JPH08502495A

JPH08502495A - 新規な７−（５−置換−シクロペンチル）及び（５−置換−シクロペンテニル）ヘプチルアルコール、ヘプチルアミン及びヘプタン酸アミド、及びこれらの新規化合物の投与による哺乳類の眼球内圧を低下させる方法

Info

Publication number: JPH08502495A
Application number: JP6510375A
Authority: JP
Inventors: マイケルイーガースト; ロバートバーク
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1992-10-21
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1996-03-19
Also published as: WO1994008587A1; US5773654A; US5385945A; DE69331417D1; DE69331417T2; ES2170076T3; ATE211386T1; US5552434A; US5674910A; AU5409494A; EP0665751A1; EP0665751B1; CA2147502C; CA2147502A1; AU669957B2

Abstract

(57)【要約】式１で表される化合物は、啼乳類の眼における内圧を低下させることが可能である。式中、点線は結合の有無を示し、波線はシス又はトランスの配置である結合を示している。Ｒ₁はＨ、又はＲ₂が炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリールであるＣＯ−Ｒ₂、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ＸはＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₅、ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆及びＣＨ₂−ＮＲ₃Ｒ₄を表し、式中Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル、Ｒ₅は炭素数１から６の低級アルキル、並びにＲ₆は炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリール、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ｎは０から８の整数を表す。

Description

【発明の詳細な説明】新規な７−（５−置換−シクロペンチル）及び（５−置換−シクロペンテニル）ヘプチルアルコール、ヘプチルアミン及びヘプタン酸アミド、及びこれらの新規化合物の投与による哺乳類の眼球内圧を低下させる方法 1.発明の分野本発明は構造的にある種のプロスタグランジンに関連している、７−（５−置換−シクロペンチル）及び（５−置換−シクロペンテニル）ヘプチルアルコール、ヘプチルアミン及びヘプタン酸アミドに関するものである。本発明はまた、哺乳類の眼球内圧を低下させる目的における、該新規化合物の哺乳類への投与にも関している。 2.従来の技術眼圧降下剤は様々な高眼圧症の処置において有効である。例えば、高眼圧症の緑内障に対する外科手術又はレーザーによるトラベクレクトミー後の、又は手術前の補助剤として有効である。緑内障は眼球内圧の上昇を特徴とする眼科の疾病である。その病因により、緑内障は第一及び第二緑内障に分類されてきた。例えば、成人の第一の緑内障（先天性緑内障）は開放隅角型又は、急性もしくは慢性の閉塞隅角型どちらかである。第二の緑内障はぶどう膜炎、眼癌又は拡大した白内障などの先在する眼科疾患より生じる。第一の緑内障の原因についてはまだよく知られていない。眼球内圧の上昇は房水の流出が妨げられることによる。慢性の開放隅角緑内障においては、前眼房及びその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出が妨げられている。急性又は慢性の閉塞隅角緑内障においては、前眼房は浅く、濾過隅角が狭くなり、さらに虹彩はシュレム管の入口で小柱網を閉塞する。瞳孔の拡大により虹彩の根元が隅角に対して前方に押され、瞳孔の閉鎖を起こし、急性発症を引き起こす。狭い前眼房隅角は種々の重度の急性閉塞隅角緑内障の発症の素因となるものである。第二の緑内障は、後眼房から前眼房へ、さらにそれに続くシュレム管への房水の流れが阻害されることにより引き起こされる。前部の炎症性疾患は、完全な虹彩後部癒着により膨隆虹彩を起こして水の流出を阻害し、滲出液によりドレイナージ水路を閉塞する。他の一般的な原因としては眼球内の癌、拡大白内障、網膜中心静脈の閉塞、眼における外傷、手術及び眼球内出血が挙げられる。全ての型を考慮すると、緑内障は４０歳以上の人の約２％に発症し、急速な失明に進む前に何年間も症状は進行していると考えられる。手術をしない場合、局所的なＢ−アドレナリン受容体アンタゴニスト（拮抗剤）は伝統的に緑内障処置に使用されてきた。プロスタグランジンは早くから高眼圧症に対して効果的であるとされてきた。はたして最近の２０年間に収集された証拠から、プロスタグランジンが非常に効力のある高眼圧治療剤であり、緑内障の長期間に渡る医学的な処置に理想的であるということがわかった。（参照Ｍ．Ｓ．Ｓｔａｒｒ，Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ．１１，１７０−１７７，（１９７１）；Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｓｎＣｏｈｅｎ，Ｍ．Ｍ．，ｅｄ．，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌａ．ＣＲＣＰｒｅｓｓＩｎｃ．，１９８５，ｐｐ．２３１−２３５；Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，ＡｐｐｌｉｅｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎｔｈｅＭｅｄｉｃａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｌａｕｃｏｍａｓＤｒａｎｃｅ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄＮｅｕｆｅｌｄ，Ａ．Ｈ．ｅｄｓ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｇｒｕｎｅ＆Ｓｔｒａｔｔｏｎ，１９８４，ｐｐ．４７７−５０５）そのようなプロスタグランジンとしてはＰＧＦ_2α、ＰＧＦ_1α、ＰＧＥ₂、及びこれらの、１−イソプロピルエステルに代表されるＣ₁からＣ₅のアルキルエステルのような脂質可溶性エステルが挙げられる。米国特許第４，５９９，３５３号では、特定のプロスタグランジン、特にＰＧＥ₂及びＰＧＦ_2α並びに後者のＣ₁〜Ｃ₅アルキルエステルが、眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障の処置に推奨されている。明確な機構は良く知られていないが、最近の実験結果は、プロスタグランジンによる眼球内圧の低下は、ぶどう膜の強膜からの流出増加によることを示している。〔Ｎｉｌｓｓｏｎｅｔａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ，Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２８（ｓｕｐｐｌ），２８４（１９８７）〕ＰＧＦ_2αのイソプロピルエステルは親化合物より非常に大きな降圧作用を示しており、これは角膜へのより効果的な浸透によると考えられる。１９８７年該化合物は“かつて報告されたなかで最も効果的な眼圧降下剤”として報告された。〔参照Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１０５，１０３６（１９８７），及びＳｉｅｂｏｌｄｅｔａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇ５，３（１９８９）〕ヒトに対して、プロスタグランジンは重大な眼科の副作用は示さないようであるが、特にＰＧＦ_2α及びこの１−イソプロピルエステルに代表されるような誘導体化合物の局所的な眼に対する使用においては、常に眼球表面（結膜）の充血及び眼における異物感(foreign-body sensation)の副作用を伴ってきた。緑内障に代表されるような眼圧の上昇を伴う症状の処置におけるプロスタグランジンの臨床的重要性はこれらの副作用により限定されてきた。モノ、トリ及びテトラフェニル及びフェノキシ又はプロスタグランジンとその１−エステル誘導体はＥｕｒｏｐｅａｎＰａｔｅｎｔＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ０，３６４，４１７に緑内障又は高眼圧症の処置に有用であると記載されていない。アラガン社による一連の出願中の米国特許中には、眼圧降下作用が増強されているが、副作用は全く又はほとんど無いプロスタグランジンエステルについて記載されている。出願中のＵＳＳＮ３８６，８３５（１９８９年７月２７日登録）は１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、及び１１−イソバレリルのＰＧＦ_2αのような１１−アシル−プロスタグランジンに関している。眼圧降下作用を示す１５−アシルプロスタグランジンについては出願中のＵＳＳＮ３５７，３９４（１９８９年５月２５日登録）に記載されている。同様に、１１，１５−ジピバロイルＰＧＦ_2αを代表とする、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１５−及び９，１１−ジエステルについても眼圧降下作用を有することが知られている。これらについては次の特許を参照せよ。ＵＳＳＮ３８５，６４５（１９９０年７月２７日登録）、米国特許第４，４９４，２７４号、米国特許第４，５８４，３７０号（これはＵＳＳＮ３８６，３１２及び５８５，２８４の継続特許である。）米国特許第５，０３４，４１３号、（これはＵＳＳＮ３８６，８３４の継続特許であり、元の特許は１９８９年７月２７日にファイルされた。）これらの特許の記載については参照文献をあげることにより明確にした。本発明の要約本発明の新規化合物を式１に示した。点線は結合の有無を表し、波線はシス又はトランスの配置である結合を示している。Ｒ₁はＨ、又はＲ₂が炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリールであるＣＯ−Ｒ₂、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表す。ＸはＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₅、ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆及びＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄を表し、式中Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル、Ｒ₅は炭素数１から６の低級アルキル、並びにＲ₆は炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリール、又は炭素環式アリールもしくは複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、及びｎは０から８の整数を表す。本発明は他の観点から、本発明の化合物（又は該化合物の医薬的に許容される塩）を、活性成分として、少なくとも一種含有する医薬用組成物に関する。またさらに他の観点から、本発明は、哺乳類の眼球内圧を降下させる目的において、式１の化合物（又は該化合物の医薬的に許容される塩）を、活性成分として、少なくとも一種含有する医薬用組成物を哺乳類に投与する方法に関する。本発明の詳細な記述本発明は式１の新規な化合物、並びに哺乳類の眼圧を低下させるための医薬用組成物及びその方法における該化合物の使用に関する。定義他の化学構造式と同様に、式１において横長の点線(hashed line)で表される結合は紙面下側、つまりα配置を示し、三角形の黒線は紙面の上側、つまりβ配置を示している。また点線(dashed or dotted line)は単結合又は結合が無い事を表しており、二重結合に結合している波線は置換基が二重結合に対してシス又はトランスの配置であることを表している。二重結合に対して置換基がトランス (E)配置であるとは、結合手が二重結合に対して反対方向に出ているもので、二重結合に対して置換基がシス(Z)配置であるとは、結合手が二重結合に対して同じ方向を指しているものを示す。アルキルという用語は、ノルマルアルキル、分岐鎖を有するアルキル及び環状アルキルとして知られる全ての群を指すものである。低級アルキルとは、上記で定義した広範囲の定義のアルキル基の中で、炭素数１から６のアルキル基を表し、また同様に分岐鎖アルキル及び環状アルキル基の場合は、炭素数３から６のアルキル基を示している。 “エステル”という用語は、有機化学で典型的に用いられている用語の定義による化合物全てを示している。エステルが式１に相当するカルボン酸から誘導された場合、この用語はこの官能基をアルコール、好ましくは炭素数が１から６の脂肪族アルコールにより処理して誘導した化合物を表す。エステルが、式１に相当するアルコールから誘導されたものである場合は、用語は式−ＣＨ−ＯＯＣＲ₂ で表される構造を示し、Ｒ₂は低級アルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、又は低級アルキル基で置換された炭素環式アリールもしくは複素環式アリールを表す。アミドは有機化学で典型的に使用される用語通りの意味である。例としては、無置換アミド並びにモノ及びジ置換脂肪族アミドも含まれるが、これに限定されるものではない。もし、化合物が塩を形成する、例えば酸のような官能基を有するならば、本発明の処置に使用する化合物の、医薬的に許容される塩を調製して用いてもよい。医薬的に許容され、親化合物の活性を維持し、投与する物質又は投与する環境に対して、有害物質ではないか又は都合の悪い作用を及ぼさない塩であるならばどの塩でもよい。該塩は、どのような有機又は無機の酸もしくは塩基から誘導されるものでもよい。また該塩は一価又は多価のイオンでもよい。酸官能基に関して特に興味あるのは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの無機イオンである。有機アミン塩はアミンから形成されてもよく、特にモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン又はエタノールアミンから形成されるアンモニウム塩が挙げられる。塩はまた、カフェイン、トロメタニン及び同様の化合物により形成されてもよい。酸を塩に形成するのに十分な塩基性が窒素にあるならば、無機もしくは有機酸又はヨウ化メチルのようなアルキル化剤と該塩を形成してもよい。好ましい塩は、塩酸、硫酸又はリン酸のような無機酸により形成されるものである。モノ−、ジ−又はトリ−酸のような通常の種々の有機酸も使用可能である。本発明の化合物は少なくとも一つの二重結合を有しており、そのためトランス及びシス（Ｅ及びＺ）異性体が生じている。加えて、本発明の化合物は一つ又は複数の不斉中心を有しており、そのためエナンチオマー及びジアステレオマーが存在する。本明細書中で構造式又は記号をもって、シスもしくはトランス異性体又は不斉中心における配置を特に指定しない限り、本発明においては本質的に、上記の各異性体、並びにシス及びトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物及びエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を表す。記述をより簡便にするため、７−炭素の側鎖を含む式１の側鎖は、ときどき本明細書中で“α側鎖”と表し、式１のシクロペンタン又はシクロペンテン環に結合した他の側鎖は“Ω側鎖”と表す。この命名は関連するプロスタグランジン化合物の側鎖の名称に使用されているものと同じである。本発明の好ましい化合物の一般的な記述式１に示された構造において、好ましい化合物はα側鎖のオレフィン結合に関してシス(Z)配置である。本発明の化合物のΩ側鎖の基Ｒ₁は、好ましくはＨ、又はＲ₂が低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１から３の低級アルキルであるＣＯ−Ｒ₂である。基Ｘに関して好ましい化合物は、ＸがＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＯＣＯ−ｔ−ブチルで表されるもの、及びＸがＣＯＮＨ₂又はＣＯ− ＮＲ₃Ｒ₄で表わされるものであり、式中Ｒ₃及びＲ₄のうち一つはイソプロピルであるかもしくはＲ₃及びＲ₄両方ともメチルである。本発明の最も好ましい化合物は下記の式２にて表される。投与法及び剤形治療上効果的な量の、少なくとも一種の本発明に記載の化合物又は医薬学上許容されるその塩を、活性成分として、通常の眼科治療上許容される結合剤と混合し、局所的な眼科の使用に適した投与単位の形態を調製することにより、医薬用組成物は調製されてもよい。治療上効果的な量は、液体で通常約0.0001から約５％（ｗ／ｖ）で、約0.001から約1.0％（ｗ／ｖ）の間であることが好ましい。眼科治療には、生理的食塩水を主たるビヒクルとして使用して溶液を調製することが好ましい。該眼科用溶液のｐＨは、適当な緩衝液の組み合わせを用いて4. 5から8.0の間に維持することが好ましく、中性のｐＨが好ましいが必須ではない。形状にはまた、通常の医薬学的に許容される防腐剤、安定剤及び表面活性剤が含有されてもよい。本発明中の医薬用組成物に用いられる好ましい防腐剤としては、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、トリメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられるがこれに限定されない。好ましい表面活性剤としては例えば、ツイーン(Tween)80が挙げられる。同様に様々な好ましいビヒクルを本発明の眼科用組成物に用いてもよい。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマーズ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストラン及び精製水が挙げられるが、これに限定されない。張度調節剤は必要に応じて又は簡便のため加えてもよい。これらは特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は他の適応する眼科において許容される張度調節剤を含むが、これに限定されるものではない。様々な緩衝液及びｐＨを調整する方法は、その結果得られた組成物が眼科的に許容される限り使用されてもよい。従って、緩衝液としては、酢酸緩衝液、くえん酸緩衝液、リン酸緩衝液及びホウ酸緩衝液が挙げられる。酸又は塩基を、必要に応じて、これらの形態のｐＨを調整するのに使用してもよい。同様に、眼科的に許容される、本発明に使用する抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。眼科用組成物に含まれてもよい他の結合剤成分としては、キレート剤が挙げられる。他のキレート剤も代用として、又はこれと一緒に使用可能であるが、好ましいキレート剤としては、エデンテートジソディウム(edentate disodium)が挙げられる成分は通常、以下に示す量を用いた。本発明の活性化合物の実際の投与量は、それぞれの化合物及びその処置を行う症状による。適当な投与量の選択については当業者のよく知るところである。本発明の眼科用形状は、眼への投与が簡単なように、点滴管をつけた容器のような、計量して投与するのに適する形状に充填されていると簡便である。滴下投与に適する容器は通常、適する不活性な、無毒のプラスティック材料で作製されており、一般に約0.5から約15ｍｌの溶液を含有している。一つのパッケージは通常一つ又は複数の投与単位を含んでいてもよい。特に防腐剤の入っていない溶液はしばしば、約10以下の、好ましくは約５以下の投与単位からなる、再封止不可能な容器中に充填する。典型的な一投与単位は１から約８滴であり、好ましくは１から約３滴である。一滴の容量は約20〜35μ ｌである。生物活性哺乳類の眼における低眼球内圧に対する、式１の化合物を含有する医薬用組成物の活性は、犬の眼におけるアッセイにより示すことができる。アッセイは以下に示す通りである。体重が10〜15ｋｇのメス及びオスのビーグル犬を、拘束装置を使用しなくても、眼球内圧を測定できるように最低２か月訓練した。眼球内圧は偏平化眼圧計（アルコン(Alcon)）を使用した眼圧測定法により測定した。この操作の間の眼科的な不快感を最小限にするため、眼圧測定の１分前に25 μｌのプロパラカイン（アラガン、イルビン、カリフォルニア）を投与した。本発明の化合物の眼球内圧における効果の決定は、本化合物の１から２５μｌの溶液を片眼に投与し、もう片方の眼にコントロールとして同じ体積のビヒクルを投与して行った。本発明の化合物の、犬の眼における眼球内圧を低下させる効果は、上述のアッセイに従って行い、以下の化合物に関して表１に示した。合成法の一般的記述本発明の化合物は多数の異なる合成化学的手法で合成可能である。本発明を例示するため、次に詳細な記述を行った。合成化学者は、ここで設定した条件は特別な具体例であって、これらは一般化することが可能であり、これにより本明細書で述べた全ての化合物が得られることを直ちに理解できるであろう。反応スキーム１反応スキーム１において、化合物７α−［２−オキソ−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸（化合物20）を原料とする。化合物20はプロスタグランジンＡ₂としても知られており、市販されている（ケイマンケミカル(Cayman Chemical Co.,Ann Arbor,Michigan)）。化合物20はジエチルエーテル中でジアゾメタンとの反応により（又は他の既知のエステル化方法により）メチル化され、７α-［２−オキソ−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物21）を与える。化合物21 の“エノン”官能基部分は水素化ホウ素ナトリウムにより還元され、シクロペンタン環が飽和のアルコール化合物（化合物22）を与える。化合物２１の“エノン ”官能基のオキソ部分はまた、セリウムトリクロリド存在下、ホウ素酸水素ナトリウムにより選択的に還元され、脂肪環部分は不飽和の化合物23を与える。反応スキーム２反応スキーム２において、化合物22のヘプテン酸エステル基部分は水素化ホウ素リチウム又は他の適当な還元剤を用いて還元し、一級アルコールの化合物１を得る。化合物１は本発明の生物活性を有する化合物である。化合物１のエーテル又はエステル誘導体を得るため、すなわち式１においてＸがＣＨ₂ＯＲ₅又はＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆である化合物を得るために、水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基、又は他の適する保護基で保護されている誘導体（化合物 24）のヘプテン酸エステル基の還元を行う。化合物24は、例えば、化合物22を2, 6-ルチジン中でｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させることにより得られる。化合物24の還元後、一級アルコール基は通常エステル化に用いる反応剤（アシルクロリドＲ₆ＣＯＣｌのような反応剤）によりエステル化するか、又はエーテルに変換する（例えばヨウ化アルキルＲ₅Ｉとの反応によりアルキルエーテルに変換する。）。その後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド基（又は他の適する保護基）を化合物の二級水酸基から除去し、エステル（化合物25）又はエーテル（化合物26）を合成する。 α側鎖の末端がカルボキサミドである本発明の化合物を得るには（すなわち式１においてＸがＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄である化合物を得るには）、化合物22と式Ｒ₃Ｒ₄ ＮＨ、Ｒ₃Ｒ₄ＮＨ・ＨＣｌで表されるアミン及びアンモニウム塩との反応を行う。反応剤がアンモニア及びアンモニウムクロリドであるとき、得られる化合物は無置換アミド（化合物２）であり、反応剤がＮ−イソプロピルアミン塩酸塩のときイソプロピルアミド化合物（化合物３）が得られ、また反応剤がＮ，Ｎ−ジメチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩のとき得られる化合物はジメチルアミド（化合物４）である。上記の方法で得られるカルボキサミド化合物（化合物２、３及び４）は水素化アルミニウムリチウム（又は適する他の反応剤）で還元し、式27のアミン化合物を合成する。反応スキーム３反応スキーム３において、反応スキームｌにより得られる７α−［２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル］−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物23）を原料とする。化合物２３のヘプテン酸エステル基を水素化ホウ素リチウムで還元し、相当する一級アルコール（化合物５）を得る。一級アルコール（ヘプタノール）部分のエーテル及びエステル誘導体は、反応スキーム２において記載したものと同様の反応段階を経て得られる。すなわち、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド又はｔ− ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートとの反応により、化合物23の二つの二級水酸基を第一に保護し、次にヘプテン酸エステル基を水素化ジイソブチルアルミニウム（又は他の適する還元剤）で還元し化合物28を得る。化合物28の二級水酸基は保護されているが、一級水酸基は保護されていない。従って化合物28を、当業者によく知られている反応によりアシル化又はエーテルへ変換することが可能である。（同様の反応については反応スキーム２を参照せよ。）ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド基は酸水溶液処理により除去され、一級水酸基のエーテル又はエステル誘導体を合成する。化合物６は前述の一級水酸基をメチルエーテルに変換した例である。また化合物７は一級水酸基がｔ−ブタン（ピバル）酸でエステル化した例である。化合物23と、アンモニア及びアンモニウムクロリドとの反応、又は式Ｒ₃Ｒ₄ＮＨで表されるアミン及び相当する塩酸塩との反応により、本発明のカルボキサミド化合物が得られる。これは式１のＸがＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄である化合物である。従って反応剤がアンモニア及びアンモニウムクロリドであるとき、得られる化合物は無置換アミド（化合物８）であり、反応剤がＮ−イソプロピルアミン、Ｎ−イソプロピルアミン塩酸塩のときイソプロピルアミド（化合物９）が得られ、また反応剤がＮ，Ｎ−ジメチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩のとき得られる化合物はジメチルアミド（化合物10）である。化合物８、９及び10のようなカルボキサミド化合物の、水素化アルミニウムリチウム（又は適する他の還元剤）による還元は、一般式２９のα側鎖がヘプテニルアミンである本発明の化合物を与える。 Ω側鎖の３α−水酸基がエステル化（式１においてＲ₁がＣＯ−Ｒ₂である化合物）されている本発明の化合物は、“遊離”の３α−水酸基を有する化合物を酸クロリド（Ｒ₂ＣＯＣｌ）による反応、ジメチルアミノピリジンを触媒として使用する酸無水物との反応（(Ｒ₂−ＣＯ)₂Ｏ）もしくはジメチルアミノピリジン中において酸（Ｒ₂−ＣＯＯＨ）を用いた反応によるエステル化、又は当業者に既知の他のエステル化により得られる。これらの反応剤又は反応は、シクロペンタン環又はシクロペンテン環上の水酸基より、３α−水酸基を優先的にエステル化する。エステルの混合物が得られた場合、望む３α−水酸基のエステル化合物は、例えばクロマトグラフィーにより単離する事ができる。３α−水酸基がエステル化されており、α側鎖が遊離のヘプテノール部分（式１においてＲ₁がＣＯ−Ｒ₂であり、ＸがＣＨ₂ＯＨである化合物）を含む本発明の化合物は、相当するヘプテノール（化合物28）から得られる。これは初めに一級水酸基（ヘプテノール）を酸に不安定なテトラヒドロピラニル基のような適当な保護基で保護する。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド基を、テトラブチルアンモニウムフロリドによる処理を行って二級水酸基から除去し、３α−水酸基を（上述したように）優先的にアシル化を行い、次にテトラヒドロピラニル保護基を温和な酸処理により除去する。 α側鎖のオレフィン結合がトランス体である本発明の化合物は、本発明の化合物をフェニルジサルファイド及び2,2'−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、トルエン溶媒中でＵＶ光線照射（ほぼ４時間）により異性化して得られる。化合物24などの中間体は、ヘプテン酸又はヘプチノールの官能基並びに二級水酸基を保護してから異性化することが好ましい。実施例７α−〔２−オキソ−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物21）ジアゾメタンのエーテル溶液を、０℃にて、７α−［２−オキソ−５β−（３ α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５ −シス−ヘプテン酸（化合物20，2.0g，6.22mmol）のエーテル(100ml)溶液へ明るい黄色が溶液に着色するまで滴下した。反応を室温まで昇温し、酢酸を２、３滴加えて反応を停止させた。溶媒を減圧下除去し、2.0g(93%)の目的化合物を透明な無色油状物質として得た。： ¹ＨＮＭＲ (250MHz，CDCl₃)δ7.48(dd，J =2.1，4.8Hz，1H)，6.16(dd，J=2.1，4.8Hz，1H)，5.59-5.29(m，4H)，4.12-4.0 4(m，1H)，3.64(s,3H)，3.22-3.20(m，1H)，2.52-2.04(m，8H)，1.70-1.26(m，1 0H)，0.87(t，J=5.5 Hz，3H). ７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物22）水素化ホウ素ナトリウム(154mg，4.07mmol)を、０℃にて、７α−〔２−オキソ−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸（化合物21，1.77g，4.07mmol）のメタノール(16ml)溶液へ加えた。反応を23℃まで昇温し、２時間後飽和アンモニウムクロリド水溶液を加えて反応を停止させた。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，3:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、α及びβ−シクロペンタノールの１：１混合物を1.70g( 98%)得、さらにこれを高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）にて分離した。： α−アルコール化合物の¹ＨＮＭＲ (250MHz，CDCl₃)δ 5.48-5.30(m，4H)， 4.21-4.17(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.64(s，3H)，2.38-1.86(m，9H)，1.71- 1.26(m，15H)，0.87(t，J=5.8Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物23 ）７α−〔２−オキソ−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸（化合物21，1.36mg，3. 23mmol）をメタノール中のセリウムトリクロリド８水塩（0.4Mメタノール溶液8. 1mL，3.23mmol)に溶解した溶液を、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム(122mg，3. 23mmol)により処理した。反応は23℃まで昇温し、２時間攪拌後飽和アンモニウムクロリド水溶液(2.0ml)を加え反応を停止させた。得られた混合物をメチレンクロリド（２回）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，3:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、α及びβ−シクロペンタノールの1:1.5の混合物を1 .22g(89%)得、さらにこれをＨＰＬＣにて分離した。：α−アルコール化合物の¹ ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)δ 5.95-5.85(m，2H)，5.55-5.32(m，2H)，4.65-4. 61(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.64(s，3H)，3.05-2.99(m，1H)，2.32-2.06(m ，7H)，1.77-1.23(m，12H)，0.87(t，J=5.8Hz，3H). ７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテノール（化合物１）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物22，0. 089mmol）のエーテル(0.5ml)溶液に、23℃にて水素化ホウ素リチウム(0.177mmol )を加えた。１時間攪拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え反応を停止させ、さらに0.5時間攪拌した。得られた有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO₄)、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，2:1酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的の化合物(82%)を、無色透明な油状物質として得た。 ¹ＨＮＭＲ： (250MHz，CDCl₃)δ 5.49-5.40(m，4H)，4.25-4.21(m，1H)， 4.07-4.03(m，1H)，3.65(t，J=5.3Hz，2H)，2.41-1.89(m，7H)，1.68-1.27(m，1 8H)，0.88(t，J=5.5Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸アミド（化合物２）アンモニアガス（〜４ml）を７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物22，57.8mg，0.130mmol）及びアンモニウムクロリド(70mg ,1.30mmol)を入れた試験管に導入した。試験管は封緘して75℃で48時間加熱した。試験管は次に-70℃に冷却し、開封して徐々に室温に戻した。残渣を飽和アンモニウムクロリドで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(M gSO₄)、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，9:1 CH₂Cl₂／MeOH）で精製し、45mgの(99%)目的化合物を、アモルファス固体として得た。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)：δ6.10(br s，2H)，5.47 -5.29(m，4H)，4.20-4.16(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，2.58(br s，2H)，2.35-1 .87(m，9H)，1.72-1.22(m，13H)，0.85(t，J=5.8Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸Ｎ−イソプロピルアミド（化合物３）アンモニアガス(〜４ml)を７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物22，70mg，0.16mmol）を、Ｎ−イソプロピルアミン及びＮ− イソプロピルアミン塩酸塩を用いて、上記に述べた無置換アミド（化合物２）の合成に従い、目的の化合物に72％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃ )：δ 5.78(br s，2H)，5.47-5.27(m，4H)，4.20-4.17(m，1H)，4.06-4.00(m ，2H)，2.31-1.87(m，13H)，1.72-1.26(m，13H)，1.12(d，J=5.5Hz，6H)，0.85( t，J=5.8Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（化合物４）アンモニアガス(〜４ml)を７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物22，71mg，0.16mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩を用いて上記に述べた無置換アミド（化合物２）合成に従い、目的の化合物に80％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)： δ 5.48-5.36(m，4H)，4.19-4.16(m，1H)，4.07-4.02(m，1H)，2.95(s，6H)，2 .40-1.83(m，12H)，1.71-1.27(m，12H)，0.86(t，J=5.5Hz，3H).Ｎ ’Ｎ−ジメチル７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル −１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテニルアミン（化合物30）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（化合物４）のＴＨＦ(0.19ml)溶液に、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（1.0M THF溶液を0.37mL，0.372mmol）を加えた。23℃に昇温後、５時間攪拌し、再び０℃に冷却し、メタノールを加え反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， 9:1 CH₂Cl₂/MeOH）で精製し、目的の化合物26mg(79%)を、黄色で透明な油状物質として得た。¹ＨＮＭＲ：(250MHz，CDCl₃)δ 5.47-5.36(m，4H)，4.18-4.15( m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，2.39-1.85(m，11H)，2.29(s，6H)，1.67-1.27(m，1 5H)，0.86(t，J=5.5Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテノール（化合物５）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物 23，28mg，0.064mmol）を、上記に述べた７α−〔２α−ヒドロキシル−５β− （３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−シクロペンチル〕−５− シス−ヘプテノール（化合物１）の合成に従い、目的の化合物に52％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)：δ 5.98-5.90(m，2H)，5.58-5.45(m，4 H)，4.71-4.67(m，1H)，4.12-4.06(m，1H)，3.65(t，J=5.3Hz，2H)，3.08-3.04( m，1H)，2.39-2.02(m，4H)，1.81-1.28(m，16H)，0.89(t，J=5.8Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸アミド（化合物８）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス −オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物23，59mg，0.135mmol）を、上記に述べた無置換アミド（化合物２）の合成に従い、目的の化合物に32％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)：δ 5.95-5.31(m，8H)，4.63-4.58(m，1H)，4.07-4.03(m，1H)，3.05-2.98(m，1H) ，2.31-1.78(m，7H)，1.75-1.18(m，10H)，0.86(t，J=5.8Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸Ｎ−イソプロピルアミド（化合物９）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物 23，53mg，0.122mmol）を、Ｎ−イソプロピルアミン及びＮ−イソプロピルアミン塩酸塩を用いて上記に述べた無置換アミド（化合物２）の合成に従い、目的の化合物に66％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)：δ5.95-5.86(m ，2H)，5.59-5.36(m，5H)，4.65-4.63(m，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.06-3.01(m ，1H)，2.39-2.02(m，6H），1.78-1.24(m，13H)，1.12(d，J=5.5Hz，3H)，1.11( d，J=5.5Hz，3H)，0.87(t，J=4.5Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−へプテン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（化合物10）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物 23，70mg，0.161mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩を用いて上記に述べた無置換アミド（化合物２）の合成に従い、目的の化合物に７４％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃)：δ 5.95-5.8 6(m，2H)，5.51-5.35(m，4H)，4.64-4.61(m，1H)，4.06-4.02(m，1H)，3.05-3.0 1(m，1H)，2.96(s，3H)，2.91(s，3H)，2.38-2.09(m，7H)，1.78-1.23(m，12H) ，0.86(t，J=5.5Hz，3H).Ｎ，Ｎ−ジメチル７α −〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテニルアミン（化合物11）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（化合物10，24mg，0.066mmol）を、上記に述べたＮ，Ｎ−ジメチル７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−シクロペンチル〕−５−シス−ヘプテニルアミン（化合物30）の合成に従い、目的の化合物に34％の収率で変換した。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃ )：δ 5.96-5.86(m，2H)，5.53-5.33(m，4H)，4.64-4.62(m，1H)，4.05-3.98( m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.38-2.01(m，7H)，2.18(s，6H)，1.75-1.26(m，14 H)，0.86(t，J=5.8Hz，3H). ７α−〔２α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−（３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕− ５−シス−ヘプテノール（化合物28）７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス− オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテン酸メチル（化合物 23，142mg，0.326mmol）、2，6-ルチジン(0.17ml，1.30mmol)及びｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート(0.30ml，1.30mmol)のメチレンクロリド溶液を、23℃で16時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、メチレンクロリドで抽出した。有機相を10％くえん酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮し、ビス−ＴＢＤＭＳエーテル化合物を黄色の油状物質として得た。ビス−ＴＢＤＭＳエーテル化合物をメチレンクロリドで希釈し、０℃に冷却後、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0Mメチレンクロリド溶液，2.45ml，2.45 mmol）を滴下した。１時間攪拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムで反応を停止し、0.5 時間攪拌後、メチレンクロリドで抽出した。有機相を乾燥し(Na₂SO₄)、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，9:1 ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を無色透明な油状物質として61 mg(79%)得た。特徴的なピークはδ3.62ppm(t，J=5.3Hz，2H，CH₂OH)、0.86ppm(s ，9H，SiC(CH₃)₃)及び0.85ppm(s，9H，SiC(CH₃)₃)。メチル７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテニルエーテル（化合物６）７α−〔２α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−（３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕 −５−シス−ヘプテノール（化合物28，31mg，0.056mmol）のＤＭＦ(0.22ml)溶液を０℃にて、水素化ナトリウム(4.0mg，0.168mmol)のＤＭＦ(0.11ml)懸濁溶液に加えた。。水素の発生が終止した後、ヨウ化メチル（１６μl，0.252mmol)を加え、反応液を徐々に室温まで昇温した。飽和アンモニウムクロリド水溶液を加えて反応を停止し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO₄ )、濾過後減圧下濃縮し、無色透明の油状物質を得た。粗製のビス−ＴＢＤＭＳメチルエーテルをＴＨＦ(0.5ml)で希釈し、テトラブチルアンモニウムフロリド（1.0M ＴＨＦ溶液，0.22ml，0.22mmol）を加えた。得られた溶液を23℃で16時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を無色透明な油状物質として11mg(61%)得た。¹ＨＮＭＲ(250MHz，C DCl₃)：δ 5.95-5.86(m，2H)，5.53-5.35(m，4H)，4.66-4.62(m，1H)，4.07-4. 00(m，1H)，3.35(t，J=5.5Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.05-3.01(m，1H)，2.36-2.0 3(m，5H)，1.79-1.25(m，16H)，0.87(t，J=4.5Hz，3H).７α−〔２α−ヒドロキシル−５β−（３α−ヒドロキシル−１−トランス−オクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテニルピバレート（化合物７）０℃に冷却した７α−〔２α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−（３ α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−トランスーオクテニル）−３−シクロペンテニル〕−５−シス−ヘプテノール（化合物28，70mg，0.127mmol）及びピリジン(0.25ml)のメチレンクロリド(0.25ml)溶液に、トリメチルアセチルクロリド(32μl，0.254mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温して６時間攪拌したのち、飽和アンモニウムクロリド水溶液を加えて反応を停止させた。有機相を分離し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、濾過後減圧下濃縮し、若干黄色の油状物質を得た。粗製のビス−ＴＢＤＭＳピバレートをＴＨＦ(0.5ml)で希釈し、テトラブチルアンモニウムフロリド（1.0M ＴＨＦ溶液，0.50ml，0.50mmol）を加えた。得られた溶液を23℃で16時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，1:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を無色透明な油状物質として33.7mg(54％)得た。¹ＨＮＭＲ(250MHz，CDCl₃ )：δ 5.96-5.86(m，2H)，5.52-5.35(m，4H)，4.68-4.63(m，1H)，4.08-4.00( m，4H)，3.06-3.01(m，1H)，2.38-2.06(m，4H)，1.80- 1.26(m，14H)，1.17(s，9H)，0.88(t，J=5.5Hz，3H).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (54)【発明の名称】新規な７−（５−置換−シクロペンチル）及び（５−置換−シクロペンテニル）ヘプチルアルコール、ヘプチルアミン及びヘプタン酸アミド、及びこれらの新規化合物の投与による哺乳類の眼球内圧を低下させる方法

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式に表される化合物。式中、点線は結合の有無を示し、波線はシス又はトランス配置である結合を示している。Ｒ₁はＨ、又はＲ₂が炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリールであるＣＯ−Ｒ₂、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ＸはＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₅、ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆及びＣＨ₂ −ＮＲ₃Ｒ₄を表し、式中Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキルを表し、Ｒ₅は炭素数１から６の低級アルキル、並びにＲ₆は炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリール又は複素環式アリール、もしくは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、並びに、ｎは０から８の整数を表す。２．点線が結合の存在を表している請求項１記載の化合物。３．点線が結合の欠如を表している請求項１記載の化合物。４．二重結合に結合した波線が、二重結合のトランス配置を表している請求項１記載の化合物。５．二重結合に結合した波線が、二重結合のシス配置を表している請求項１記載の化合物。６．ＸがＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄である請求項１記載の化合物。７．ＸがＣＨ₂ＯＨである請求項１記載の化合物。８．ＸがＣＨ₂ＯＲ₅である請求項１記載の化合物。９．ＸがＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆である請求項１記載の化合物。 10．ＸがＣＨ₂−ＮＲ₃Ｒ₄である請求項ｌ記載の化合物。 11．ｎが４である請求項１記載の化合物。 12．以下の式に表される化合物。式中、点線は結合の有無を示し、波線はシス又はトランスの配置である結合を示している。Ｒ₁はＨ、又はＲ₂が炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリールであるＣＯ−Ｒ₂、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ＸはＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₅、ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₅及びＣＨ₂ −ＮＲ₃Ｒ₄を表し、式中Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル、Ｒ₅ は炭素数１から６の低級アルキル、並びにＲ₆は炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリール、又は炭素環式アリールもしくは複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、並びにｎは０から８の整数を表す。 13．点線が結合の欠如を表している請求項１２記載の化合物。 14．ｎが４である請求項１３記載の化合物。 15．Ｒ₁がＨである請求項１４記載の化合物。 16．Ｒ₁がＣＯ−Ｒ₂である請求項１５記載の化合物。 17．点線が結合の欠如を表している請求項１２記載の化合物。 18．ｎが４である請求項１７記載の化合物。 19．Ｒ₁がＨである請求項１８記載の化合物。 20．Ｒ₁がＣＯ−Ｒ₂である請求項１９記載の化合物。 21．以下の式に表される化合物。式中、点線は結合の有無を示し、波線はシス又はトランスの配置である結合を示している。Ｒ₁はＨ、又はＲ₂が炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリールであるＣＯ−Ｒ₂、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ＸはＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₅、ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆及びＣＨ₂ −ＮＲ₃Ｒ₄を表し、式中Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル、Ｒ₅ は炭素数１から６の低級アルキル、並びにＲ₆は炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリール又は複素環式アリールを表す。 22．Ｒ₁がＨである請求項２１記載の化合物。 23．点線が結合の欠如を表し、ＸがＣＨ₂ＯＨである請求項２２記載の化合物。 24．点線が結合の欠如を表し、ＸがＣＯＮＨ₂である請求項２２記載の化合物。 25．点線が結合の欠如を表し、ＸがＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）₂である請求項２２記載の化合物。 26．点線が結合の欠如を表し、ＸがＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である請求項２２記載の化合物。 27．点線が結合を表し、ＸがＣＨ₂ＯＨである請求項２２記載の化合物。 28．点線が結合を表し、ＸがＣＨ₂ＯＣＨ₃である請求項２２記載の化合物。 29．点線が結合を表し、ＸがＣＨ₂ＯＣＯ−ＣＨ（ＣＨ₃）₃である請求項２２記載の化合物。 30．点線が結合を表し、ＸがＣＯＮＨ₂である請求項２２記載の化合物。 31．点線が結合を表し、ＸがＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）₂である請求項２２記載の化合物。 32．点線が結合を表し、ＸがＣＯＮ（ＣＨ₃）₂である請求項２２記載の化合物。 33．点線が結合を表し、ＸがＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である請求項２２記載の化合物。 34．医薬学的に許容される結合剤、及び次の式で表される化合物を含有する医薬用組成物の投与を含む、哺乳類の眼球内圧を低下させる方法。式中、点線は結合の有無を示し、波線はシス又はトランスの配置である結合を示している。Ｒ₁はＨ、又はＲ₂が炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリールもしくは複素環式アリールであるＣＯ−Ｒ₂、或いは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ＸはＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₅、ＣＨ₂Ｏ−ＣＯＲ₆及びＣＨ₂ −ＮＲ₃Ｒ₄を表し、式中Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル、Ｒ₅ は炭素数１から６の低級アルキル、並びにＲ₆は炭素数１から６の低級アルキル、炭素環式アリール又は複素環式アリール、もしくは炭素環式アリール又は複素環式アリールで置換された低級アルキル基を表し、ｎは０から８の整数を表す。 35．医薬用組成物を局所投与に使用する請求項３５記載の方法。