JPH09504278A

JPH09504278A - Substituted urea and isothiourea derivatives as NO synthase inhibitors

Info

Publication number: JPH09504278A
Application number: JP7510678A
Authority: JP
Inventors: アランオプリンガー，ジェフリイ; ジョージシェアラー，ベリー; クリーブランドビガム，エリック; スティーブンファーファイン，エリック; パトリックガービイ，エドワード
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1944-06-01
Filing date: 1994-10-03
Publication date: 1997-04-28
Also published as: WO1995009619A2; AU7705694A; EP0723438A1; WO1995009619A3

Abstract

(57)【要約】ニューロンＮＯシンターゼ酵素の阻害が有益である症状、特に大脳虚血、の治療用薬物の製造のためのＮ−置換尿素誘導体の使用、およびそのための医薬処方物を開示する。また、新規なＮ−置換尿素誘導体およびその製造方法を開示する。 (57) [Summary] Disclosed is the use of N-substituted urea derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of conditions in which inhibition of neuronal NO synthase enzyme is beneficial, especially cerebral ischemia, and pharmaceutical formulations therefor. Further, a novel N-substituted urea derivative and a method for producing the same are disclosed.

Description

【発明の詳細な説明】ＮＯシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体本発明は、Ｎ−置換尿素誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用、特に酸化窒素シンターゼ、特にニューロン酸化窒素シンターゼ、のインヒビターとしての使用に関する。１９８０年代の初期において、アセチルコリンにより発生する血管弛緩は内皮の存在に依存しそしてこの活性は内皮誘導弛緩因子（ＥＤＲＦ）と呼ぶ不安定な液性因子に帰属されることが知られていた。血管拡張薬としての酸化窒素（ＮＯ）の活性はかなり１００年にわたって知られており、そしてＮＯは亜硝酸アミル、グリセリルトリニトライトおよび他のニトロ血管拡張薬の活性成分である。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近の同定は、ＮＯがアミノ酸Ｌ−アルギニンから酵素ＮＯシンターゼにより合成される、生化学的経路の発見と一致した。ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激因子であり、そして中枢神経系における食細胞の細胞損傷作用および細胞と細胞の連絡を包含する内皮依存性弛緩に加えて、多数の生物学的作用と関係する（参照、Moncada et al.、Biochemi cal Pharmacology、38、1709-1715(1989)およびMoncada et al.、Biochemical Pha rmacolog y、43、109-142(1991)）。過度のＮＯの産生は多数の症状、特に全身性緊張低下症、例えば、毒性ショックおよびある種のサイトカインを使用する療法を包含する症状、に関係づけられると、現在考えられている。Ｌ−アルギニンからのＮＯの合成はＬ−アルギニン類似体Ｎ^G−モノメチル− Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により阻害することができ、毒性ショックおよび他のタイプの全身性緊張低下症の治療のためのＬ−ＮＭＭＡの治療的使用が提案された（ＷＯ９１／０４０２４およびＧＢ−Ａ−２２４００４１）。同一目的のためのＬ−ＮＭＭＡ以外のある種の他のＮＯシンターゼの治療的使用は、また、ＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ−Ａ−０４４６６９９において提案された。他の有効なＮＯシンターゼインヒビターは、Ｎａｒａｙａｎａｎｅｔａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、８８５−８８７（１９９４）に記載されている。最近、下記のような少なくとも３つのタイプのＮＯシンターゼ酵素が存在することが明らかとなった：（ｉ）内皮の中に位置し、レセプターまたは理学的刺激に応答してＮＯを放出する、構成的、Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素。（ｉｉ）脳の中に位置し、レセプターまたは理学的刺激に応答してＮＯを放出する、構成的、Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素。（ｉｉｉ）内毒素およびサイトカインによる血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞、および多数の他の細胞の活性化後に誘導されるＣａ⁺⁺依存性酵素。いったん発現されると、この誘導性ＮＯシンターゼは長期間にわたってＮＯを放出する。構成的酵素により放出されるＮＯは、いくつかの生理学的応答の基礎となるトランスダクションの機構として作用する。誘導性酵素により生産されるＮＯの機能は、腫瘍細胞および侵入性微生物に対する細胞損傷性分子としてである。また、過度のＮＯの産生による悪い作用、特に病理学的血管拡張薬および組織の損傷は、大部分誘導性ＮＯシンターゼにより合成されるＮＯの作用により生ずるであろうと思われる。ＮＯシンターゼは神経系のある範囲の疾患、例えば、虚血、の病理学において重要な役割を演ずると信じられる。しかしながら、ＮＯシンターゼの非選択的インヒビターは血圧および、脳の血流を包含する血流の深遠な変化を引き起こす。不都合なことには、虚血性損傷は血液の供給を固有に減少し、そして非選択的ＮＯシンターゼインヒビターにより引き起こされる血流のそれ以上の減少は有害な効果を有し、脳内のＮＯ産生の減少という有益な効果に対して潜在的に対抗する。それにもかかわらず、ラットおよびマウスの双方における中程度の脳動脈の閉塞の研究において、低い投与量のＮＯシンターゼインヒビターの実質的な保護作用が証明された(参照、例えば、Nowicki et al.、Eur.J.Pharmacol.、1991、204、3 39-340)。高い投与量において、または全虚血のモデルにおいて、これらをインヒビターは保護を与えることができない。従って、好ましくは血管内皮ＮＯシンターゼに対する活性をほとんどあるいはまったく有さないニューロンＮＯシンターゼの有効なインヒビターが要求されている。これまで治療的使用に提案されたＮＯシンターゼインヒビター、例えば、Ｌ− ＮＭＭＡおよびＬ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ニトロアルギニンメチルエステル）は、今日まで同定されたすべてのＮＯシンターゼ酵素を阻害することにおいて、非選択的である。このような非選択的ＮＯシンターゼインヒビターの使用は、他の酵素の過度の阻害という潜在的に重大な結果を回避するために、大きい注意を払うことを必要とする。従って、非選択的ＮＯシンターゼインヒビターは、適当な予防手段が取られるかぎり、治療的実用性を有するが、１種または２種以上の他の酵素に比較して１つのＮＯシンターゼ酵素をかなり大きい程度に阻害するという意味において、選択的であるＮＯシンターゼインヒビターは、なおさらに大きい治療的実用性を有しかつ使用が非常に容易である。未公開のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／０２４３７号は、構成的酵素よりも誘導性酵素のわずかに高い活性を示す、ＮＯシンターゼ酵素を阻害する、あるクラスのイソチオ尿素誘導体を開示している。あるクラスのＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドは、内皮のＮＯシンターゼ酵素および誘導性ＮＯシンターゼ酵素を越えたニューロンＮＯシンターゼ酵素の選択性を示すことが発見された。用語「尿素誘導体」は、本明細書において使用するとき、「イソチオ尿素誘導体」および「イソ尿素誘導体」を意味する。１つの面において、本発明は、内皮または誘導性のＮＯシンターゼ酵素による阻害が低いニューロンＮＯシンターゼ酵素を阻害するとき、有益である症状の治療用薬物の製造のための、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン以外のＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドの使用を提供する。他の面において、本発明は、治療的に有効量の、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン以外の、Ｎ− 置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドを哺乳動物に投与することを含んでなる、内皮または誘導性のＮＯシンターゼ酵素の阻害が低い状態でニューロンＮＯシンターゼ酵素を阻害するとき有益である症状を治療する方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、ニューロン酸化窒素シンターゼ酵素の過度の産生による神経系の疾患の治療用薬物の製造のための、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン以外の、Ｎ− 置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドの使用を提供する。このような疾患は、大脳虚血、ＣＮＳ外傷、てんかん、ＡＩＤＳ痴呆、慢性神経変性疾患および慢性疼痛、および非アドレナリン作動性、非コリン作動性神経が関係することがある疾患、例えば、プリアピズム、肥満症または過食症、特に大脳虚血、を包含する。本発明の１つの態様において、Ｎ−置換尿素誘導体は、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン以外の、Ｎ−置換イソチオ尿素誘導体、好ましくはＮ，Ｓ−二置換イソチオ尿素誘導体である。本発明の第２の態様において、Ｎ−置換尿素誘導体はＮ−置換イソ尿素誘導体である。好ましい尿素誘導体は、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミンを除外した、式（Ｉ）の化合物を包含する。（式中、Ｑは酸素または硫黄であり、Ｒ¹は水素またはＣ_1-8ヒドロカルビルであり、Ｒ²は１もしくは２環の複素環式環系、酸素原子を含有していてもよいＣ_1-10 ヒドロカルビル基、基Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎは０、１または２である）、または基ＮＲ³（式中Ｒ³はＣ_1-6脂肪族基であり、各基Ｒ²は、（ｉ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル、各々は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい；（ｉｉ）基ＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルまたはベンジルである）；（ｉｉｉ）ハロゲン原子；（ｉｖ）基ＣＯ²Ｒ⁵（式中Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルである）；（ｖ）基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキルまたは基から成る群より独立して選択され、式中ＱおよびＲ¹は上記において定義した通りである）；（ｖｉ）ニトロ；または（ｖｉｉ）シアノ；から成る群より肺立して選択される１〜５個の基により置換されていてもよいか、またはＲ¹はイミノ窒素に結合して１環の複素環式環を形成することができる。）化合物の好ましいグループは、Ｑが硫黄でありかつＲ¹が水素またはＣ_1-5アルキルであるとき、Ｒ²がα−、β−またはγ−炭素原子上においてＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいオルニチンまたはリジン誘導体、またはその互変異性体ではない、式Ｉの化合物である。本発明の１つの態様は、Ｒ¹がイミノ窒素に結合して１環の複素環式環を形成しない、上記において定義した式（Ｉ）の化合物を提供する。１つの好ましい態様において、Ｑは酸素である。第２の好ましい態様において、Ｑは硫黄である。Ｑが酸素または硫黄であるとき、適当にはＲ¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-5アルケニルまたはベンジルであり、好ましくはＲ¹はＣ_1-4アルキル、例えば、エチルであり、適当にはＲ²は５もしくは６員の複素環式環または９もしくは１０員の２環の複素環式環、フェニル環、または上記において定義したＳ（Ｏ）ｎを含有していてもよいＣ_2-8アルキル鎖、またはフェニレン環を含有するＣ_2-4アルキル鎖であり、各Ｒ²は（ｉ）１〜３個のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基；（ｉｉ）シクロヘキシル環；（ｉｉｉ）基ＯＲ^4a、式中Ｒ^4aは水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである；（ｉｖ）フッ素、塩素または臭素；（ｖ）基ＣＯ₂Ｒ^5a（式中Ｒ^5aは水素、メチルまたはエチルである）；（ｖｉ）基ＮＲ^6aＲ^7a（式中Ｒ^6aおよびＲ^7aは水素、メチルまたはエチルから独立して選択されるか、またはＲ^6aおよびＲ^7aの一方は上記において定義した基であり、そして他方は水素である）；（ｖｉｉ）ニトロ；または（ｖｉｉｉ）シアノ；から独立して選択される１〜５個の基により置換されていてもよいか、またはＲ¹は式（Ｉ）の化合物の中のイミノ窒素に結合してチアゾールまたはチアゾリン環を形成することができる。式（Ｉ）は式（ＩＡ）〜式（ＩＦ）の化合物を包含する。（式中、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、Ｘは酸素原子を含有していてもよいＣ_2-9ヒドロカルビル基であり、上記において定義した通りである基Ｓ（Ｏ）ｎ、または上記において定義した通りである基ＮＲ³であり、Ｔは５もしくは６員の複素環式環を含有していてもよいＣ_1-8ヒドロカルビル基であるか、またはＴはフェニレン環を含有するＣ_2-4ヒドロカルビルであり、そしてＡｒは、（ｉ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル、各々は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい；（ｉｉ）基ＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルまたはベンジルである）；（ｉｉｉ）ハロゲン原子；（ｉｖ）基ＣＯ₂Ｒ⁵（式中Ｒ⁵は水素またはＣＨ_1-4アルキルである）；（ｖ）基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキルまたは基から成る群より独立して選択され、式中ＱおよびＲ¹は上記において定義した通りである）；（ｖｉ）ニトロ；または（ｖｉｉ）シアノ；から成る群より独立して選択される１〜５個の基により置換されていてもよい１もしくは２環の芳香族環系である。）式（ＩＡ）〜式（ＩＦ）において、適当には、Ｒ¹はＣ_1-6ヒドロカルビル基、好ましくはＣ_1-4アルキル基、例えば、エチルである。適当には、ＸはＣ_2-6ヒドロカルビル基、好ましくはＣ_3-5アルキレンまたはアルケニレン基である。適当には、Ｔは５もしくは６員の複素環式環を含有するＣ_1-8ヒドロカルビル、またはフェニレン環を含有するＣ_2-4ヒドロカルビル基である。適当には、Ａｒは、同一であるか、または異なっていてもよく、各々が１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル基；ヒドロキシ基；ベンジルオキシ基；ハロゲン原子；ＣＯ₂Ｒ⁵基（式中Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキル基である）；基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルから独立して選択される）；から選択される、１〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。最も適当には、Ａｒは１または２個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換されたフェニルである。好ましくは、ＡｒはＣ_1-3アルコキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、または１〜３個のフルオロ原子、Ｃ_1-3アルコキシ、ベンジルオキシもしくはハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-4アルキルにより置換されたフェニルである。本発明の１つの好ましい態様は、Ｘが酸素原子を含有するＣ_2-9ヒドロカルビル基、基Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ³（式中ｎおよびＲ³は上記において定義した通りである）である式（ＩＡ）の化合物、および上記において定義した式（ＩＢ）〜式（ＩＦ）の化合物を包含する。式Ｉの適当な化合物は、下記のものを包含する：Ｓ−エチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−ブロモフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［２−（クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［２−（メトキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ピリジル）イソチオ尿素、Ｏ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソ尿素、Ｏ−エチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソチオ尿素、Ｎ５−（２−チアゾリン−２−イル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（２−チアゾリン−２−イル）−Ｌ−リジン、Ｎ，Ｎ’−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｍ−キシレンジアミン、Ｎ，Ｎ−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｐ−キシレンジアミン、Ｎ５−（イミノ（メチルチオ）メチル−Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（イミノ（メチルチオ）メチル］−Ｌ−リジン、Ｎ６−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｌ−リジン、Ｎ５−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｌ−リジン、Ｎ５−（イミノ（２−メチルプロピルチオ）メチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（イミノ（２−メチルプロピルチオ）メチル）−Ｌ−リジン、Ｎ５−（（メチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（メチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（１−メチルエチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（（２−メチルプロピルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（メチルプロピルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（イミノイソプロポキシメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−イミノメトキシメチル）−Ｌ−リジン、Ｎ６−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−リジン、１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｏ−エチルイソ尿素、１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素、１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素、１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素、１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ-エチルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ジエチルアミノ）フェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−ベンジル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、およびそれらの塩、エステルおよびアミド。用語「ヒドロカルビル」基は、炭素原子および水素原子のみを含有し、そして二重結合および／または三重結合を含有することができ、そして本来環状または芳香族であることができる基を意味する。酸素原子、または上記において定義した基Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ³は、ヒドロカルビル鎖の中の炭素原子の間に介在することもできる。用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基を意味する。アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖および分枝鎖の双方の態様を包含することを意図する。用語「複素環式環」は、酸素、硫黄および窒素、好ましくは窒素および硫黄、から選択される１〜３個の異種原子を含有する環状化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は種々の基の正確な意味に依存して分子の中に多数の不斉中心を含むことができ、そして本発明はすべての可能な異性体を包含することを意図する。Ｒ¹が水素であるとき、式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形で存在することができ、そして本発明はすべてのこのような形を包含する。式Ｉのある種の化合物は、また、誘導性ＮＯシンターゼに対する活性を有することが発見され、そして広範な種類の因子により誘発される敗血性および／または毒性ショックに関連する緊張低下症の治療、サイトカイン、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２を使用する療法、およびサイトカイン誘導因子、例えば、５，６−ジメチルキサンテノン酢酸を使用する療法において、移植の療法における短期免疫抑制に対するアジュバントとして、および自己免疫および／または関節に影響を与える炎症性症状、例えば、関節炎、の治療において使用することができる。従って、本発明は、さらに、誘導性ＮＯシンターゼ酵素の阻害を必要とする症状の治療用薬物の製造のための５−メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノールおよびＳ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素以外の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明の他の面において、Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）イソチオ尿素、２−プロペニルチオ尿素、Ｎ−（２，６ −ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン、および５−メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノール以外の薬物において使用するための式（Ｉ）のＮ−置換尿素誘導体、またはその薬学上許容される塩、エステルまたはアミドを提供する。本発明は、また、（ａ）Ｑが硫黄でありかつ（ｉ）Ｒ¹がメチルであるとき、Ｒ²は３−クロロ、２−エチル、２−クロロ− ５−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、３−メチル、３−ブロモ、４-ニトロ、４−クロロ、３，４−ジクロロまたはＣＯ₂Ｈにより置換されたフェニル環ではないか、またはＲ²は基５−クロロ−２−ピリジルではなく、（ｉｉ）Ｒ¹がエチルであるとき、Ｒ²はフェニル環または４−メトキシ、２− クロロ、４−ヒドロキシ、２−メトキシ、４−メチル、２−トリフルオロメチルまたは３−トリフルオロメチルにより置換されたフェニル環ではない；または（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、２−プロペニルチオ尿素、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン、５−メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノールではない、式（Ｉ）のＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドを提供する。本発明は、塩、エステルまたはアミド、特に酸付加塩、の形態のＮ−置換尿素誘導体を包含する。適当な塩は、有機酸および無機酸の双方と形成した塩を包含する。このような酸付加塩は、通常、薬学上許容されるであろうが、薬学上許容される塩でない塩は問題の化合物の製造および精製において実用性を有することがある。従って、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成された塩を包含する。Ｎ−置換尿素誘導体の塩は、遊離塩基の形態の適当な化合物を適当な酸と反応させることによって製造できる。エステルは薬学上許容されるエステル、例えば、Ｃ_1-4アルキルエステル、である。本明細書において使用するとき、患者の「治療」に対する言及は予防を包含することを意図する。単離されたＮＯシンターゼ酵素のインヒビターとしての式（Ｉ）の化合物の活性は、ヒト胎盤、ヒト脳および癌腫細胞から単離されたＮＯシンターゼ酵素に対して証明された。式（Ｉ）の化合物はそのまま投与することができるが、医薬処方物としてそれらを提供することが好ましい。他の面によれば、本発明は、Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）イソチオ尿素、２−プロペニルチオ尿素、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ −１，３−チアジン−２−アミンおよび５−メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノール以外の式（Ｉ）のＮ−置換尿素誘導体、またはその薬学上許容される塩、エステルまたはアミドと、１種または２種以上の薬学上許容される担体と、必要に応じて１種または２種以上の他の治療成分とを含んでなる医薬処方物を提供する。１種または２種以上の担体は、処方物の他の成分と適合性でありかつその受容体に対して有害ではないという意味において「許容され」なくてはならない。処方物は、経口、非経口（皮下、皮内、静脈内および関節内）、経直腸および局所（皮膚、頬、舌下および眼内）の投与に適当であるものを包含するが、最も適当なルートは、例えば、受容体の症状および疾患、に依存するであろう。処方物は、好都合には、単位投与形態で提供され、そして薬学の分野においてよく知られている任意の方法により調製することができる。すべての方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、エステルまたはアミド（「活性成分」）と、１種または２種以上の補助成分を構成する担体と、を組み合わせるステップを含む。一般に、処方物は活性成分と、液状カチオンまたは微細な固体状担体または双方を組み合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方物に造形することによって製造される。経口投与に適当な本発明の処方物は、個々の単位、例えば、各々が前もって決定した量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤、として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の中の溶液または懸濁液として；または水中油乳濁液または油中水乳濁液として、提供することができる。活性成分は、また、ボーラス、舐剤、またはパスタとして提供することができる。錠剤は、必要に応じて１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成形により作ることができる。圧縮錠剤は、自由流動性の形態、例えば、粉末または顆粒、の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤、滑剤、表面活性剤または分散剤、と混合して、適当な機械において圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で加湿した粉末状化合物の混合物を適当な機械において成形することによって作ることができる。錠剤は必要に応じてコーティングまたは刻み目をつけ、そして活性成分を遅くまたはコントロールして放出するように処方することができる。非経口投与に適当な処方物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および意図する受容体の血液と処方物を等張とする溶質を含有することができる、水性および非水性の無菌の注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁液を包含する。処方物は単位投与または多投与の容器、例えば、密閉したアンプルまたはバイアル、の中に入れて提供することができ、そして使用直前に無菌の液状担体、例えば、生理食塩水、または注射用の水、の添加のみを必要とする凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。即時調合注射溶液および懸濁液は、前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。経直腸投与の処方物は、通常、担体、例えば、カカオバターまたはポリエチレングリコール、を使用する坐剤として提供することができる。口における、例えば、経頬的または舌下的な、局所投与の処方物は、活性成分と、香味剤添加した基剤、例えば、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカントとを含んでなるトローチ剤、および活性成分と、基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴムとを含んでなるトローチを包含する。好ましい単位投与処方物は、活性成分の、後述するように、有効量または細分投与量、またはその適当な小部分、を含有する処方物である。に前述した成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物のタイプに関してこの分野において慣用の他の物質、例えば、経口投与に適当な物質、例えば、香味剤、を含むことができることを理解すべきである。本発明の化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口的または注射により投与することができる。成人のヒトについての投与量の範囲は、一般に、５ｍｇ〜３５ｇ／日、好ましくは５ｍｇ〜２ｇ／日、そして最も好ましくは１０ｍｇ〜１ｇ／日である。錠剤または個々の単位で提供される他の形態は、好都合には、このような投与または多数回の投与において有効である量の本発明の化合物を含有することができ、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位として提供される。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、経口的にまたは注射（静脈内または皮下）により投与される。患者への化合物の正確な投与量は、主治医の判断によるであろう。しかしながら、使用する投与量は、多数の因子、例えば、患者の年令および性別、治療する正確な疾患、およびその程度、に依存するであろう。また、投与のルートは症状およびその程度に依存して変化するであろう。本発明は、さらに、Ｎ−置換尿素を製造する分野において知られている方法に類似する、式Ｉの新規化合物を製造する方法を提供する。従って、（ａ）ＱがＳである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）Ｈ₂Ｎ−Ｒ² （ＩＩ）（式中Ｒ²は上記において定義した通りである）の化合物を、チオカルボニル基を有する化合物と反応させ、次いで必要に応じて加水分解して、Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の化合物を生成させ、次いで必要に応じて、イソチオ尿素の硫黄原子のアルキル化により、Ｒ¹が水素以外である式（Ｉ）の化合物に変換する、ことによって製造することができる。カップリング反応は、式（ＩＩ）の化合物とチオカルボニルを有する化合物、例えば、チオホスゲン、、次いでＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９１、３２（７）８７５−８７８に記載されているように、アンモニアとの間で、または式（ＩＩ）の化合物とイソチオシアネート、例えば、ベンゾイルイソチオシアネート、との間で実施することができる。適当には、この反応は極性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノールまたはアセトン、の中で−７８℃〜２００℃、例えば、−５℃〜１００℃、好ましくは室温の極端ではない温度において実施する。中間体のチオ尿素、例えば、ベンゾイルチオ尿素、は極性溶媒、例えば、１０％水酸化ナトリウム溶液、の中で−２０℃〜２００℃、例えば、還流する溶媒の温度、の極端ではない温度において加水分解することができる。アルキル化は、一般に、Ｒ¹−Ｌ（式中Ｒ¹は水素以外の上記において定義した通りであり、そしてＬは適当な離脱基である）を使用して実施する。適当な離脱基は、ハロゲン原子、例えば、ヨードである。式（ＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であるか、またはこの分野において知られている方法により製造することができる。（ｂ）ＱがＯである化合物は、酸を触媒として使用して、（ｉ）Ｒ¹が水素以外の上記において定義した通りである化合物を製造するために、式Ｒ¹−ＯＨのアルコールを、または（ｉｉ）Ｒ¹が水素である化合物を製造するために、水を、式（ＩＩＩ）（式中Ｒ²は上記において定義した通りである）の化合物に、付加することによって、製造することができる。酸を触媒とする反応は、適当には、溶媒としてアルコール（Ｒ¹−ＯＨまたは水）を使用して、０℃〜１００℃の極端ではない温度、好ましくは室温において、酸、例えば、塩酸の存在下に、好都合にはエーテルの中の溶液の中で実施する。式（ＩＩＩ）の化合物は、上記において定義した式（ＩＩ）の化合物をＬ’− ＣＮ（式中Ｌ’は離脱基、例えば、ハロゲン、例えば、ブロモである）の化合物と反応させることによって製造できる。この反応は−２０℃〜１００℃、適当には０℃の極端ではない温度において溶媒としてエーテルの中で実施できる。本発明を実施例により例示する。プロトン（¹Ｈ）ＮＭＲ分析は、すべての場合において提案した構造と一致した。実施例１Ｓ−エチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）イソチオ尿素アセトン（２０ｍｌ）の中の１−（４−フェノキシフェニル）−２−チオ尿素（２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヨードエタン（７．６１ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間加熱還流させ、室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。生ずる粘性油状物をアセトン−ペンタンから再結晶化させると、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩が得られた。ｍｐ＝１４０−１４３℃。下記の化合物を同様な方法により製造した：実施例２Ｓ−エチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素の製造アセトン（５０ｍｌ）の中の１−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−２ −チオ尿素（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヨードエタン（６．６３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を加熱還流させ、そして一夜攪拌した。室温に冷却した後、この混合物を減圧下に濃縮した。生ずる赤色粘性油状物を飽和ＮａＨＣＯ₃中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。濾液をエーテルの中の１Ｎ塩酸で酸性にし、ペンタンで希釈し、そして２０分間攪拌した。黄色固体状物を集め、そしてエタノール−エーテルから再結晶化させると、Ｓ−エチル−Ｎ−［４ −（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素塩酸塩（２．７１ｇ、７０％）が白色固体状物として得られた。ｍｐ＝１２７℃。分析、Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₂ＳＦ₃・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、４２．１８；Ｈ、４．２５；Ｎ、９．８４；Ｓ、１１．２６；Ｃｌ、１２．４５。実測値：Ｃ、４２．２２；Ｈ、４．２０；Ｎ、９．８５；Ｓ、１１．２０；Ｃｌ、１２．４３。下記の化合物を同様な方法により製造した：実施例３Ｏ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソ尿素の製造メタノール（１０ｍｌ）の中の４−アミノベンゾトリフルオライド（１．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌し、冷却した（０℃）溶液に、メタノール（１０ｍｌ）の中の臭化シアン（１．１７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を室温に加温し、そして５日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、ヘキサンの中の２０％酢酸エチルで溶離すると、６６０ｍｇの固体状物（ｍｐ＝１１７−１２６℃）が得られた。メタノール（１０ｍｌ）の中の上記固体状物（１７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の攪拌し、冷却した（０℃）溶液に、ジエチルエーテル（０．９３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）の中の１Ｎ塩酸を添加した。２０分後、この混合物を室温に加温し、１０時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、そして濾過すると、１４９ｍｇ（６３％）のＯ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソ尿素が薄ベージュ色固体状物として得られた。ｍｐ＝１２１−１２３℃。下記の化合物を同様な方法により製造した：３ＡＯ−エチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソ尿素１１７−１１９℃。実施例４Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソチオ尿素の製造アセトン（１００ｍｌ）の中の４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５．２４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（５．４６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温において一夜攪拌した後、この混合物を減圧下に濃縮すると、黄色固体状物が得られた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させると、９．２９ｇ（９２％）の淡黄色固体状物が得られた。ｍｐ＝１２４−１２５℃。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の上記固体状物（７．８０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２．０Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間加熱還流させた後、室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を水の中に懸濁させ、そして反復してジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると、固体状物が得られた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させると、３．７７ｇ（７０％）の白色固体状物が得られた。ｍｐ＝１３６−１３７℃。アセトン（１００ｍｌ）の中の上記白色固体状物（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ヨードエタン（５．８５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を加熱還流させ、そして一夜攪拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を減圧下に濃縮すると、油状物が得られた。この油状物を水の中に溶解させ、そしてペンタンで洗浄した。水性層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（７５ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に２００ｍｌの体積に濃縮し、そしてエーテルの中の１Ｎ塩酸（１５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２０分間攪拌し、減圧下に濃縮し、そして一夜真空下に配置すると、ゴム状泡状物が得られた。この泡状物をペンタンで粉砕すると、固体状物が得られ、これを集め、そして真空乾燥すると、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソチオ尿素塩酸塩（３．３５ｇ、８８％）が白色固体状物としてが得られた。ｍｐ＝９６−９７℃。実施例５酢酸エチル（５０ｍｌ）の中のＮ５−カルボニルベンジルオキシ−Ｎ２−ｔ− ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチンテトラブチルエステル（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）(Feldman、Tet.Lett.1991、32(7)、875-878)の溶液に、１０％炭素担持パラジウム（１．０ｇ）を添加した。この懸濁液を２２℃において５０ｐｓｉの水素下に５００ｍｌのパール（Ｐａｒｒ）壜の中で３０分間震盪した。触媒をセライトを通す濾過により除去した。生ずる溶液を濃縮すると、アミン中間体（１．５ｇ）が粗油状物として得られた。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）の中のアミン中間体の溶液に、クロロエチルイソチオシアネート（６５０ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の溶液として２０℃において添加した。この混合物を１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、チアゾリン中間体（１．２ｇ、６２％）が白色泡状固体状物として得られた。このチアゾリン泡状物を０℃においてトリフルオロ酢酸（９．５ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）、チオアニソール（０．５ｍｌ）、フェノール（０．７５ｇ）および１，２−エタンジオール（０．２５ｍｌ）の混合物の中に取った。この溶液を２０℃において２時間攪拌し、そして３ｍｌの体積に濃縮した。この溶液を急速に攪拌しそしてジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加した。デカンテーションしそしてエーテルで洗浄した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（水酸化アンモニウム：メタノール、勾配、０：１．００→３：９７）により精製すると、Ｎ⁵−（２−チアゾリン−２−イル）−Ｌ−オルニチン（４８０ｍｇ、６９％）が白色固体状物として得られた。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ３．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８−１．５５（ｍ、４Ｈ）。下記の化合物を同様な方法により製造した：５ＡＮ⁶−（２−チアゾリン−２−イル）−Ｌ−リジン ¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ３．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５ −１．５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３（ｍ、２Ｈ）。実施例６Ｎ，Ｎ’−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｍ−キシレンジアミンの製造０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）の中のｐ−キシレンジアミン（３．３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）攪拌した溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（７．０ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に加温しながら１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして黄色固体状物を熱エタノールの中に攪拌してスラリー化すると、薄黄色固体状物が得られた。この固体状物を１００ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液の中に懸濁させ、そして正確に５分間加熱した。この溶液を濃塩酸で酸性にし、次いで濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。この溶液を冷却した後、灰色の粒状固体状物が形成し、これを熱９５％エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、ビス−チオ尿素中間体（４．８２ｇ）が得られた。このビス−チオ尿素中間体（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２２℃においてジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の中でヨードメタン（５．０ｍｌ、８０．０ｍｍｏｌ）とともに７２時間攪拌した。この溶液を濃縮すると濃厚な油状物が得られ、そして調製用Ｃ１８逆相クロマトグラフィーにより精製した。９５：５：０．１水：メタノール：トリフルオロ酢酸で溶離すると、油状物が得られた。この油状物を熱無水エタノールおよび酢酸エチルの中に取った。冷却すると、Ｎ，Ｎ’−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｍ−キシレンジアミン（４．２８ｇ）が白色固体状物として単離された（ｍｐ＝１６４−１６７℃）。実施例７Ｎ，Ｎ−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｐ−キシレンジアミンの製造中間体のビス−チオ尿素（５．９２ｇ）を実施例５に記載するようにｐ−キシレンジアミン（３．４Ｇ、２５ｍｍｏｌ）から製造した。ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の中のビス−チオ尿素中間体（１．２７ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２．５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２２℃において７２時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去すると、粗琥珀色油状物が得られた。この粗生成物を熱エタノール（４０ｍｌ）の中に取り、そしてかき取って結晶化を誘発しながら１６０ｍｌの酢酸エチルで処理した。この溶液を一夜冷却し、濾過し、そして６０℃において４８時間真空乾燥すると、Ｎ，Ｎ−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｐ−キシレンジアミン（２．２９ｇ、８７％）が薄黄色固体状物として得られた。（ｍ．ｐ．＝２０９−２１２℃）。実施例８Ｎ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チオシトルリンｔ−ブチルエステル(Tet. Lett.(1991)32(7)、875-878)（４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、２０℃において攪拌しながら３０ｍｌの無水アセトニトリルの中の７．５ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）のヨードメタンで４時間処理した。この溶液を濃縮すると、黄色泡状物が得られ、そして０℃においてトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）、フェノール（２．２５ｇ）、水（１．０ｍｌ）、チオアニソール（１．０ｍｌ）、および１，２−エタンジオール（０．５ｍｌ）の混合物とともに１．５時間攪拌した。この混合物を５ｍｌの体積に減圧下に濃縮し、そして急速に攪拌しながら８０ｍｌのエーテルを添加した。生ずるゴム状残留物をエーテルで数回で洗浄し、次いで最小量のメタノール（１０ｍｌ）の中に溶解した。最初のリトマス紙上のスポッティングがｐＨ８を示すまで、水酸化アンモニウムおよびメタノールの５０／５０溶液を添加した。２０℃において１６時間静置した後、白色沈澱を濾過により集め、そして減圧下に１００℃において乾燥すると、Ｎ⁵−（イミノ（メチルチオ）メチル− Ｌ−オルニチン（２．１５ｇ、５６％）モノ−トリフルオロ酢酸塩の白色固体状物として得られた（ｍ．ｐ．＝２０７−２０８、分解）。実施例９２０ｍｌの無水アセトニトリルの中のＮ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チオシトルリンｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、１．２１ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）ヨードメタンとともに２０℃において６０時間攪拌した。この溶液を濃縮すると、黄褐色泡状物（１．７５ｇ）が得られた。この粗固体状物を０℃において攪拌しながら２時間１４ｍｌのトリフルオロ酢酸、２．２５ｇのフェノール、１．５ｍｌのチオアニソール、１．５ｍｌの水、および０．７５ｍｌの１，２−エタンジオールで処理した。この混合物を部分的に濃縮し、そして１００ｍｌのジエチルエーテルを添加した。生ずる残留物をエーテルで数回洗浄し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノールで抽出し、次いでメタノール溶液の中の１％水酸化アンモニウムで抽出した。プールした生成物画分を濃縮し、そして逆相Ｃ１８カラムに通過させ、０．１％ヘプタフルオロ酪酸を含有するメタノール／水混合物で抽出した。凍結乾燥後、この物質を第２Ｃ１８カラムに通過させ、０．１％トリフルオロ酢酸を含有するメタノール／水混合物で抽出した。プールした生成物画分を濃縮すると、３３６ｍｇのビス−ＴＦＡ塩（１９％の全体の収率）が吸湿性ガラス状物質として得られた。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）δ３．９２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。下記の化合物を同様な方法により製造した：９ＡＮ²−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ホモチオシトルリンｔ−ブチルエステルから製造したＮ⁶−（イミノ（メチルチオ）メチル）−Ｌ−リジン質量分析（ＣＩ）２２０（ＭＨ⁺、１００％）９ＢＮ⁶−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｌ−リジン質量分析（ＣＩ）２３４（ＭＨ⁺、７０％）９ＣＮ⁵−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｌ−オルニチン質量分析（ＦＡＢ）２３４．２（ＭＨ⁺）９ＤＮ⁶−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｌ−リジン質量分析（ＦＡＢ）２４８．２（ＭＨ⁺）９ＥＮ⁵−（イミノ（２−メチルプロピルチオ）メチル）−Ｌ−オルニチン質量分析（ＦＡＢ）２４８．２（ＭＨ⁺）９ＦＮ⁶−（イミノ（２−メチルプロピルチオ）メチル）−Ｌ−リジン質量分析（ＦＡＢ）２６２．３（ＭＨ⁺）９ＧＮ⁵−（（メチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン質量分析（ＣＩ）２０５．９（ＭＨ⁺、７９％）９ＨＮ⁶−（（メチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン質量分析（ＣＩ）２２０．０（ＭＨ⁺、９７％）９ＩＮ⁵−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン質量分析（ＦＡＢ）２２０．２（ＭＨ⁺、１００％）９ＪＮ⁶−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン質量分析（ＦＡＢ）２３４．０（ＭＨ⁺、１００％）９ＫＮ⁵−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｄ−オルニチンＴＬＣ：２％ＮＨ₄ＯＨ／ＭｅＯＨ、シリカゲル、Ｒｆ＝０．３４９ＬＮ6−（（１−メチルエチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジンＴＬＣ：２％ＮＨ₄ＯＨ／ＭｅＯＨ、シリカゲル、Ｒｆ＝０．３４９ＭＮ⁵−（（２−メチルプロピルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン質量分析（ＦＡＢ）２４８．１（ＭＨ⁺、１００％）９ＮＮ⁶−（（メチルプロピルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジンＴＬＣ：２％ＮＨ₄ＯＨ／ＭｅＯＨ、シリカゲル、Ｒｆ＝０．３８実施例１０ −ブチルエステル１００ｍｌの酢酸エチルの中の６．１ｇ（１４．４４ｍｍｏｌ）のＮ⁵−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステルの溶液に、１．０ｇの１０％炭素担持パラジウムを添加した。この懸濁液を２２℃において５０ｐｓｉの水素下に５００ｍｌのパール壜の中で４５分間震盪した。触媒をセライトを通す濾過により除去した。生ずる溶液を濃縮すると、粗油状物が得られた。この油状物を５０ｍｌのジエチルエーテルの中に溶解し、そして３０ｍｌのエーテルの中の１．５２ｇ（１４３．３ｍｍｏｌ）の臭化シアンの０℃の攪拌した溶液に滴下した。この溶液を２時間攪拌し、水性重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇ、２３０−４００メッシュのシリカゲル）により精製した。ヘキサンの中の酢酸エチルの勾配（３０％−６０％）で溶離すると、３．０ｇ（６７％の収率）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−シアノ−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステルが油状物として得られた。 −Ｌ-オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩０℃の２５ｍｌのメタノールの中の１．０５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のＮ²− （ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−シアノ−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステルの溶液に、エーテル溶液の中の３．３５ｍｌの１．０Ｍの塩酸を添加した。この溶液を一夜（１４時間）攪拌し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタンの中のメタノールの勾配（０％−１５％）で溶離すると、０．９５ｇ（７４％の収率）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵− （イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩が得られた。Ｎ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩の製造について前述した方法により、１．０５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−シアノ− Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステルは０．９５ｇ（７５％）のＮ²−（t−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＴＬＣ、シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン／１：４、Ｒｆ＝０．６１）を生成し、そして１．１９５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−シアノ−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステルは０．６３ｇ（６３％）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（イミノイソプロポキシメチル）−Ｌ-オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＴＬＣ、シリカゲル、メタノール：ジクロロメタン／１：４、Ｒｆ＝０．５３）を生成した。質量分析（Ｃｌ）３６０．０（ＭＨ⁺、１００％）。造０℃の２ｍｌのジオキサンの中の０．７５ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩の溶液を、１５ｍｌのジオキサン溶液の中の４Ｎ塩酸で処理した。この溶液を２２℃において一夜攪拌し、濃縮すると、粗ペーストが得られ、そして８ｍｌの水から凍結乾燥した。生成物を第２回目に凍結乾燥すると、０．５３ｇのＮ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩が得られた。生成物を分析し、追加の０．２モルの塩酸、０．１モルの水、および０．３モルのジオキサンと溶媒和させた。製造Ｎ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩の製造について前述した方法により、０．７８ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩を脱保護すると、０．５１ｇ（９４％）のＮ⁵−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩一水和物が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、水酸化アンモニウム：メタノール／１：２５）Ｒｆ＝０．２４。質量分析（Ｃｌ）２０４（ＭＨ⁺、７４％）。塩酸塩の製造２ｍｌのジオキサンの中の０．５４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（イミノプロポキシメチル）−Ｌ−オルニチンｔ− ブチルエステル塩酸塩の０℃の攪拌した溶液に、１０ｍｌのジオキサン溶液の中の４Ｎ塩酸で処理した。この溶液を１４時間攪拌すると、薄黄色沈澱が残った。ジオキサンを減圧下に除去し、そして残留物をエーテルの中に懸濁させた。３時間攪拌した後、エーテルをデカンテーションし、そして固体状物を真空下に乾燥すると、０．５２ｇのＮ⁵−（イミノイソプロポキシメチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、水酸化アンモニウム：メタノール／１：２５）Ｒｆ＝０．２７。実施例１１ −ブチルエステルＮ⁶−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｎ²−（ｔ−ブトキシカルボニル） −Ｌ−リジンｔ−ブチルエステルを、１００ｍｌの酢酸エチルの中で２０℃において５０ｐｓｉの水素下に１時間水素化した。触媒をセライトを通す濾過により除去し、そしてアミン中間体をそれ以上精製しないで油状物として単離した（３．０５ｇ）。このアミン中間体を４０ｍｌのエーテルの中に取り、そしてこの溶液を０℃の５０ｍｌのエーテルの中の１．１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の臭化シアンの溶液に１０分かけて添加した。この溶液を２時間攪拌し、水性重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮すると、油状物が得られた。粗牢成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンの中の酢酸エチルの勾配（３０％−５０％）で溶離した。濃縮すると、２．７ｇ（８０％）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶−（シアノ）−Ｌ−リジンｔ −ブチルエステルが無色の粘性油状物として得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン／１：１）Ｒｆ＝０．５。ＩＲ（純粋なフィルム）２２２２ｃｍ^-1（ＣＮ）。質量分析（ＣＩ３２８（ＭＨ⁺、４４％）。 −Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩０．８６ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶− （シアノ）−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステルから、Ｎ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩の製造について前述した方法により、０．９５ｇ（９１％の収率）のＮ² −（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩が泡状固体状物として得られた。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン／１：９）Ｒｆ＝０．３６。質量分析（ＣＬ）３６０（ＭＨ⁺ 、６０％）。１．６ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶−（シアノ）−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステルから、Ｎ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル塩酸塩の製造について前述した方法により、１．５ｇ（７５％）の泡状固体状物のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩が得られた。ＴＬＣ（メタノール：ジクロロメタン／１：９）Ｒｆ＝０．３６。質量分析（Ｃｌ）３６０（ＭＨ⁺、６０％）。０．７０ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶− （イミノメトキシメチル）−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩から、Ｎ⁵− （イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩について前述した方法により、０．３８ｇ（７８％）のＮ⁶−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−リジン二塩酸塩が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、水酸化アンモニウム／メタノール１：２５）Ｒｆ＝０．２４。造１．３ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）のＮ²−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ⁶−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−リジンｔ−ブチルエステル塩酸塩から、Ｎ⁵−（イミノメトキシメチル）−Ｌ-オルニチン二塩酸塩の製造について前述した方法により、０．８２ｇ（８９％）のＮ⁶−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−リジン二塩酸塩一水和物が得られた。ＴＬＣ（４％水酸化アンモニウム：メタノール）Ｒｆ＝０．２４。質量分析（Ｃｌ）２１８（ＭＨ⁺、９２％）。実施例１２１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｏ−エチルイソ尿素の製造ａ．ｔ−ブチルＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）カルバメート１０ｇ（７３．４２ｍｍｏｌ）のｍ−キシレンジアミンを、５．１ｍｌ（３６．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（Ｋｏｄａｋ）および２００ｍｌの無水メタノールに添加した。この溶液に、０℃において、６０ｍｌのテトラヒドロフランの中の８．０ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液に６０分かけて滴下した。この溶液を攪拌し、そして０℃においてさらに２時間攪拌し、濾過し、そして濃縮乾固した。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／塩化メチレン／水酸化アンモニウム（５／９５／０．５→１５／８５／０．５）で溶離すると、５．２８ｇ（３０％）の濃厚な粘性黄色油状物が得られた。ｂ．１−（３−アミノメチル）ベンジル）−Ｏ−エチルイソ尿素２０ｍｌのエーテルの中の１．２ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）カルバメートを０℃に冷却し、そして５３８ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）の臭化シアンを添加した。この混合物を２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そしてエーテル（２×１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして生ずる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。塩化メチレン、次いで塩化メチレンの中の５％→１０％メタノールで溶離しそして生成物の画分を濃縮すると、シアナミド中間体が白色固体状物として得られた（９１．８ｇ、８２％収率）。０℃の１０ｍｌのエタノールの中の１．０ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のシアナミド中間体の溶液に、無水エーテルの中の３．８３ｍｌ（３．８３ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ塩酸溶液を添加した。この溶液を１６時間攪拌し、濃縮し、そして生ずる粗油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン、次いで塩化メチレンの中の５％→２０％メタノールで溶離すると、１．２２ｇ（９２％）のエチルアセトイミデート中間体が白色泡状物として得られた。１０℃に冷却した５ｍｌのジオキサンの中の１．０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）のこの泡状物に、ジオキサン溶液の中の１０ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸を添加した。６時間攪拌した後、溶媒の大部分を減圧下に除去し、そして残留物を急速に攪拌しながら２０ｍｌのエーテルで処理した。生ずる白色固体状物を濾過により集めると、０．７３ｇ（８９％）の１−（３−アミノメチル）ベンジル）−Ｏ−エチルイソ尿素が得られた。質量分析（ＣＩ）２０８．０（ＭＨ⁺、６８％）。実施例１３１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素の製造ａ．ｔ−ブチルＮ−（３−（（チオ尿素）メチル）ベンジル）カルバメート２０ｍｌのクロロホルムの中の０．９６ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）カルバメートの溶液を、０．９７５ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）の炭酸カルシウム、０．３７ｍｌ（４．８７ｍｍｏｌ）のチオホスゲン、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのクロロホルムの０℃の攪拌した混合物に添加した。３時間後、この混合物を濾過し、そして水性相をクロロホルムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、油状物が得られ、そして０℃に冷却した５０ｍｌの無水メタノールの中に溶解した。アンモニアを５分間泡立てて通入し、そしてこの溶液を２時間攪拌した。油状物に濃縮した後、粗牢成物を５０ｍｌの酢酸エチルの中に溶解し、５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンの中の５０％→８０％酢酸エチルで溶離すると、０．９６ｇ（８０％）のｔ−ブチルＮ−（３−（（チオ尿素）メチル）ベンジル）カルバメートが白色泡状物として得られた。ｂ．１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素２５ｍｌのアセトニトリルの中の０．３４ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（３−（（チオ尿素）メチル）ベンジル）カルバメートの溶液を、０．７２ｍｌ（１１．５１ｍｍｏｌ）のヨードメタンで処理した。この溶液を２２時間攪拌し、そして濃縮すると、０．４９ｇ（９８％）のイソチオ尿素が泡状固体状物として得られた。３０ｍｌのジオキサンの中のこのイソチオ尿素中間体（０．４９ｇ）を、ジオキサン溶液の中の１．４ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩酸で処理した。この混合物を２０℃において５時間攪拌し、そして濃縮した。残留物を水（２５ｍｌ）から凍結乾燥し、次いで調製用逆相ＨＰＬＣにより精製し、メタノール／水／トリフルオロ酢酸（５／９５／０．１）で溶離すると、２６０ｍｇの透明無色の１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素が得られた（４６％収率、トリフルオロ酢酸塩）。質量分析（ＣＩ）２１０．０（ＭＨ⁺、７１．４％）。下記の化合物を同様な方法により製造した：１３Ａ１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素質量分析（ＣＩ）２２４．０（ＭＨ⁺、７４．６％）。実施例１４１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造ａ．ｔ−ブチルＮ−（４−（アミノメチル）ベンジル）カルバメート５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび１０ｍｌのトリエチルアミンの中の５．０ｇ（３６．７１ｍｍｏｌ）のｐ−キシレンジアミンの０℃の攪拌した溶液に、８．０１ｇ（３６．７１ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを添加した。この溶液を６時間攪拌し、濃縮し、そして水から酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレンの中のメタノール（０−６０％）で溶離した。生成物画分を濃縮すると、０．９ｇ（１１％収率）のｔ−ブチルＮ−（４−（アミノメチル）ベンジル）カルバメートが黄色固体状物として得られた。ｂ．１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素２．３１ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルＮ−（３−（アミノメチル）ベンジル）カルバメートの溶液から、０．４３ｇの１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素を実施例１３に記載する方法により製造した。質量分析（ＣＩ）２０９．９（ＭＨ⁺、４１％）。下記の化合物を同様な方法により製造した：１４Ａ１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素質量分析（ＣＩ）２２４．０（ＭＨ⁺、６０％）。実施例１５生物学的活性本発明の代表的な化合物の活性は、本明細書に記載するアッセイに従い決定された。ヒト胎盤からのＮＯＳの精製アミオン（ａｍｉｏｎ）および絨毛膜を新鮮な胎盤から取り出し、次いで０．９％ＮａＣｌですすいだ。この組織をワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）ブレンダーにより３体積のＨＥＤＳ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓｐＨ７．８、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、０．２Ｍのスクロース）＋０．１ｍＭのＰＭＳＦ）の中で均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、次いで１０００ｇにおいて２０分間遠心した。上澄みを２７５００ｇにおいて３０分間遠心した。固体状の硫酸アンモニウムを上澄みに添加して、３２％の飽和度とした。沈澱したタンパク質を２５，０００ｇにおいてペレット化し、次いで最小体積のＨＥＤＳ緩衝液＋０．１ｍＭのＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌのロイペプチンおよび大豆トリプシンインヒビター、および１μｇ／ｍｌのペプスタチンの中に再溶解させた。再溶解したペレットを１５０００ｇにおいて１０分間遠心した。上澄みに１／２０体積の２’，５’ＡＤＰアガロース樹脂（Ｓｉｇｍａ）を添加し、そしてこのスラリーを一夜ゆっくり混合した。朝に、スラリーをカラムの中に詰めた。樹脂を順次にＨＥＤＳ、ＨＥＤＳの中の０．５ＭのＮａＣｌで洗浄し、次いでＮＯＳを１０ｍＭのＨＥＤＳの中のＮＡＤＰＨで溶離した。酵素を限外濾過により濃縮し、そして急速凍結し、そして−７０℃において少なくとも６カ月間活性を喪失させないで貯蔵することができた。ヒト胎盤ＮＯＳについてのアッセイＳｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．（ＰＮＡＳ８８３６５−３６９、１９９１）の手順に従い下記の変更を加えてシトルリンの形成について、ＮＯＳをアッセイした：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０μｇ／ｍｌのカルモジュリン、２．５ｍＭのＣａＣｌ₂、２．５ｍＭのＤＴＴ、１２５μＭのＮＡＤＰＨ、１０μＭのＨ４ビオプテリン（Ｂｉｏｐｔｅｒｉｎ）、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、および１μＭのＬ−［１４Ｃ］アルギニン（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）。ＮＯＳを触媒とする速度の線形性を確証した後、速度の単一の時点の決定を使用する反応速度論の研究を実施した。ＮＯＳサイトカイン誘導ヒト結腸直腸腺癌ＤＬＤ−１細胞の精製ＤＬＤ−１（ＡＴＣＣＮｏ．ＣＣＬ２２１）を、３７℃、５％ＣＯ₂において、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、および１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清を補充したＲＰＭＩ１６４０培地の中の増殖させた。細胞をコンフルエンシーに増殖させ、次いで下記のサイトカインのカクテルを添加した：１００単位／ｍｌのインターフェロン−ガンマ、２００単位／ｍｌのインターロイキン−６、１０ｎｇ／ｍｌの腫瘍壊死因子、および０．５ｎｇ／ｍｌのインターロイキン−１β。誘導後１０〜２４時間において、細胞をかき取ることにより収獲し、そしてリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。ペレット化細胞を−７０℃において貯蔵した。誘導したＮＯＳの精製は４℃において実施した。ＴＤＧＢ（２０ｍＭのｔｒｉｓｐＨ７．５、１０％のグリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、２μ Ｍのテトラヒドロビオプテリン）の中の細胞の３サイクルの凍結／融解により、粗抽出液を調製した。抽出液を２’，５’ＡＤＰセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のカラムに直接適用した。樹脂を順次にＴＤＧＢ、ＴＤＧＢの中の０．５ＭのＮａＣｌ、ＴＤＧＢで洗浄した。ＮＯＳをＴＤＧＢの中の２ｍＭのＮＡＤＰＨで溶離した。ＢＳＡを直ちに１ｍｇ／ｍｌの最終濃度に添加した。ＮＯＳを急速凍結し、そして−７０℃において少なくとも２カ月間活性を喪失させないで貯蔵することができた。誘導性ヒトＮＯＳについてのアッセイシトルリンの形成を前述したようにアッセイしたが、ただし１０μＭのＦＡＤを含め、そしてＣａＣｌ₂をアッセイ混合物から排除した。ヒト脳からのＮＯＳの精製ヒト脳NＯＳをＳｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．（ＰＮＡＳ８８３６５−３６９、１９９１）、Ｍａｙｅｒｅｔａｌ．（Ｆｅｄ．Ｅｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２８８１８７−１９１、１９９１）、およびＢｒｅｄｔおよびＳｎｙｄｅr、（ＰＮＡＳ８７６８２−６８５、１９９０）の変法に従い調製した。簡単に述べると、凍結したヒト脳（１０５０ｇ）を冷緩衝液Ａ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（ＲＴにおけるｐＨ）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＤＴＴ、３．６リットルの合計の体積）をポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で均質化した。この混合物を１３，０００ｇにおいて１時間遠心し、そして上澄みを取り出した（約２０５０ｍｌ）。この上澄みに、固体状硫酸アンモニウム（３６５ｇ、約３０％の飽和度）を添加し、そして合計３０分間ゆっくり攪拌した。沈澱を１３，０００ｇにおいて３０分間ペレット化し、そしてペレットを４μＭのテトラヒドロビオプテリン、１μＭのＦＡＤ（Ｓｉｇｍａ）、１μ ＭのＦＭＮ（Ｓｉｇｍａ）を含む約４００ｍｌの緩衝液Ａの中に再溶解した。この溶液を４１，０００ｇにおいて６０分間遠心した。上澄みを取り出し、液体窒素の中に注ぐことによって凍結させ、そして−７０℃において一夜貯蔵した。この混合物を融解し、そして２’，５’ＡＤＰ−アガロースカラム（０．４ｇ、緩衝液Ａの中で膨潤させた）に４ｍｌ／分で通過させた。カラムを１００ｍｌの緩衝液Ａ、５００ｍＭのＮａＣｌを含む２００ｍｌの緩衝液Ａ、１００ｍｌの緩衝液Ａ、次いで５ｍＭのＮＡＤＰＨを含む３０ｍｌの緩衝液Ａで洗浄した。カラムから溶離された酵素に、グリセロールを１５％に、ＣａＣｌ₂を１ｍＭに、テトラヒドロビオプテリンを１０μＭに、ツイーンを０．１％に、そしてＦＡＤ、ＦＭＮの各々を１μＭに添加した。次いで、緩衝液Ａの中で平衡化させた１ｍｌのカルモジュリン−アガロースのカラムに酵素を通過させた。カラムを１５ｍｌの緩衝液Ａ、１５％のグリセロールおよび１ｍＭのＣａＣｌ₂、１５ｍｌの緩衝液Ａ、１５％のグリセロールおよび５ｍＭのＥＤＴＡで洗浄し、次いで酵素活性を３ｍｌの緩衝液Ａ、１５％のグリセロールおよび５ｍＭのＥＤＴＡ、１ＭのＮａＣｌで溶離した。この酵素に、テトラヒドロビオプテリンを１０μＭに、ＦＡＤおよびＦＭＮを１μＭに、そしてツイーンを０．１％に添加した。この溶液をセントリプレプ（ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ）−３０によりほぼ５００μｌの体積に濃縮した。ヒトＮＯＳを完全に同様な方法で調製したが、ただしカルモジュリン−アガロースのカラムを使用しなかった。酵素活性はＳｃｈｍｉｄｔｅｔａｌ．１９９１に記載されているように決定したが、ただし１０μＭのテトラヒドロビオプテリンをアッセイに含めた。結果を表１に記載する。 Detailed Description of the Invention Substituted urea and isothiourea derivatives as NO synthase inhibitors The present invention relates to N-substituted urea derivatives, a method for producing them, and a pharmaceutical set containing them. Products, and their use in therapy, especially nitric oxide synthases, especially new Ron nitric oxide synthase, as an inhibitor. In the early 1980s, acetylcholine-induced vasorelaxation was associated with endothelium. And its activity is called the endothelium-induced relaxation factor (EDRF) It was known to be attributed to humoral factors. Nitric oxide (NO) as a vasodilator ) Has been known for quite a hundred years, and NO is amyl nitrite. , Is an active ingredient of glyceryl trinitrite and other nitro vasodilators. N A recent identification of EDRF as O was that NO was converted from the amino acid L-arginine to the enzyme N. Consistent with the discovery of a biochemical pathway synthesized by O-synthase. NO is an endogenous stimulator of soluble guanylyl cyclase, and the central nervous system -Dependent involvement of phagocyte cytotoxicity and cell-cell communication in the system In addition to relaxation, it is associated with numerous biological effects (see Moncada et al., Biochemi). cal Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) and Moncada et al., Biochemical Pha. rmacolog y, 43, 109-142 (1991)). Excessive NO production is associated with many symptoms, especially systemic Hypotonia, for example toxic shock and therapy using certain cytokines Is currently believed to be associated with symptoms, including. The synthesis of NO from L-arginine is based on the L-arginine analog N^G-Monomethyl- It can be inhibited by L-arginine (L-NMMA), causing toxic shock and And therapeutic use of L-NMMA for the treatment of other types of generalized hypotonia Proposed (WO 91/04024 and GB-A-2240041). Same purpose The therapeutic use of certain other NO synthases other than L-NMMA for , WO 91/04024 and EP-A-046699. Other effective NO synthase inhibitors have been described by Narayanan et al. J. Med. Chem.37, 885-887 (1994). . Recently, there are at least three types of NO synthase enzymes: It became clear: (I) Located in the endothelium and releasing NO in response to receptors or physical stimuli Yes, constitutive, Ca⁺⁺/ Calmodulin-dependent enzyme. (Ii) Located in the brain and releasing NO in response to receptors or physical stimuli Yes, constitutive, Ca⁺⁺/ Calmodulin-dependent enzyme. (Iii) Endotoxin and cytokine-induced vascular smooth muscle, macrophages, Ca induced after activation of skin cells and many other cells⁺⁺Dependent enzyme. Ichi When expressed, this inducible NO synthase releases NO for long periods of time. You. NO released by constitutive enzymes is the basis for some physiological responses. Acts as a mechanism for transduction. Machine of NO produced by inducible enzyme The ability is as a cytotoxic molecule against tumor cells and invading microorganisms. Also , Adverse effects of excessive NO production, especially pathological vasodilators and tissue damage Is produced by the action of NO, which is mostly synthesized by inducible NO synthase. Seems to be. NO synthase is involved in the pathology of a range of diseases of the nervous system, such as ischemia. Believed to play an important role. However, non-selective Inhibitors cause profound changes in blood pressure and blood flow, including blood flow in the brain. Unfortunately, ischemic injury inherently reduces blood supply and is non-selective. Further reduction in blood flow caused by NO synthase inhibitors is harmful Has a beneficial effect and potentially counters the beneficial effect of reducing NO production in the brain You. Nevertheless, the medium cerebral arteries in both rats and mice Substantial protection of low dose NO synthase inhibitors in obstruction studies Proven action (see for example Nowicki et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 204, 3 39-340). These were either loaded at high doses or in models of global ischemia. Hibiters cannot provide protection. Therefore, it is preferable to use vascular endothelial NO syn. Neuronal NO syntax with little or no activity against Tase There is a need for effective inhibitors of proteases. NO synthase inhibitors previously proposed for therapeutic use, such as L- NMMA and L-NAME (L-nitroarginine methyl ester) are available today Non-selective in inhibiting all NO synthase enzymes identified up to It is. The use of such non-selective NO synthase inhibitors is Great care should be taken to avoid the potentially serious consequences of excessive inhibition Need. Therefore, non-selective NO synthase inhibitors are suitable preventive measures. As long as there is a step, it has therapeutic utility but one or more other enzymes Significantly inhibits one NO synthase enzyme to a much greater extent than NO synthase inhibitors, which are selective in It has practical utility and is very easy to use. Unpublished PCT patent application PCT / GB93 / 02437 is Inhibits NO synthase enzyme, which also exhibits slightly higher activity of inducible enzymes Disclosed is a class of isothiourea derivatives. One class of N-substituted urea derivatives or their salts, esters or amides is Neurons N cross the skin NO and inducible NO synthase enzymes It has been discovered that the O-synthase enzyme exhibits selectivity. The term "urea derivative" refers to the book As used herein, "isothiourea derivative" and "isourea derivative" Means. In one aspect, the invention relies on endothelial or inducible NO synthase enzymes. Low inhibition Neuronal NO synthase Enzymes that are beneficial when inhibiting the enzyme N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydride for the manufacture of a therapeutic drug N-substituted urea derivatives other than B-4H-1,3-thiazin-2-amine or the same The use of salts, esters or amides is provided. In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount of N- (2,6-dimethylphene. Nyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine, other than N- Administering a substituted urea derivative or its salt, ester or amide to a mammal With low inhibition of endothelial or inducible NO synthase enzymes. Methods for treating conditions that are beneficial when inhibiting the lon NO synthase enzyme I do. More specifically, the present invention provides for the overproduction of neuronal nitric oxide synthase enzyme. For the manufacture of a drug for the treatment of diseases of the nervous system by N- (2,6-dimethylphene) Nyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine, other than N- Provided is the use of a substituted urea derivative or its salt, ester or amide. This Such diseases include cerebral ischemia, CNS trauma, epilepsy, AIDS dementia, chronic neurodegenerative disease. Affected and chronic pain, and associated with non-adrenergic, non-cholinergic nerves Diseases that may occur, eg priapism, obesity or bulimia, especially cerebral ischemia , Including. In one aspect of the invention, the N-substituted urea derivative is N- (2,6-dimethyi). Other than ruphenyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine , N-substituted isothiourea derivatives, preferably N, S-disubstituted isothiourea derivatives It is. In a second aspect of the invention, the N-substituted urea derivative is an N-substituted isourea. Invitation Conductor. A preferred urea derivative is N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydride. Including compounds of formula (I), excluding ro-4H-1,3-thiazin-2-amine I do. (Where Q is oxygen or sulfur, R¹Is hydrogen or C_1-8Is hydrocarbyl, R²Is a 1 or 2 ring heterocyclic ring system, optionally containing an oxygen atom, C_1-10 Hydrocarbyl group, group S (O) n (where n is 0, 1 or 2), or group NR^Three(Where R^ThreeIs C_1-6It is an aliphatic group, and each group R²Is (I) C_1-6Alkyl or C_3-6Cycloalkyl, each one to three halogen Optionally substituted by atoms; (Ii) group OR^Four(Where R^FourIs hydrogen, C_1-6Alkyl, phenyl or benzyl ); (Iii) halogen atom; (Iv) Group CO²R^Five(Where R^FiveIs hydrogen or C_1-4Alkyl)); (V) group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is hydrogen, C_1-4Alkyl or group Independently selected from the group consisting of Q and R¹Is defined above It's the street); (Vi) nitro; or (Vii) cyano; May be substituted by 1 to 5 groups selected from the group consisting of Or R¹Can bond to the imino nitrogen to form a one ring heterocyclic ring. ) A preferred group of compounds is where Q is sulfur and R¹Is hydrogen or C_1-5Al R when killed²Is C on the α-, β- or γ-carbon atom_1-6Alkyl Ornithine or lysine derivatives optionally substituted by groups, or tautomers thereof It is a compound of formula I that is not an isomer. One aspect of the invention is that R¹Binds to the imino nitrogen to form a 1-ring heterocyclic ring No, there is provided a compound of formula (I) as defined above. In one preferred embodiment Q is oxygen. In a second preferred embodiment Q is sulfur. When Q is oxygen or sulfur, Suitably R¹Is hydrogen, C_1-4Alkyl, C_2-5Alkenyl or benzyl , Preferably R¹Is C_1-4Alkyl, for example ethyl, Suitably R²Is a 5- or 6-membered heterocyclic ring or a 9- or 10-membered bicyclic ring Containing a heterocyclic ring, a phenyl ring, or S (O) n as defined above May be C_2-8C containing an alkyl chain or a phenylene ring_2-4Alkyl chain Each R²Is (I) C optionally substituted by 1 to 3 fluoro atoms_1-4Archi Ru radical; (Ii) cyclohexyl ring; (Iii) group OR^4a, In the formula R^4aIs hydrogen, methyl, ethyl, phenyl or Benzyl; (Iv) fluorine, chlorine or bromine; (V) Group CO₂R^5a(Where R^5aIs hydrogen, methyl or ethyl); (Vi) group NR^6aR^7a(Where R^6aAnd R^7aIs hydrogen, methyl or ethyl Independently selected from or R^6aAnd R^7aOne is defined above Based And the other is hydrogen); (Vii) nitro; or (Viii) cyano; Optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from R¹Is a thiazole or thiazo linked to the imino nitrogen in the compound of formula (I). A phosphorus ring can be formed. Formula (I) includes compounds of formula (IA) to formula (IF). (In the formula, Z is oxygen or sulfur, and R is¹Is as defined above, X is C which may contain an oxygen atom_2-9It is a hydrocarbyl group and has the above-mentioned odor. A group S (O) n as defined above or a group as defined above. NR^ThreeAnd T is C, which may contain a 5- or 6-membered heterocyclic ring._1-8Hid Is a carbyl group or T is a C containing a phenylene ring_2-4Hydrocarbi And Ar is (I) C_1-6Alkyl or C_3-6Cycloalkyl, each one to three halogen Optionally substituted by atoms; (Ii) group OR^Four(Where R^FourIs hydrogen, C_1-6Alkyl, phenyl or benzyl ); (Iii) halogen atom; (Iv) Group CO₂R^Five(Where R^FiveIs hydrogen or CH_1-4Alkyl)); (V) group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is hydrogen, C_1-4Alkyl or group Independently selected from the group consisting of Q and R¹Is defined above It's the street); (Vi) nitro; or (Vii) cyano; 1 optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of Alternatively, it is a two-ring aromatic ring system. ) In formulas (IA) to (IF), Suitably R¹Is C_1-6A hydrocarbyl group, preferably C_1-4Alkyl group, for example For example, it is ethyl. Suitably X is C_2-6A hydrocarbyl group, preferably C_3-5Alkylene or a It is a lukenylene group. Suitably T is C containing a 5 or 6 membered heterocyclic ring._1-8Hydrocarbyl , Or C containing a phenylene ring_2-4It is a hydrocarbyl group. Suitably Ar may be the same or different, each of 1 to 3 C optionally substituted by 3 halogen atoms_1-4Alkyl or C_3-6Cyclo Alkyl group; hydroxy group; benzyloxy group; halogen atom; CO₂R^FiveGroup (formula Medium R^FiveIs hydrogen or C_1-4Alkyl group); Group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is Hydrogen or C_1-4Independently selected from alkyl); It is phenyl which may be substituted with 1 to 3 substituents. Most appropriately Is Ar is a group substituted by 1 or 2 substituents, preferably 1 substituent. Enyl. Preferably Ar is C_1-3Alkoxy, hydroxy, benzyloxy, halogen Atom, or 1 to 3 fluoro atoms, C_1-3Alkoxy and benzyloxy C optionally substituted by a halogen atom_1-4Substituted by alkyl It is phenyl. One preferred embodiment of the present invention is that C wherein X contains an oxygen atom._2-9Hydrocarbi Group, group S (O) n or NR^Three(Where n and R^ThreeIs as defined above A compound of formula (IA) which is Includes compounds of formula (IF). Suitable compounds of formula I include: S-ethyl-N- (4-phenoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [4- (benzyloxy) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- (4-carboxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-carboxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-bromophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-dimethylaminophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-cyclohexylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-hydroxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- [4-trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-benzyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- (3-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-isopropylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [2- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [2- (chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [2- (methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-methylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) iso Thiourea, S-Ethyl-N- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) iso Thiourea, S-ethyl-N- (3-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-pyridyl) isothiourea, O-methyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl] isourea, O-ethyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl] isourea, S-ethyl-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] isothiourea, N5- (2-thiazolin-2-yl) -L-ornithine, N6- (2-thiazolin-2-yl) -L-lysine, N, N '-((methylthio) iminomethyl) -m-xylenediamine, N, N-((methylthio) iminomethyl) -p-xylenediamine, N5- (imino (methylthio) methyl-L-ornithine, N5-((ethylthio) iminomethyl) -L-ornithine, N6- (imino (methylthio) methyl] -L-lysine, N6-((ethylthio) iminomethyl) -L-lysine, N5- (imino (1-methylethylthio) methyl) -L-ornithine, N6- (imino (1-methylethylthio) methyl) -L-lysine, N5- (imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-ornithine, N6- (imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-lysine, N5-((methylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((methylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5-((ethylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((ethylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5- (imino (1-methylethylthio) methyl) -D-ornithine, N6-((1-methylethylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5-((2-methylpropylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((methylpropylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5- (iminomethoxymethyl) -L-ornithine, N5- (ethoxyiminomethyl) -L-ornithine, N5- (iminoisopropoxymethyl) -L-ornithine, N6-iminomethoxymethyl) -L-lysine, N6- (ethoxyiminomethyl) -L-lysine, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -O-ethylisourea, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea, 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea, 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea, S-ethyl-N- (4-diethylamino) phenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (5-chloro-2-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-nitrophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3,4-dichlorophenyl) isothiourea, S-benzyl-N-phenylisothiourea, S-ethyl-N-phenylisothiourea, And their salts, esters and amides. The term "hydrocarbyl" group contains only carbon and hydrogen atoms, and Can contain double and / or triple bonds, and are naturally cyclic or Means a group that can be aromatic. An oxygen atom, or as defined above Group S (O) n or NR^ThreeIntervenes between carbon atoms in the hydrocarbyl chain You can also. The term "aliphatic" refers to alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl. Means a group. The terms alkyl, alkenyl and alkynyl are straight-chain and It is intended to include both branched and branched embodiments. The term "heterocyclic ring" refers to oxygen, sulfur and nitrogen, preferably nitrogen and sulfur, It means a cyclic compound containing 1 to 3 heteroatoms selected from The compounds of formula (I) are subject to a large number of The heart may be included and the invention is meant to encompass all possible isomers. Figure. R¹When is hydrogen, the compounds of formula (I) may exist in tautomeric forms. Yes, and the invention embraces all such forms. Certain compounds of formula I also have activity against inducible NO synthase Is found and is induced by a wide variety of factors for septic and / or Treat hypotonia associated with toxic shock, cytokines such as TNF, Therapy using IL-1 and IL-2, and cytokine-inducing factors such as In transplantation therapy, therapies using 5,6-dimethylxanthenone acetic acid As an adjuvant to short-term immunosuppression and in autoimmunity and / or Use in the treatment of inflammatory conditions affecting the joints, eg arthritis Can be. Therefore, the present invention further requires inhibition of the inducible NO synthase enzyme. 5-Methyl-2- (2-thiazolylami) for the manufacture of a drug for the treatment of the following conditions: No) phenol and S-ethyl-N-phenylisothiourea of formula (I) other than Uses of the compound are provided. In another aspect of the invention, S-ethyl-N-phenylisothiourea, S-ethyl Le-N- (2-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-trif Luoromethylphenyl) isothiourea, 2-propenylthiourea, N- (2,6 -Dimethylphenyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine-2-ami And drugs other than 5-methyl-2- (2-thiazolylamino) phenol N-substituted urea derivative of formula (I) for use in To provide a salt, ester or amide. The invention also provides that (a) Q is sulfur and (I) R¹When is methyl, R²Is 3-chloro, 2-ethyl, 2-chloro- 5-trifluoromethyl, 3-trifluoromethyl, 3-methyl, 3-bromo, 4-nitro, 4-chloro, 3,4-dichloro or CO₂Fe replaced by H Not a nyl ring or R²Is not the group 5-chloro-2-pyridyl, (Ii) R¹When is ethyl, R²Is a phenyl ring or 4-methoxy, 2- Chloro, 4-hydroxy, 2-methoxy, 4-methyl, 2-trifluoromethyl Or not a phenyl ring substituted by 3-trifluoromethyl; or ( b) The compound of formula (I) comprises 2-propenylthiourea, N- (2,6-dimethylphenyl). Phenyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine, 5-meth N-Substituted Formula (I) Not Tyr-2- (2-thiazolylamino) phenol A urea derivative or its salt, ester or amide is provided. The present invention relates to N-substituted ureas in the form of salts, esters or amides, especially acid addition salts. Including derivatives. Suitable salts include salts formed with both organic and inorganic acids. I do. Such acid addition salts will normally be pharmaceutically acceptable, but Salts that are not salts have utility in the production and purification of compounds in question There is. Thus, the preferred salts are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, citric acid, tartaric acid, Phosphoric acid, lactic acid, pyruvic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, oxalic acid Maleic acid, maleic acid, oxaloacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p -Formed from toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and isethionic acid And salts. Salts of N-substituted urea derivatives are prepared by applying the appropriate compound in the form of the free base. It can be produced by reacting with an appropriate acid. Ester is a pharmaceutically acceptable ester Tell, for example, C_1-4An alkyl ester. As used herein, reference to “treating” a patient includes prophylaxis. Intended to be. Activity of Compounds of Formula (I) as Inhibitors of Isolated NO Synthase Enzymes Sex is associated with NO synthase enzymes isolated from human placenta, human brain and carcinoma cells. And proved. The compounds of formula (I) may be administered as such, but are It is preferable to provide them. According to another aspect, the present invention relates to S-ethyl-N-phenyl. Phenylisothiourea, S-ethyl-N- (2-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-trifluoromethylphenyl) isothiourea, 2-pro Penylthiourea, N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydro-4H -1,3-thiazin-2-amine and 5-methyl-2- (2-thiazolylami No) N-substituted urea derivatives of formula (I) other than phenol, or pharmaceutically acceptable thereof Salt, ester or amide and one or more pharmaceutically acceptable carriers And a pharmaceutical formulation comprising one or more other therapeutic ingredients as required. I will provide a. Is one or more carriers compatible with the other ingredients of the formulation? Must be "accepted" in the sense that it is not harmful to its receptor. No. The formulations include oral, parenteral (subcutaneous, intradermal, intravenous and intraarticular), rectal and Including those suitable for topical (skin, buccal, sublingual and intraocular) administration, but most The appropriate route will depend, for example, on the condition and disease of the receptor. Prescription The articles are conveniently provided in unit dosage form and are well known in the pharmaceutical arts. It can be prepared by any known method. All methods are of formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide thereof (“active ingredient”) ) And a carrier that constitutes one or more auxiliary components. Including Generally, the formulation will consist of the active ingredient and a liquid cation or finely divided solid carrier. Or a combination of both and then, if necessary, shaping the product into the desired formulation It is manufactured by doing. Formulations of the present invention suitable for oral administration include individual units, e.g. each previously determined. As a capsule, cachet or tablet containing a fixed amount of the active ingredient; powder Or as a granule; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; Alternatively, it can be provided as an oil-in-water emulsion or a water-in-oil emulsion. Activation Minutes can also be provided as a bolus, electuary, or pasta. A tablet may be compressed or made into tablets, optionally with one or more accessory ingredients. It can be made by shape. Compressed tablets may be in free-flowing form, for example powder or Granules, active ingredients of binders, lubricants, inert diluents, lubricants, surface if necessary Made by mixing with an activator or dispersant and pressing in a suitable machine. Can be built. Molded tablets are made of powdered compound moistened with an inert liquid diluent. It can be made by molding the mixture in a suitable machine. Tablets required Coating or scoring as needed, and add active ingredient slowly or by It can be formulated to be trolled and released. Formulations suitable for parenteral administration include antioxidants, buffers, bacteriostats and intended recipients. Aqueous and non-aqueous, which can contain solutes that make the formulation isotonic with the blood of the body. Sterile injection solution; and aqueous and Includes non-aqueous sterile suspensions. Formulation may be in unit or multi-dose containers, eg For example, it can be provided in a sealed ampoule or vial, which Immediately before use, add sterile liquid carrier, for example, saline or water for injection. It can be stored in the lyophilized state requiring only. Instant formulation injection solution And suspensions are prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind previously described. Can be Formulations for rectal administration are usually formulated with carriers such as cocoa butter or polyethylene. Glycol can be provided as a suppository. Formulations for topical administration in the mouth, eg, buccal or sublingual, may contain the active ingredient. And flavored bases such as sucrose and acacia gum or traga Lozenges comprising cants and an active ingredient, and a base such as gelatin And a troche comprising glycerin or sucrose and acacia gum Includes. The preferred unit dosage formulation is an effective amount or subdivision of the active ingredient, as described below. A formulation containing a dose or an appropriate fraction thereof. In addition to the ingredients previously mentioned in 1., the formulations of the present invention relate to the type of formulation in question. Other substances conventional in the art, such as those suitable for oral administration, such as scent It should be understood that flavoring agents can be included. The compounds of the invention may be administered orally or by infusion at a dose of 0.1-500 mg / kg / day. It can be administered by injection. The dose range for adult humans is generally 5 mg to 35 g / day, preferably 5 mg to 2 g / day, and most preferably 1 It is 0 mg to 1 g / day. Tablets or other forms offered in individual units are In such cases, an amount of the present invention that is effective in such or multiple doses Compounds may be included, for example, 5 mg to 500 mg, usually about 10 mg to 2 Supplied as a unit containing 00 mg. The compound of formula (I) is preferably orally or by injection (intravenous or subcutaneous) Administered by The precise dose of compound administered to a patient will be at the discretion of the attending physician. Would. However, the dosage used will depend on a number of factors, including the age and age of the patient. And the exact disease being treated, and its extent. Also, throw The route of administration will vary depending on the condition and its severity. The present invention further relates to methods known in the art of producing N-substituted ureas. Provided are methods of making similar novel compounds of formula I. Therefore, (A) a compound of formula (I) wherein Q is S has the formula (II) H₂N-R² (II) (Where R²Is as defined above), a thiocarbonyl group R with a compound having R and then optionally hydrolyzed to give R¹Is hydrogen To form a compound of formula (I) which is then optionally combined with the sulfur atom of isothiourea. Alkylation of R¹Converting to a compound of formula (I) wherein is other than hydrogen, Can be manufactured by The coupling reaction is carried out by a compound of formula (II) and a compound having thiocarbonyl, For example, thiophosgene, then Tet. Lett. 1991,32(7) 87 5-878 and with ammonia or of formula (II) Between the compound and an isothiocyanate, for example benzoyl isothiocyanate Can be implemented. Suitably, this reaction is carried out in a polar solvent such as dichloromethane. -78 ° C to 200 ° C in tan, chloroform, ethanol or acetone, For example, it is carried out at a non-extreme temperature of -5 ° C to 100 ° C, preferably room temperature. You. Intermediate thioureas, such as benzoylthiourea, are polar solvents, such as 1 -20 ° C to 200 ° C in 0% sodium hydroxide solution, eg, a solvent that refluxes Can be hydrolyzed at a temperature which is not extreme. Alkylation generally involves R¹-L (R in the formula¹Is defined above other than hydrogen And L is a suitable leaving group). Appropriate departure The group is a halogen atom, for example iodo. Compounds of formula (II) are either commercially available or known in the art. It can be manufactured by a known method. (B) The compound in which Q is O uses an acid as a catalyst, (I) R¹To produce compounds other than hydrogen as defined above. Therefore, the formula R¹-OH alcohol, or (Ii) R¹To produce a compound in which is hydrogen, Formula (III) (Where R²Is as defined above). Therefore, it can be manufactured. The reaction catalyzed by an acid is appropriately carried out by using alcohol (R¹-OH or Water) at a non-extreme temperature of 0 ° C. to 100 ° C., preferably at room temperature , In the presence of an acid, eg hydrochloric acid, conveniently in solution in ether . The compound of formula (III) is a compound of formula (II) as defined above in L'- A compound of CN, wherein L'is a leaving group, eg halogen, eg bromo. It can be produced by reacting with. This reaction is -20 to 100 ° C, Can be carried out in ether as solvent at non-extreme temperatures of 0 ° C. The invention is illustrated by the examples. proton(¹H) NMR analysis is consistent with the proposed structure in all cases Was. Example 1 S-ethyl-N- (4-phenoxyphenyl) isothiourea 1- (4-phenoxyphenyl) -2-thiourea in acetone (20 ml) To a stirred solution of (2.00 g, 8.19 mmol) was added iodoethane (7.61). g, 48.7 mmol) was added. The mixture is heated to reflux for 3 hours and brought to room temperature. Cooled and concentrated under reduced pressure. The resulting viscous oil was removed from acetone-pentane. When recrystallized, S-ethyl-N- (4-phenoxyphenyl) isothiourea A hydroiodide salt was obtained. mp = 140-143 ° C. The following compounds were made by a similar method: Example 2 Production of S-ethyl-N- [4-trifluoromethyl) phenyl] isothiourea 1- [4-trifluoromethyl) phenyl] -2 in acetone (50 ml) -To a stirred solution of thiourea (3.00 g, 13.6 mmol), add iodoethane. (6.63 g, 42.5 mmol) was added. The mixture is heated to reflux and And stirred overnight. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. Arise Red viscous oil was saturated with NaHCO 3._ThreePoured into and extracted with ether. Organic The layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate is 1N salt in ether Acidified with acid, diluted with pentane and stirred for 20 minutes. Collect yellow solid And recrystallized from ethanol-ether to give S-ethyl-N- [4 -(Trifluoromethyl) phenyl] isothiourea hydrochloride (2.71 g, 70% ) Was obtained as a white solid. mp = 127 ° C. Analysis, C_TenH₁₁N₂SF_Three・ Calculated for HCl: C, 42.18; H, 4.25; N, 9.84; S, 11.26; Cl, 12.45. Found: C, 42.22; H, 4.20; N, 9.85; S, 11.20; Cl, 12.43. The following compounds were made by a similar method: Example 3 Production of O-methyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) isourea 4-aminobenzotrifluoride (1.61) in methanol (10 ml) g, 10.0 mmol) in a stirred, cooled (0 ° C.) solution, methanol (10 A solution of cyanogen bromide (1.17 g, 11.0 mmol) in (ml) was added dropwise. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 5 days. Remove the solvent under reduced pressure and The residue was partitioned between diethyl ether and water. Organic layer is sodium sulfate And dried. The residue is chromatographed on silica gel, Elution with 20% ethyl acetate in hexane gave 660 mg of solid (mp = 117-126 ° C) was obtained. The above solid (172 mg, 0.93 mmol) in methanol (10 ml). ) To a stirred, cooled (0 ° C.) solution of diethyl ether (0.93 ml, 0. 1N hydrochloric acid in (93 mmol) was added. After 20 minutes, warm the mixture to room temperature Solution, stirred for 10 hours, and concentrated under reduced pressure. Triturate the residue with diethyl ether Trituration and filtration gave 149 mg (63%) of O-methyl-N- (4- (to Lifluoromethyl) phenyl) isourea was obtained as a light beige solid. . mp = 121-123 ° C. The following compounds were made by a similar method: 3A O-ethyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) isourea 117-119 ° C. Example 4 Preparation of S-ethyl-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] isothiourea Construction 4- (trifluoromethoxy) aniline (5. 24g, 29.6mmol) in a stirred solution of benzoyl isothiocyanate (5.46 g, 33.5 mmol) was added. After stirring overnight at room temperature, The mixture was concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. Ethyl acetate-hex Recrystallization from sun gave 9.29 g (92%) of a pale yellow solid. . mp = 124-125 ° C. Tetrahydrofuran (100 ml) above solid (7.80 g, 22.9 m) mol) to a stirred solution of 2.0 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml, 5 0.0 mmol) was added. The mixture is heated to reflux for 3 hours and then cooled to room temperature. Then concentrated under reduced pressure. Suspend the residue in water and repeat the di- Extracted with chloromethane. Wash the combined organic layers with brine and wash with sodium sulfate. Dried with gnesium. The solvent was removed under reduced pressure to give a solid. Acetic acid Recrystallize from ethyl-hexane to give 3.77 g (70%) of white solid. was gotten. mp = 136-137 ° C. The above white solid (3.00 g, 12.7 mm) in acetone (100 ml). ol) was added to the stirred solution of iodoethane (5.85 g, 37.5 mmol). Added. The mixture was heated to reflux and stirred overnight. Cooled to ambient temperature The mixture was then concentrated under reduced pressure to give an oil. This oil in water , And washed with pentane. Aqueous layer saturated aqueous sodium bicarbonate Poured into solution (75 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic layer is magnesium sulfate Dry over sium, concentrate under reduced pressure to a volume of 200 ml and in ether 1 Treated with N hydrochloric acid (15 ml, 15.0 mmol). Stir this mixture for 20 minutes Dried, concentrated under reduced pressure, and placed under vacuum overnight to give a gummy foam. . Trituration of this foam with pentane gave a solid which was collected and When dried under vacuum, S-ethyl-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] Isothiourea hydrochloride (3.35 g, 88%) was obtained as a white solid. mp = 96-97 ° C. Example 5 N5-carbonylbenzyloxy-N2-t- in ethyl acetate (50 ml) Butoxycarbonyl-L-ornithine tetrabutyl ester (2.2 g, 5.2 mmol) (Feldman, Tet. Lett. 1991, 32 (7), 875-878) solution supporting 10% carbon Palladium (1.0 g) was added. This suspension is at 22 ° C. and 50 psi Shake for 30 minutes in 500 ml Parr bottle under hydrogen. Catalyst Removed by filtration through light. The resulting solution is concentrated to give the amine intermediate (1 . 5 g) was obtained as a crude oil. Tetrahydrofuran (20 ml) and To a solution of the amine intermediate in lyethylamine (1 ml), add chloroethylisothio Cyanate (650 mg, 5.35 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) Was added at 20 ° C. The mixture was stirred for 16 hours and filtered. Filter, concentrate, and purify by chromatography on silica gel using ethyl acetate. Eluted with thiazolin intermediate (1.2 g, 62%) as a white foamy solid. It was obtained. This thiazoline foam was treated with trifluoroacetic acid (9.5 ml), water (0.5 ml), thioanisole (0.5 ml), phenol (0. In a mixture of 75 g) and 1,2-ethanediol (0.25 ml) I took it. The solution was stirred at 20 ° C for 2 hours and concentrated to a volume of 3 ml. did. The solution was stirred rapidly and diethyl ether (50 ml) was added. . After decanting and washing with ether, the residue is washed with silica gel. Matography (ammonium hydroxide: methanol, gradient, 0: 1.00 → 3: 97), N^Five-(2-thiazolin-2-yl) -L-ornich (480 mg, 69%) was obtained as a white solid.¹1 H NMR (30 0MHz, D₂O) δ 3.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7H) z, 2H), 1.8-1.55 (m, 4H). The following compounds were made by a similar method: 5AN⁶-(2-thiazolin-2-yl) -L-lysine ¹1 H NMR (200 MHz, D₂O) δ 3.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3. 24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.8-1.65 (m, 2H), 1.65 -1.5 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 2H). Example 6 Production of N, N '-((methylthio) iminomethyl) -m-xylenediamine P-Xylylenediamine (3.3 m) in dichloromethane (100 ml) at 0 ° C. 1, 25 mmol) stirred solution, benzoyl isothiocyanate (7.0 m 1, 52.0 mmol) was added. 1 slowly warming the reaction mixture to room temperature Stir for 6 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the yellow solid was washed with hot ethanol. Upon stirring into a slurry, a pale yellow solid was obtained. 1 of this solid Suspend in 00 ml of 10% sodium hydroxide solution and add for exactly 5 minutes. Heated. The solution was acidified with concentrated hydrochloric acid and then made basic with concentrated ammonium hydroxide. did. After cooling the solution, a gray granular solid formed which was heated to 95%. Bis-thiourea intermediate (4.82 g) upon washing with ethanol and drying. was gotten. This bis-thiourea intermediate (2.54 g, 10.0 mmol) was added to 2 Iodomethane (5.0 m) in dimethylformamide (25 ml) at 2 ° C. 1, 80.0 mmol) for 72 hours. Concentrate this solution to make it thick A clear oil was obtained and purified by preparative C18 reverse phase chromatography. . Elution with 95: 5: 0.1 water: methanol: trifluoroacetic acid gave an oil. Obtained. The oil was taken up in hot absolute ethanol and ethyl acetate. cooling Then, N, N '-((methylthio) iminomethyl) -m-xylenediamine ( 4.28g) was isolated as a white solid (mp = 164-167 [deg.] C). Example 7 Production of N, N-((methylthio) iminomethyl) -p-xylenediamine The intermediate bis-thiourea (5.92 g) was treated with p-xy as described in Example 5. Prepared from diamine (3.4 G, 25 mmol). Dimethylformamide To a solution of the bis-thiourea intermediate (1.27 g, 5 mmol) in (25 ml). , Iodomethane (2.5 ml, 40 mmol) was added. Bring this solution to 22 ° C Stir for 72 h and remove the solvent under reduced pressure to give a crude amber oil. Was done. Take the crude product in hot ethanol (40 ml) and scrape It was treated with 160 ml of ethyl acetate while inducing crystallization. Allow this solution to cool overnight Filtered off and dried in vacuo at 60 ° C. for 48 hours, N, N-((me Tylthio) iminomethyl) -p-xylenediamine (2.29 g, 87%) is thin Obtained as a yellow solid. (Mp = 209-212 [deg.] C.). Example 8 N²-T-butoxycarbonyl-L-thiocitrulline t-butyl ester (Tet. Lett. (1991)32(7), 875-878) (4 g, 12.0 mmol) at 20 ° C. 7.5 ml (120 mmol) in 30 ml anhydrous acetonitrile with stirring Of iodomethane for 4 hours. Concentrate this solution to give a yellow foam. , And trifluoroacetic acid (30 ml) at 0 ° C., phenol (2.25 g ), Water (1.0 ml), thioanisole (1.0 ml), and 1,2-ethane Stirred with a mixture of diols (0.5 ml) for 1.5 hours. 5 of this mixture Concentrate under reduced pressure to a volume of ml and add 80 ml of ether with rapid stirring. Was added. The resulting gummy residue is washed several times with ether, then a minimal amount of meta Dissolved in knoll (10 ml). The first spotting on litmus paper is p Add 50/50 solution of ammonium hydroxide and methanol until H8 is shown did. After standing at 20 ° C. for 16 hours, the white precipitate was collected by filtration and When dried at 100 ° C under reduced pressure, N^Five-(Imino (methylthio) methyl- L-ornithine (2.15 g, 56%) mono-trifluoroacetate white solid It was obtained as a product (mp = 207-208, decomposition). Example 9 N in 20 ml anhydrous acetonitrile²-T-butoxycarbonyl-L-thio Ocitrulline t-butyl ester (1.3 g, 3.89 mmol) 1.21 Stirred with g (7.75 mmol) iodomethane at 20 ° C. for 60 hours . The solution was concentrated to give a tan foam (1.75 g). This crude solid The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours with 14 ml of trifluoroacetic acid, 2.25. g phenol, 1.5 ml thioanisole, 1.5 ml water, and 0.7 Treated with 5 ml 1,2-ethanediol. The mixture was partially concentrated and Then 100 ml of diethyl ether were added. The resulting residue several times with ether Wash and purify by silica gel chromatography, extract with methanol. It was discharged and then extracted with 1% ammonium hydroxide in methanol solution. Swimming pool I The concentrated product fractions were concentrated and passed through a reverse phase C18 column, containing 0.1% heptaph. It was extracted with a methanol / water mixture containing luorobutyric acid. After lyophilization, this material Through a second C18 column, containing methanol containing 0.1% trifluoroacetic acid. Extracted with a water / water mixture. The pooled product fractions were concentrated to yield 336 mg Su-TFA salt (19% overall yield) was obtained as a hygroscopic glassy material.¹ 1 H NMR (300 MHz, D₂O) δ3.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H) 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7. 3Hz, 3H). The following compounds were made by a similar method: 9AN²-T-butoxycarbonyl-L-homothiocitrulline t-butyl ester N manufactured from Tell⁶-(Imino (methylthio) methyl) -L-lysine Mass spectrometry (CI) 220 (MH⁺, 100%) 9B N⁶-((Ethylthio) iminomethyl) -L-lysine Mass Spectrometry (CI) 234 (MH⁺, 70%) 9C N^Five-(Imino (1-methylethylthio) methyl) -L-ornithine Mass spectrum (FAB) 234.2 (MH⁺) 9D N⁶-(Imino (1-methylethylthio) methyl) -L-lysine Mass spectrometry (FAB) 248.2 (MH⁺) 9E N^Five-(Imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-ornithine Mass spectrometry (FAB) 248.2 (MH⁺) 9F N⁶-(Imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-lysine Mass Spectrometry (FAB) 262.3 (MH⁺) 9GN^Five-((Methylthio) iminomethyl) -D-ornithine Mass Spectrometry (CI) 205.9 (MH⁺, 79%) 9H N⁶-((Methylthio) iminomethyl) -D-lysine Mass spectrometry (CI) 220.0 (MH⁺, 97%) 9IN^Five-((Ethylthio) iminomethyl) -D-ornithine Mass spectrometry (FAB) 220.2 (MH⁺, 100%) 9J N⁶-((Ethylthio) iminomethyl) -D-lysine Mass spectrometry (FAB) 234.0 (MH⁺, 100%) 9K N^Five-(Imino (1-methylethylthio) methyl) -D-ornithine TLC: 2% NH_FourOH / MeOH, silica gel, Rf = 0.34 9L N6-((1-methylethylthio) iminomethyl) -D-lysine TLC: 2% NH_FourOH / MeOH, silica gel, Rf = 0.34 9M N^Five-((2-Methylpropylthio) iminomethyl) -D-ornithine Mass Spectrometry (FAB) 248.1 (MH⁺, 100%) 9N N⁶-((Methylpropylthio) iminomethyl) -D-lysine TLC: 2% NH_FourOH / MeOH, silica gel, Rf = 0.38 Example 10 -Butyl ester 6.1 g (14.44 mmol) N in 100 ml ethyl acetate^Five-(( Benzyloxy) carbonyl) -N²-(T-butoxycarbonyl) -L-ol Add 1.0 g of 10% palladium on carbon to a solution of nitin t-butyl ester. Added. This suspension was added to 500 ml of pearl under hydrogen at 50 psi at 22 ° C. Shake in bottle for 45 minutes. The catalyst was removed by filtration through Celite. Arise The solution was concentrated to give a crude oil. This oil was mixed with 50 ml of diethyl ether. Dissolve in Tell and 1.52 g (143.3) in 30 ml ether. (mmol) of cyanogen bromide at 0 ° C with stirring. Stir this solution for 2 hours Stir, pour into aqueous sodium bicarbonate solution and extract with ethyl acetate. A The tellurium solution is dried over magnesium sulfate, concentrated, and chromatographed on silica gel. Purified by Raffy (100 g, 230-400 mesh silica gel). Elution with a gradient of ethyl acetate in hexanes (30% -60%) gave 3.0 g ( 67% yield) N²-(T-butoxycarbonyl) -N^Five-Cyano-L-Orni The tin t-butyl ester was obtained as an oil. -L-ornithine t-butyl ester hydrochloride 1.05 g (3.35 mmol) N in 25 ml methanol at 0 ° C²− (T-butoxycarbonyl) -N^Five-Cyano-L-ornithine t-butyl ester To the above solution was added 3.35 ml 1.0 M hydrochloric acid in ether solution. This Was stirred overnight (14 hours) and chromatographed on silica gel. Refined. Elute with a gradient of methanol in dichloromethane (0% -15%) Then, 0.95 g (74% yield) of N²-(T-butoxycarbonyl) -N^Five− (Iminomethoxymethyl) -L-ornithine t-butyl ester hydrochloride was obtained. Was. N²-(T-butoxycarbonyl) -N^Five-(Iminomethoxymethyl) -L-o By the method described above for the production of lunitine t-butyl ester hydrochloride, 1.0 5 g (3.35 mmol) N²-(T-butoxycarbonyl) -N^Five-Cyano- L-ornithine t-butyl ester was 0.95 g (75%) N²-(T-butoki Sicarbonyl) -N^Five-(Ethoxyiminomethyl) -L-ornithine t-butyl Ester hydrochloride (TLC, silica gel, methanol: dichloromethane / 1: 4, Rf = 0.61) and 1.195 g (3.2 mmol) of N²-( t-butoxycarbonyl) -N^Five-Cyano-L-ornithine t-butyl ester Tell is 0.63g (63%) N²-(T-butoxycarbonyl) -N^Five-(Imi Noisopropoxymethyl) -L-ornithine t-butyl ester hydrochloride (TLC , Silica gel, methanol: dichloromethane / 1: 4, Rf = 0.53) did. Mass spectrum (Cl) 360.0 (MH⁺, 100%). Construction 0.75 g (1.96 mmol) N in 2 ml dioxane at 0 ° C²-( t-butoxycarbonyl) -N^Five-(Iminomethoxymethyl) -L-ornithine A solution of t-butyl ester hydrochloride was added to 4N hydrochloric acid in 15 ml of dioxane solution. Processed in. The solution was stirred overnight at 22 ° C. and concentrated to give a crude paste. Obtained and lyophilized from 8 ml of water. The product is lyophilized a second time And 0.53g of N^Five-(Iminomethoxymethyl) -L-ornithine dihydrochloride Obtained. The product is analyzed for additional 0.2 mol hydrochloric acid, 0.1 mol water, and It was solvated with 0.3 mol dioxane. Manufacturing N^FiveAbout the preparation of-(iminomethoxymethyl) -L-ornithine dihydrochloride According to the method described above, 0.78 g (1.97 mmol) of N²-(T-butoxyka Lubonyl) -N^Five-(Ethoxyiminomethyl) -L-ornithine t-butyl ester Deprotection of the terhydrochloride salt gave 0.51 g (94%) of N 2.^Five-(Ethoxyiminome Cyl) -L-ornithine dihydrochloride monohydrate was obtained. TLC (silica gel, water Ammonium oxide: methanol / 1: 25) Rf = 0.24. Mass spectrometry (Cl) 204 (MH⁺, 74%). Production of hydrochloride 0.54 g (1.32 mmol) N in 2 ml dioxane²-(T-bu Toxycarbonyl) -N^Five-(Iminopropoxymethyl) -L-ornithine t- To a stirred solution of butyl ester hydrochloride at 0 ° C. in 10 ml of dioxane solution 4N hydrochloric acid. The solution was stirred for 14 hours, leaving a pale yellow precipitate. Dioxane was removed under reduced pressure and the residue was suspended in ether. 3 o'clock After stirring for an hour, decant the ether and dry the solid under vacuum. Then, 0.52g of N^Five-(Iminoisopropoxymethyl) -L-ornithine The dihydrochloride salt was obtained. TLC (silica gel, ammonium hydroxide: methanol / 1:25) Rf = 0.27. Example 11 -Butyl ester N⁶-((Benzyloxy) carbonyl) -N²-(T-butoxycarbonyl) -L-Lysine t-butyl ester was added to 100 ml of ethyl acetate at 20 ° C. And hydrogenated under 50 psi of hydrogen for 1 hour. By filtering the catalyst through Celite Removed and isolated the amine intermediate as an oil without further purification (3 . 05g). The amine intermediate was taken up in 40 ml of ether and dissolved in The solution was treated with 1.1 g (10.1 mmol) of cyanogen bromide in 50 ml of ether at 0 ° C. Solution of benzene over 10 minutes. The solution was stirred for 2 hours and the aqueous sodium bicarbonate solution was added. Pour into ammonium solution, dry over magnesium sulfate, and concentrate to give an oil. Was done. The crude product was purified by silica gel chromatography, Elute with a gradient of ethyl acetate in (30% -50%). When concentrated, 2.7 g ( 80% N²-(T-butoxycarbonyl) -N⁶-(Cyano) -L-lysine t -Butyl ester was obtained as a colorless viscous oil. TLC , Ethyl acetate: hexane / 1: 1) Rf = 0.5. IR (pure film) 2 222 cm^-1(CN). Mass spectrometry (CI 328 (MH⁺, 44%). -L-lysine t-butyl ester hydrochloride 0.86 g (2.63 mmol) N²-(T-butoxycarbonyl) -N⁶− From (cyano) -L-lysine t-butyl ester, N²-(T-butoxycarbo Nil) -N^Five-(Iminomethoxymethyl) -L-ornithine t-butyl ester By the method described above for the production of the hydrochloride salt, 0.95 g (91% yield) of N 2² -(T-butoxycarbonyl) -N⁶-(Iminomethoxymethyl) -L-lysine t-Butyl ester hydrochloride was obtained as a foamy solid. TLC (methanol : Dichloromethane / 1: 9) Rf = 0.36. Mass spectrometry (CL) 360 (MH⁺ , 60%). 1.6 g (4.89 mmol) N²-(T-butoxycarbonyl) -N⁶-( Cyano) -L-lysine t-butyl ester to N²-(T-butoxycarbonyl Le) -N^Five-(Iminomethoxymethyl) -L-ornithine t-butyl ester salt 1.5 g (75%) of a foamy solid was prepared by the method described above for the preparation of the acid salt. N²-(T-butoxycarbonyl) -N⁶-(Ethoxyiminomethyl) -L-lydi T-Butyl ester hydrochloride was obtained. TLC (methanol: dichloromethane / 1: 9) Rf = 0.36. Mass spectrometry (Cl) 360 (MH⁺, 60%). 0.70 g (1.77 mmol) N²-(T-butoxycarbonyl) -N⁶− From (iminomethoxymethyl) -L-lysine t-butyl ester hydrochloride, N^Five− By the method described above for (iminomethoxymethyl) -L-ornithine dihydrochloride. , 0.38 g (78%) N⁶-(Iminomethoxymethyl) -L-lysine disalt The acid salt was obtained. TLC (silica gel, ammonium hydroxide / methanol 1: 25) Rf = 0.24. Construction 1.3 g (3.17 mmol) N²-(T-butoxycarbonyl) -N⁶-( Ethoxyiminomethyl) -L-lysine t-butyl ester hydrochloride, N^Five-( Iminomethoxymethyl) -L-ornithine dihydrochloride As a result, 0.82 g (89%) of N⁶-(Ethoxyiminomethyl) -L-lysine The dihydrochloride monohydrate was obtained. TLC (4% ammonium hydroxide: methanol) Rf = 0.24. Mass spectrometry (Cl) 218 (MH⁺, 92%). Example 12 Preparation of 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -O-ethylisourea a.t-Butyl N- (3- (aminomethyl) benzyl) carbamate 10 g (73.42 mmol) of m-xylenediamine was added to 5.1 ml (36 . 71 mmol) triethylamine (Kodak) and 200 ml anhydrous methyl ester. Added to Tanol. 60 ml of tetrahydrofuran were added to this solution at 0 ° C. Solution of 8.0 g (36.7 mmol) di-t-butyl dicarbonate in methanol Over 60 minutes. The solution is stirred and at 0 ° C. for another 2 hours Stir, filter, and concentrate to dryness. Chromatography of the crude material on silica gel Purified by methanol, methanol / methylene chloride / ammonium hydroxide (5/95 / 0.5 → 15/85 / 0.5), 5.28 g (30%) of thick viscous A yellow oily product was obtained. b.1- (3-aminomethyl) benzyl) -O-ethylisourea 1.2 g (5.08 mmol) t-butyl N- (in 20 ml ether. 3- (aminomethyl) benzyl) carbamate is cooled to 0 ° C. and 538 g (5.08 mmol) cyanogen bromide was added. The mixture is stirred for 2 hours, Pour into saturated sodium bicarbonate solution and ether (2 x 100 ml) and It was extracted with ethyl acetate (100 ml). The organic solution is dried over sodium sulfate and concentrated. And the resulting crude product was purified by chromatography on silica gel. . Elute with methylene chloride and then 5% to 10% methanol in methylene chloride. The product fractions were then concentrated to give the cyanamide intermediate as a white solid. (91.8 g, 82% yield). 1.0 g in 10 ml of ethanol at 0 ° C ( Solution of cyanamide intermediate (3.83 mmol), 3.83 in anhydrous ether. ml (3.83 mmol) of 1.0 M hydrochloric acid solution was added. This solution for 16 hours Stir, concentrate and concentrate the resulting crude oil by chromatography on silica gel. Purified with methylene chloride and then with 5% → 20% methanol in methylene chloride. Elute 1.22 g (92%) of ethylacetimidate intermediate as a white foam Obtained as a product. 1.0 g in 2 ml of dioxane cooled to 10 ° C (2. (9 mmol) to this foam, 10 ml (40 mmol) in dioxane solution 4N hydrochloric acid was added. After stirring for 6 hours, most of the solvent was removed under reduced pressure and the The residue was treated with 20 ml of ether with rapid stirring. White solid The body was collected by filtration to give 0.73 g (89%) of 1- (3-aminomethyl ) Benzyl) -O-ethylisourea was obtained. Mass spectrometry (CI) 208.0 ( MH⁺, 68%). Example 13 Preparation of 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea a.t-Butyl N- (3-((thiourea) methyl) benzyl) carbamate 0.96 g (4.06 mmol) t-butyl in 20 ml chloroform 0.975 g of a solution of N- (3- (aminomethyl) benzyl) carbamate 9.75 mmol) calcium carbonate, 0.37 ml (4.87 mmol) Ofophosgene, 10 ml of water, and 10 ml of chloroform at 0 ° C. with stirring. Added to the mixture. After 3 hours, the mixture was filtered and the aqueous phase was washed with chloroform. Washed with The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated to give an oil. , And dissolved in 50 ml anhydrous methanol cooled to 0 ° C. ammonia Was bubbled through for 5 minutes and the solution was stirred for 2 hours. Concentrated to an oil After that, the crude product was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of water and sulphated. Dry over sodium acidate, concentrate, and chromatograph on silica gel. Purify and elute with 50% → 80% ethyl acetate in hexane to give 0.96 g ( 80%) t-butyl N- (3-((thiourea) methyl) benzyl) carbame Was obtained as a white foam. b.1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea 0.34 g (1.15 mmol) t-butyl in 25 ml acetonitrile Solution of N- (3-((thiourea) methyl) benzyl) carbamate to 0.7. Treated with 2 ml (11.51 mmol) iodomethane. 22 hours for this solution Stir and concentrate to give 0.49 g (98%) of isothiourea as a foamy solid. Obtained as a product. This isothiourea intermediate (0. 49 g) with 1.4 ml (5.6 mmol) 4N hydrochloric acid in dioxane solution. Processed. The mixture was stirred at 20 ° C. for 5 hours and concentrated. Residue Was lyophilized from water (25 ml) then purified by preparative reverse phase HPLC to give 260m when eluted with tanol / water / trifluoroacetic acid (5/95 / 0.1) g of transparent colorless 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourine A crude product was obtained (46% yield, trifluoroacetate salt). Mass spectrometry (CI) 210. 0 (MH⁺, 71.4%). The following compounds were made by a similar method: 13A 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea Mass Spectrometry (CI) 224.0 (MH⁺, 74.6%). Example 14 Preparation of 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea a.t-Butyl N- (4- (aminomethyl) benzyl) carbamate 5. in 50 ml tetrahydrofuran and 10 ml triethylamine. To a stirred solution of 0 g (36.71 mmol) p-xylenediamine at 0 ° C, 8.01 g (36.71 mmol) of di-t-butyl dicarbonate was added. . The solution was stirred for 6 hours, concentrated and extracted from water with ethyl acetate. Organic The layers are dried over sodium sulfate and purified by silica gel chromatography. Prepared and eluted with methanol in methylene chloride (0-60%). Product fraction Upon concentration, 0.9 g (11% yield) of t-butyl N- (4- (aminomethyl) (Benzyl) carbamate was obtained as a yellow solid. b.1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea 2.31 g (9.77 mmol) of t-butyl N- (3- (aminomethyl) beta Solution of 0.43 g of 1- (4- (aminomethyl) beta. ) -S-Methylisothiourea was prepared by the method described in Example 13. . Mass Spectrometry (CI) 209.9 (MH⁺, 41%). The following compounds were made by a similar method: 14A 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea Mass Spectrometry (CI) 224.0 (MH⁺, 60%). Example 15 Biological activity Activity of representative compounds of the present invention was determined according to the assays described herein. Was. Purification of NOS from human placenta The amion and chorion are removed from the fresh placenta, then 0. Rinse with 9% NaCl. Make this organization a Waring blender 3 volumes of HEDS buffer (20 mM Hepes pH 7.8, 0.1 mM EDTA, 5 mM DTT, 0.2 M sucrose) + 0.1 mM PMSF ). The homogenate is filtered through cheesecloth and then 10 Centrifuge at 00g for 20 minutes. Centrifuge the supernatant for 30 minutes at 27500g did. Solid ammonium sulfate was added to the supernatant to give a saturation of 32%. The precipitated protein was pelleted at 25,000 g, then a minimal volume of HEDS buffer + 0.1 mM PMSF, 10 μg / ml leupeptin and Redissolved in soybean trypsin inhibitor and 1 μg / ml pepstatin I let it. The redissolved pellet was centrifuged at 15000g for 10 minutes. Supernatant 1/20 volume of 2 ', 5'ADP agarose resin (Sigma) was added to The slurry was then slowly mixed overnight. In the morning, pack the slurry in a column Was. The resin is washed sequentially with HEDS, 0.5 M NaCl in HEDS, then NOS were eluted with NADPH in 10 mM HEDS. Enzymes for ultrafiltration More concentrated and snap frozen and run at -70 ° C for at least 6 months. It could be stored without loss of sex. Assay for human placenta NOS Schmidt et al. (PNAS 88 365-369, 1991 ) And NOS for the formation of citrulline with the following modifications. A): 20 mM Hepes, pH 7.4, 10 μg / ml calmodulin , 2.5 mM CaCl₂, 2.5 mM DTT, 125 μM NADPH, 1 0 μM H4 Biopterin, 0.5 mg / ml BSA , And 1 μM L- [14C] arginine (New England Nuc. (lear). After establishing the linearity of the NOS-catalyzed rate, a single time point of rate A kinetic study was carried out using the determination of Purification of NOS cytokine-induced human colorectal adenocarcinoma DLD-1 cells DLD-1 (ATCC No. CCL221) at 37 ° C, 5% CO₂smell L-glutamine, penicillin, streptomycin, and 10% heat inactivation Grow in RPMI 1640 medium supplemented with activated fetal bovine serum. Cells And then added the following cocktail of cytokines: 100 units / ml interferon-gamma, 200 units / ml interlo Ikin-6, 10 ng / ml tumor necrosis factor, and 0.5 ng / ml interface. -Leukin-1β. By scraping the cells 10 to 24 hours after induction Harvested and washed with phosphate buffered saline. Pelleted cells at -70 ° C Stored aside. Purification of induced NOS was performed at 4 ° C. TDGB (2 0 mM tris pH 7.5, 10% glycerol, 1 mM DTT, 2μ 3 cycles of freezing / thawing of cells in M tetrahydrobiopterin) A crude extract was prepared. The extract was mixed with 2 ', 5'ADP Sepharose (Pharmac Applied directly to the column in ia). Resin sequentially TDGB, 0.5 in TDGB It was washed with M NaCl, TDGB. NOS with 2 mM NADP in TDGB Elute with H. BSA was immediately added to a final concentration of 1 mg / ml. Rush NOS Quick-freeze and store at -70 ° C for at least 2 months without loss of activity. I was able to store it. Assay for inducible human NOS The formation of citrulline was assayed as described above, except that 10 μM FAD was used. , And CaCl₂Was excluded from the assay mixture. Purification of NOS from human brain Human brain NOS was described by Schmidt et al. (PNAS 88 365-3 69, 1991)Mayer et al. (Fed. Eur. Bioche m. Soc. 288 187-191, 1991), and Bredt and Snyder, (PNAS 87 682-685, 1990) Made. Briefly, frozen human brain (1050 g) was treated with cold buffer A (50 m). HEPES M, pH 7.5 (pH at RT) and 0.5 mM EDTA 10 mM DTT, total volume of 3.6 liter) was added to polytron (polyt). ron) and homogenized. The mixture was centrifuged at 13,000g for 1 hour and the Then, the supernatant was taken out (about 2050 ml). This supernatant is mixed with solid ammonium sulfate. Add Ni (365g, ~ 30% saturation) and slowly for a total of 30 minutes Stirred. Pellet the precipitate at 13,000 g for 30 minutes and pellet. 4 μM tetrahydrobiopterin, 1 μM FAD (Sigma), 1 μM Redissolved in approximately 400 ml of buffer A containing M FMN (Sigma). This Solution was centrifuged at 41,000 g for 60 minutes. Remove the supernatant and liquid Frozen by pouring into a substrate and stored at -70 ° C overnight. This Of the mixture and melted on a 2 ', 5'ADP-agarose column (0.4 g, (Swollen in buffer A) at 4 ml / min. Replace the column with 100 ml Buffer A, 200 ml buffer A containing 500 mM NaCl, 100 ml buffer It was washed with liquid A and then with 30 ml of buffer A containing 5 mM NADPH. column The enzyme eluted from the solution contained 15% glycerol, CaCl₂To 1 mM, tet Lahydrobiopterin to 10 μM, Tween to 0.1%, and FAD, F Each of the MNs was added to 1 μM. Then 1 ml of equilibrated in buffer A The enzyme was passed through a column of calmodulin-agarose. 15 ml of column Buffer A, 15% glycerol and 1 mM CaCl₂, 15 ml buffer Wash with A, 15% glycerol and 5 mM EDTA, then 3 ml buffer A, 15% glycerol and 5 mM EDTA, 1 M Na Elute with Cl. Tetrahydrobiopterin was added to this enzyme at 10 μM and FAD And FMN to 1 μM and Tween to 0.1%. This solution is Account Concentrate to approximately 500 μl volume with centriprep-30. Was. Human NOS was prepared in exactly the same manner except that calmodulin-aga No loin column was used. Enzymatic activity was determined by Schmidt et al. 1 991, except that 10 μM tetrahydrobio Pterin was included in the assay. The results are shown in Table 1.

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年９月２１日【補正内容】請求の範囲１．大脳虚血、ＣＮＳ外傷、てんかん、ＡＩＤＳ痴呆、慢性神経変性疾患、慢性疼痛、プリアピズム、肥満症または過食症の治療用薬物の製造のための、Ｎ −（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン −２−アミン以外の、ニューロンＮＯシンターゼを選択的に阻害するＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドの使用。２．薬物が大脳虚血を治療する薬物である、請求項１に記載の使用。３．ニューロン酸化窒素シンターゼ酵素の過度の産生による神経系の疾患の治療用薬物の製造のための、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン以外の、ニューロンＮＯシンターゼ酵素を選択的に阻害するＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドの使用。４．Ｎ−置換尿素誘導体がＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミンを除外する式（Ｉ）の化合物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。（式中、Ｑは酸素または硫黄であり、Ｒ¹は水素またはＣ_1-8ヒドロカルビルであり、Ｒ²は１もしくは２環の複素環式環系、酸素原子を含有していてもよいＣ_1-4ヒドロカルビル基、基Ｓ（Ｏ）ｎ（式中ｎは０、１または２である）、または基ＮＲ³（式中Ｒ³はＣ_1-6脂肪族基であり、各基Ｒ²は、（ｉ）Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル、各々は１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよい；（ｉｉ）基ＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルまたはベンジルである）；（ｉｉｉ）ハロゲン原子；（ｉｖ）基ＣＯ₂Ｒ⁵（式中Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルである）；（ｖ）基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキルまたは基から成る群より独立して選択され、式中ＱおよびＲ¹は上記において定義した通りである）；（ｖｉ）ニトロ；または（ｖｉｉ）シアノ；から成る群より独立して選択される１〜５個の基により置換されていてもよいか、またはＲ¹はイミノ窒素に結合して１環の複素環式環を形成することができる）５．Ｎ−置換尿素誘導体が式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）、式（ＩＤ）、式（ＩＥ）または式（ＩＦ）の化合物である請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。（式中、Ｚは酸素または硫黄であり、Ｒ¹は上記において定義した通りであり、Ｘは酸素原子を含有していてもよいＣ_2-10ヒドロカルビル基であり、上記において定義した通りである基Ｓ（Ｏ）ｎ、または上記において定義した通りである基ＮＲ³であり、Ｔはフェニレン環または５−もしくは６員の複素環式環を含有するＣ_1-8ヒドロカルビルであり、そしてＡｒは、（ｉ）各々１〜３個のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル；（ｉｉ）基ＯＲ⁴（式中Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルまたはベンジルである）；（ｉｉｉ）ハロゲン原子；（ｉｖ）基ＣＯ₂Ｒ₅（式中Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルである）；（ｖ）基ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中Ｒ⁶およびＲ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキルまたは基から成る群より独立して選択され、式中ＱおよびＲ¹は上記において定義した通りである）；（ｖｉ）ニトロ；または（ｖｉｉ）シアノ；から成る群より独立して選択される１〜５個の基により置換されていてもよい１もしくは２環の芳香族環系である）６．Ｎ−置換尿素誘導体が、Ｎ⁵−（アミノチオカルボニル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ⁶−（アミノチオカルボニル）−Ｌ−リジン、Ｎ⁵−（アミノチオカルボニル）−Ｄ−オルニチンおよびＮ⁶−（アミノチオカルボニル）−Ｄ−リジン以外の式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。７．Ｎ−置換尿素誘導体が式（ＩＡ）［式中Ｘは酸素原子を含有するＣ_2-10 ヒドロカルビル基、基Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ³であり、ｎおよびＲ³は上記において定義した通りである］の化合物、または上記において定義した通りである式（ＩＢ）〜式（ＩＦ）の化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。８．Ｎ-置換尿素誘導体が、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−カルボキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−カルボキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−ブロモフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−ベンジル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［２−（クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［２−（メトキシフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ピリジル）イソチオ尿素、Ｏ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）フェニル］イソ尿素、Ｏ−エチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソチオ尿素、Ｎ５−（２−チアゾリン−２−イル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（２−チアゾリン−２−イル）−Ｌ−リジン、Ｎ，Ｎ’−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｍ−キシレンジアミン、Ｎ，Ｎ−（（メチルチオ）イミノメチル）−ｐ−キシレンジアミン、Ｎ５−（イミノ（メチルチオ）メチル−Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（イミノ（メチルチオ）メチル］−Ｌ−リジン、Ｎ６−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｌ−リジン、Ｎ５−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｌ−リジン、Ｎ５−（イミノ（２−メチルプロピルチオ）メチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−（イミノ（２−メチルプロピルチオ）メチル）−Ｌ−リジン、Ｎ５−（（メチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（メチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（エチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（イミノ（１−メチルエチルチオ）メチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（１−メチルエチルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（（２−メチルプロピルチオ）イミノメチル）−Ｄ−オルニチン、Ｎ６−（（メチルプロピルチオ）イミノメチル）−Ｄ−リジン、Ｎ５−（イミノメトキシメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ５−（イミノイソプロポキシメチル）−Ｌ−オルニチン、Ｎ６−イミノメトキシメチル）−Ｌ−リジン、Ｎ６−（エトキシイミノメチル）−Ｌ−リジン、１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｏ−エチルイソ尿素、１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素、１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素、１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素、１−（４−（アミノメチル）ベンジル）−Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ジエチルアミノ）フェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（４−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−ベンジル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、およびそれらの塩、エステルおよびアミド、から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。９．Ｑが硫黄でありかつＲ¹が水素またはＣ_1-5ルキルであるとき、Ｒ²がα −、β−またはγ−炭素原子上においてＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいオルニチンまたはリジン誘導体、またはその互変異性体ではない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。１０．誘導性酸化窒素シンターゼ酵素の阻害を必要とする症状の治療用薬物の製造のための５−メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノールおよびＳ −エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素以外の請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。１１．薬物における使用のための、Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）イソチオ尿素、２−プロペニルチオ尿素、５ −メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノールまたはＮ−３−ピリジニルカルバミドチオン酸、メチルエステル以外の式（Ｉ）のＮ−置換尿素誘導体、またはその薬学上許容される塩、エステルまたはアミド。１２．（ａ）Ｑが硫黄でありかつ（ｉ）Ｒ¹がメチルであるとき、Ｒ²は３−クロロ、２−エチル、２−クロロ− ５−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、３−メチル、３−ブロモ、４−ニトロ、４−クロロ、３，４−ジクロロまたはＣＯ₂Ｈにより置換されたフェニル環ではないか、またはＲ²は基５−クロロ−２−ピリジルではなく、（ｉｉ）Ｒ¹がエチルであるとき、Ｒ²はフェニル環または４−メトキシ、２− クロロ、４−ヒドロキシ、２−メトキシ、４−メチル、２−トリフルオロメチルまたは３−トリフルオロメチルにより置換されたフェニル環ではない；または（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、２−プロペニルチオ尿素、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン、５−メチル−２−（２−チアゾリルアミノ）フェノール、またはＮ−３−ピリジニルカルバミドチオン酸メチルエステルではない、式（Ｉ）のＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミド。１３．Ｓ−エチル−Ｎ−フェニルイソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−クロロフェニル）イソチオ尿素、Ｓ−エチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）イソチオ尿素、２−プロペニルチオ尿素、および５−メチル−２−（２− チアゾリルアミノ）フェノール以外の式（Ｉ）のＮ−置換尿素誘導体、またはその薬学上許容される塩、エステルまたはアミドと、１種または２種以上の薬学上許容される担体と、必要に応じて１種または２種以上の他の治療成分とを含んでなる医薬処方物。１４．（ｉ）ＱがＳでありかつＲ¹が水素以外であるとき、式（ＩＩ）（式中Ｒ²は上記において定義した通りである）の化合物またはその保護された誘導体をＳ−アルキル化し、そしてその後、必要に応じて、脱保護し、（ｉｉ）ＱがＯでありかつＲ¹が水素以外であるとき、式Ｒ¹−ＯＨ（式中Ｒ¹ は上記において定義した通りである）のアルコールを、式（ＩＩＩ）（式中Ｒ²は上記において定義した通りである）の化合物に、酸を触媒として、付加する、ことを含んでなる、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。１５．治療上有効量のＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン以外のＮ−置換尿素誘導体またはその塩、エステルまたはアミドを哺乳動物に投与することを含んでなる、ニューロンＮＯシンターゼ酵素の阻害が有益である症状を治療する方法。[Procedure of Amendment] Article 184-8 of the Patent Act [Submission date] September 21, 1995 [Correction contents] The scope of the claims 1. Cerebral ischemia, CNS trauma, epilepsy, AIDS dementia, chronic neurodegenerative disease, N for the manufacture of a drug for the treatment of chronic pain, preapism, obesity or bulimia -(2,6-Dimethylphenyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazine N-substituted urines that selectively inhibit neuronal NO synthase other than 2-amine Use of elementary derivatives or their salts, esters or amides. 2. Use according to claim 1, wherein the drug is a drug for treating cerebral ischemia. 3. Neurological disorders of the nervous system due to excessive production of nitric oxide synthase enzyme N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydroxy, for the manufacture of a therapeutic drug Neuronal NO synthases other than Doro-4H-1,3-thiazin-2-amine N-substituted urea derivative or its salt, ester or amino acid which selectively inhibits the enzyme Use of C 4. The N-substituted urea derivative is N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-di A compound of formula (I) which excludes hydro-4H-1,3-thiazin-2-amine. Use according to any one of claims 1 to 3. (Where Q is oxygen or sulfur, R¹Is hydrogen or C_1-8Is hydrocarbyl, R²Is a 1 or 2 ring heterocyclic ring system, optionally containing an oxygen atom, C_1-4Hi Drocarbyl group, group S (O) n (where n is 0, 1 or 2), or group NR^Three(Where R^ThreeIs C_1-6It is an aliphatic group, and each group R²Is (I) C_1-6Alkyl or C_3-6Cycloalkyl, each one to three halogen Optionally substituted by atoms; (Ii) group OR^Four(Where R^FourIs hydrogen, C_1-6Alkyl, phenyl or benzyl ); (Iii) halogen atom; (Iv) Group CO₂R^Five(Where R^FiveIs hydrogen or C_1-4Alkyl)); (V) group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is hydrogen, C_1-4Alkyl or group Independently selected from the group consisting of Q and R¹Is defined above It's the street); (Vi) nitro; or (Vii) cyano; Optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of Or R¹Can bond to the imino nitrogen to form a 1-ring heterocyclic ring) 5. The N-substituted urea derivative is represented by formula (IA), formula (IB), formula (IC), formula (ID ), A compound of formula (IE) or formula (IF). Use of the description. (In the formula, Z is oxygen or sulfur, and R is¹Is as defined above, X is C which may contain an oxygen atom_2-10It is a hydrocarbyl group and has the above-mentioned odor. A group S (O) n as defined above or a group as defined above. NR^ThreeAnd T contains a phenylene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring C_1-8Is hydrocarbyl, and Ar is (I) C optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms_1-6Archi Or C_3-6Cycloalkyl; (Ii) group OR^Four(Where R^FourIs hydrogen, C_1-6Alkyl, phenyl or benzyl ); (Iii) halogen atom; (Iv) Group CO₂R_Five(Where R^FiveIs hydrogen or C_1-4Alkyl)); (V) group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is hydrogen, C_1-4Alkyl or group Independently selected from the group consisting of Q and R¹Is defined above It's the street); (Vi) nitro; or (Vii) cyano; 1 optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of Or a two-ring aromatic ring system) 6. The N-substituted urea derivative is N^Five-(Aminothiocarbonyl) -L-orni Chin, N⁶-(Aminothiocarbonyl) -L-lysine, N^Five-(Aminothiocarbo Nyl) -D-ornithine and N⁶-(Aminothiocarbonyl) -D-lysine Use according to any one of claims 1 to 5, which is a compound of formula (I) outside. 7. The N-substituted urea derivative is represented by the formula (IA) [wherein X represents an oxygen atom-containing C:_2-10 Hydrocarbyl group, group S (O) n or NR^ThreeAnd n and R^ThreeIs the above smell As defined above] or a formula (as defined above) Use according to any one of claims 1 to 6, which is a compound of formula (IB) to formula (IF). . 8. The N-substituted urea derivative is S-ethyl-N- (4-phenoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [4- (benzyloxy) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- (4-carboxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-carboxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-bromophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-dimethylaminophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-cyclohexylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-hydroxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- [4-trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-benzyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- (3-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-isopropylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [2- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [2- (chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [2- (methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-methylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) iso Thiourea, S-Ethyl-N- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) iso Thiourea, S-ethyl-N- (3-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-pyridyl) isothiourea, O-methyl-N- (4-trifluoromethyl) phenyl] isourea, O-ethyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl] isourea, S-ethyl-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] isothiourea, N5- (2-thiazolin-2-yl) -L-ornithine, N6- (2-thiazolin-2-yl) -L-lysine, N, N '-((methylthio) iminomethyl) -m-xylenediamine, N, N-((methylthio) iminomethyl) -p-xylenediamine, N5- (imino (methylthio) methyl-L-ornithine, N5-((ethylthio) iminomethyl) -L-ornithine, N6- (imino (methylthio) methyl] -L-lysine, N6-((ethylthio) iminomethyl) -L-lysine, N5- (imino (1-methylethylthio) methyl) -L-ornithine, N6- (imino (1-methylethylthio) methyl) -L-lysine, N5- (imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-ornithine, N6- (imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-lysine, N5-((methylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((methylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5-((ethylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((ethylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5- (imino (1-methylethylthio) methyl) -D-ornithine, N6-((1-methylethylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5-((2-methylpropylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((methylpropylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5- (iminomethoxymethyl) -L-ornithine, N5- (ethoxyiminomethyl) -L-ornithine, N5- (iminoisopropoxymethyl) -L-ornithine, N6-iminomethoxymethyl) -L-lysine, N6- (ethoxyiminomethyl) -L-lysine, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -O-ethylisourea, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea, 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea, 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea, S-ethyl-N- (4-diethylamino) phenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (5-chloro-2-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-nitrophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3,4-dichlorophenyl) isothiourea, S-benzyl-N-phenylisothiourea, S-ethyl-N-phenylisothiourea, And their salts, esters and amides, Use according to any one of claims 1 to 7, selected from 9. Q is sulfur and R¹Is hydrogen or C_1-5When Rukiru, R²Is α C on the-, β- or γ-carbon atom_1-6Substituted by an alkyl group Is not an ornithine or lysine derivative, or its tautomer, Use of the compound according to any one of claims 1 to 7. 10. Drugs for treating conditions requiring inhibition of inducible nitric oxide synthase enzyme 5-Methyl-2- (2-thiazolylamino) phenol and S for the preparation of A compound of formula (I) according to claim 4, other than -ethyl-N-phenylisothiourea. Use of. 11. S-Ethyl-N-phenylisothiourea for use in medicine , S-ethyl-N- (2-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- ( 2-trifluoromethylphenyl) isothiourea, 2-propenylthiourea, 5 -Methyl-2- (2-thiazolylamino) phenol or N-3-pyridinyl N-substituted urea derivatives of formula (I) other than carbamidothioic acid, methyl ester, or Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide thereof. 12. (A) Q is sulfur and (I) R¹When is methyl, R²Is 3-chloro, 2-ethyl, 2-chloro- 5-trifluoromethyl, 3-trifluoromethyl, 3-methyl, 3-bromo, 4-nitro, 4-chloro, 3,4-dichloro or CO₂F replaced by H Not a phenyl ring or R²Is not the group 5-chloro-2-pyridyl, (Ii) R¹When is ethyl, R²Is a phenyl ring or 4-methoxy, 2- Chloro, 4-hydroxy, 2-methoxy, 4-methyl, 2-trifluoromethyl Or not a phenyl ring substituted by 3-trifluoromethyl; or ( b) The compound of formula (I) comprises 2-propenylthiourea, N- (2,6-dimethylphenyl). Phenyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine, 5-methyl Lu-2- (2-thiazolylamino) phenol, or N-3-pyridinyl carb An N-substituted urea derivative of formula (I) which is not methyl bamidothionate or Its salt, ester or amide. 13. S-ethyl-N-phenylisothiourea, S-ethyl-N- (2-q Lolophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-trifluoromethylphene Nyl) isothiourea, 2-propenylthiourea, and 5-methyl-2- (2- N-substituted urea derivatives of formula (I) other than thiazolylamino) phenol, or Pharmaceutically acceptable salts, esters or amides of and one or more pharmaceutically With an acceptable carrier and optionally one or more other therapeutic ingredients Pharmaceutical formulation. 14． (I) Q is S and R¹When is other than hydrogen, formula (II) (Where R²Is as defined above) or a protected compound thereof The derivative is S-alkylated and then optionally deprotected, (Ii) Q is O and R¹When R is other than hydrogen, the formula R¹-OH (R in the formula¹ Is as defined above) and has the formula (III) (Where R²Is as defined above), with an acid as a catalyst, Add, 13. A method of making a compound of formula (I) according to claim 12, comprising: 15. A therapeutically effective amount of N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydride N-substituted urea derivatives other than B-4H-1,3-thiazin-2-amine or the same A neuron comprising administering a salt, ester or amide to a mammal A method of treating a condition in which inhibition of the NO synthase enzyme is beneficial.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/215 ＡＡＭ 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/215 ＡＡＭ 31/425 9454−4Ｃ 31/425 Ｃ０７Ｃ 275/26 9451−4ＨＣ０７Ｃ 275/26 275/28 9451−4Ｈ 275/28 281/06 9451−4Ｈ 281/06 335/30 7106−4Ｈ 335/30 Ｃ０７Ｄ 213/75 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/75 277/42 9283−4Ｃ 277/42 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者ビガム，エリッククリーブランドアメリカ合衆国ノースカロライナ州、チャペル、ヒル、フォックスウッド、ドライブ、2511 (72)発明者ファーファイン，エリックスティーブンアメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダラム、リビングストン、プレイス、4133 (72)発明者ガービイ，エドワードパトリックアメリカ合衆国ノースカロライナ州、チャペル、ヒル、ハートウッド、ロード、6418─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI A61K 31/215 AAM 9455-4C A61K 31/215 AAM 31/425 9454-4C 31/425 C07C 275/26 9451- 4H C07C 275/26 275/28 9451-4H 275/28 281/06 9451-4H 281/06 335/30 7106-4H 335/30 C07D 213/75 9164-4C C07D 213/75 277/42 9283-4C 277 / 42 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), AU, BR, CA, CN , CZ, FI, GE, HU, JP, KR, KZ, LT, NO, NZ, PL, RU, SI, SK, UA, US, UZ (72) Inventor Bigham, Eric Cleveland USA Northka Rhoina, Chapel, Hill, Foxwood, Drive, 2511 (72) Inventor Farfine, Eric Steven North Carolina, USA, Durham, Livingston, Place, 4133 (72) Inventor Gharvie, Edward Patrick North Carolina, USA Chapel, hill, heartwood, road, 6418

Claims

[Claims] 1. Of a drug for the treatment of conditions in which inhibition of the neuronal NO synthase enzyme is beneficial N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydro-4H-1 for production , N-substituted urea derivatives other than 3-thiazin-2-amine or salts and esters thereof Or use an amide. 2. Neurological disorders of the nervous system due to excessive production of nitric oxide synthase enzyme N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydride for the manufacture of a therapeutic drug N-substituted urea derivatives other than B-4H-1,3-thiazin-2-amine or the same Use of salts, esters or amides. 3. The N-substituted urea derivative is N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-di A compound of formula (I) which excludes hydro-4H-1,3-thiazin-2-amine. The use according to claim 1 or 2. (Where Q is oxygen or sulfur, R¹Is hydrogen or C_1-8Is hydrocarbyl, R²Is a 1 or 2 ring heterocyclic ring system, optionally containing an oxygen atom, C_1-14 Hydrocarbyl group, group S (O) n (where n is 0, 1 or 2), or group NR^Three(Where R^ThreeIs C_1-6It is an aliphatic group, and each group R²Is (I) C_1-6Alkyl or C_3-6Cycloalkyl, each one to three halogen Optionally substituted by atoms; (Ii) group OR^Four(Where R^FourIs hydrogen, C_1-6Alkyl, phenyl or benzyl ); (Iii) halogen atom; (Iv) Group CO₂R^Five(Where R^FiveIs hydrogen or C_1-4Alkyl)); (V) group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is hydrogen, C_1-4Alkyl or group Independently selected from the group consisting of Q and R¹Is defined above It's the street); (Vi) nitro; or (Vii) cyano; Optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of Or R¹Can bond to the imino nitrogen to form a 1-ring heterocyclic ring) 4. The N-substituted urea derivative is represented by formula (IA), formula (IB), formula (IC), formula (ID ), A compound of formula (IE) or formula (IF), use. (In the formula, Z is oxygen or sulfur, and R is¹Is as defined above, X is C which may contain an oxygen atom_2-10It is a hydrocarbyl group and has the above-mentioned odor. A group S (O) n as defined above or a group as defined above. NR^ThreeAnd T contains a phenylene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring C_1-8Is hydrocarbyl, and Ar is (I) C, each of which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms_1-6Al Kill or C_3-6Cycloalkyl; (Ii) group OR^Four(Where R^FourIs hydrogen, C_1-6Alkyl, phenyl or benzyl ); (Iii) halogen atom; (Iv) Group CO₂R^Five(Where R^FiveIs hydrogen or C_1-4Alkyl)); (V) group NR⁶R⁷(Where R⁶And R⁷Is hydrogen, C_1-4Alkyl or group Independently selected from the group consisting of Q and R¹Is defined above It's the street); (Vi) nitro; or (Vii) cyano; 1 optionally substituted by 1 to 5 groups independently selected from the group consisting of Or a two-ring aromatic ring system) 5. The N-substituted urea derivative is N^Five-(Aminothiocarbonyl) -L-ornithi N, N⁶-(Aminothiocarbonyl) -L-lysine, N^Five-(Aminothiocarboni Le) -D-ornithine and N⁶Other than-(aminothiocarbonyl) -D-lysine Use according to any one of claims 1 to 4, which is a compound of formula (I) 6. The N-substituted urea derivative is represented by the formula (IA) [wherein X represents an oxygen atom-containing C:_2-10 Hydrocarbyl group, group S (O) n or NR^ThreeAnd n and R^ThreeIs the above smell As defined above] or a formula (as defined above) Use according to any one of claims 1-5, which is a compound of formula (IB) to formula (IF). . 7. The N-substituted urea derivative is S-ethyl-N- (4-phenoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [4- (benzyloxy) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [4- (ethoxycarbonyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- (4-carboxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-carboxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-bromophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-dimethylaminophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-cyclohexylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-hydroxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- [4-trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-benzyl-N- [4- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- (3-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-isopropylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-isopropylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [3- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [2- (trifluoromethyl) phenyl] isothiourea, S-ethyl-N- [2- (chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- [2- (methoxyphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-methylphenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) iso Thiourea, S-Ethyl-N- (2-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl) iso Thiourea, S-ethyl-N- (3-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-pyridyl) isothiourea, O-methyl-N- (4-trifluoromethyl) phenyl] isourea, O-ethyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl] isourea, S-ethyl-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] isothiourea, N5- (2-thiazolin-2-yl) -L-ornithine, N6- (2-thiazolin-2-yl) -L-lysine, N, N '-((methylthio) iminomethyl) -m-xylenediamine, N, N-((methylthio) iminomethyl) -p-xylenediamine, N5- (imino (methylthio) methyl-L-ornithine, N5-((ethylthio) iminomethyl) -L-ornithine, N6- (imino (methylthio) methyl] -L-lysine, N6-((ethylthio) iminomethyl) -L-lysine, N5- (imino (1-methylethylthio) methyl) -L-ornithine, N6- (imino (1-methylethylthio) methyl) -L-lysine, N5- (imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-ornithine, N6- (imino (2-methylpropylthio) methyl) -L-lysine, N5-((methylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((methylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5-((ethylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((ethylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5- (imino (1-methylethylthio) methyl) -D-ornithine, N6-((1-methylethylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5-((2-methylpropylthio) iminomethyl) -D-ornithine, N6-((methylpropylthio) iminomethyl) -D-lysine, N5- (iminomethoxymethyl) -L-ornithine, N5- (ethoxyiminomethyl) -L-ornithine, N5- (iminoisopropoxymethyl) -L-ornithine, N6-iminomethoxymethyl) -L-lysine, N6- (ethoxyiminomethyl) -L-lysine, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -O-ethylisourea, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea, 1- (3- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea, 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-methylisothiourea, 1- (4- (aminomethyl) benzyl) -S-ethylisothiourea, S-ethyl-N- (4-diethylamino) phenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (5-chloro-2-pyridyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-nitrophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (4-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (3,4-dichlorophenyl) isothiourea, S-benzyl-N-phenylisothiourea, S-ethyl-N-phenylisothiourea, And their salts, esters and amides, Use according to any one of claims 1 to 6, selected from 8. Q is sulfur and R¹Is hydrogen or C_1-5When alkyl, R²But C on the α-, β- or γ-carbon atom_1-6Substituted by an alkyl group May be an ornithine or lysine derivative, or a tautomer thereof, Use of the compound according to any one of claims 1 to 6. 9. Of drugs for the treatment of conditions requiring inhibition of the inducible nitric oxide synthase enzyme 5-Methyl-2- (2-thiazolylamino) phenol and S- for production A compound of formula (I) according to claim 3 other than ethyl-N-phenylisothiourea use. 10. S-Ethyl-N-phenylisothiourea for use in medicine , S-ethyl-N- (2-chlorophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- ( 2 -Trifluoromethylphenyl) isothiourea, 2-propenylthiourea, and And N-of formula (I) other than 5-methyl-2- (2-thiazolylamino) phenol A substituted urea derivative, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide thereof. 11. (A) Q is sulfur and (I) R¹When is methyl, R²Is 3-chloro, 2-ethyl, 2-chloro- 5-trifluoromethyl, 3-trifluoromethyl, 3-methyl, 3-bromo, 4-nitro, 4-chloro, 3,4-dichloro or CO₂F replaced by H Not a phenyl ring or R²Is not the group 5-chloro-2-pyridyl, (Ii) R¹When is ethyl, R²Is a phenyl ring or 4-methoxy, 2- Chloro, 4-hydroxy, 2-methoxy, 4-methyl, 2-trifluoromethyl Or not a phenyl ring substituted by 3-trifluoromethyl; or (B) The compound of formula (I) includes 2-propenylthiourea and N- (2,6-dimethyl). Phenyl) -5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin-2-amine, 5-me Not tyl-2- (2-thiazolylamino) phenol, An N-substituted urea derivative of formula (I) or a salt, ester or amide thereof. 12. S-ethyl-N-phenylisothiourea, S-ethyl-N- (2-q Lolophenyl) isothiourea, S-ethyl-N- (2-trifluoromethylphene Nyl) isothiourea, 2-propenylthiourea, and 5-methyl-2- (2- N-substituted urea derivatives of formula (I) other than thiazolylamino) phenol, or And a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide of Includes a top-acceptable carrier and optionally one or more other therapeutic ingredients A pharmaceutical formulation consisting of: 13. (I) Q is S and R¹When is other than hydrogen, formula (II) (Where R²Is as defined above) or a protected compound thereof The derivative is S-alkylated and then optionally deprotected, (Ii) Q is O and R¹When R is other than hydrogen, the formula R¹-OH (R in the formula¹ Is as defined above) and has the formula (III) (Where R²Is as defined above), with an acid as a catalyst, Add, A process for preparing a compound of formula (I) according to claim 11, comprising: 14． A therapeutically effective amount of N- (2,6-dimethylphenyl) -5,6-dihydride N-substituted urea derivatives other than B-4H-1,3-thiazin-2-amine or the same A neuron comprising administering a salt, ester or amide to a mammal. A method of treating a condition in which inhibition of the NO synthase enzyme is beneficial.