JPH0840929A - 血液凝固障害予防治療剤 - Google Patents
血液凝固障害予防治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 未変性蛋白質としてのＶ因子、その誘導体お
よび／またはフラグメント、およびプロテインＳを、適
切な薬剤担体中に含むことを特徴とする血液凝固障害の
予防および治療用薬剤。 【効果】 上記薬剤は、血液凝固阻害作用を有する活性
化プロテインＣの効果を正常化または増幅することによ
り、血液凝固障害の予防および治療に用いられる。
よび／またはフラグメント、およびプロテインＳを、適
切な薬剤担体中に含むことを特徴とする血液凝固障害の
予防および治療用薬剤。 【効果】 上記薬剤は、血液凝固阻害作用を有する活性
化プロテインＣの効果を正常化または増幅することによ
り、血液凝固障害の予防および治療に用いられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、未変性蛋白質としての
Ｖ因子、その誘導体および／またはフラグメント、なら
びにプロテインＳを含む血液凝固障害の予防および治療
のための薬剤に関する。
Ｖ因子、その誘導体および／またはフラグメント、なら
びにプロテインＳを含む血液凝固障害の予防および治療
のための薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液凝固は、流動性の血液が、ゼラチン
様塊体からなる、いわゆる血餅へと転換され、これが栓
子形成によって損傷血管の密封を可能にする過程として
理解される。血漿中に存在する可溶性のフィブリノーゲ
ンから繊維状のゼラチン様凝固物質、いわゆるフィブリ
ンへの転換は、多段階の過程（いわゆる血液凝固カスケ
ード）で生起し、ローマ数字で特徴付けられた少なくと
も１５の異なる血液凝固因子がこれに関与するが、それ
ぞれが、活性化されたときに、次のそれぞれの不活性な
前段階を順番に再び活性化する。これらの活性化物質の
中には、いくつかのセリンプロテイナーゼ（例えばカリ
クレイン、トロンビン、および、活性化されたVII 、I
X、Ｘ、XIおよびXII 因子）がある。活性化された血液
凝固因子もまた、（ローマ数字の後に）「ａ」を用いて
特徴付けられる。この血液凝固カスケードにおける活性
化段階が比較的多段にわたること、および各段階に触媒
効果が存在することに起因して、さらなる増加が達成さ
れるが、それは、開始因子がたとえ非常に少量であって
も、充分量のフィブリンが可及的短時間に存在するよう
になるからである。加えて、結果的に生成されるフィブ
リン繊維の間に捕捉された血液細胞も関与する。
様塊体からなる、いわゆる血餅へと転換され、これが栓
子形成によって損傷血管の密封を可能にする過程として
理解される。血漿中に存在する可溶性のフィブリノーゲ
ンから繊維状のゼラチン様凝固物質、いわゆるフィブリ
ンへの転換は、多段階の過程（いわゆる血液凝固カスケ
ード）で生起し、ローマ数字で特徴付けられた少なくと
も１５の異なる血液凝固因子がこれに関与するが、それ
ぞれが、活性化されたときに、次のそれぞれの不活性な
前段階を順番に再び活性化する。これらの活性化物質の
中には、いくつかのセリンプロテイナーゼ（例えばカリ
クレイン、トロンビン、および、活性化されたVII 、I
X、Ｘ、XIおよびXII 因子）がある。活性化された血液
凝固因子もまた、（ローマ数字の後に）「ａ」を用いて
特徴付けられる。この血液凝固カスケードにおける活性
化段階が比較的多段にわたること、および各段階に触媒
効果が存在することに起因して、さらなる増加が達成さ
れるが、それは、開始因子がたとえ非常に少量であって
も、充分量のフィブリンが可及的短時間に存在するよう
になるからである。加えて、結果的に生成されるフィブ
リン繊維の間に捕捉された血液細胞も関与する。
【０００３】血液凝固の活性化の異なる２経路が主とし
て区別されるが、これらは共通の経路に至るものであ
る。
て区別されるが、これらは共通の経路に至るものであ
る。
【０００４】内因性血液凝固経路は、通常は血液中を循
環している血液凝固成分に関係し、血液が非生理学的表
面、例えばガラスまたはセラミックなどに接触したとき
に導入することができ、ここではキニノーゲンおよびカ
リクレインの両蛋白質が関与する。そうして、XII 、X
I、IXおよびＸ因子が次々に活性化され、それによっ
て、IXａによるＸの活性化の最後に示す段階で、血友病
Ａという血液病では不在であるVIII因子が必要となる。
環している血液凝固成分に関係し、血液が非生理学的表
面、例えばガラスまたはセラミックなどに接触したとき
に導入することができ、ここではキニノーゲンおよびカ
リクレインの両蛋白質が関与する。そうして、XII 、X
I、IXおよびＸ因子が次々に活性化され、それによっ
て、IXａによるＸの活性化の最後に示す段階で、血友病
Ａという血液病では不在であるVIII因子が必要となる。
【０００５】外因性血液凝固経路では、血管の損傷とと
もに組織因子（リポ蛋白質である組織因子）が放出さ
れ、いわゆるVII 因子が活性化され、次いで、両者が相
まって上記に示すＸ因子が活性化される。そうして、そ
の後、内因性血液凝固経路と外因性血液凝固が辿るそれ
に続く共通の経路は、下記のとおりである：
もに組織因子（リポ蛋白質である組織因子）が放出さ
れ、いわゆるVII 因子が活性化され、次いで、両者が相
まって上記に示すＸ因子が活性化される。そうして、そ
の後、内因性血液凝固経路と外因性血液凝固が辿るそれ
に続く共通の経路は、下記のとおりである：
【０００６】Ｘａ因子は、Ｖａ因子の助けを借りて、血
小板の膜上のプロトロンビン（II因子）をトロンビンへ
と活性化し、これが、フィブリノーゲン（Ｉ因子）のペ
プチドを開裂してフィブリンモノマーを放出させ、この
モノマーが、重合してフィブリン繊維となることが可能
となる。活性化されたXIII因子によって、フィブリン繊
維の架橋結合およびそれによる安定化が最終的に生じ
る。内因性および外因性の血液凝固経路は、活性化VII
因子が組織因子と相まってIX因子をも活性化することか
ら、相互に関連していて、例えばカリクレインも外因性
経路を刺激することができる。上記因子とは別に、いく
つかの段階では、４−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸基
に結合するリン脂質およびカルシウムの存在が必要であ
る。そのため、これらの蛋白質におけるＬ−グルタミン
酸エステルのカルボキシル化は、ビタミンＫに依存性で
ある。
小板の膜上のプロトロンビン（II因子）をトロンビンへ
と活性化し、これが、フィブリノーゲン（Ｉ因子）のペ
プチドを開裂してフィブリンモノマーを放出させ、この
モノマーが、重合してフィブリン繊維となることが可能
となる。活性化されたXIII因子によって、フィブリン繊
維の架橋結合およびそれによる安定化が最終的に生じ
る。内因性および外因性の血液凝固経路は、活性化VII
因子が組織因子と相まってIX因子をも活性化することか
ら、相互に関連していて、例えばカリクレインも外因性
経路を刺激することができる。上記因子とは別に、いく
つかの段階では、４−カルボキシ−Ｌ−グルタミン酸基
に結合するリン脂質およびカルシウムの存在が必要であ
る。そのため、これらの蛋白質におけるＬ−グルタミン
酸エステルのカルボキシル化は、ビタミンＫに依存性で
ある。
【０００７】血液凝固の阻害は、ＶａおよびVIIIａ因子
を蛋白質分解によって不活性化する、活性化プロテイン
Ｃ（セリンプロテイナーゼでもある）によって生じる。
アンチトロンビンIII （セリンプロテイナーゼ阻害剤）
も、トロンビンその他の関連するプロテイナーゼを不可
逆的に阻害することによって、必要な血液凝固の制御に
寄与する。そして、もはや必要とされない血餅の溶解
が、プラスミンというセリンプロテイナーゼによって生
起されるが、これは、フィブリン繊維を蛋白質分解によ
って開裂させる〔例えば、Roempp Chemical Encycloped
ia、第９版（１９８９年）４６３ ページ、Roempp Enc
yclopedia of Biotechnology（1992年）133 ページを参
照されたい〕。
を蛋白質分解によって不活性化する、活性化プロテイン
Ｃ（セリンプロテイナーゼでもある）によって生じる。
アンチトロンビンIII （セリンプロテイナーゼ阻害剤）
も、トロンビンその他の関連するプロテイナーゼを不可
逆的に阻害することによって、必要な血液凝固の制御に
寄与する。そして、もはや必要とされない血餅の溶解
が、プラスミンというセリンプロテイナーゼによって生
起されるが、これは、フィブリン繊維を蛋白質分解によ
って開裂させる〔例えば、Roempp Chemical Encycloped
ia、第９版（１９８９年）４６３ ページ、Roempp Enc
yclopedia of Biotechnology（1992年）133 ページを参
照されたい〕。
【０００８】プロテインＣ（オートプロトロンビンII
Ａ、XIV 因子）は、ビタミンＫ依存性糖蛋白質であっ
て、肝臓で合成され、不活性チモーゲンとして４μg ／
mlの濃度で血漿中を循環する。血管壁表面で、トロンビ
ン−トロンボモジュリン複合体によって活性なセリンプ
ロテイナーゼ（活性化プロテインＣ、ＡＰＣ）へと変換
され、活性化プロテインＣ（活性セリンプロテイナー
ゼ）としてのフィブリン分解促進特性を有する。また、
Ｘａ因子により誘導されるプロトロンビンの活性化（ト
ロンビン形成）の補助因子であるＶａ因子、およびIXａ
因子により誘導されるＸ因子活性化の補助因子であるVI
IIａ因子を、蛋白質分解により開裂することから、抗凝
固剤としても機能する。
Ａ、XIV 因子）は、ビタミンＫ依存性糖蛋白質であっ
て、肝臓で合成され、不活性チモーゲンとして４μg ／
mlの濃度で血漿中を循環する。血管壁表面で、トロンビ
ン−トロンボモジュリン複合体によって活性なセリンプ
ロテイナーゼ（活性化プロテインＣ、ＡＰＣ）へと変換
され、活性化プロテインＣ（活性セリンプロテイナー
ゼ）としてのフィブリン分解促進特性を有する。また、
Ｘａ因子により誘導されるプロトロンビンの活性化（ト
ロンビン形成）の補助因子であるＶａ因子、およびIXａ
因子により誘導されるＸ因子活性化の補助因子であるVI
IIａ因子を、蛋白質分解により開裂することから、抗凝
固剤としても機能する。
【０００９】カルシウムイオンおよびリン脂質とは別
に、いわゆるプロテインＳ（分子量84,000）というもう
一つの蛋白質が補助因子として機能するが、それ自体は
プロテアーゼ活性を全く有しない；すなわちプロテイン
Ｓは、プロテインＣの抗凝固およびフィブリン分解促進
という特性のための補助因子として非酵素的に作用す
る。通常、血漿は、１mlあたり２５〜３０μg のプロテ
インＳを含有するが、この中で、プロテインＳは様々な
形態で存在する。この補助因子活性は遊離形態のプロテ
インＳに起因するのに対し、プロテインＳとＣ４ｂ結合
蛋白質との複合体は活性を全く示さない。
に、いわゆるプロテインＳ（分子量84,000）というもう
一つの蛋白質が補助因子として機能するが、それ自体は
プロテアーゼ活性を全く有しない；すなわちプロテイン
Ｓは、プロテインＣの抗凝固およびフィブリン分解促進
という特性のための補助因子として非酵素的に作用す
る。通常、血漿は、１mlあたり２５〜３０μg のプロテ
インＳを含有するが、この中で、プロテインＳは様々な
形態で存在する。この補助因子活性は遊離形態のプロテ
インＳに起因するのに対し、プロテインＳとＣ４ｂ結合
蛋白質との複合体は活性を全く示さない。
【００１０】活性化プロテインＣは、血漿の凝固時間を
用量依存的に延長することが公知である。ところが、プ
ロテインＳを欠く血漿では、活性化プロテインＣはその
機能を適切に発揮することができず、むしろ、活性化プ
ロテインＣの効果は、プロテインＳの添加によって改善
される、活性化プロテインＣに対するプロテインＳの効
果は、例えば「Blood Coagulation and Fibrinolysi
s」、第３巻（1992年）257 〜261 ページに記載されて
いる。プロテインＳ濃度の上昇は、活性化プロテインＣ
の抗凝固効果の比例的な増幅へと導くことが観察され
た。それによって、Ｖａ因子の濃度が何ら役割を果たさ
ないことが見いだされた。Ｖ因子を欠く血漿では、活性
化プロテインＣの抗凝固効果は比較的弱いことが観察さ
れた。しかし、活性化プロテインＳの添加によって、活
性化プロテインＣの効果の不充分な点を改善することが
できる。
用量依存的に延長することが公知である。ところが、プ
ロテインＳを欠く血漿では、活性化プロテインＣはその
機能を適切に発揮することができず、むしろ、活性化プ
ロテインＣの効果は、プロテインＳの添加によって改善
される、活性化プロテインＣに対するプロテインＳの効
果は、例えば「Blood Coagulation and Fibrinolysi
s」、第３巻（1992年）257 〜261 ページに記載されて
いる。プロテインＳ濃度の上昇は、活性化プロテインＣ
の抗凝固効果の比例的な増幅へと導くことが観察され
た。それによって、Ｖａ因子の濃度が何ら役割を果たさ
ないことが見いだされた。Ｖ因子を欠く血漿では、活性
化プロテインＣの抗凝固効果は比較的弱いことが観察さ
れた。しかし、活性化プロテインＳの添加によって、活
性化プロテインＣの効果の不充分な点を改善することが
できる。
【００１１】活性化プロテインＣの効果の低下について
は、数多くの理由を示すことができる。Proc. Natl. Ac
ad. Sci.（ＰＮＡＳ） USA、第90巻（1993年）1,004 〜
1,008 ページには、多数の患者において、活性化プロテ
インＣの抗凝固応答が弱いことが記載されている。しか
し、これらの患者は、検出し得た限りでは、プロテイン
Ｃ、プロテインＳ、アンチトロンビンIII 、プラスミノ
ーゲンおよび他の関連血液成分の欠乏を示さなかった。
これにより、プロテインＣに対する、従来は未知であっ
た補助因子がこの臨床像の原因であり得ると考えられ
た。したがって、活性化プロテインＣのこの補助因子の
欠乏が血栓塞栓症の状態に至る可能性がある。
は、数多くの理由を示すことができる。Proc. Natl. Ac
ad. Sci.（ＰＮＡＳ） USA、第90巻（1993年）1,004 〜
1,008 ページには、多数の患者において、活性化プロテ
インＣの抗凝固応答が弱いことが記載されている。しか
し、これらの患者は、検出し得た限りでは、プロテイン
Ｃ、プロテインＳ、アンチトロンビンIII 、プラスミノ
ーゲンおよび他の関連血液成分の欠乏を示さなかった。
これにより、プロテインＣに対する、従来は未知であっ
た補助因子がこの臨床像の原因であり得ると考えられ
た。したがって、活性化プロテインＣのこの補助因子の
欠乏が血栓塞栓症の状態に至る可能性がある。
【００１２】これに相当する補助因子活性が凝固Ｖ因子
に関連することが見いだされた。Proc. Natl. Acad. Sc
i.（ＰＮＡＳ） USA、第91巻（1994年）1,396 〜1,400
ページでは、活性化プロテインＣへの抗凝固補助因子活
性がＶ因子に帰されている。
に関連することが見いだされた。Proc. Natl. Acad. Sc
i.（ＰＮＡＳ） USA、第91巻（1994年）1,396 〜1,400
ページでは、活性化プロテインＣへの抗凝固補助因子活
性がＶ因子に帰されている。
【００１３】Ｖ因子は、３３０kDの分子量を有するβ−
グロブリンであって、トロンビンによる限定的蛋白質分
解によって活性化され、活性化プロテインＣによって不
活性化される。それにより、特異的なフラグメントが結
果的に得られる。Ｖ因子は、その活性形態では、トロン
ビン形成の原因となり、それによって血液凝固の原因と
もなるプロトロンビナーゼ複合体（プロトロンビンの活
性化のための、Ｘａ因子、Ｖａ因子、リン脂質、カルシ
ウムイオンを含む）の成分である。そのため、Ｖ因子そ
れ自体は、凝固促進性凝固因子であると考えられる。先
天性の、および遺伝によるＶ因子の欠乏は、血友病に類
似の出血性の素質に関連付けられる。
グロブリンであって、トロンビンによる限定的蛋白質分
解によって活性化され、活性化プロテインＣによって不
活性化される。それにより、特異的なフラグメントが結
果的に得られる。Ｖ因子は、その活性形態では、トロン
ビン形成の原因となり、それによって血液凝固の原因と
もなるプロトロンビナーゼ複合体（プロトロンビンの活
性化のための、Ｘａ因子、Ｖａ因子、リン脂質、カルシ
ウムイオンを含む）の成分である。そのため、Ｖ因子そ
れ自体は、凝固促進性凝固因子であると考えられる。先
天性の、および遺伝によるＶ因子の欠乏は、血友病に類
似の出血性の素質に関連付けられる。
【００１４】ＰＣＴ国際公開ＷＯ93/10261号には、活性
化プロテインＣの効果の弱さに基づいて血液凝固障害を
判定する方法が記載されている。
化プロテインＣの効果の弱さに基づいて血液凝固障害を
判定する方法が記載されている。
【００１５】活性化プロテインＣに対する血液および／
または血漿試料の感受性（「ＡＰＣ感受性」、「ＡＰＣ
応答」）を測定するもう一つの方法が、米国特許出願08
/160877 号明細書に記載されている。それによれば、活
性化プロテインＣを添加した試料のVIII因子活性は、Ｘ
ａ因子に基づく発色検定を用いて単純な方法で測定さ
れ、活性化プロテインＣなしに測定したVIII因子活性と
関連させて評価される。得られた比率が大きければそれ
だけ、活性化プロテインＣに対する感受性が高い。
または血漿試料の感受性（「ＡＰＣ感受性」、「ＡＰＣ
応答」）を測定するもう一つの方法が、米国特許出願08
/160877 号明細書に記載されている。それによれば、活
性化プロテインＣを添加した試料のVIII因子活性は、Ｘ
ａ因子に基づく発色検定を用いて単純な方法で測定さ
れ、活性化プロテインＣなしに測定したVIII因子活性と
関連させて評価される。得られた比率が大きければそれ
だけ、活性化プロテインＣに対する感受性が高い。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、活性
化プロテインＣの効果を正常化、または増幅する製剤を
利用可能にすることである。
化プロテインＣの効果を正常化、または増幅する製剤を
利用可能にすることである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】該目的は、本発明の主題
によって解決される。
によって解決される。
【００１８】本発明の主題は、血液凝固障害の予防およ
び治療のための薬剤であって、未変性蛋白質としてのＶ
因子、その誘導体および／またはフラグメント、ならび
にプロテインＳを適切な製剤担体中に含むことを特徴と
する製剤（ＡＰＣエンハンサー）である。
び治療のための薬剤であって、未変性蛋白質としてのＶ
因子、その誘導体および／またはフラグメント、ならび
にプロテインＳを適切な製剤担体中に含むことを特徴と
する製剤（ＡＰＣエンハンサー）である。
【００１９】本薬剤の好ましい実施態様は、活性化Ｖ因
子を実質的に含まず、プロテインＣおよび／または活性
化プロテインＣを含む薬剤である。
子を実質的に含まず、プロテインＣおよび／または活性
化プロテインＣを含む薬剤である。
【００２０】もう一つの主題は、プロテインＳおよび／
またはプロテインＳ含有薬剤と併用するための未変性蛋
白質としてのＶ因子、その誘導体および／またはフラグ
メントを含む血液凝固障害の予防および／または治療用
薬剤である。
またはプロテインＳ含有薬剤と併用するための未変性蛋
白質としてのＶ因子、その誘導体および／またはフラグ
メントを含む血液凝固障害の予防および／または治療用
薬剤である。
【００２１】もう一つの主題は、未変性蛋白質としての
Ｖ因子、その誘導体および／またはフラグメントをプロ
テインＳと併用する、血液凝固障害の予防および／また
は治療用薬剤の製造のための用途である。
Ｖ因子、その誘導体および／またはフラグメントをプロ
テインＳと併用する、血液凝固障害の予防および／また
は治療用薬剤の製造のための用途である。
【００２２】上記により、血液凝固障害の予防および治
療のための、Ｖ因子、その誘導体および／またはフラグ
メントならびにプロテインＳおよび／またはプロテイン
Ｓ含有薬剤の適用は、それらを併せてか、同時であるが
相互に別個に、または連続的に、いかなる順序でも適用
することができる。
療のための、Ｖ因子、その誘導体および／またはフラグ
メントならびにプロテインＳおよび／またはプロテイン
Ｓ含有薬剤の適用は、それらを併せてか、同時であるが
相互に別個に、または連続的に、いかなる順序でも適用
することができる。
【００２３】また、本発明のもう一つの主題は、本発明
による薬剤のためのセット（キット）であって、２個の
別個の容器内に、未変性蛋白質としてのＶ因子、誘導体
および／またはフラグメントと、そして更に１個の容器
内にプロテインＳを含有し、これらの容器が、場合によ
り、製薬上許容され得る更にそれ以上の担体および希釈
剤を、該活性成分と組合せて含有、および／または、別
個の容器内に含有するセットである。
による薬剤のためのセット（キット）であって、２個の
別個の容器内に、未変性蛋白質としてのＶ因子、誘導体
および／またはフラグメントと、そして更に１個の容器
内にプロテインＳを含有し、これらの容器が、場合によ
り、製薬上許容され得る更にそれ以上の担体および希釈
剤を、該活性成分と組合せて含有、および／または、別
個の容器内に含有するセットである。
【００２４】好ましい実施態様では、本発明による薬剤
は活性化Ｖ因子を実質的に含まない。他の適切な実施態
様では、本発明による薬剤は、未変性蛋白質としてのＶ
因子、誘導体および／またはフラグメントとは別に、プ
ロテインＣおよび／または活性化プロテインＣをさらに
含有する。適切には、個々の成分の直接的な適用または
使用の際、該適用もしくは使用の前か後かに、例えば薬
剤にプロテインＣおよび／または活性化プロテインＣ
を、併せてか、または同時に用いることもできる。
は活性化Ｖ因子を実質的に含まない。他の適切な実施態
様では、本発明による薬剤は、未変性蛋白質としてのＶ
因子、誘導体および／またはフラグメントとは別に、プ
ロテインＣおよび／または活性化プロテインＣをさらに
含有する。適切には、個々の成分の直接的な適用または
使用の際、該適用もしくは使用の前か後かに、例えば薬
剤にプロテインＣおよび／または活性化プロテインＣ
を、併せてか、または同時に用いることもできる。
【００２５】未変性蛋白質としてのＶ因子、その誘導体
および／またはフラグメント（Ｖ因子活性物質）とプロ
テインＳとの好ましい比は、本発明によれば１：２から
１：１００、最も好ましくは１：５から１：５０（モル
比）である。
および／またはフラグメント（Ｖ因子活性物質）とプロ
テインＳとの好ましい比は、本発明によれば１：２から
１：１００、最も好ましくは１：５から１：５０（モル
比）である。
【００２６】適切には、本発明による薬剤は、未変性蛋
白質としてのＶ因子、その誘導体またはフラグメント
を、凝固促進活性が皆無であるような方法および量で含
有する。
白質としてのＶ因子、その誘導体またはフラグメント
を、凝固促進活性が皆無であるような方法および量で含
有する。
【００２７】本発明によれば、血栓塞栓症の状態は、血
液凝固障害として特に理解される。
液凝固障害として特に理解される。
【００２８】ここに、Ｖ因子とプロテインＳとの組合せ
からなる、本発明による薬剤によって、血液凝固障害、
特に血栓塞栓症の状態が効果的に予防できること、また
は効果的に治療できることが示された。
からなる、本発明による薬剤によって、血液凝固障害、
特に血栓塞栓症の状態が効果的に予防できること、また
は効果的に治療できることが示された。
【００２９】試料の「ＡＰＣ感受性」に対して、プロテ
インＳおよびＶ因子の相乗効果が存在することが見いだ
された（米国特許願08/160877 号明細書に従って測定さ
れた）。
インＳおよびＶ因子の相乗効果が存在することが見いだ
された（米国特許願08/160877 号明細書に従って測定さ
れた）。
【００３０】驚くべきことに、活性化プロテインＣの抗
凝固効果は、本発明による薬剤、すなわちプロテインＳ
という補助因子、ならびに未変性蛋白質の形態の凝固Ｖ
因子、その誘導体および／またはフラグメントの存在に
よって、実質的に増強されることが示された。
凝固効果は、本発明による薬剤、すなわちプロテインＳ
という補助因子、ならびに未変性蛋白質の形態の凝固Ｖ
因子、その誘導体および／またはフラグメントの存在に
よって、実質的に増強されることが示された。
【００３１】これらの結果は、一つ以上の点で驚くべき
ことであると考えなければならない：一つの点では、Ｖ
因子欠乏血漿中での活性化プロテインＣの効果は、プロ
テインＳのみの添加によって、正常化することができた
（前出「Blood Coagulationand Fibrinolysis」を参照
されたい）；他方で、プロテインＳおよびＶ因子の添加
による効果は、せいぜいＶ因子のＡＰＣ補助因子活性に
関して予測できた程度である。Ｖ因子は凝固促進特性も
有することから、血液凝固に対する作用効果ばかりでな
く拮抗効果も、もしかしたら予測されたはずである。
ことであると考えなければならない：一つの点では、Ｖ
因子欠乏血漿中での活性化プロテインＣの効果は、プロ
テインＳのみの添加によって、正常化することができた
（前出「Blood Coagulationand Fibrinolysis」を参照
されたい）；他方で、プロテインＳおよびＶ因子の添加
による効果は、せいぜいＶ因子のＡＰＣ補助因子活性に
関して予測できた程度である。Ｖ因子は凝固促進特性も
有することから、血液凝固に対する作用効果ばかりでな
く拮抗効果も、もしかしたら予測されたはずである。
【００３２】適切には、本発明による薬剤は、活性化Ｖ
因子を実質的に含有しない。それによって、望ましくな
い凝固促進活性が防止される。更に、Ｖ因子による活性
化プロテインＣの効果の増幅は、Ｖ因子の蛋白質がその
未変性形態、その誘導体および／またはフラグメントで
存在するときにのみ見いだされることがわかった。他方
で、活性化Ｖ因子は逆の効果を有する。驚くべきこと
に、活性化プロテインＣは、Ｖａ因子によって阻害され
るが、このことは、Ｖａ因子の存在下での、活性化プロ
テインＣによるVIIIａ因子の不活性化において見られ
る。したがって、本発明による薬剤の製造の際は、活性
化されていないＶ因子、またはその適切な誘導体および
／またはフラグメントを、凝固促進効果を全く有しない
方法および量で選ぶことに特別な注意を払わなければな
らない。蛋白質の活性化の際に開裂されるＶ因子のフラ
グメント（いわゆる活性化ペプチド）は、フラグメント
として特に適切である。
因子を実質的に含有しない。それによって、望ましくな
い凝固促進活性が防止される。更に、Ｖ因子による活性
化プロテインＣの効果の増幅は、Ｖ因子の蛋白質がその
未変性形態、その誘導体および／またはフラグメントで
存在するときにのみ見いだされることがわかった。他方
で、活性化Ｖ因子は逆の効果を有する。驚くべきこと
に、活性化プロテインＣは、Ｖａ因子によって阻害され
るが、このことは、Ｖａ因子の存在下での、活性化プロ
テインＣによるVIIIａ因子の不活性化において見られ
る。したがって、本発明による薬剤の製造の際は、活性
化されていないＶ因子、またはその適切な誘導体および
／またはフラグメントを、凝固促進効果を全く有しない
方法および量で選ぶことに特別な注意を払わなければな
らない。蛋白質の活性化の際に開裂されるＶ因子のフラ
グメント（いわゆる活性化ペプチド）は、フラグメント
として特に適切である。
【００３３】本発明による薬剤中のＶ因子の総量中の活
性化Ｖ因子の比率は、好ましくは５０重量％未満、特に
３０重量％未満である。したがって、特に好適な実施態
様では、例えばプロテアーゼ阻害剤の存在下で、活性化
Ｖ因子の存在を大幅に排除できるような方法で薬剤を製
造する。
性化Ｖ因子の比率は、好ましくは５０重量％未満、特に
３０重量％未満である。したがって、特に好適な実施態
様では、例えばプロテアーゼ阻害剤の存在下で、活性化
Ｖ因子の存在を大幅に排除できるような方法で薬剤を製
造する。
【００３４】本発明による薬剤は、プロテインＣおよび
／または活性化プロテインＣをさらに含むことができ；
それにより、先天性の、または後天性のプロテインＣ欠
乏状態を同時に治療することが可能となる。
／または活性化プロテインＣをさらに含むことができ；
それにより、先天性の、または後天性のプロテインＣ欠
乏状態を同時に治療することが可能となる。
【００３５】本発明による薬剤は、血漿、または組換え
蛋白質および／またはポリペプチドから（またＡＰＣ補
助因子活性を有するポリペプチドであるプロテインＳか
らも）単離された蛋白質を用いることによって、製造す
ることができる。
蛋白質および／またはポリペプチドから（またＡＰＣ補
助因子活性を有するポリペプチドであるプロテインＳか
らも）単離された蛋白質を用いることによって、製造す
ることができる。
【００３６】この形態の蛋白質は、商業的に入手するこ
とも、または慣用の方法に従って製造することも可能で
ある（例えばヨーロッパ特許公開0406216 号、0255771
号、0244834 号公報を参照されたい）。
とも、または慣用の方法に従って製造することも可能で
ある（例えばヨーロッパ特許公開0406216 号、0255771
号、0244834 号公報を参照されたい）。
【００３７】蛋白質を血漿から単離するか、細胞培養の
方法を用いて製造するかとは無関係に、例えばウイル
ス、ウイロイドおよびビリオンなどの感染性病原体の不
活性化のための慣用の方法で処理した出発材料および／
または蛋白質を用いるのが適切である。
方法を用いて製造するかとは無関係に、例えばウイル
ス、ウイロイドおよびビリオンなどの感染性病原体の不
活性化のための慣用の方法で処理した出発材料および／
または蛋白質を用いるのが適切である。
【００３８】本発明による薬剤は、必要であれば、特に
ヒトへの投与に安全であるような形態の薬剤に慣用され
る適切な佐剤、担体および／または添加物を用いて製造
する。用いる佐剤、担体および／または添加物は、意図
された投与形式によって特に決定される。薬剤は、この
ための慣用の形態、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、
坐薬、シロップ、注射液、輸液などとすることができ；
好ましくは、静脈内投与に適した形態である。
ヒトへの投与に安全であるような形態の薬剤に慣用され
る適切な佐剤、担体および／または添加物を用いて製造
する。用いる佐剤、担体および／または添加物は、意図
された投与形式によって特に決定される。薬剤は、この
ための慣用の形態、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、
坐薬、シロップ、注射液、輸液などとすることができ；
好ましくは、静脈内投与に適した形態である。
【００３９】一実施態様では、本発明による薬剤は、成
分が相互に別個に保たれ、適用の時点で初めて合わされ
る、セット（キット）として利用し得るようにすること
もできる。薬剤を製造するための本発明によるセット
は、例えば、一つの容器（ａ）中に、Ｖ因子、その誘導
体および／またはフラグメントを、そして第二の容器
（ｂ）中に、プロテインＳを含有し、本発明による薬剤
の製造のための任意の佐剤、担体および／または添加物
は、一つに併せて、または容器（ａ）および／または
（ｂ）の一方に分配された個別の成分として、あるい
は、更に追加的な容器（ｃ）中に含有されることができ
る。
分が相互に別個に保たれ、適用の時点で初めて合わされ
る、セット（キット）として利用し得るようにすること
もできる。薬剤を製造するための本発明によるセット
は、例えば、一つの容器（ａ）中に、Ｖ因子、その誘導
体および／またはフラグメントを、そして第二の容器
（ｂ）中に、プロテインＳを含有し、本発明による薬剤
の製造のための任意の佐剤、担体および／または添加物
は、一つに併せて、または容器（ａ）および／または
（ｂ）の一方に分配された個別の成分として、あるい
は、更に追加的な容器（ｃ）中に含有されることができ
る。
【００４０】容器（ａ）、（ｂ）および、場合により、
（ｃ）の成分の混合は、慣用の方式で実施することがで
き、適切には、適用の直前に実施する。
（ｃ）の成分の混合は、慣用の方式で実施することがで
き、適切には、適用の直前に実施する。
【００４１】本発明の一実施態様では、本発明による薬
剤の個々の活性成分を個別に、すなわち同時にか、また
はいかなる順序で連続的にかのいずれかで適用すること
も可能である。この方法では、例えば、Ｖ因子、その誘
導体および／またはフラグメントは、成分プロテインＳ
とともに同時に適用するか、Ｖ因子、その誘導体および
／またはフラグメントを初めに、その後プロテインＳを
適用することもでき、あるいはこの、逆の順序でも適用
できる。そのため、それぞれの成分の投与も、それに適
切である佐剤、担体および／または添加物と共に、特に
適用に応じて、適切に実施される。
剤の個々の活性成分を個別に、すなわち同時にか、また
はいかなる順序で連続的にかのいずれかで適用すること
も可能である。この方法では、例えば、Ｖ因子、その誘
導体および／またはフラグメントは、成分プロテインＳ
とともに同時に適用するか、Ｖ因子、その誘導体および
／またはフラグメントを初めに、その後プロテインＳを
適用することもでき、あるいはこの、逆の順序でも適用
できる。そのため、それぞれの成分の投与も、それに適
切である佐剤、担体および／または添加物と共に、特に
適用に応じて、適切に実施される。
【００４２】
【実施例】下記の実施例において、本発明を更に詳細に
説明するが、それに限定されることはない。
説明するが、それに限定されることはない。
【００４３】実施例１ ＡＰＣ感受性（ＡＰＣ応答）の測定方法（米国特許願第
08/160877 号明細書による） Ｉ．血漿におけるＡＰＣ応答を測定する基本的方法 下記材料を混合する。血漿または試料をＦVIII希釈緩衝
剤〔Immunochrom （商品名）ＦVIII：Ｃ、Immuno ＡＧ
社〕で１／２０に希釈したもの５０μl 、緩衝剤または
ＡＰＣ（２U/ml）５０μl 、試薬Ａ（リン脂質、Immuno
chrom ＦVIII：Ｃ、Immuno ＡＧ社）１００μl 、試薬
Ｂ（活性化物質＋ＦＸ、Immunochrom ＦVIII：Ｃ、Immu
no ＡＧ社）１００μl 。混合物を５分間、３７℃で温
置する。以下のものを加える。発色性基質（それ以上の
Ｘａの活性化を停止させるため、ＥＤＴＡを含有）とし
て、ＦVIII因子反応緩衝剤（Immunochrom ＦVIII：Ｃ、
Immuno ＡＧ）で１：３に希釈した、４ミリモル／リッ
トルのＣＨ3 ＯＣＯ−Ｄ−ＣＨＡ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ
ＮＡ−ＡｃＯＨ（Immunochrom ＦVIII：Ｃ、Immuno Ａ
Ｇ）を２００μl 。混合物を５分間、３７℃で温置す
る。酢酸（５０％）１００μl で反応を停止する。４０
５nmで吸光度（Ａ４０５）を測定する。 結果：Ａ４０５（緩衝剤）に対するＡ４０５（ＡＰＣ）
の比率＝ＡＰＣ応答。
08/160877 号明細書による） Ｉ．血漿におけるＡＰＣ応答を測定する基本的方法 下記材料を混合する。血漿または試料をＦVIII希釈緩衝
剤〔Immunochrom （商品名）ＦVIII：Ｃ、Immuno ＡＧ
社〕で１／２０に希釈したもの５０μl 、緩衝剤または
ＡＰＣ（２U/ml）５０μl 、試薬Ａ（リン脂質、Immuno
chrom ＦVIII：Ｃ、Immuno ＡＧ社）１００μl 、試薬
Ｂ（活性化物質＋ＦＸ、Immunochrom ＦVIII：Ｃ、Immu
no ＡＧ社）１００μl 。混合物を５分間、３７℃で温
置する。以下のものを加える。発色性基質（それ以上の
Ｘａの活性化を停止させるため、ＥＤＴＡを含有）とし
て、ＦVIII因子反応緩衝剤（Immunochrom ＦVIII：Ｃ、
Immuno ＡＧ）で１：３に希釈した、４ミリモル／リッ
トルのＣＨ3 ＯＣＯ−Ｄ−ＣＨＡ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ
ＮＡ−ＡｃＯＨ（Immunochrom ＦVIII：Ｃ、Immuno Ａ
Ｇ）を２００μl 。混合物を５分間、３７℃で温置す
る。酢酸（５０％）１００μl で反応を停止する。４０
５nmで吸光度（Ａ４０５）を測定する。 結果：Ａ４０５（緩衝剤）に対するＡ４０５（ＡＰＣ）
の比率＝ＡＰＣ応答。
【００４４】ＡＰＣ応答に対する種々の添加物の効果
も、この方法に従って下記のとおり調べた。
も、この方法に従って下記のとおり調べた。
【００４５】調べようとする血漿試料を、緩衝剤と、
（９＋１）、またはプロテインＳ、またはＦＶもしくは
ＦＶａ、またはＡＰＣに影響されるＦVIII不活性化に影
響を与える可能性がある他の何らかの試薬と混合した。
添加物を含有する血漿試料を全体で１／２０に希釈し、
それぞれＡＰＣを加えないか、または加えて試験して、
その比率（ＡＰＣ応答）を測定した。
（９＋１）、またはプロテインＳ、またはＦＶもしくは
ＦＶａ、またはＡＰＣに影響されるＦVIII不活性化に影
響を与える可能性がある他の何らかの試薬と混合した。
添加物を含有する血漿試料を全体で１／２０に希釈し、
それぞれＡＰＣを加えないか、または加えて試験して、
その比率（ＡＰＣ応答）を測定した。
【００４６】Ｉａ．精製VIII因子（ＦVIII）に対するＡ
ＰＣの効果を測定する方法 上記と同じ方法に従って進めたが、血漿プローブに代え
て、精製ＦVIIIを測定した。ＦVIIIの最終濃度は約０．
０５Ｕ／mlに達した。別の１または数種類の因子の効果
を測定したときは、１U/mlのＦVIIIを９＋１または８＋
１＋１の比率で添加物または緩衝剤と予め混合し、全体
で１／２０に希釈し、ＡＰＣを加えないか、または加え
て試験した。この系にしたがって、ＦVIIIの濃度を変化
させ、１／２０以外の希釈率で、そしてＡＰＣ濃度を変
化させることも可能である。
ＰＣの効果を測定する方法 上記と同じ方法に従って進めたが、血漿プローブに代え
て、精製ＦVIIIを測定した。ＦVIIIの最終濃度は約０．
０５Ｕ／mlに達した。別の１または数種類の因子の効果
を測定したときは、１U/mlのＦVIIIを９＋１または８＋
１＋１の比率で添加物または緩衝剤と予め混合し、全体
で１／２０に希釈し、ＡＰＣを加えないか、または加え
て試験した。この系にしたがって、ＦVIIIの濃度を変化
させ、１／２０以外の希釈率で、そしてＡＰＣ濃度を変
化させることも可能である。
【００４７】上記の実施例１の方法に従って得られた結
果は、下記のとおりグラフに記録された。
果は、下記のとおりグラフに記録された。
【図１】精製された系でのＡＰＣによるVIII因子の不活
性化に対するＶ因子およびＶａ因子の効果を示すグラフ
である。
性化に対するＶ因子およびＶａ因子の効果を示すグラフ
である。
【図２】ＡＰＣによるVIII因子の不活性化に対するＶ因
子およびプロテインＳの効果を示すグラフである。
子およびプロテインＳの効果を示すグラフである。
【図３】異なる試験血漿試料のＡＰＣ応答に対する、Ｖ
因子およびＶａ因子の添加の効果を示すグラフである。
因子およびＶａ因子の添加の効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カタリン・バラディ オーストリア国、アー−1230 ウィーン、 オテローガッセ １／６／２
Claims (9)
- 【請求項１】 血液凝固障害の予防および治療のための
薬剤であって、未変性蛋白質としてのＶ因子、その誘導
体および／またはフラグメント、ならびにプロテインＳ
を適切な薬剤担体中に含むことを特徴とする薬剤。 - 【請求項２】 活性化Ｖ因子を実質的に含まないことを
特徴とする、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】 プロテインＣおよび／または活性化プロ
テインＣを含むことを特徴とする、請求項１または２記
載の薬剤。 - 【請求項４】 プロテインＳおよび／またはプロテイン
Ｓ含有薬剤と併用するための、未変性蛋白質としてのＶ
因子、その誘導体および／またはフラグメントを含む血
液凝固障害の予防および治療用薬剤。 - 【請求項５】 活性化Ｖ因子を実質的に含まずに、Ｖ因
子を含むことを特徴とする、請求項４記載の薬剤。 - 【請求項６】 プロテインＣおよび／または活性化プロ
テインＣをさらに含むことを特徴とする、請求項４また
は５記載の薬剤。 - 【請求項７】 未変性蛋白質としてのＶ因子、その誘導
体および／またはフラグメントを、凝固促進活性を全く
示さない量で含む、請求項１ないし４のいずれか一項に
記載の薬剤。 - 【請求項８】 Ｖ因子として活性である物質の総量が、
蛋白質に対して１：２から１：１００、好ましくは１：
５から１：５０のモル比で存在することを特徴とする、
請求項１ないし４のいずれか一項に記載の薬剤。 - 【請求項９】 請求項１ないし４のいずれか一項に記載
の薬剤のためのキットであって、（ａ）Ｖ因子、その誘
導体および／またはフラグメントを含む容器、ならびに
（ｂ）プロテインＳを含む第二の容器からなり、これら
の容器が、場合により、該薬剤のために必要とされる佐
剤、担体および／または添加物を含む、キット。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4418635A DE4418635C2 (de) | 1994-05-27 | 1994-05-27 | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Vorbeugung und Behandlung von Blutgerinnungsstörungen |
| DE4418635.5 | 1994-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0840929A true JPH0840929A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=6519183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7130352A Pending JPH0840929A (ja) | 1994-05-27 | 1995-05-29 | 血液凝固障害予防治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5804181A (ja) |
| EP (1) | EP0687687A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0840929A (ja) |
| CA (1) | CA2150327A1 (ja) |
| DE (1) | DE4418635C2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5863896A (en) * | 1995-11-09 | 1999-01-26 | Immuno Ag | Evaluation of substances for altering and for increasing APC response |
| US6953568B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-11 | Oklahoma Medical Research Foundation | Targeting of molecules to large vessel endothelium using EPCR |
| DE60234193D1 (de) * | 2001-06-14 | 2009-12-10 | Scripps Research Inst | Stabilisierte faktor viii mit gentechnisch konstruierten disulfidbindungen |
| EP1572134B1 (en) * | 2002-09-30 | 2011-09-28 | Zz Biotech L.L.C. | Protein s for use as a neuroprotective agent |
| US20070142272A1 (en) * | 2003-01-24 | 2007-06-21 | Zlokovic Berislav V | Neuroprotective activity of activated protein c independent of its anticoagulant activity |
| WO2006014839A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-02-09 | The University Of Rochester | Activated protein c inhibits undesirable effects of plasminogen activator in the brain |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3615558A1 (de) * | 1986-05-09 | 1987-11-12 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung eines faktor v-konzentrats |
| US5258288A (en) * | 1986-07-25 | 1993-11-02 | Genzyme Corporation | Vector containing DNA encoding mature human protein S |
| AT402153B (de) * | 1989-06-26 | 1997-02-25 | Immuno Ag | Protein-s-hältige pharmazeutische präparation |
| WO1993010261A1 (en) * | 1991-11-13 | 1993-05-27 | Dahlbaeck Bjoern | Method for the diagnosis of blood coagulation disorders |
| JPH08506181A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-07-02 | ダールベック，ビョルン | 新規抗凝固性補助因子活性 |
-
1994
- 1994-05-27 DE DE4418635A patent/DE4418635C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-24 EP EP95107998A patent/EP0687687A3/de not_active Withdrawn
- 1995-05-26 CA CA002150327A patent/CA2150327A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-26 US US08/452,169 patent/US5804181A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-29 JP JP7130352A patent/JPH0840929A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4418635A1 (de) | 1995-11-30 |
| EP0687687A2 (de) | 1995-12-20 |
| EP0687687A3 (de) | 1996-08-28 |
| DE4418635C2 (de) | 1997-07-24 |
| US5804181A (en) | 1998-09-08 |
| CA2150327A1 (en) | 1995-11-28 |
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