３０ 下記の方法によりＮＯシンターゼ阻害を測定した：ヒト胎盤からのＮＯＳの精製 新鮮な胎盤からアミオン（amion）およびコリオン（chorion）を分離し、次い で０．９％ＮａＣｌにより洗浄した。この組織から、ＨＥＤＳ緩衝液（２０mMHe pes pH７．８、０．１mM ＥＤＴＡ、５mM ＤＴＴ、０．２Ｍショ糖）および０ ．１mM ＰＭＳＦの３容量中で、Waringブレンダーにおいてホモジネートを形成 した。このホモジネートをチーズクロスに通して濾過し、次いで１０００ｇで２ ０分間、遠心分離した。この上清を２７，５００ｇで３０分間、さらに遠心分離 した。この上清に、固形硫酸アンモニウムを添加して、３２％飽和させた。沈殿 した蛋白質を２５，０００ｇでペレット状にし、次いで最低容量のＨＥＤＳ緩衝 液＋０．１mM ＰＭＳＦ、１０μｇ／mlロイペプチンおよび大豆トリプシン阻害 剤、および１μｇ／mlペプスタチン中に再溶解した。この再溶解したペレットを 、１５，０００ｇで１０分間、遠心分離した。この上清に、１／２０容量で、２ ，５′ＡＤＰアガロース樹脂（Sigma）を添加し、このスラリーを一夜にわたり 、ゆっくり混合した。朝になってから、このスラリーをカラムに充填した。この 樹脂を、ＨＥＤＳ、ＨＥＤＳ中０．５Ｍ ＮａＣｌ、ＨＥＤＳ、により順次洗浄 し、次いでＮＯＳをＨＥＤＳ中１０mM ＮＡＤＰＨにより溶出した。この酵素は 限外濾過により濃縮し、次いで迅速に凍結させることができ、この凍結酵素は少 なくとも３ヶ月にわたり活性を失うことなく、−７０℃で保存することができた 。ヒト胎盤ＮＯＳに係わる評価 ＮＯＳを、下記のSchmidt等の方法（ＰＮＡＳ ８８ ３６５−３６９，１９ ９１）に従うが、修正を加えてシトルリンの生成に係わり評価した。この修正は 、２０mM Hepes、pH７．４、１０μg／mlカルモジュリン、２．５mM ＣａＣｌ2 、２．５mM ＤＤＴ、１２５μM ＮＡＤＰＨ、１０μMテトラヒドロビオプテリ ン、０．５mg／ml ＢＳＡ、および１μM Ｌ−〔14Ｃ〕アルギニン（New Engl and Nuclear）を使用する点にある。直線状ＮＯＳ−触媒速度が確認され、その 後に速度のシングル タイム ポイント測定を使用する運動学的試験を行った。サイトカイン誘発ヒト結腸腺癌ＤＬＤ−１細胞からのＮＯＳの精製 ＤＬＤ−１（ＡＴＣＣ No．ＣＣＬ２２１）を、Ｌ−グルタミン、ペニシリン 、 ストレプトマイシン、および１０％熱不活性化したウシ胎児血清を補給したＲＰ ＭＩ１６４０培地中５％ＣＯ2で、３７℃において増殖させた。細胞は集密状態 まで増殖させ、次のサイトカイン混合物を次いで添加した：１００単位／mlイン タフェロン−ガンマ、２００単位／mlインタロイキン−６、１０ng／ml腫瘍壊死 因子、および０．５ng／mlインタロイキン−１β。インキュベーション後１８− ２４時間の時点で、細胞を掻き取りにより採取し、リン酸塩緩衝塩類溶液により 洗浄した。ペレット化された細胞は、−７０℃で保存した。この誘導されたＮＯ Ｓの精製は、４℃で行った。ＴＤＧＢ（２０mMtris pH７．５、１０％グリセロ ール、１mM ＤＤＴ、２μMテトラヒドロビオプテリン）中で、細胞を冷凍／解 凍操作に３回付すことによって、粗製エキスを調製した。このエキスを直接に、 ２′，５′ＡＤＰセファロース（Pharmacia）カラムに適用した。樹脂をＴＤＧ Ｂ、ＴＤＧＢ中０．５Ｍ ＮａＣｌ、ＴＤＧＢにより順次洗浄し、ＮＯＳをＴＤ ＧＢ中２mM ＮＡＤＰＨにより溶出した。ＢＳＡを直ちに添加し、１mg／mlの最 終濃度を得た。このＮＯＳは迅速に凍結することができ、少なくとも２ヶ月の間 、活性を失うことなく−７０℃で保存することができた。ヒトＮＯＳ誘導に係わる評価 試験用混合物に１０μM ＦＡＤを加え、かつまた試験用混合物からカルモジュ リンおよびＣａＣｌ2を除く以外は、上記方法と同様にして、シトルリンの生成 を評価した。ヒト脳からのＮＯＳの精製 Schmidt等の方法（ＰＮＡＳ ８８ ３６５−３６９，１９９１）、Mayer等の 方法（Fed．Eur．Biochem．Soc.，２８８，１８７−１９１，１９９１）、およ びBredtおよびSnyderの方法（ＰＮＡＳ ８７ ６８２−６８５，１９９０）の 変法を使用して、ヒト脳ＮＯＳを調製した。簡単に言えば、新鮮な全脳（有髄組 織切除を３回行った）を、冷い緩衝液Ａ（５０mM ＨＥＰＥＳ、pH７．５（室温 におけるpH）および０．５mM ＥＤＴＡ、１０mM ＤＴＴ、総量３．６リットル ）中でポリトロン（polytron）を用いて、ホモジネート化した。この混合物を１ ３，０００ｇで１時間遠心分離し、この上清液を分離した（約２０５０ml）。こ の上清液に、固形硫酸アンモニウム（３６５ｇ、約３０％飽和）を添加 し、３０分の総時間、ゆっくり撹拌した。この沈殿を、１３，０００ｇで３０分 間の間にペレット形成し、このペレットを、４μMテトラヒドロビオプテリン、 １μＭＡ ＦＡＤ（Sigma）、および１μM ＦＭＮ（Sigma）を付加した緩衝液Ａ 〜４００ml中に再懸濁した。この溶液を４１，０００ｇで、６０分間遠心分離し た。この上清液を分離し、液体窒素中に注入することにより凍結させ、−７０℃ で一夜にわたり保存した。この混合物を解凍し、２′，５′ＡＤＰ−アガロース カラム（緩衝液Ａで膨潤された０．４ｇ）に、４ml／分で通した。このカラムを 緩衝液Ａ１００ml、５００mM ＮａＣｌ含有緩衝液Ａ２００ml、緩衝液Ａ １０ ０ml、次いで５mM ＮＡＤＰＨ含有緩衝液Ａ３０ｍｌにより洗浄した。この酵素 溶液に、１０μMまでのテトラヒドロビオプテリン、１μMまでのＦＡＤおよびＦ ＭＮ、および０．１％までのTweenを添加した。この溶液を、Centriprep−３０ により約５００μｌの容量まで濃縮した。酵素活性は、Schmidt等により開示さ れた（１９９１）とおりにするが、この試験方法に１０μMテトラヒドロビオプ テリンを含有させて、測定した。 この阻害結果を、第１表に示す。 数値は、阻害薬を３種または４種以上の濃度で使用して、阻害パーセントを測 定し、アルギニンに係わる競合阻害を評価することによって得た阻害定数（Ｋｉ ）である。 Detailed Description of the Invention                           Enzyme inhibitors   The present invention provides an isothiourea derivative, a method for producing these compounds, and these compounds. Pharmaceutical compositions containing, and their use in therapy, especially those containing monoacids For use as a nitric oxide synthase inhibitor.   Since the beginning of 1980, the vasorelaxation caused by acetylcholine has been And its activity is called endothelium-derived relaxing factor (EDRF). It is known to be attributed to the unstable hormonal factor. As a vasorelaxant The activity of nitric oxide (NO) has been well known for over 100 years, and NO Of amyl nitrate, glyceryl trinitrate and other nitro vasorelaxants It is the active ingredient. The recent recognition of EDRF as NO is that NO is the enzyme NO synthase. Of the biochemical pathway of being synthesized from the amino acid L-arginine by a protease I did it.   NO is an endogenous stimulant of soluble guanylyl cyclase and is found in the central nervous system. Cell-to-one cell communication and phagocytic cytotoxicity. Therefore, it is included in many biological effects [Biochemical Pharm by Moncada et al. acology,38, 1709-1715 (1989) and Moncada et al., Pharma. cological Review,43, 109-142 (1991)]. Excessive NO production Have many symptoms, especially septic (toxic) shock and certain cytokines It may be included in the symptoms including systemic hypotension such as treatment by.   The synthesis of NO from L-arginine is carried out by using L-arginine analog, L-N-monomer. It can be suppressed by chill-arginine (L-NMMA), thus defeating L-NMMA. Therapeutic use for the treatment of septic shock and other systemic hypotension Have been proposed (WO 91/04024 and GB-A-2240041). L -Therapeutic use of certain other NO synthase inhibitors apart from NMMA also Proposed in O 91/04024 and EP-A-046699.   The presence of at least three NO synthase enzymes has been recently revealed:   (I) Exists in the endothelium and releases NO in response to receptors or physical stimulation , Ca++/ Calmodulin-dependent constituent enzyme.   (Ii) present in the brain, releasing NO in response to receptors or physical stimulation, Ca++/ Calmodulin-dependent constituent enzyme.   (Iii) of vascular smooth muscle, macrophages, endothelial cells, and many other cells Ca induced by endotoxin and cytokine activation++Independence Sex enzyme. This NO synthase-inducing enzyme, once expressed, produces N O is synthesized.   NO released by structural enzymes is a transmutation mechanism that underlies several physiological responses. Acts as a canism. The function of NO exerted by the inducing enzyme is the cytotoxic component. As a child, in fighting tumor cells and invading microbes [Wright et al. Card. Re s.26, 48-57 (1992) and Pharmacological Revi by Moncada et al. ew,43, 109-142 (1991)]. The harmful effects of excessive NO production, especially Pathogenic vasorelaxation and tissue damage are mostly synthesized by inducible NO synthase It is considered to be a result of the action of NO.   Proposed NO synthase inhibitors for use in therapy, especially L-NMM A are non-selective, ie they are structural NO synthase enzymes and inducible N Inhibits both O-synthase enzymes. Such non-selective NO synthase inhibitors The use of strong, structural NO synthase enzymes is the result of excessive inhibition. Avoid severe symptoms such as hypertension, thrombus formation, CNS toxicity and tissue damage Therefore, special caution is required. In particular, L-NMMA for the treatment of septic shock If used therapeutically, continuously monitor the patient's blood pressure throughout the procedure. Is recommended. Therefore, non-selective NO synthases should be taken if appropriate preventive measures are taken. Although inhibitors have therapeutic efficacy, they are attractive compared to structural NO synthase enzymes. It is selective in terms of inhibiting the NO-conducting enzyme to a particularly large extent. NO synthase inhibitors have even greater therapeutic effects and are also easier to use. Easy to.   The production and biological properties of isothiourea are reported in the publication [Schroeder Chem. Revs. 1955,55, 181; Dohert et al. Am ． C hem. Soc., 1957,79, 5667; and Brand and Org. Sy nth., 1942,22, 59; Brit. By Smirk et al. Med. J., 1941, 510 -11; Physiol., 1942, 100, 474-483; Lancet, 1942. , 301-303; Physiol., 1943,101, 379-388; Fastier By Brit. J. Pharmacol., 1948,Three, 198]. We are here Aurea compounds are NO synthase inhibitors, systemic hypotension, and especially sepsis It has been found to be useful in the treatment of symptomatic shock. Furthermore, of these compounds Of these, a significant number of compounds, compared to those for the structural NO synthase enzyme, It has selectivity for inducible NO synthase.   Accordingly, the present invention provides treatment of conditions requiring inhibition of nitric oxide synthase enzyme. A method is provided, wherein the method has an inhibitory effect on the NO synthase enzyme. The urea compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in Consisting in administering to the animal. In another aspect, the invention features a NO sinter NO synthase enzyme in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition in which inhibition of the enzyme To the use of isothiourea compounds having an inhibitory effect on   More particularly, the present invention relates to systemic hypotension and / or septic shock. A method of treatment is provided which has an inhibitory effect on the NO synthase enzyme. Administration of an effective amount of an isothiourea derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof Administration to a mammal in need thereof. In another embodiment, the present invention Is an isothiourea derivative that has an inhibitory effect on the NO synthase enzyme. It may be used for the preparation of a medicament for the treatment of hypotensive and / or septic shock. And about.   In situations where suppression of NO synthesis from L-arginine is advantageous, TNF, IL- 1 and treatment with cytokines such as IL-2, or cytokine induction Treatment with agents, eg 5,6-dimethylxanthenone acetic acid and also transplantation treatment Use as an adjuvant for short term immunosuppression in. Further In addition, compounds that suppress NO synthesis are inflammatory conditions in which excess NO contributes to the etiology of the condition. , For example in patients suffering from adult respiratory distress syndrome (ARDS) and myocardial infarction Can be used to reduce NO concentration in   NO synthase enzyme causes arthritis, rheumatoid arthritis, chronic enteropathy and systemic Can cause autoimmune and / or inflammatory diseases such as lupus erythematosus (SLE) It has also been proved to be included in the deterioration of the cartilage. Also, the NO synthase enzyme , May also be included in insulin-dependent diabetic cheilitis. Accordingly, in yet another embodiment, the invention provides a cytokine or Cain-induced therapy as an adjuvant for short-term immunosuppression in transplantation therapy To treat patients suffering from inflammatory diseases in which excess NO contributes to the etiology of the disease. , Autoimmune and / or inflammation and insulin-dependent diabetic cheekitis diagnosis For the preparation of a medicament for use when made, an isothiourea derivative or salt thereof Related to using.   In yet another embodiment, the invention is associated with treatment with a cytokine. Adverse effects on the body, short-term immunosuppression in transplantation treatment, and excess NO may contribute to the pathogenesis of the disease. No diagnosis of autoimmune and / or inflammation, suffering from the given inflammatory disease And insulin-dependent diabetic cheilitis, provided a method of treatment The method comprises isothiourea derivatives having an inhibitory effect on the NO synthase enzyme or Administration of an effective amount of the pharmaceutically acceptable salt to a mammal in need thereof Consists of doing.   The term “treatment” of a patient, as used herein, includes prophylaxis. The term "mammal" is intended to include humans or animals.   A preferred isothiourea compound is a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof. Includes:   In the formula,   R is (1) C1-14A hydrocarbyl group; or         (2) 5- or 6-membered heterocyclic ring; or         (3) 9-membered bicyclic heterocyclic ring system; And the groups R are   (A) halo;   (B) -XR1[Wherein X is oxygen, C (O) m (where m is 1 or 2) , S (O) n (where n is 0, 1 or 2) or NR2(here R2Is hydrogen, C1-6Alkyl or C3-6Cycloalkyl or R2Is R1Combined with C2-6Forming an alkylene group); and R1Is water Elementary, C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C3-6Cycloalkyl, C7-9Aralkyl , C6-10Aryl, or a 5- or 6-membered heterocyclic group, and these groups Are C1-3Alkyl, hydroxy, C1-3Alkoxy, amino, C1-3A Rualkylamino, halo, nitro, or the group C (O) m'R2b(Where m'is 1 or Is 2 and R2bIs hydrogen or C1-4Independently selected from) Optionally substituted by one or two groups;1Is also Group NR3RFour(Where R3And RFourAre the same or different and are hydrogen or Is C1-4Alkyl or R3And RFourAre combined, C2-6Alkenyl group Can form))];   (C) group   Wherein Y is oxygen, S (O) n (where n is as defined above) or NRFive(Where RFiveIs hydrogen or C1-4Is alkyl);   w is 0 or 1;   Q is C2-4Hydrocarbyl;   Alternatively, the imino nitrogen is attached to the group R or to the group Q to give a 5- or 6-membered Forming a heterocyclic ring;   (D) a group A, where A is a heterocyclic ring system, which group is as defined above. Base May be substituted by)); or   (E) C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl or alkynyl, or C3-6Shi Chloroalkyl group; Optionally substituted by 1 or 2 groups independently selected from   Alternatively, one of the carbon atoms in R is an iminonitride in the compound of formula (I). Bonded to an elementary atom to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring;   However, R is not methyl.   Suitably R is   (1) C1-8Alkyl;   (2) C2-8Alkenyl or alkynyl;   (3) group (Where p is 0-4 and q is 0-3); or   (4) 5- or 6-membered heterocyclic ring;   Each of these groups may be the same or different, selected from the groups below. Yes, optionally substituted by 1 or 2 groups:   (A) halo;   (B) OR2b(In the formula, R2bIs as defined above)   (C) C (O) mR2b(Where m and R2bIs as defined above);   (D) S (O) nR6Where n is as defined above and R6Is C1-4Alkyl, which is amino or C (O) mR as defined above.2b Optionally substituted by 1 or 2 groups independently selected from   (E) NR7R8(In the formula, R7And R8Are each independently hydrogen, C1-4Al Kill, C2-4Alkenyl, C1-4Alkoxyalkyl or R7and R8Are joined to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring);   (F) a phenyl ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring has these groups Each is a group OR as defined above2bOr by (Wherein Q is as defined above, or this imino nitrogen is attached to the group Q Form a thiazole ring or a thiazoline ring) Good]; or   (G) C when R is a heterocyclic ring1-4Alkyl;   Alternatively, one of the carbon atoms in R is an iminonitride in the compound of formula (I). It is bonded to an elementary atom to form a thiazole ring or a thiazoline ring.   The optimum R is   (1) C1-4Alkyl;   (2) C2-4Alkenyl;   (3) group Where p is 1 or 2 and q is 0 or 1;   (4) 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms ; Each of these groups is selected from the following groups and is the same or different: Optionally substituted by 1 or 2 groups:   (A) halo, preferably bromo;   (B) group OR2b′ (In the formula, R2b′ Is hydrogen or methyl);   (C) Group C (O) mR2b'(Where m and R2b′ Is as defined above );   (D) Group SR9(In the formula, R9Is methyl or ethyl);   (E) Group NR7bR8b(In the formula, R7bAnd R8bEach independently,   Hydrogen or C1-4Selected from alkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl );   (F) Group OR as defined above2b'Or group A phenyl ring optionally substituted by   (G) 5-or containing a heteroatom independently selected from nitrogen or oxygen Or a 6-membered heterocyclic ring;   (H) C1-4Alkyl, preferably methyl;   Alternatively, one of the carbon atoms in R is an iminonitride in the compound of formula (I). It is bonded to an elementary atom to form a thiazole ring or a thiazoline ring.   The formula (I) includes isothiazines represented by the following formulas (IA), (IB) and (IC). Aurea derivatives include:   In the above formulas, R'is C1-8Alkylene group or C2-8Alkenylene or al A quinylene group, each of which is a phenyl ring, a 5- or 6-membered It may contain a telocyclic ring or a group X as defined above, and the dotted line is Represents a double bond or a single bond.   The formula (I) also includes an isothiourea compound represented by the following formula (II) or a compound thereof: Salts are included:   Where RaIs C1-8Hydrocarbyl or 5- or 6-membered heterocyclic ring Or a 9-membered bicyclic heterocyclic ring system, wherein each of these groups is halo Or alternatively one or two groups -XaR1a[In the formula, R1aIs hydrogen, C1-6Archi Le, C3-6Cycloalkyl, C7-9Aralkyl, C6-10Aryl, or 5-or Is a 6-membered heterocyclic group, each of these groups being C1-3Alkyl, C1-3 Optionally substituted by alkoxy, amino, halo or nitro, or R1aIs the group NR3aR4a(In the formula, R3aAnd R4aAre the same or different, Hydrogen or C respectively1-3Alkyl or R3aAnd R4aAre united , C2-6Forming an alkylene group); and XaIs oxygen, C (O) ma (In the formula, maIs 1 or 2), S (O) na(In the formula, naIs 0, 1 or 2 Or NR2a(In the formula, R2aIs hydrogen, C1-6Alkyl or C3-6Shiku Lower alkyl or R2aIs R1aCombined with C2-6Forming an alkylene group Depending on the Where t is 0-4 and waIs 0 or 1 and YaIs oxygen and sulfur And NR7a(In the formula, R7aIs hydrogen or C1-4Is alkyl) May have been replaced;   Or RaIs a sulfur atom bonded to the nitrogen atom in the compound represented by formula (I). Taken together to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring;   However, RaIs not methyl.   A preferred group of compounds is that R is not methyl, ethyl, propyl or isopropyl. It is a compound.   Suitable compounds of formula (I) include the following compounds and salts thereof: RU:   S- (2-aminoethyl) isothiourea   S- (2- (dimethylamino) propyl) isothiourea   S- (2-methyl-2-propenyl) isothiourea   S, S'-Ethylenebis (isothiourea)   S, S'-Pentamethylene bis (isothiourea)   S- (2- (dimethylamino) ethyl) isothiourea   2-amino-2-thiazoline   S, S'-hexamethylenebis (isothiourea)   S, S'-Heptamethylene bis (isothiourea)   S-benzylisothiourea   S- (2-morpholinoethyl) isothiourea   S- (6-methyl-2- (methylthio) -4-pyrimidinyl) isothiourea   S, S '-(1,4-phenylenebis (methylene) diisothiourea   S-tert-butylisothiourea   S- (4-ethylbenzyl) isothiourea   S-((methylthio) methyl) isothiourea   S- (3-bromopropyl) isothiourea   S- (2-bromoethyl) isothiourea   S- (3-dimethyl-2-butenyl) isothiourea   S-allylisothiourea   S- (3-aminopropyl) isothiourea   S, S '-(1,3-phenylenebis (methylene)) diisothiourea   S, S '-(2-methylene-1,3-propanediyl) diisothiourea   S, S '-(2-butyne-1,4-diyl) diisothiourea   S, S '-(1,3-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio urea   S, S '-(1,4-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio urea   2-amino-5-methylthiazole   S- (2-amino-4-thiazolyl) methyl-L-cysteine   3-((2-amino-4-thiazolyl) methyl-L-alanine   2-amino-4-methylthiazole   2-amino-4,5-dimethylthiazole   S- (2- (1H-pyrrol-1-yl) ethyl) isothiourea   S- (3-hydroxypropyl) isothiourea   S- (2- (phenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea   4- (2-amino-4-thiazolyl) methyl) -L-homoalanine   N, N'-1,3-phenylene bis (methylene) bis (S-methylisothiourine Elementary   N, N'-1,3-phenylene bis (methylene) bis (S-ethylisothiourine Bare)   S- (2- (5-((amidinothio) methyl) -2-thienyl) ethyl) iso Thiourea   S- (3- (4-((amidinothio) methyl) phenyl) propyl) isothio urea   S- (3- (5-((2-amidinothio) methyl) -2-thienyl) propyl ) Isothiourea   S- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (4-bromophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-methylphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-ethoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2-bromophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2-fluorophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-nitrophenyl) ethyl) isothiourea   S- (3- (1H-pyrrol-1-yl) propyl) isothiourea   S- (2- (2-chlorophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2,5-dimethylphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea.   Particularly preferred compounds include S, S '-(1,4-phenylenebis (1,2-ethane) Diisothiourea, S, S '-(1,4-phenylenebis (1,2- Ethanediyl)) diisothiourea, S- (2- (5-((amidinothio) methyl) ) -2-Thienyl) ethyl) isothiourea, S- (3- (5-((2-amidino Thio) methyl) -2-thienyl) propyl) isothiourea and S- (2'- (3-Methoxyphenyl) ethyl) isothiourea is included.   Another compound suitable for the treatment of septic shock is S-ethylisothiourea, S-propylisothiourea and S-isopropylisothiourea, especially S-ethyl Ruisothiourea and S-isopropylisothiourea, especially S-ethylisothio There is urea.   The term "hydrocarbyl" refers to a group containing only carbon and hydrogen atoms. Taste, but may contain double and / or triple bonds, and It can also be cyclic or aromatic in nature.   The term "heterocyclic ring" refers to a heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen. , Preferably a cyclic moiety containing 1-3 sulfur or nitrogen.   The term "halo" refers to fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably bromo. It means Lomo.   The compounds of formula (I) may have, depending on the particular meaning of the various groups, Can contain a large number of chiral centers and formula (I) includes all possible isomers. It shall be.   In another aspect, the present invention provides for the use of NO sinter in pharmaceutical applications. Benzylisothiourea, S, S '-(1, 4-phenylene bis (methylene)) diisothiourea and S- (2- (dimethyl) Provide an isothiourea represented by formula (I) other than (amino) ethyl) isothiourea To do.   In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (IA), (IB) as defined above. ) And (IC) are provided. Such compounds include The following compounds and salts thereof are included:   S, S '-(1,4-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio urea   S- (2- (1H-pyrrol-1-yl) ethyl) isothiourea   S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl-L-cysteine   γ- (2′-amino-4-thiazolyl) methyl-L-homoalanine   S, S '-(1,2-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio urea   β- (2′-amino-4′-thiazolyl) -L-alanine   S- (2'-amino-5 '-(R, S) -thiazolinylmethyl) -L-system Inn   4-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -L-homoalanine   N, N- (1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-methylisothiourine) Bare)   N, N- (1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-ethylisothiourine) Bare)   S- (3- (4-((amidinothio) methyl) phenyl) propyl) isothio urea   S- (2- (5-((amidinothio) methyl) -2-thienyl) ethyl) iso Thiourea   S- (3- (5-((2-amidinothio) ethyl) -2-thienyl) propyl ) Isothiourea   S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -D-cysteine   S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl)-(D, L) -homocisteine The   S- (2- (2-amino-4-thiazolyl) ethyl) -L-cysteine   S- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (4-bromophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-methylphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (4-ethoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2-bromophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2-fluorophenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (3-nitrophenyl) ethyl) isothiourea   S- (3- (1H-pyrrol-1-yl) propyl) isothiourea   S- (2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethyl) isothiourea   S- (2- (2,6-dimethoxyphenyl) ethyl) isothiourea.   The present invention includes the isothiourea compounds in salt form, especially in the form of acid addition salts. Suitable salts include salts formed with both organic and inorganic acids. This Acid addition salts such as are usually pharmaceutically acceptable salts, Unstable salts can also be used for the production and purification of the target compound. Therefore Suitable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid, phosphoric acid, lactic acid, pyruvin Acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, Oxaloacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , A salt formed from benzenesulfonic acid and isethionic acid. Iso Salts of thiourea compounds are prepared by reacting the corresponding compound in the form of the free base with a suitable acid. It can be manufactured by   The isothiourea compounds of the present invention can be administered as the raw chemical. However, it is preferably present in the pharmaceutical composition. According to another aspect, a book The invention provides a pharmaceutical composition, which is an isothiourea compound according to the invention. Alternatively, one or more pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof may be used. A pharmaceutically acceptable carrier for the formulation and optionally one or more other Contains with therapeutic ingredients such as antibiotics and / or blood exchange fluids. This The carrier (one or more) is compatible with, and also compatible with, the other ingredients in the composition. Must be "acceptable" in the sense that it is not harmful to the recipients of .   These compositions include oral, parenteral (subcutaneous, intradermal, intramuscular, intravenous and joint). Internal), rectal and topical (including skin, buccal, sublingual and intraocular) Although suitable for administration are included, the optimal route of administration is, for example, the symptoms and conditions of the ingestor. And changes according to disability. These compositions are conveniently presented in unit dosage form. Which can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical arts. it can. In all of these methods, a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutical agent thereof is used. 1 or 2 or more salts or solvates (“active ingredients”) acceptable as And the step of blending with the auxiliary component of. In general, these compositions contain the active ingredient. , Uniform and / or intimate distribution with liquid carriers and / or finely divided solid carriers And, if necessary, molding this product into the desired composition. It   Suitable for oral administration, the compositions of the present invention each contain a predetermined amount of active ingredient. Powder or granules as separate units such as capsules or tablets containing As a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or oil-in-water Type emulsion or water-in-oil emulsion. Live The sex ingredient may also be presented as a lozenge, electuary or paste.   A tablet may be compressed or molded, optionally with one or more accessory ingredients. It can be prepared by Compressed tablets are free-flowing powders or granules. Active ingredients in dynamic form, optionally binders, lubricants, inert diluents, lubricants, surfactants Alternatively, it may be prepared by mixing with a dispersant and compressing in a suitable device. it can. Molded tablets are prepared by appropriately adding the powdered active ingredient moistened with an inert liquid diluent. It can be prepared by molding with a different machine. These tablets desired Can be coated or scored and the active ingredient Can be formulated to provide a slow or controlled release of the.   Compositions for parenteral administration include antioxidants, bacteriostats and such compositions Aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions, which may contain solutes that are isotonic with the blood of the recipient. And aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners Included. These compositions may be formulated in unit-dose or multi-dose containers, eg Can be provided in packaged ampoules and vials, and also used Immediately prior to freezing, which only requires the addition of a sterile liquid carrier, eg saline, water for injection -It can be stored in a dried (vacuum freeze-dried) state. Alternatively, these compositions Can also be provided in a continuous infused form.   Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets of the above type. Can be manufactured.   Compositions for rectal administration may contain conventional ingredients such as cocoa butter or polyethylene glycol. It can be used by the body as a suppository.   Compositions for topical administration in the mouth, for example sublingually or buccally, include sucrose and And active in a flavored base such as tragacanth gum or gum arabic. Troches and gelatin containing sex ingredients and glycerin or sucrose and Included are pastries containing the active ingredient in a base such as acacia.   A suitable unit dose composition is an effective dose of the active ingredient, or as indicated below. A composition containing an appropriate portion of   In addition to the ingredients specifically mentioned above, the composition of the present invention may It may, in turn, contain other auxiliaries customary in the art, eg suitable for oral administration. The composition can contain a flavor enhancer.   For each of the above diseases, the compounds of the invention are 0.1-250 mg / kg / day The dose can be administered orally or by injection. For adult humans The amount range is generally 5 mg-17.5 g / day, preferably 5 mg-2 g / day, most preferred. Specifically, it is 10 mg-1 g / day. Tablets or other preparations provided in separate units The form is preferably an amount that is effective at the relevant dose, or a double amount thereof. The unit may contain 5 mg-500 mg, usually around 10 mg. Contains 200 mg.   The compounds of formula (I) are preferably orally or by injection (intravenously or iv). Or subcutaneously). The exact amount of compound administered to a patient will be determined by the attending physician. It is a responsibility. However, the dose used will depend on the age and sex of the patient, the exact type being treated. It depends on many factors, including the exact symptoms and their severity. Route of administration May also be exceptionally dependent on the condition and its severity.   The present invention also provides a process for the preparation of the novel compounds as defined above, which process Is a method similar to the known method relating to the isothiourea derivative.   The compound represented by the formula (I) or a protected derivative thereof is prepared by converting thiourea into a compound RL. (L ′) r (wherein R is as defined above, L and L ′ are both A leaving group, eg a halo atom such as bromo, and r is 0 or 1) Can be prepared by reacting with, and optionally removing the protecting group. it can.   More specifically,   (I) Formula (IA) as defined above: The compound represented by thiourea is a compound LR'L '(in the formula, L, L'and R ′ Is as defined above). Suitably, this reaction is carried out in a polar solvent such as ethanol at 20 ° C to solvent reflux. Perform at temperature.   Compounds of formula LR'L 'are commercially available or corresponding diols From HO-R'-OH, suitably in a polar solvent such as dichloromethane, carbon tetrabromide React in the presence of halogenating agents such as hydrogen and triphenylphosphine It can be manufactured by   Compounds of formula HO-R'-OH are either commercially available or known in the art. Can be produced by a known method.   (Ii) Formula (IB) as defined above: The compound represented by formula (IB1): Where R'and the dotted line are as defined above and P and P'are the same. Or they are different and both are protecting groups such as benzyl, benzyloxycarl Bonyl or tert-butoxycarbonyl) It can be produced by deprotecting the compound represented by. This reaction is In luoroacetic acid, at a non-extreme temperature of -20 ° C to 100 ° C, eg The presence of scavengers such as thioanisole or 1,2-ethanedithiol. You can do it while you are there.   When the dotted line represents a single bond and the substituent is in the 4-position, formula (IB) The compound represented by formula (IB2): (Wherein R ′, P and P ′ are as defined above) It can be produced from the compound represented by Reduction of this azide to amine And ring formation to thiazoline can be achieved by triphenylphosphine in tetrahydrofuran. Can be done in the presence of   The compound represented by the formula (IB2) has the formula (IB3): (Wherein R ′, P and P ′ are as defined above) -20 from a compound represented by a polar solvent such as dimethylformamide. Tosylates at non-extreme temperatures from ℃ to 200 ℃, eg solvent reflux temperature Can be converted to an azide anion.   The compound represented by the formula (IB3) has the formula (IB4): (Wherein R ′, P and P ′ are as defined above) A thiocyanate anion is added from the compound represented by It can be manufactured by generating a cord. This product is para-toluene Capturing as a tosyl derivative (IB3) by addition of sulfonyl chloride Can be. The compound represented by the formula (IB4) can be produced by a method known to those skilled in the art. can do.   When the dotted line represents a single bond and the substituent is in the 5-position, formula (IB) The compound represented by formula (IB5): Substitute the tosylate with a thiocyanate anion from the compound represented by Can be manufactured by (Tetrahedron Asymmetry, 1992, 749-752). This method is performed in a polar solvent such as ethanol from −20 ° C. Performed at a non-extreme temperature of 200 ° C., eg solvent reflux temperature, and then of formula B2) relating to the production of a compound represented by formula (IB) from a compound represented by It can be produced by forming a ring by the same method as described above. . The compound represented by the formula (IB5) can be prepared from the corresponding epoxide by adding azido anion. Ring opening, followed by a non-extreme temperature of -20 ° C to 200 ° C, eg 10 Para-toluenesulfo in a polar solvent such as dimethylformamide at 0 ° C. It can be prepared by entrapment of alkoxides with nyl chloride (Tetrah edron Lerr., 1990,31(2), 221).   When the dotted line is a double bond and the substituent on the thiazole ring is in the 5-position Has this formula (IBI): Where R ′, P and P ′ are as defined above and RTenIs C1-4A It is a rukyll group) By forming a ring of a chloroacetal compound represented by It can be manufactured. This reaction requires a polar solvent such as acetone or ethanol. In particular, it can be carried out at a non-extreme temperature of -20 ° C to 200 ° C (Ch em. Abs., 54: 14230d).   The compound represented by the formula (IB6) has the formula (IB7):   (Wherein R ′, P and P ′ are as defined above) Hyd compound (Proc. Indian. Acad. Sci., 1942, 14A, 630-5: Chem ． Abs., 36: 410z) and sulfuryl chloride. It Compounds of formula (IB7) are either commercially available or known to those skilled in the art. It can be manufactured by the method of.   When the dotted line is a double bond and the substituent on the thiazole ring is in the 4-position In addition, the compound represented by the formula (IBI) can be produced by a method known in the art. And α-N-benzyloxycarbonyl-β- (2′-amino-4 ′ -Thiazolyl) alanine benzyl ester (Synthetic Communications, 19 90,20(30). 3097-3102).   (Iii) Formula (IC): The compound represented by can be produced by the following method:   (A) If the dotted line represents a single bond and the substituent is in the 4-position, the formula ( A method for producing a compound represented by formula (IB) from a compound represented by IB4) According to a method similar to that described above.   (B) When the dotted line represents a single bond and the substituent is in the 5-position, the formula ( A method for producing a compound represented by formula (IB) from a compound represented by IB5) According to a method similar to that described above.   (C) The dotted line represents a double bond and the substituent is at the 4-position of the thiazoline ring. If, then the formula (ICI) By the reaction between the compound represented by and thiourea. Suitably, the ring formation reaction is In a polar solvent such as acetone, a non-extreme temperature of -20 ° C to 200 ° C, for example For example, it can be performed at 20 ° C.   The compound represented by the formula (IC1) has the formula HO2C-R'-CO2H (where R ′ The compound represented by the above-mentioned definition) can be used to prepare a compound known in the art (J. Che m. Soc., 1940, 1304-7; Chem. Abs., 35: 113.3) Manufactured by Can be   (D) The dotted line represents a double bond and the substituent is at the 5-position on the thiazole ring. In the case of a compound of formula (IB) from a compound of formula (IB6) By methods similar to those described for the manufacture of goods.   Compounds of formula (I) as isolated NO synthase enzyme inhibitors The activity of NOS was isolated from human placenta, brain and cytokine-induced carcinoma cells. Proven for the synthase enzyme.   The invention will now be described by way of example. Example 1   S, S '-(1,4-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio   Production of urea dihydrobromide   1,4-Phenylenediacetic acid (10.0 g) in tetrahydrofuran (200 ml) 51.5 mmol) at 0 ° C. in tetrahydrofuran (30 ml). Mualuminum (3.91 g, 103 mmol) was added dropwise to a stirred suspension. The mixture was warmed under reflux for 3 hours and then cooled to 0 ° C. Water (4.0 ml) Slowly add 15% sodium hydroxide (4.0 ml), then water (12 ml) The effect of excess lithium aluminum hydride. This suspension The liquid was stirred with magnesium sulfate for 5 minutes, filtered and then concentrated. This coarse The oily product was subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane gradient, 50- 100%) and the intermediate diol (7.38 g, 86%) was clear and colorless. Obtained as an oil. The oil was placed in dichloromethane (200 ml) and the solution dissolved. The liquid was heated at 0 ° C. to carbon tetrabromide (32.4 g, 97.7 mmol) and triphenylphosphine. Treated with sphing (25.6 g, 97.7 mmol). This mixture at 20 ° C Stir for 4 hours, then add pentane (500 ml). After leaving for 15 hours The solution was decanted from the brown solid, concentrated and then filtered. Purified by rika gel chromatography (ethyl acetate / hexane gradient, 0-20%) Made, 1,4-phenylene bis (1,2-ethanediyl) dibromide (8.2 g, 64%) as an oil. This dibromide (4.0g, 13.7mm ol) and thiourea (2.09 g, 27.4 mmol) in absolute ethanol (100 ml) The solution in) was refluxed for 2 hours, cooled and then concentrated to dryness. This crude solid The product was recrystallized from ethanol to give 1,4-phenylenebis (1,2-ethanediene). Yl) diisothiourea dihydrobromide (2.89 g, 47%) as a white crystalline solid I got it as a thing. Melting point = 243-236 [deg.] C.1 1 H NMR (200 MHz, D2O) δ 7.26 (s, 4H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 7.0Hz, 4H). Elemental analysis: C12H20Br2NFourS2Calculated value for: C, 32.44; H, 4.54 Br, 35.97; N, 12.61; S, 14.43. Found: C, 32.45; H, 4.59; Br, 35.89: N, 12.51; S, 14.35. Example 2   Production of S-((2'-amino-4'-thiazolyl) methyl) -L-cysteine   2-Amino-4-chloromethylthiazo in dimethylformamide (10 ml) Le (J. Am. Chem. Soc., 1946 by Spraque et al.,68, 2155-2159 ) (1.0 g, 5.4 mmol) and L-cysteine hydrochloride (804 mg, 5.1 mm) ol) was added potassium carbonate (2.5 g). This suspension at 22 ° C for 1 Stir for 8 hours. The resulting mixture is concentrated to dryness, redissolved in water and then iodinated. Column-exchange column (Dowex 50X8, strongly acidic). This product is Elution with a ammonium (0.1N-0.5N) gradient. Product-containing fraction And partially concentrated and then lyophilized to give S-((2'-amino-4 ' -Thiazolyl) methyl) -L-cysteine (1.04 g, 87%) as a tan Obtained as an electrically charged solid.1 1 H NMR (300 MHz, D2O) δ 6.5 (s, 1H), 3.8 (m, 1H) , 3.6 (s, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H). Mass spectrum (CD234 (M + 1.71%). Example 3   γ- (2′-amino-4′-thiazolyl) -L-homoalanine (3-((2-   Production of amino-thiazolyl) methyl) -L-alanine)   According to the method of Example 6, α-Nt-butoxycarbonyl-γ- (2′-amido No-4'-thiazolyl) -L-homoalanine benzyl ester (Sy by patt et al. nth Commun., 1990,20(20), 3097-3102), γ- (2 '-Amino-4'-thiazolyl) -L-homoalanine was prepared.1 H NMR (D2O) δ 6.5 (s, 1H), 3.9 (t, J = 6.4Hz), 2. 75 (m, 2H), 2.2 (m, 2H). Elemental analysis: C7H11N3O2S ・ C2HF3O2・ 0.3H2Calculated value for O: C, 2 9.31; H, 2.89; N, 8.54; S, 6.52. Found: C, 29.37; H, 3.02; N, 8.53; S, 6.63. Example 4   S, S '-(1,3-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio   Production of urea dihydrobromide   According to the method of Example 1, 1,3-phenylenediacetic acid (Aldrich), S, S ′-(1,3-Phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothiourea 2 odor The hydrate salt was prepared. Recrystallization from ethanol gave a white crystalline solid (melt Point: 194-190 ° C).1 1 H NMR (200 MHz, D2O) δ 7.4-7.2 (m, 4H), 3.39 ( t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 4H). Elemental analysis: C12H20Br2NFourS2Calculated value for: C, 32.44; H, 4.54 Br, 35.97; N, 12.61; S, 14.43. Found: C, 32.52; H, 4.49: Br, 36.04; N, 12.61: S, 14.35. Example 5   S, S '-(1,2-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothio   Production of urea dihydrobromide   According to the method of Example 1, 1,2-phenylenediacetic acid (Aldrich), S, S ′-(1,2-Phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothiourea 2 odor The hydrate salt was obtained as a yellow foam in an overall yield of 30%.1 1 H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.29 (s, 4H), 3.38 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz).   Recrystallized from ethanol to give a sample for analysis, melting point = 205-207 ° C. Elemental analysis: C12H20Br2NFourS2Calculated value for: C, 32.44; H, 4.54 Br, 35.97; N, 12.61; S, 14.43. Found: C, 32.47; H, 4.58; Br, 35.92; N, 12.58; S, 14.43. Example 6   β- (2′-amino-4′-thiazolyl) alanine (3- (2-amino-4-   Thiazolyl) -L-alanine)   Α-Nt-butoxycarbonyl-β- (2 ′ in dichloromethane (15 ml) -Amino-4'-thiazolyl) alanine benzyl ester (1.47 g) (patt Synth. Commun., 1990,20Melting of (20), 2097-3102) To the solution was added triethylsilane (3 ml) under a nitrogen atmosphere at -88 ° C, then Trifluoroacetic acid (3 ml) was added at. Add this solution to room temperature over 1 hour. Warmed and then concentrated. This residue was treated with acetic acid (30 ml), 20% Pd / C (2. 0 g) and 1,4-cyclohexadiene (20 ml). This mixture Sonicate the mixture at room temperature to 33 ° C for 2 hours, then pass through Celite. Filtered and washed with water. The filtrate is concentrated and then redissolved in 30 ml acetic acid , Fresh 20% Pd / C (2.0 g) and 1,4-cyclohexadiene (2 ml ). After sonication for 2 hours, the suspension is washed with Celite. Filtered through. This addition of fresh catalyst was repeated 3 times and then the crude Repetative semi-prep reverse pha se chlomatography) (C-18, 10% methanol / 0.1% trifluoroacetic acid) (Elution with water containing an acid). The product fraction was lyophilized to β -(2'-Amino-4'-thiazolyl) -L-alanine 337 mg (18%) was Obtained as a sticky glass-like solid.1 H NMR (D2O) δ 6.6 (s, 1H), 4.0 (t, J = 7.6Hz, 1H ), 3.15 (m, 2H). Mass spectrum (CI) 188 (M-1). Elemental analysis: C12H12N3F9O8Calculated value for S: C, 27.23; H, 2.29 N, 7.94; S, 6.06. Found: C, 27.22; H, 2.42; N, 7.8; S, 5.67. Example 7   Production of S, S '-(2,6-pyridylene bis (methylene)) diisothiourea   2,6-pyridinedimethanol (5.0 g, in dichloromethane (200 ml) 35.9 mmol) in a solution of carbon tetrabromide (23.83 g) 71.9 mmol) at 0 ° C. And triphenylphosphine (18.85 g, 71.9 mmol) was added. This The solution of was stirred for 6 hours while warming to 20 ° C. Pentane (300 ml ) Was added. The solution was left at 20 ° C for 16 hours and then filtered to remove solid contaminants. Was removed. The filtrate was concentrated and the resulting oily substance was subjected to silica gel chromatography. Purified by (hexane, then 10% ethyl acetate / hexane) to give 2,6-pi Lysine dibromide (4.47, 47%) as an off-white powdery solid Obtained. 2,6-Pyridine dibromide (3.94 g) in ethanol (100 ml) , 14.87 mmol) to which thiourea (2.26 g, 29.74 mmol) was added. The resulting suspension was then stirred under reflux for 2 hours. Concentrate and dry this solution, S, S '-(2,6-pyridylene bis (methylene)) diisothiourea (5.3 g , 83.9%) was obtained as a white powder.1 1 H NMR (200 MHz, DMSO) δ 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H). Elemental analysis: C9HFifteenNFiveS2Br2・ 0.6H2Calculated value for O: C, 25.26; H, 3.81; N, 16.36; S, 14.98; Br, 37.34. Found: C, 25.3; H, 3.78; N, 16.25: S, 14.94; Br, 3 7.38. Example 8   S- (2'-amino-5 '-(R, S) -thiazolinylmethyl) -L-system   Manufacture of Inn   2-Amino-5-iodomethylthiazoli in dimethylformamide (75 ml) (4.44 g, 12 mmol) (Tet. Lett., 1989 by Creeke & Mellor,30 (33), 4435-4438) and L-cysteine hydrochloride (1.76 g) To a solution of 10.0 mmol) potassium carbonate (5.0 g, 36 mmol) was added. The suspension was stirred at 22 ° C. for 72 hours and then refluxed for 30 minutes. Acetonite Ril was added and the mixture was then filtered. The solid obtained is warmed with methano. And washed repeatedly. This methanol solution is diluted with ethanol to produce The white precipitate formed was separated by filtration. The product obtained by concentrating the filtrate (oil ) In methanol / ethanol and then no longer precipitate can be seen. Treated with ethanolic hydrogen chloride, then the mixture was filtered. This filter The liquid is concentrated and the resulting oily substance is subjected to ion exchange chromatography (Dowex 50X8 , Strong acid) and eluted with 0.1N ammonium hydroxide to purify. Ninhi The drin-positive fractions were collected, freeze-dried and contaminated with dimethylformamide. Obtained 0.453 g of a light tan solid. Preparative HPLC of this solid (C18 reverse phase, methanol: water: trifluoroacetic acid / 5: 95: 0.1) Purify to S- (2'-amino-5- (R, S) -thiazolinylmethyl) -L- 0.36 g of cysteine was obtained as the trifluoroacetate salt. TLC (ammonium hydroxide (Nium: methanol / 1: 50)11 H NMR (200 MHz, D2O) δ4. 37-4.24 (m, 1H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.27-3.1 3 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H). Mass spectrum (FAB) 2 36.0 (M + 1, 48%). Elemental analysis: C7H13N3O2S2・ 3 (C2HF3O2) Calculated value: C, 27.0 4; H, 2.79; N, 7.28; S, 11.11. Found: C, 27.32; H, 2.91; N, 7.41; S, 11.17. Example 9   Preparation of 4-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -L-homoalanine   Nt-Boc-L-2-aminoadipic acid 1-t-butyl ester (Ramsamy et al., Synthesis, 1982, 42-43) to patt et al. nth. Commun., 1990,20(20), 3097-3102), 4- ((2-Amino-4-thiazolyl) methyl) -Nα-t-Boc-L-homoara The nin t-butyl ester was produced in 45% overall yield (1.3 g). t-B The oc and t-butyl ester protecting groups were separated as follows:   4-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -Nα in 35 ml dioxane To a solution of 1.68 g of -t-Boc-L-homoalanine t-butyl ester, 8 ml of 4N hydrochloric acid in xane solution and 1.1 ml of triethylsilane are added. this After filtering the mixture and stirring at 22 ° C. for 16 hours, the solid was washed with dioxane. Washed. NMR of a sample of this crude product showed incomplete reaction. This crude solid The form was redissolved in 20 ml dioxane and then treated with 4N hydrochloric acid (5 ml) for 4 hours. I understood The solid was collected by filtration, dissolved in water, then freeze dried and -((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -L-homoalanine (1.23 g , 80%) as a water-absorbing white solid (hydrated with 1.4 mol% of water, Bis-hydrochloride salt which has been solvated with 0.3 mol% dioxane). H for analysis PLC: Phenomenex C-18, water / methanol / trifluoroacetic acid (95/5 /0.1), k '= 0.34.11 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Δ 9.25 (br s, 2H), 8.5 (br s, 2H), 6.55 (s, 1H) , 3.93 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H). Elemental analysis: C8H13N3O2S ・ 2HCl ・ 1.4H2O ・ 0.3 dioxane dioxane Calculated value for: C, 32.51; H, 5.99; N, 12.36; S, 9.43; Cl, 20.86. Found: C, 32.28; H, 5.72; N, 12.71; S, 9.60; C1,2. 0.86. Example 10   N, N '-(1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-methylisothio)   Urea) production   M-Xylylenediamine (Aldrich Chemical) in dichloromethane (100 ml) To a stirred solution of 3.30 g (25 mmol) at 0 ° C. benzoyl isothiocyanate 7.0 ml (52 mmol) was added. The mixture was stirred at 20 ° C. for 18 hours, then The solvent was removed under reduced pressure at. This crude solid (pale yellow) was washed with 10% sodium hydroxide. Suspended in 100 ml of Um and then refluxed for 5 minutes. While this mixture is hot, Acidified with concentrated hydrochloric acid, cooled, then made basic by addition of ammonium hydroxide. I chose The white solid that precipitated was collected and then brought to constant weight at 60 ° C. under reduced pressure. And dried with 4.82 g of the bis-thiourea intermediate to an off-white solid. I got it. Elemental analysis: CTenH14NFourS2Calculated value for: C, 47.22; H, 5.55; N, 22.03; S, 25.10. Found: C, 47.49; H, 5.50; N, 21. 81; S, 25.01.   2.54 g of bis-thiourea intermediate (25 ml) in 25 ml of dimethylformamide. 5.0 ml (80 mmol) of iodomethane was added to the solution of (mmol). 2 this solution Stir at 0 ° C. for 65 hours, remove the solvent under reduced pressure and then remove the residue with hot ethanol. Recrystallized from Nol. The pale yellow crystals were dried under reduced pressure at 60 ° C. N '-(1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-methylisothiourea) Obtained 4.28 g (81%). Melting point = 164-167 [deg.] C. TLC (on silica gel At 1 spot with 1% ammonium hydroxide in methanol, Rf = 0.48).1 1 H NMR (300 MHz DMSO / D2O) δ 7.5-7.4 (m, 1H), 7.35-7.2 (m, 3H), 4.59 (s, 4H), 2.65 (s, 6H). Elemental analysis: C12H18NFourS2・ Calculated value for 1.9HI: C, 27.43; H, 3 .82; N, 10.66; S, 12.20; I, 45.89. Found: C, 27.3 0; H, 3.91; N, 10.57; S, 12.19; I, 45.92. Example 11   N, N '-(1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-ethylisothio)   Urea) production   Bis-thiourea prepared in Example 10 1.0 g (3.93 mmol) ethanol 2 To a solution in 0 ml was added 6.29 g (78.62 mmol) iodoethane. this The mixture was heated to reflux for 8 hours and then concentrated under reduced pressure to give a foam. This The crude product of was purified by chromatography on silica gel using methanol in dichloromethane. (10% -20%), N, N '-(1,3-phenylenebis ( 1.66 g (74%) of methylene) bis (S-ethylisothiourea) was produced. . TLC (Rf = 0.3-0.48, 20% methanol in dichloromethane). Mass spectrum analysis (FAB) 311.2 (M + 1).1 1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) Δ 7.5-7.4 (m, 1H), 7 .31-7.22 (m, 3H), 4.58 (s, 4H), 3.20 (q, J = 7.4) Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.4Hz, 6H). Elemental analysis: C14Htwenty fourNFourS2-Calculated value for 2HI: C, 29.69; H, 4.2 7; N, 9.89; S, 11.32; I, 44.82. Found: C, 29.44; H , 4.25; N, 9.64; S, 11.50; I, 44.65. Example 12   S- (3- (4-((amidinothio) methyl) phenyl) propyl) isothio   Urea production   By the method of Example 1, 3- (4-carboxyphenyl) propionic acid From (Lancaster Synthesis), S- (3- (4-((amidinothio) methyl)) Phenyl) propyl) isothiourea was prepared as a white solid (2.95 g, Melting point = 190-195 ° C). Mass spectral analysis (FAB) 283 (M + 1).1 1 H NMR (200 MHz, D2O) δ 7.38 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.1-1.9 ( m, 2H). Elemental analysis: C12H18NFourS2-Calculated value for 2HBr: C, 32.44: H, 4. 54; N, 12.61; S, 14.43; Br, 35.97. Found: C, 32.5 3; H, 4.58; N, 12.56; S, 14.34; Br, 35.85. Example 13   S- (2- (5-((amidinothio) methyl) -2-thienyl) ethyl) iso   Production of thiourea   Α, α-dichloromethyl methyl ether (Fluka ) To a solution of 21.48 g (0.19 mol) at 0 ° C. tin (IV) chloride (Aldrich ) 44.76 g (0.172 mol) was added. 15 minutes later, dichloromethane 5 24.01 g (0.14 m) of ethyl 2-thiophene acetate (Aldrich) in 0 ml. ol) solution was added dropwise over a few minutes. After 1 hour, the mixture was washed with water. And poured into ice and then stirred for 30 minutes. Wash this dichloromethane layer with water It was washed, dried over sodium sulphate and then concentrated. This crude product is Purified by Kagel chromatography using 10% ethyl acetate in hexane, 22.85 g (82%) of 5-formyl-2-thiopheneacetic acid ethyl ester intermediate ) Got.   0.77 g (2 parts) of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran 0.29 mmol) in a stirred suspension at 0 ° C. was added to the above in 50 ml of tetrahydrofuran. Was added to a solution of 2.0 g (10.09 mmol) of the intermediate produced in. This suspension Was stirred at 20 ° C. for 16 hours, cooled to 0 ° C., then 0.8 ml of water, 1N sodium hydroxide. Excessive addition of 0.8 ml of thorium solution and 2.4 ml of water The action of hydride was calmed down. Stir this suspension with magnesium sulfate and filter. , Concentrate, and then by silica gel chromatography, 50% acetic acid in hexane. Purified with ethyl-100% ethyl acetate. 1.07 g of diol intermediate (6 7%) was isolated and converted directly to dibromide as follows:   The above diol intermediate (1.07 g, 6.76 mmol) in 50 ml of dichloromethane At 0 ° C., 3.90 g (14.87 mmol) triphenylphosphine and the tetrasalt Treated with 4.93 g (14.87 mmol) of carbon dioxide. The solution is stirred for 1 hour and then Then 200 ml of pentane was added. Decant this supernatant from the oily residue Collected, concentrated, and then subjected to silica gel chromatography using hexane. Further purification, 1.10 g (57%) of dibromide intermediate was obtained. Ethanol 50 This dibromide product (1.10 g, 3.87 mmol) in ml was treated with thiourea 0.5 Treated with 9 g (7.75 mmol). The solution was stirred under reflux for 2 hours. This Solution was concentrated and then preparative HPLC (Waters C18 BondaPak PrePak Cap. M./water/trifluoroacetic acid gradient (5/95/0. 1-90 / 10 / 0.1). Collect and concentrate product fractions And diluted with water, then lyophilized to give S- (2- (5-((amidinothio) meth Tyl) -2-thienyl) ethyl) isothiourea 306 mg with 2 trifluoroacetic acid salt Obtained as a 0.1 mol hydrate (melting point = 186-190 ° C.).1 1 H NMR (200 MHz, D2O) δ 6.98 (d, J = 3.5Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.2 (t, J = 6.5 Hz, 2H). Elemental analysis: C9H14NFourS3・ 2.0C2HF3O2・ 0.1H2Calculated value for O: C , 30.96; H, 3.24; H, 3.24; N, 11.11; S, 19.08. Real Measured: C, 31.02; H, 3.19; N, 11.00; S, 18.97. Example 14   S- (3- (5- (2- (amidinothio) ethyl) -2-thienyl) propyi   Manufacturing of isothiourea   Ethyl 5-formyl-2-thiopheneacetate as described in Example 13 Manufactured tell. 2.0 g of this ester in 100 ml of tetrahydrofuran (1 0.09 mmol) in a solution of carboethoxymethylene triphenylphosphorane 3. 87 g (11.10 mmol) were added. Reflux the solution overnight and then Concentrated in. The crude product was refluxed in 100 ml of tetrahydrofuran for 3 hours. Carboethoxymethylene triphenylphosphorane 10.54 g (30.2 7 mmol) and combined with 2.0 g of the second reaction product obtained. this The combined crude product was purified by silica gel chromatography (10% ethyl acetate / hexane). Sun) to yield 2.39 g (44%) of the enediester intermediate. . A solution of 1.0 g (3.73 mmol) of this ene-diester in 50 ml of ethanol. To the above, 1.0 g of 10% palladium on carbon was added. 50 ps of this mixture at 20 ° C Shake under hydrogen for 14 hours. Remove the catalyst by filtration through Celite, The solution was concentrated to yield 1.0 g of crude diester intermediate. Hydrogenation Um-aluminum reduction (82%), bromination of the resulting diol (78%) and This intermediate containing alkylation of dibromide with thiourea (88%) Three reactions for it were performed as described in Example 13. The crude of this alkylation reaction Preparative HPLC (Waters, C18 BondaPak PrepPak cartridge) ), Methanol / water gradient elution of 10% -90% methanol (solution is 0.1 % Buffered with trifluoroacetic acid) for 40 minutes. Living The product-containing fraction was lyophilized to give S- (3- (5- (2- (amidinothio ) Ethyl) -2-thienyl) propyl) isothiourea (1.53 g) as a mixed salt (1. Obtained as 0HBr, 1.1TFA) .0.5mol methanol solvate. Melting point = 14 6-151 ° C. Mass spectrum analysis (FAB) 303 (M + 1).1 1 H NMR (200 MHz, D2O) δ 6.77 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21-3.03 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.1 -1.95 (m, 2H). Elemental analysis: C11H18NFourS3・ 1.0HBr ・ 1.1C2HF3O2・ 0.5H2In charge of O Calculated value: C, 31.35; H, 4.24; Br, 15.22; N, 10.68; S, 18.05. Found: C, 31.59; H, 4.01; Br, 14.94; N, 10.4 5; S, 18.05.   Examples 15-17 were carried out by the method of Example 2. These crude products are prepared H Methanol by PLC (Waters, C18 BondaPak PrepPak cartridge) / Water / gradient with trifluoroacetic acid (5/95 / 0.1-90 / 10 / 0.1) Elute and freeze-dry to obtain the target amino acid as a trifluoroacetic acid addition salt. Obtained. Example 15   S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -D-cysteine   D-Cysteine and 2-amino-4-chloromethylthiazole (Spraque, J ． M. J. et al. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2155-2159) Manufactured. Analytical HPLC-phenomenex C18, water / methanol / pentaflu Orobutyric acid (80/20 / 0.17), 1 peak, k '= 1.9. UV (pH 7.0 Buffer) λmax 254 nm (log ε 3.73).11 H NMR (200 MHz, DM SO-d6) Δ 8.1 (br, 2H), 8.1-7.5 (br, 2H), 6.5 (s , 1H), 4.25 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6Hz, 2H), 3.0 ( m, 2H). Elemental analysis: C7H11N3O2S ・ 2.3C2HF3O2・ 0.1H2Calculated value for O: C, 27.92; H, 2.72; N, 8.43; S, 12.85. Measured value: C, 28 .00; H, 2.89; N, 8.74: S, 12.62. Example 16   S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl)-(D, L) -homocisteine   The   (D, L) -Homocysteine and 2-amino-4-chloromethylthiazole (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2155-2 by Spraque, JM. 159). Analytical HPLC-phenomenex C18, water / methanol / Trifluoroacetic acid (95/5 / 0.1), 1 peak, k '= 2.3. UV (p H7.0 buffer) λmax 254 nm (log ε 3.73).11 H NMR (200 MHz , DMSO-d6) Δ 8.5-8.0 (br, 2H), 7.2-7.0 (br, 2H) ), 6.35 (s, 1H), 4.0 (t, J = 4Hz, 1H), 3.55 (s, 2) H), 2.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). Elemental analysis: C8H13N3O2S ・ 1.1C2HF3O2・ 1.0H2Calculated value for O: C, 31.35; H, 4.15; N, 10.75; S, 16.41. Measured value: C, 3 1.30; H, 4.07; N, 10.73; S, 16.31. Example 17   S- (2- (2-amino-4-thiazolyl) ethyl) -L) -cysteine   L-cysteine and 2-amino-4- (2-bromoethyl) thiazole ( The compounds described in J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 21 by Spraque et al. 55-2159), produced from 1,5-dibromo-2-butanone)? Manufactured by Analytical HPLC-phenomenex C18, water / methanol / trifluoro Acetic acid (95/5 / 0.1), 1 peak, k '= 2.6. UV (pH 7.0 buffer) λmax 256 nm (log ε 3.71).11 H NMR (200 MHz, DMSO-d6 ) Δ 9.2-8.8 (br, 2H), 8.6-8.2 (br, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 4H). Elemental analysis: C8H13N3O2S2・ 2.0C2HF3O2・ 2.4H2Calculated value for O: C, 27.79: H, 3.85; N, 8.10; S, 12.37. Measured value: C, 27 .65; H, 3.69; N, 8.02; S, 12.38. Example 18   Preparation of S- (2- (4-bromophenyl) ethyl) isothiourea hydrobromide   4-Bromophenethyl alcohol (720 mg) in dichloromethane (7.0 ml) , 0.50 ml, 3.58 mmol) and triphenylphosphine (1.13 g, 4 ． To a solution of 30 mmol) carbon tetrabromide (1.42 g, 4.30 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes while warming to room temperature. Hex this solution (100 ml) and then filtered through Celite. Depressurize the solvent Removed below, hexane was added, then the solution was filtered through Celite. After removing the solvent under reduced pressure, the crude product is taken up by kugelrohr. Distillation (120 ° C./70 μm Hg) gave a clear oil.   The clear oil was dissolved in 95% ethanol (7.0 ml), then thiourine. Elementary (300 mg, 3.94 mmol) was added. The reaction mixture was refluxed at 16 h Warm up, cool to room temperature, then remove solvent under reduced pressure to give a white solid. . The solid was suspended in hot acetone then filtered to give the title compound 832 mg (yield 68%) was obtained.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ 9.02 (s, 4H), 7.5 2 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.4 3 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H). C9H12N2SBr2Related to M. S. (CI): m / z (relative intensity) 259 (M + -Br, 100), 183 (68), 77 (92). Elemental analysis: C9H12N2SBr2Calculated value for: C, 31.79; H, 3.56; N, 8.24; S, 9.43; Br, 46.99. Found: C, 31.84; H, 3.59; N, 8.19: S, 9.34; Br, 46. .92. Example 19   Preparation of S- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) isothiourea hydrobromide   Construction   Prepared from 4-fluorophenethyl alcohol according to the method of Example 18. The title compound was purified by recrystallization from absolute ethanol.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ 9.10 (br.s, 2H) , 8.96 (br.s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H). C9H12N2The M.F. related to SFBr. S. (CI):m / z(Relative intensity) 199 (M + -Br, 42), 77 (100). Elemental analysis: (C9H12N2SF) (CHFourN2S)0.63(HBr)1.06Calculation related to Value: C, 34.84; H, 4.43; N, 13.75; S, 15.74; Br, 25 .51. Found: C, 35.31; H, 4.41; N, 13.62; S, 15.51. Br, 25.92. Example 20   S- (2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea odor   Manufacture of hydrohydrate   4-ethoxy-3-methoxyphenethyl alcohol according to the method of Example 18 Manufactured from. The title compound was purified by recrystallization from absolute ethanol.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); delta 8.95 (br.s, 4H) , 6.87 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0Hz, 3H). C12H19N2O2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 255 ( M + -Br, 56), 179 (100). Elemental analysis: C12H19N2O2Calculated value for SBr: C, 42.99; H, 5.71 N, 8.36; S, 9.56; Br, 23.83. Found: C, 43.09; H, 5.73; N, 8.42; S, 9.61; Br, 23.89. Example 21   Production of S- (2- (4-ethoxyphenyl) ethyl) isothiourea hydrochloride   Prepared from 4-ethoxyphenethyl alcohol according to the method of Example 18. The crude product was dissolved in water and 2 equivalents of aqueous sodium picrate was added. Ming A pale yellow precipitate was isolated by filtration, then on an AG1-X2 anion exchange resin. Chromatographed (200-400 mesh, chloride form, 10: 1 Water: methanol eluent) and the hydrochloride was obtained.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ9.19 (br.s, 4H) , 7.19 (d, J = 8.1Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1Hz, 2H) , 3.94 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.3Hz, 2H) , 2.83 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0Hz, 3H) ． C11H17N2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 225 ( M + -Cl, 37), 149 (100). Elemental analysis: (C11H16N2OS) (HCl)1.08(CHFourN2S)0.08(H2O)0. 16 Calculated value for: C, 48.81; H, 6.55; N, 11.10; S, 12.7 0; Cl, 14.04. Found: C, 48.91; H, 6.41; N, 11.12; S, 12.55; Cl, 14.20. Example 22   Preparation of S- (2- (2,6-dimethoxyphenyl) ethyl) isothiourea hydrochloride   Construction   Prepared from 2,6-dimethoxyphenethyl alcohol according to the method of Example 21. did.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ9.14 (br.s, 4H) , 7.18 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.2Hz, 2H) , 3.73 (s, 6H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H). C11H17N2O2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 241 ( M + -Cl, 25), 165 (100). Elemental analysis: C11H17N2O2Calculated value for SCl: C, 47.74; H, 6.19 N, 10.12; S, 11.48: Cl, 12.81. Found: C, 47.77; H, 6.19; N, 10.07; S, 11.48; Cl, 12.87. Example 23   Preparation of S- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea hydrochloride   Prepared from 4-methoxyphenethyl alcohol according to the method of Example 21.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ9.19 (br.s, 4H) , 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H). C11H17N2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 211 ( M + -Cl, 22), 135 (100). Elemental analysis: (CTenHFifteenN2OSCl) calculated value: C, 48.68; H, 6. 13; N, 11.36; S, 12.89; Cl, 14.45. Found: C, 48.7 0; H, 6.10; N, 11.36; S, 12.89; Cl, 14.45. Example 24   Preparation of 2- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea hydrochloride   Prepared from 3-methoxyphenethyl alcohol according to the method of Example 21.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ 9.00 (br.s, 4H) , 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 3.72 (s, 3) H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2 H). CTenH17N2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 211 ( M + -Cl, 100), 135 (10), 77 (70). Elemental analysis: (CTenH16N2OS) (HCl)1.05(CHFourN2S)0.20(H2O)0. 05 Calculated value for: C, 45.39; H, 6.13; N, 12.62; S, 14.4 5; Cl, 13.61. Found: C, 45.28; H, 6.18; N, 12.54; S, 14.43; Cl, 13.65. Example 25   S- (2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethyl) isothiourea bromide water   Manufacture of oxalate   According to the method of Example 18, 2,4,6-trimethoxyphenethyl alcohol Manufactured from. The title compound was purified by recrystallization from absolute ethanol.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ 9.00 (s, 4H), 6.8 0 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6. 7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 6H). C12H19N2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 223 (M + -Br, 50), 147 (100). Elemental analysis: C12H19N2Calculated value for SBr: C, 47.53; H, 6.32; N, 9.24; S, 10.57; Br, 26.53. Found: C, 47.26; H, 6.30; N, 9.34; S, 10.49; Br, 26.48. Example 26   Preparation of S- (2- (3-methylphenyl) ethyl) isothiourea hydrobromide   Prepared from 3-methylphenethyl alcohol according to the method of Example 18. Standard The title compound was purified by recrystallization from absolute ethanol.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ 9.08 (br.s, 2H) , 9.03 (br.s, 2H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (M, 3H), 3.43 (t, J = 7.8Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6) Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). CTenHFifteenN2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 195 (M + -Br, 100), 119 (56), 77 (42). Elemental analysis: (CTenHFifteenN2SBr) (CHFourN2S)0.14Calculated value for: C, 4 2.60; H, 5.49; N, 11.17; S, 12.79; Br, 27.95. Real Measured: C, 42.66; H, 5.50; N, 11.20; S, 12.57; Br, 2 7.79 Example 27   Production of S- (2- (2-fluorophenyl) ethyl) isothiourea hydrochloride   Prepared from 2-fluorophenethyl alcohol according to the method of Example 21.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ9.21 (br.s, 4H), 7 .39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.43 (t , J = 7.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H). C9H12N2M.F. related to SFCl S. (CI):m / z(Relative intensity) 199 (M + -Cl, 100), 123 (39). Elemental analysis: C9H12N2Calculated for SFCl: C, 46.05; H, 5.15; N, 11.93; S, 13.66; Cl, 15.10. Found: C, 45.93; H , 5.11; N, 11.83; S, 13.59; Cl, 15.14. Example 28   Preparation of S- (2- (3-nitrophenyl) ethyl) isothiourea hydrobromide   3-Nitrophenethyl alcohol (500 mg, 2.99 in THF (10 ml). mmol) and pyridine (35.6 mg, 36 μl, 0.45 mmol) at 0 ° C. At, phosphorus tribromide (298 mg, 0.10 ml, 1.10 mmol) was added. White precipitate Was immediately generated. The reaction mixture was warmed to room temperature and then stirred for 1 hour. Water and ether were added, then the phases were separated. This organic phase is saturated with bicarbonate It was washed with an aqueous thorium solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This The mixture was filtered and the solvent removed under reduced pressure to give a brown oil.   This crude oil was dissolved in 95% ethanol (10 ml) and then thiourea ( 251 mg, 3.30 mmol) was added. The reaction mixture is refluxed for 16 hours. Warmed, cooled to room temperature, then removed solvent under reduced pressure. This crude yellow solid Was suspended in acetone and the mixture was then warmed under reflux for 10 minutes. This The hot solution of was filtered to give a white solid.1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ9.12 (br.s, 2H), 8 .96 (br.s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H ), 3.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H). C9H12N3O2M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 226 ( M + -Br, 26), 136 (36), 76 (81). Elemental analysis: C9H12N2O2Calculated value for SBr: C, 35.31; H, 3.95 N, 13.72; S, 10.47; Br, 26.10. Found: C, 35.22; H, 3.88; N, 13.62; S, 10.36; Br, 26.18. Example 29   Production of S- (2- (1H-pyrrol-1-yl) ethyl) isothiourea   Freshly distilled N- (2-bromoethyl) pyrrole (1.00 g, 5.74 mm ol) in 95% ethanol (12 ml) at room temperature, thiourea (415 mg, 5.74 mmol) was added. The solution is stirred under reflux for 22 hours and allowed to reach room temperature. Upon cooling, the mixture is then concentrated under reduced pressure to give a thick, slightly beige oil. A substance was obtained. The oil was crystallized at room temperature for 16 hours and the crystals were filtered off. And then washed with chloroform (10 ml) to give 1.078 g of the title compound. , Slightly beige needle crystals were obtained (yield: 75%).1 1 H NMR (300 MHz, d6-DMSO); δ 9.06 (br.s, 4H), 6 .80 (t, J = 2.10 Hz, 2H), 5.99 (t, J = 2.10 Hz, 2H), 4 .12 (t, J = 6.50 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.50 Hz, 2H). C7H12N3M.S. S. (CI):m / z(Relative intensity) 170 (M +- Br, 100), 153 (13), 103 (14), 94 (14), 93 (10 ), 77 (24). Elemental analysis: C7H12N3Calculated value for SBr: C, 33.61; H, 4.84; N , 16.80; S, 12.82; Br, 31.94. Found: C, 33.68; H, 4.84; N, 16.74; S, 12.74; Br, 31.99. Melting point = 94.6- 95.0 ° C. Example 30   NO synthase inhibition was measured by the following method:Purification of NOS from human placenta   Isolate amion and chorion from fresh placenta, then Washed with 0.9% NaCl. From this tissue, HEDS buffer (20 mM He pes pH 7.8, 0.1 mM EDTA, 5 mM DTT, 0.2 M sucrose) and 0 ． Form homogenate in a Waring blender in 3 volumes of 1 mM PMSF did. The homogenate is filtered through cheesecloth and then 2 times at 1000 g. Centrifuge for 0 minutes. Centrifuge this supernatant for 30 minutes at 27,500g. did. Solid ammonium sulfate was added to this supernatant to achieve 32% saturation. Precipitation Pelleted protein at 25,000 g, then minimum volume of HEDS buffer Solution + 0.1 mM PMSF, 10 μg / ml leupeptin and soybean trypsin inhibition Agent, and redissolved in 1 μg / ml pepstatin. This redissolved pellet It was centrifuged at 15,000 g for 10 minutes. Add 1/20 volume of this supernatant to 2 , 5'ADP agarose resin (Sigma) was added and the slurry was allowed to stand overnight. , Mixed slowly. In the morning the column was filled with this slurry. this Wash resin sequentially with HEDS, 0.5M NaCl in HEDS, HEDS Then NOS was eluted with 10 mM NADPH in HEDS. This enzyme It can be concentrated by ultrafiltration and then quickly frozen, and the frozen enzyme It could be stored at -70 ° C without losing activity for at least 3 months .Evaluation of human placenta NOS   The NOS is determined by the method of Schmidt et al. (PNAS 88 365-369, 19). 91) but with modification and evaluation with respect to citrulline formation. This fix , 20 mM Hepes, pH 7.4, 10 μg / ml calmodulin, 2.5 mM CaCl2 , 2.5 mM DDT, 125 μM NADPH, 10 μM tetrahydrobiopteri , 0.5 mg / ml BSA, and 1 μM L- [14C] Arginine (New Engl and Nuclear). A linear NOS-catalyst rate was identified, A kinematic test was subsequently performed using a single time point measurement of velocity.Purification of NOS from cytokine-induced human colon adenocarcinoma DLD-1 cells   DLD-1 (ATCC No. CCL221), L-glutamine, penicillin , RP supplemented with streptomycin and 10% heat-inactivated fetal bovine serum 5% CO in MI1640 medium2And grown at 37 ° C. The cells are confluent And then added the following cytokine mixture: 100 units / ml in Taferon-gamma, 200 units / ml interleukin-6, 10 ng / ml tumor necrosis Factor, and 0.5 ng / ml interleukin-1β. After incubation 18- At 24 hours, cells were harvested by scraping and washed with phosphate buffered saline. Washed. Pelleted cells were stored at -70 ° C. This induced NO Purification of S was performed at 4 ° C. TDGB (20 mM Tris pH 7.5, 10% glycero Cells in 1 mM DDT, 2 μM tetrahydrobiopterin). A crude extract was prepared by subjecting it to three freezing operations. This extract directly, Applied to a 2 ', 5' ADP Sepharose (Pharmacia) column. Resin TDG B, washed sequentially with 0.5M NaCl in TDGB, TDGB to remove NOS TD Eluted with 2 mM NADPH in GB. Add BSA immediately and add 1 mg / ml The final concentration was obtained. This NOS can be frozen quickly and for at least 2 months It could be stored at -70 ° C without loss of activity.Evaluation of human NOS induction   Add 10 μM FAD to the test mixture and also calmodulate from the test mixture. Phosphorus and CaCl2Production of citrulline in the same manner as above, except that Was evaluated.Purification of NOS from human brain   Schmidt's method (PNAS88  365-369, 1991), Mayer et al. Method (Fed. Eur. Biochem. Soc., 288, 187-191, 1991), and And the method of Bredt and Snyder (PNAS 87 682-685, 1990). Human brain NOS was prepared using a modified method. Simply put, a fresh whole brain (myelinated Weaving was performed 3 times, and cold buffer A (50 mM HEPES, pH 7.5 (room temperature) was used. PH) and 0.5 mM EDTA, 10 mM DTT, total volume 3.6 liters Homogenization using a polytron in). 1 of this mixture The supernatant was separated (about 2050 ml) by centrifugation at 3,000 g for 1 hour. This Solid ammonium sulfate (365 g, about 30% saturated) was added to the supernatant of And stirred slowly for a total time of 30 minutes. 30 minutes at 13,000 g of this precipitate Pellet between the pellets and add 4 μM tetrahydrobiopterin, Buffer A supplemented with 1 μMA FAD (Sigma) and 1 μM FMN (Sigma) Resuspended in ~ 400 ml. Centrifuge this solution at 41,000 g for 60 minutes It was The supernatant is separated and frozen by injecting it into liquid nitrogen at -70 ° C. Stored overnight at. The mixture is thawed and 2 ', 5'ADP-agarose. The column (0.4 g swollen with buffer A) was passed at 4 ml / min. This column Buffer A 100 ml, 500 mM NaCl-containing buffer A 200 ml, buffer A 10 It was washed with 0 ml and then with 30 ml of buffer A containing 5 mM NADPH. This enzyme Up to 10 μM tetrahydrobiopterin, 1 μM FAD and F in solution MN and Tween up to 0.1% were added. This solution is Centriprep-30 Was concentrated to a volume of about 500 μl. Enzyme activity is disclosed by Schmidt et al. (1991), but this test method was followed by 10 μM tetrahydrobiop. The measurement was carried out with the inclusion of thelin.   The results of this inhibition are shown in Table 1.   The numbers are used to measure percent inhibition using 3 or more concentrations of the inhibitor. And inhibition constants (Ki ).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＢＡ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/325 8217−4Ｃ 239/38 8615−4Ｃ 277/18 9283−4Ｃ 277/587 333/18 9455−4Ｃ (31)優先権主張番号 ９３１９６６３．２ (32)優先日 1993年９月23日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 タノウリィ，ジェラルド ジョセフ アメリカ合衆国27707 ノースカロライナ 州ダーハム，ホウプ バレイ ロード 4627 ― エフ (72)発明者 オプリンガー，ジェフリィ アラン アメリカ合衆国27513 ノースカロライナ 州キャリイ，ボンド レイク ドライブ 337 (72)発明者 ファーファイン，エリック スチーブン アメリカ合衆国27707 ノースカロライナ 州ダーハム，リビングストン プレース 4133─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 31/425 AED 9454-4C 31/535 ABA 9454-4C C07D 207/325 8217-4C 239/38 8615-4C 277/18 9283-4C 277/587 333/18 9455-4C (31) Priority claim number 9319663.2 (32) Priority date September 23, 1993 (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, HU, JP, K , KR, KZ, LK, LU, LV, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SK, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Tanouly , Gerald Joseph United States 27707 Hoppe Valley Road, Durham, North Carolina 4627 — Ef (72) Inventor Opriger, Jeffrey Alan United States 27513 Carrie, North Carolina Bond Lake Drive 337 (72) Inventor Farfine, Eric Stephen United States 27707 Darham, North Carolina United States Livingstone Place 4133

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．ＮＯシンターゼ酵素を阻害すると有利である症状の処置用の医薬の製造に 使用するための、ＮＯシンターゼ酵素に対する阻害効果を有するイソチオ尿素誘 導体の使用。 ２．上記イソチオ尿素誘導体が、式（Ｉ）： 式中、 Ｒは、（１）Ｃ1-14ヒドロカルビル基；または （２）５−または６−員のヘテロ環状環；または （３）９−員の二環式ヘテロ環状環系；であり、基Ｒはそれぞれ、 （ａ）ハロ； （ｂ）−ＸＲ1〔式中、Ｘは、酸素、Ｃ（Ｏ）ｍ（ここでｍは１または２であ る）、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０、１または２である）あるいはＮＲ2（ここで Ｒ2は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであるか、またはＲ2は、 Ｒ1と結合して、Ｃ2-6アルキレン基を形成している）であり；そしてＲ1は水素 であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ7 -9 アラルキル、Ｃ6-10アリール、あるいは５−または６−員のヘテロ環状基であ り、これらの基はそれぞれ、Ｃ1-3アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルコキシ、ア ミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ハロ、ニトロ、または基Ｃ（Ｏ）ｍ′Ｒ2b（ここ でｍ′は１または２であり、そしてＲ2bは水素またはＣ1-4アルキルである）か ら独立して選択される１個または２個の基により置換されていてもよく、あるい は Ｒ1はまた、基ＮＲ3Ｒ4（ここでＲ3およびＲ4は同一または相違しており、 それぞれ水素またはＣ1-4アルキルであり、あ るいはＲ3およびＲ4は結合して、Ｃ2-6アルキレン基を形成している）であるこ とができる〕； （ｃ）基 式中、Ｙは、酸素、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは前記定義のとおりである）または ＮＲ5（ここでＲ5は水素またはＣ1-4アルキルである）であり； ｗは、０または１であり； Ｑは、Ｃ2-4ヒドロカルビルである； あるいはこのイミノ窒素は基Ｒにまたは基Ｑに結合して、５−または６−員の ヘテロ環状環を形成している；あるいは （ｄ）基Ａ（ここでＡはヘテロ環状環系であり、この基は前記定義のとおりの 基 により置換されていてもよい）；あるいは （ｅ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはアルキニル、あるいはＣ3-6シ クロアルキル基；から独立して選択される１個または２個の基により置換されて いてもよく； あるいはＲ中の炭素原子の１個は、式（Ｉ）で表わされる化合物中のイミノ窒 素原子に結合して、５−または６−員のヘテロ環状環を形成している； ただし、Ｒはメチルではない； で表わされる化合物またはその塩である、請求項１に記載の使用。 ３．上記Ｒが、 （１）Ｃ1-4アルキル； （２）Ｃ2-4アルケニル； （３）基 （式中、ｐは１または２であり、そしてｑは０または１である）；あるいは （４）１個または２個の窒素原子を含有する５−または６−員のヘテロ環状環 ；であり； これらの基それぞれ、 （ａ）ハロ、好ましくはブロモ； （ｂ）基ＯＲ2b´（式中、Ｒ2b´は、水素またはメチルである）； （ｃ）基Ｃ（Ｏ）ｍＲ2b´（ここでｍおよびＲ2b´は、前記定義のとおりであ る）； （ｄ）基ＳＲ9（式中、Ｒ9は、メチルまたはエチルである）； （ｅ）基ＮＲ7bＲ8b（式中、Ｒ7bおよびＲ8bはそれぞれ独立して、水素または Ｃ1-4アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチルから選択される）； （ｆ）前記定義のとおりの基ＯＲ2b´または基 により置換されていてもよいフェニル環； （ｇ）窒素または酸素から独立して選択される、１個または２個のヘテロ原子 を含有する５−または６−員のヘテロ環状環； （ｈ）Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル；から選択される、同一または相違 していてもよい、１個または２個の基により置換されていてもよく； あるいはＲ中の炭素原子の１個は、式（Ｉ）で表わされる化合物中のイミノ窒 素原子に結合して、チアゾール環またはチアゾリン環を形成している； である、請求項１に記載の使用。 ４．上記Ｒが、エチル、プロピルまたはイソプロピルではないという条件を有 する、請求項２または請求項３に記載の使用。 ５．上記イソチオ尿素誘導体が、式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）： 各式中、Ｒ′は、Ｃ1-8アルキレン基、Ｃ2-8アルケニレンまたはアルキニレン 基であり、これらの基はそれぞれ、フェニル環、５−または６−員のヘテロ環状 環または前記定義のとおりの基Ｘを含有していてもよく、そして点線は二重結合 または単結合を表わす； で表わされる化合物である、請求項１または請求項２に記載の使用。 ６．上記イソチオ尿素誘導体が、式（ＩＩ）： 式中、Ｒaは、Ｃ1-8ヒドロカルビルあるいは５−または６−員のヘテロ環状環 あるいは９−員の二環式ヘテロ環状環系であり、これらの基はそれぞれ、ハロ により、あるいは１個または２個の基−ＸaＲ1a〔式中、Ｒ1aは水素、Ｃ1-6アル キル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ7-9アラルキル、Ｃ6-10アリール、または５−ま たは６−員のヘテロ環状基であり、これらの基はそれぞれ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1 -3 アルコキシ、アミノ、ハロまたはニトロにより置換されていてもよく、あるい はＲ1aは基ＮＲ3aＲ4a（式中、Ｒ3aおよびＲ4aは同一または相違しており、それ ぞれ水素またはＣ1-3アルキルであり、あるいはＲ3aおよびＲ4aは結合して、Ｃ2 -6 アルキレン基を形成している）であることができ；そしてＸaは酸素、Ｃ（Ｏ ）ｍa（式中、ｍaは１または２である）、Ｓ（Ｏ）ｎa（式中、ｎaは０、１また は２である）、あるいはＮＲ2a（式中、Ｒ2aは水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6 シクロアルキルであるか、またはＲ2aはＲ1aと結合して、Ｃ2-6アルキレン基を 形成している）により、あるいは基 〔式中、ｔは０−４であり、そしてｗaは０または１であり、Ｙaは酸素、硫黄お よびＮＲ7a（式中、Ｒ7aは水素またはＣ1-4アルキルである）である〕； により置換されていてもよく； あるいはＲaは、式（Ｉ）で表わされる化合物中の窒素原子に、硫黄原子を結 合して、５−または６−員のヘテロ環状環を形成している； ただし、Ｒaはメチルではない； で表わされる化合物またはその塩である、請求項１に記載の使用。 ７．上記イソチオ尿素誘導体が、 Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（ジメチルアミノ）プロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−メチル−２−プロペニル）イソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−エチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ，Ｓ′−ペンタメチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ−（２-（ジメチルアミノ）エチル）イソチオ尿素 ２−アミノ−２−チアゾリン Ｓ，Ｓ′−ヘキサメチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ，Ｓ′−ヘプタメチレンビス（イソチオ尿素） Ｓ−ベンジルイソチオ尿素 Ｓ−（２−モルホリノエチル）イソチオ尿素 Ｓ−（６−メチル−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル）イソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（メチレン）ジイソチオ尿素 Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルイソチオ尿素 Ｓ−（４−エチルベンジル）イソチオ尿素 Ｓ−（（メチルチオ）メチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−ブロモプロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−ブロモエチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−メチル−２−ブテニル）イソチオ尿素 Ｓ−アリルイソチオ尿素 Ｓ−（３−アミノプロピル）イソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ジイソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（２−メチレン−１，３−プロパンジイル）ジイソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（２−ブチン−１，４−ジイル）ジイソチオ尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，３−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 ２−アミノ−５−メチルチアゾール Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−システイン ３−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−アラニン ２−アミノ−４−メチルチアゾール ２−アミノ−４，５−ジメチルチアゾール Ｓ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（フェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 ４−（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニン Ｎ，Ｎ−１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−メチルイソチオ尿素 ） Ｎ，Ｎ−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−エチルイソチオ尿 素） Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）エチル）イソ チオ尿素 Ｓ−（３−（４−（（アミジノチオ）メチル）フェニル）プロピル）イソチオ 尿素 Ｓ−（３−（５−（（２−アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）プロピル ）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−ニトロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−クロロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２，５−ジメチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素、 またはその塩である、請求項１−６のいづれか一項に記載の使用。 ８．上記イソチオ尿素誘導体が、 Ｓ−エチルイソチオ尿素、 Ｓ−プロピルイソチオ尿素 Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、 から選択される、請求項１−３または６のいづれか一項に記載の使用。 ９．全身性血圧降下の処置に使用する、請求項１に記載のイソチオ尿素の使用 。 10．敗血症性ショックの処置に使用する、請求項１または請求項２に記載のイ ソチオ尿素の使用。 11．全身性血圧降下が、サイトカイン治療またはサイトカイン誘発治療により 発症されたものである、請求項９に記載のイソチオ尿素の使用。 12..短期間免疫抑制の処置に使用する、請求項１に記載のイソチオ尿素の使用 。 13．自己免疫疾患の処置に使用する、請求項１に記載のイソチオ尿素の使用。 14．炎症症状の処置に使用する、請求項１に記載のイソチオ尿素の使用。 15．医薬として使用するための、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−プロピルイソ チオ尿素、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、ベンジルイソチオ尿素、Ｓ，Ｓ−（ １，４−フェニレンビス（メチレン））ジイソチオ尿素およびＳ−（２−（ジメ チルアミノ）エチル）イソチオ尿素以外の、式（Ｉ）で表わされるイソチオ尿素 誘導体。 16．前記定義のとおりの式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）で表わされる新 規イソチオ尿素誘導体。 17．Ｓ，Ｓ′−（１，４−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソ チオ尿素 Ｓ−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−システイン γ−（２′−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニン Ｓ，Ｓ′−（１，２−フェニレンビス（１，２−エタンジイル））ジイソチオ 尿素 β−（２′−アミノ−４′−チアゾリル）−Ｌ−アラニン Ｓ−（２′−アミノ−５′−（Ｒ，Ｓ）−チアゾリニルメチル）−Ｌ−システ イン ４−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｌ−ホモアラニン Ｎ，Ｎ−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−メチルイソチオ尿 素） Ｎ，Ｎ−（１，３−フェニレンビス（メチレン）ビス（Ｓ−エチルイソチオ尿 素） Ｓ−（３−（４−（（アミジノチオ）メチル）フェニル）プロピル）イソチオ 尿素 Ｓ−（２−（５−（（アミジノチオ）メチル）−２−チエニル）エチル）イソ チオ尿素 Ｓ−（３−（５−（（２−アミジノチオ）エチル）−２−チエニル）プロピル ）イソチオ尿素 Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−Ｄ−システイン Ｓ−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メチル）−（Ｄ，Ｌ）−ホモシステイ ン Ｓ−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）エチル）−Ｌ−システイン Ｓ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−メチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−ブロモフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（３−ニトロフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル）イソチオ尿素 Ｓ−（２−（２，６−ジメトキシフェニル）エチル）イソチオ尿素 およびその塩から選択される、請求項１６に記載のイソチオ尿素誘導体。 18．請求項１６に記載のイソチオ尿素誘導体の製造方法であって、 ａ）チオ尿素を、化合物ＲＬ（Ｌ′）ｒ（式中、Ｒは前記定義のとおりであり 、ＬおよびＬ′は両方ともに、脱離性基であり、そしてｒは０または１である） と反応させ、必要に応じて、次いで保護基を除去する；または ｂ）式（ＩＢ１）： （式中、Ｒ′および点線は前記定義のとおりであり、そしてＰおよびＰ′は同一 または相違しており、両方ともに保護基である） で表わされる化合物から保護基を分離する； ことからなる製造方法。 19．Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−プロピルイソチオ尿素、Ｓ−イソプロピル イソチオ尿素、Ｓ−ベンジルイソチオ尿素、Ｓ，Ｓ−（１，４−フェニレンビス メチレン）ジイソチオ尿素およびＳ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソチ オ尿素以外の前記定義のとおりのイソチオ尿素誘導体またはその医薬として許容 される塩あるいは溶媒和物を、１種または２種以上の調剤用の医薬的に許容され る担体および場合により、１種または２種以上の別の治療成分とともに含有する 医薬組成物。 20．ＮＯシンターゼ酵素の阻害が有利である症状の処置方法であって、ＮＯシ ンターゼ酵素に対して阻害効果を有するイソチオ尿素誘導体の治療有効量を投与 することからなる、処置方法。[Claims] 1. Use of an isothiourea derivative having an inhibitory effect on the NO synthase enzyme for use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions in which it is advantageous to inhibit the NO synthase enzyme. 2. The above isothiourea derivative has the formula (I): Wherein R is (1) a C 1-14 hydrocarbyl group; or (2) a 5- or 6-membered heterocyclic ring; or (3) a 9-membered bicyclic heterocyclic ring system; The groups R are each (a) halo; (b) -XR 1 wherein X is oxygen, C (O) m (where m is 1 or 2), S (O) n (wherein n is 0, 1 or 2) or NR 2 (wherein R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, or R 2 is bonded to R 1 to form C 2-6 alkylene groups); and R 1 is hydrogen, or C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7 -9 aralkyl, C 6-10 aryl, or a 5- or 6-membered heterocyclic group, each of which is C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, From mino, C 1-3 alkylamino, halo, nitro, or the group C (O) m′R 2b, where m ′ is 1 or 2 and R 2b is hydrogen or C 1-4 alkyl. It may be substituted by one or two independently selected groups, or R 1 may also be a group NR 3 R 4 wherein R 3 and R 4 are the same or different and are each hydrogen. Or C 1-4 alkyl, or R 3 and R 4 combine to form a C 2-6 alkylene group)]; (c) group Wherein Y is oxygen, S (O) n (where n is as defined above) or NR 5 (where R 5 is hydrogen or C 1-4 alkyl); w is 0 or 1; Q is C 2-4 hydrocarbyl; or the imino nitrogen is attached to a group R or to a group Q to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring; (D) Group A (where A is a heterocyclic ring system, which group is as defined above). Or (e) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl group; Or one of the carbon atoms in R is bonded to the imino nitrogen atom in the compound of formula (I) to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring. The use of claim 1, wherein R is not methyl; or a compound thereof. 3. R is (1) C 1-4 alkyl; (2) C 2-4 alkenyl; (3) group Wherein p is 1 or 2 and q is 0 or 1; or (4) a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms; Each of these groups: (a) halo, preferably bromo; (b) group OR 2b ′ (wherein R 2b ′ is hydrogen or methyl); (c) group C (O) mR 2b ′ ( M and R 2b ′ are as defined above); (d) Group SR 9 (in the formula, R 9 is methyl or ethyl); (e) Group NR 7b R 8b (in the formula, R 7b and R 8b are each independently selected from hydrogen or C 1-4 alkyl, preferably hydrogen, methyl or ethyl); (f) a group OR 2b ′ or a group as defined above. A phenyl ring optionally substituted by; (g) a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen or oxygen; (h) C 1-4 alkyl, preferably methyl; may be substituted by one or two groups, which may be the same or different and may be the same or different; or one of the carbon atoms in R may be of the formula Is bonded to an imino nitrogen atom in the compound represented by (I) to form a thiazole ring or a thiazoline ring; 4. Use according to claim 2 or claim 3, with the proviso that R is not ethyl, propyl or isopropyl. 5. The above isothiourea derivative has the formula (IA), (IB) and (IC): In each formula, R'is a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene or an alkynylene group, each of which is a phenyl ring, a 5- or 6-membered heterocyclic ring or as defined above. 3. The use according to claim 1 or claim 2, which is a compound represented by the formula X, which may contain a group X of and the dotted line represents a double bond or a single bond. 6. The above isothiourea derivative has the formula (II): Wherein R a is a C 1-8 hydrocarbyl or a 5- or 6-membered heterocyclic ring or a 9-membered bicyclic heterocyclic ring system, wherein each of these groups is a halo or one Or two groups —X a R 1a [wherein R 1a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-9 aralkyl, C 6-10 aryl, or 5- or 6- membered heteroaryl ring group, each of these groups, C 1-3 alkyl, C 1 -3 alkoxy, amino, are optionally substituted by halo or nitro, or R 1a is a group NR 3a R 4a (wherein among, R 3a and R 4a are the same or different, are each hydrogen or C 1-3 alkyl, or R 3a and R 4a are joined, by forming a C 2 -6 alkylene group) there is possible; and X a is oxygen, C (O) in m a (wherein, m a 1 Or 2), S (O) n a (where n a is 0, 1 or 2), or NR 2a (wherein R 2a is hydrogen, C 1-6 alkyl or C 3-6). Cycloalkyl, or R 2a is bonded to R 1a to form a C 2-6 alkylene group), or a group Wherein t is 0-4 and w a is 0 or 1 and Y a is oxygen, sulfur and NR 7a , where R 7a is hydrogen or C 1-4 alkyl. R a may be bonded to a nitrogen atom in the compound represented by formula (I) with a sulfur atom to form a 5- or 6-membered heterocyclic ring. The use of claim 1, wherein R a is not methyl; or a compound thereof. 7. The isothiourea derivative is S- (2-aminoethyl) isothiourea S- (2- (dimethylamino) propyl) isothiourea S- (2-methyl-2-propenyl) isothiourea S, S'-ethylenebis ( Isothiourea) S, S'-pentamethylenebis (isothiourea) S- (2- (dimethylamino) ethyl) isothiourea 2-amino-2-thiazoline S, S'-hexamethylenebis (isothiourea) S, S ′ -Heptamethylene bis (isothiourea) S-benzylisothiourea S- (2-morpholinoethyl) isothiourea S- (6-methyl-2- (methylthio) -4-pyrimidinyl) isothiourea S, S ′-( 1,4-phenylene bis (methylene) diisothiourea S-tert-butylisothiourea S- (4-ethylbenzyl) isothi Aurea S-((methylthio) methyl) isothiourea S- (3-Bromopropyl) isothiourea S- (2-Bromoethyl) isothiourea S- (3-Methyl-2-butenyl) isothiourea S-allylisothiourea S- (3-Aminopropyl) isothiourea S, S '-(1,3-phenylenebis (methylene)) diisothiourea S, S'-(2-methylene-1,3-propanediyl) diisothiourea S, S'- (2-butyne-1,4-diyl) diisothiourea S, S '-(1,3-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothiourea S, S'-(1,4-phenylenebis (1, 2-ethanediyl)) diisothiourea 2-amino-5-methylthiazole S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -L-cysteine 3-((2- Mino-4-thiazolyl) methyl) -L-alanine 2-amino-4-methylthiazole 2-amino-4,5-dimethylthiazole S- (2- (1H-pyrrol-1-yl) ethyl) isothiourea S- (3-Hydroxypropyl) isothiourea S- (2- (phenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea 4- (2-amino-4-thiazolyl) methyl) -L -Homoalanine N, N-1,3-phenylene bis (methylene) bis (S-methylisothiourea) N, N- (1,3-phenylene bis (methylene) bis (S-ethylisothiourea) S- (2- (5 -((Amidinothio) methyl) -2-thienyl) ethyl) isothiourea S- (3- (4-((amidinothio) methyl) phenyl) propyl) yl Thiourea S- (3- (5-((2-amidinothio) methyl) -2-thienyl) propyl) isothiourea S- (2- (4-Fluorophenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (4- Bromophenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (3-methylphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (4-ethoxyphenyl) ethyl) Isothiourea S- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (2-Bromophenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (2-Fluorophenyl) ethyl) isothiourea S- ( 2- (3-Nitrophenyl) ethyl) isothiourea S- (3- (1H-pyrrol-1-yl) propyl) isothiourea S- (2- (2-chlorophene Is ethyl) isothiourea S- (2- (2,5-dimethylphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea, or a salt thereof. Use according to any one of paragraphs 1-6. 8. Use according to any one of claims 1-3 or 6, wherein the isothiourea derivative is selected from S-ethylisothiourea, S-propylisothiourea S-isopropylisothiourea. 9. Use of isothiourea according to claim 1 for use in the treatment of systemic hypotension. Ten. Use of the isothiourea according to claim 1 or 2 for use in the treatment of septic shock. 11. The use of isothiourea according to claim 9, wherein the systemic hypotension is caused by cytokine treatment or cytokine-induced treatment. 12 .. Use of isothiourea according to claim 1 for use in the treatment of short term immunosuppression. 13. Use of isothiourea according to claim 1 for use in the treatment of autoimmune diseases. 14. Use of isothiourea according to claim 1 for use in the treatment of inflammatory conditions. 15. S-ethylisothiourea, S-propylisothiourea, S-isopropylisothiourea, benzylisothiourea, S, S- (1,4-phenylenebis (methylene)) diisothiourea and S for use as a medicine An isothiourea derivative represented by the formula (I) other than-(2- (dimethylamino) ethyl) isothiourea. 16． A novel isothiourea derivative represented by the formula (IA), (IB) or (IC) as defined above. 17. S, S '-(1,4-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothiourea S- (2- (1H-pyrrol-1-yl) ethyl) isothiourea S-((2-amino-4- Thiazolyl) methyl) -L-cysteine γ- (2′-amino-4-thiazolyl) methyl) -L-homoalanine S, S ′-(1,2-phenylenebis (1,2-ethanediyl)) diisothiourea β- (2'-Amino-4'-thiazolyl) -L-alanine S- (2'-amino-5 '-(R, S) -thiazolinylmethyl) -L-cysteine 4-((2-amino-4 -Thiazolyl) methyl) -L-homoalanine N, N- (1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-methylisothiourea) N, N- (1,3-phenylenebis (methylene) bis (S-ethylisothiourea) ) S- (3- (4-((amidinothio) methyl) phenyl) propyl) isothiourea S- (2- (5-((amidinothio) methyl) -2-thienyl) ethyl) isothiourea S- (3- ( 5-((2-amidinothio) ethyl) -2-thienyl) propyl) isothiourea S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl) -D-cysteine S-((2-amino-4-thiazolyl) methyl )-(D, L) -Homocysteine S- (2- (2-amino-4-thiazolyl) ethyl) -L-cysteine S- (2- (4-fluorophenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (4-Bromophenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (3-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (3-methylphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- ( -Ethoxyphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (2-bromophenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (2-fluorophenyl) ethyl ) Isothiourea S- (2- (3-nitrophenyl) ethyl) isothiourea S- (3- (1H-pyrrol-1-yl) propyl) isothiourea S- (2- (4-ethoxy-3-methoxyphenyl) ) Ethyl) isothiourea S- (2- (2,4,6-trimethylphenyl) ethyl) isothiourea S- (2- (2,6-dimethoxyphenyl) ethyl) isothiourea and salts thereof. Item 18. The isothiourea derivative according to Item 16. 18. The method for producing the isothiourea derivative according to Item 16, comprising: a) adding thiourea to a compound RL (L ′) R, where R is as defined above, L and L ′ are both leaving groups, and r is 0 or 1, and, if desired, then Remove the protecting group; or b) Formula (IB1): Wherein R'and the dotted line are as defined above and P and P'are the same or different and both are protecting groups; the protecting group is separated from the compound represented by: Production method. 19. S-ethylisothiourea, S-propylisothiourea, S-isopropylisothiourea, S-benzylisothiourea, S, S- (1,4-phenylenebismethylene) diisothiourea and S- (2- (dimethylamino) ) Ethyl) an isothiourea derivative as defined above other than isothiourea, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, in a pharmaceutically acceptable carrier for one or more formulations and optionally, A pharmaceutical composition containing one or more other therapeutic ingredients together. 20. A method of treating a condition in which inhibition of NO synthase enzyme is advantageous, which comprises administering a therapeutically effective amount of an isothiourea derivative having an inhibitory effect on NO synthase enzyme.
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