JPH08291163A - ３，４−ジヒドロ−２−ヨードメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２ｈ−１−ベンゾピラン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗酸化の性質があり、薬学の分野以外に酸化
剤に対するプラスチックの安定化や食品の保存などの分
野において有効な、ビタミンＥおよびその類似体分子の
ための、従来よりも実用的であり複雑でない方法によっ
て製造することが可能な製造中間体を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化３０】 （式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表わす）で示さ
れるベンゾピラン構造を有する化合物であって、ビタミ
ンＥおよび他の、有機過酸化物の形成を阻害する性質を
有する、したがって抗酸化活性を有するベンゾピラン構
造を有する化合物の合成中間体として有用な化合物、な
らびにその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＥおよび
他の、有機過酸化物の形成を阻害する性質を有する、し
たがって抗酸化活性を有するベンゾピラン構造を有する
化合物の合成中間体として有用な新規化合物およびその
製造法に関する。さらに詳しくは、本発明の一般式
（Ｉ）：

【０００２】

【化８】

【０００３】（式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表
わす）で示されるベンゾピラン構造を有する新規化合物
は、一般式（ＩＩ）：

【０００４】

【化９】

【０００５】（式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示さ
れるジヒドロベンゾピラン類から始めて、以下のような
図式にしたがう一連の反応をへて合成される。

【０００６】

【化１０】

【０００７】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】式：

【０００８】

【化１１】

【０００９】で示される、α−トコフェロールとしても
知られるビタミンＥは、ヒトおよび動物双方にとって重
要な栄養素であり、細胞を過酸化から、したがって退化
（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）から保護する活性、抗酸
化活性を有している。これは、自然界では植物油中およ
びマメ科植物中に存在し、化学合成によっても作られ
る。ビタミンＥの全合成についてはエイチ・メイヤー
（Ｈ．Ｍａｙｅｒ）らによりヘルベチカ・キミカ・アク
タ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ）、第４６巻、６５０頁、１９６３年に記載されてお
り、以下の図式１において報告されるような、クロマン
構造を有するアルデヒド誘導体Ａと、天然の化合物フィ
トールの化学修飾によりえられる炭素数１５のアルキル
誘導体のホスホニウム塩（化合物Ｂ）とのウィティッヒ
（Ｗｉｔｔｉｇ′ｓ）縮合、ならびにつづく１′位と
２′位との間の二重結合の水素化によって行なわれる。

【００１０】

【化１２】

【００１１】ジェイ・ダブリュ・スコット（Ｊ．Ｗ．Ｓ
ｃｏｔｔ）らはヘルベチカ・キミカ・アクタ、第５９
巻、２９０〜３０６頁、１９７６年において、以下の図
式２に報告されるような、ウィティッヒ反応を１′位−
２′位間ではなく２′位−３′位間に炭素−炭素結合を
形成するために用いる、また別の合成戦略を示してい
る。

【００１２】

【化１３】

【００１３】この合成には、非常に複雑で実用および経
済双方の観点から不便な一連の反応を常にへる、エイチ
・メイヤーらにより記載されているものの上位同族体で
あるクロマン中間体（Ｄ）（図式３）および下位同族体
であるアルキル残基（Ｅ）（図式４）の調製が必要であ
る。

【００１４】

【化１４】

【００１５】

【化１５】

【００１６】記載されている戦略は双方とも、実用の観
点および収率の観点双方からかなり不利な多数の反応を
必要とするクロマン残基へのアルデヒド型の官能基の導
入ならびに、これもまたいちじるしく複雑でそのため工
業的観点からは実用性に欠け、利益性の乏しいウィティ
ッヒ反応による合成アプローチを可能にする目的をもつ
アルキル残基へのハロゲン化物型の官能基の導入をもた
らす。ウィティッヒ縮合反応に有用なホスホニウム塩の
調製品を準備する目的で、クロマン構造を有する残基上
へのハロゲン化物型官能基の調製を考えることにより、
実用性および経済性の基準により合っている代替の合成
戦略を立案することができる。式（Ｉ）：

【００１７】

【化１６】

【００１８】で示されるクロマン構造を有する残基上の
ハロゲン化物誘導体は知られておらず、その製造法とと
もに、本発明の目的をなす。この代替戦略のさらなる利
点は、脂肪鎖をアルデヒド基により官能基化しなくては
ならないのであるが、このアルデヒド誘導体は脂肪族誘
導体［Ｂ］または［Ｅ］をえるのに必要な一連の反応に
比べてより単純な（ｌｏｗｅｒ）一連の反応によって、
フィトールからえることができるという事実により示さ
れる。式（Ｉ）で示される化合物は、さらにビタミンＥ
の側鎖とは異なる側鎖を有するが、抗酸化および脂質過
酸化物の形成阻害といった類似の性質を有する、最近文
献に報告された（たとえばピー・エー・マッカーシー
（Ｐ．Ａ．ＭｃＣａｒｔｈｙ）、メディシナル・リサー
チ・レビューズ（Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｗ．）、第１３
巻、１３５〜１５９頁、１９９３年）、ベンゾピラン構
造を有する化合物の合成に応用できる。そのような誘導
体は、側鎖中のアルキルハロゲン化物官能基の、本発明
の目的である一般式（Ｉ）で示される化合物中に存在す
るクロマン残基に対する反応性を利用することにより簡
単に合成することができる。

【００１９】これらの生成物のひとつに、脂質過酸化物
の形成を阻害する性質を有し、脂質過酸化のプロセスに
よりおこるアテローム性動脈硬化症および糖尿病合併症
の治療および予防において提案され、米国特許第４，８
７３，２５５号明細書に記載され、一般式：

【００２０】

【化１７】

【００２１】（前記の式において、Ｒ²は水素原子、炭
素数１ないし２５のアルキル基、アラルキル基、炭素数
３ないし１０のシクロアルキル基または少なくとも１つ
の炭素数１ないし６のアルキル置換基を有する炭素数３
ないし１０のシクロアルキル基を表わす。

【００２２】Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子、任意に少
なくとも１つの置換基（ａ）を有する炭素数１ないし２
５のアルキル基、アラルキル基、任意に少なくとも１つ
の炭素数１ないし６のアルキル置換基を有する炭素数３
ないし１０のシクロアルキル基、アリール基、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基、置換基（ｂ）より選ばれる保護基
により保護されたヒドロキシル基、炭素数１ないし７の
アルカノイル基、少なくとも１つの置換基（ｃ）を有す
る炭素数２ないし７のアルカノイル基、アリールカルボ
ニル基、任意にシクロアルキル基が少なくとも１つの炭
素数１ないし６のアルキル置換基を有する（炭素数３な
いし１０のシクロアルキル）カルボニル基、カルボキシ
ル基、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基、ＮＯ₂、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸（式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は水
素原子、炭素数１ないし６のアルキル基、アラルキル
基、炭素数３ないし１０のシクロアルキル基もしくはア
リール基を表わすか、またはＲ⁷およびＲ⁸が結合してＮ
型（Ｎ ｆｏｒｍ）のヘテロ環基（該ヘテロ環は５ない
し１０員環であり、１個のチッ素原子および０〜３個の
付加的なチッ素原子および／または酸素原子および／ま
たは硫黄原子を有する）を形成する）、またはＮＲ⁹Ｒ
¹⁰（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はＲ⁷およびＲ⁸と同じである
か、炭素数１ないし７のアルカノイル基、アラルカノイ
ル基（ａｒａｌｋａｎｏｙｌ）、アリールカルボニル基
または炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を表
わしていてもよい）を表わす。

【００２３】Ｒ⁴はＲ³、Ｒ⁵およびＲ⁶と同じ、ただしヒ
ドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を除く。

【００２４】またはＲ⁴は、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶の少なく
とも１つが、少なくとも１つの置換基（ａ）を有する置
換されたアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、少な
くとも１つの置換基（ｃ）を有するアルコキシ基、炭素
数１ないし７のアルカノイルオキシ基、少なくとも１つ
の置換基（ｃ）を有する炭素数２ないし７のアルカノイ
ルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、スルホキシ
基（ｓｕｌｐｈｏｘｙ）、炭素数１ないし７のアルカノ
イル基、少なくとも１つの置換基（ｃ）を有する炭素数
２ないし７のアルカノイル基、（炭素数３ないし１０の
シクロアルキル）カルボニル基および任意に少なくとも
１つの炭素数１ないし６のアルキル置換基を有するシク
ロアルキル基、アリールカルボニル基、カルボキシル
基、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基、ＮＯ₂、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰であるばあい
は、ヒドロキシル基または置換基（ｂ）より選ばれる保
護基で保護されたヒドロキシル基を表わす。

【００２５】Ａｒは炭素環式またはヘテロ環式芳香族化
合物の２価の基を表わす。

【００２６】ＷはＣＨ₂、ＣＯまたはＣＨＯＹ（式中、
Ｙはハロゲン、炭素数１ないし７のアルカノイル基、ア
リールカルボニル基またはＣ＝Ｎ−ＯＶ（式中、Ｖは水
素原子、任意に少なくとも１つの置換基（ｃ）を有する
炭素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし７のア
ルカノイル基またはアリールカルボニル基を表わす）を
表わす）である。

【００２７】Ｕは単結合またはメチレン基を表わす。

【００２８】また、ＷがＣＯまたはＣ＝Ｎ−ＯＶである
ときは、Ｕ、Ｒ²およびＲ²が結合する炭素原子は一緒に
なってＣＨ＝Ｃを表わすか、またはＷ−Ｕは炭素−炭素
の二重結合を表わしていてもよい。

【００２９】ｎは１ないし１０である。

【００３０】アラルキル基は、任意に少なくとも１つの
置換基（ｃ）によって置換された炭素数１ないし６のア
ルキル基を有する。

【００３１】置換基（ａ）は、ヒドロキシル基、置換基
（ｂ）より選ばれる保護基で保護されたヒドロキシル
基、炭素数１ないし７の脂肪族カルボン酸のアシル基、
少なくとも１つの置換基（ｃ）を有する炭素数２ないし
７の脂肪族カルボン酸のアシル基、アリールカルボニル
基、シクロアルキルが少なくとも１つの炭素数１ないし
６のアルキル置換基を有していてもよい（炭素数３ない
し１０のシクロアルキル）カルボニル基、カルボキシル
基、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基、ヒドロキシイミノ基、置換基（ｂ）より選ばれる保
護基によって保護されたヒドロキシイミノ基、ＮＲ⁹Ｒ
¹⁰またはＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸を表わす。

【００３２】置換基（ｂ）は任意に少なくとも１つの置
換基（ｃ）で置換された炭素数１ないし６のアルキル
基、炭素数１ないし７の脂肪族カルボン酸のアシル基、
少なくとも１つの置換基（ｃ）を有する炭素数２ないし
７の脂肪族カルボン酸のアシル基、アリールカルボニル
基、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸またはスルホ基
を表わす。

【００３３】置換基（ｃ）はカルボキシル基、炭素数２
ないし７のアルコキシカルボニル基またはアリール基を
表わす。

【００３４】アリール基ならびにアラルキル基、アリー
ルカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラル
キルオキシカルボニル基および芳香族化合物の２価の基
のアリール部分は、任意に少なくとも１つの置換基
（ｄ）を有する炭素数６ないし１４の炭素環式のアリー
ル基である。

【００３５】ヘテロ環式化合物基ならびにヘテロ環式化
合物のアシル基、ヘテロ環式化合物のアシルオキシ基お
よびヘテロ環式芳香族化合物の２価の基のヘテロ環部分
は、５ないし１４個の原子からなり、そのうちの１ない
し５個はチッ素原子および／または酸素原子および／ま
たは硫黄原子であり、ヘテロ環式化合物は少なくとも１
つの置換基（ｄ）および／または置換基（ｅ）によって
任意に置換されている。

【００３６】置換基（ｄ）は炭素数１ないし６のアルキ
ル基、炭素数１ないし６のアルコキシ基、ヒドロキシル
基、スルホキシ基、ハロゲン、ＮＯ₂、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、炭素
数１ないし７の脂肪族カルボン酸のアシル基、炭素数７
ないし１１の芳香族カルボン酸のアシル基、炭素数１な
いし７の脂肪族カルボン酸のアシルオキシ基ならびに炭
素数１ないし６のアルキル基、炭素数１ないし６のアル
コキシ基およびハロゲンから選ばれる少なくとも１つの
置換基を任意に有するアリール部分を有する炭素数７な
いし１１のアリールカルボニルオキシ基を表わす。

【００３７】置換基（ｅ）はアリール基または酸素原子
を表わす。）で示されるベンジルチアゾリジン構造を有
する一連の誘導体の部分であり、ＣＳ−０４５としても
知られるトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）
がある。

【００３８】式：

【００３９】

【化１８】

【００４０】で示されるトログリタゾンの製造に用いら
れる合成戦略は、ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー
（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ）、第１４
巻、８４７頁、１９８９年および米国特許第４，８７
３，２５５号明細書に記載されており、図式５および６
に記載されている２つの代替可能なルートを提供する。

【００４１】

【化１９】

【００４２】

【化２０】

【００４３】第１のルートの出発物質は、文献に記載さ
れ、抗酸化剤として用いられるトロロックス（ｔｒｏｌ
ｏｘ）、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−クロマン−２−カルボン酸で示される。現在、抗糖
尿病薬および抗アテローム性動脈硬化症薬として臨床試
験されているトログリタゾンは、２位のカルボキシル基
をアルコールに還元し、ついでフェノール型のヒドロキ
シル基を保護し、４−ニトロ−クロロベンゼンとともに
縮合し、フェノール型ヒドロキシル基の保護基をアセチ
ル基と置換し、ニトロ基を還元し、中間体ジアゾニウム
塩を通してアクリル酸エチルとともに縮合し、最後にチ
オ尿素とともに環形成することにより、調製することが
できる（図式５）。もう１つのルート（図式６）は、そ
うするかわりに、トリメチルヒドロキノンから開始して
一連の既知反応を用いてえることができる適切に置換さ
れたアセトフェノンである開始物質、これを４−ニトロ
フェノキシアセトンとともに環形成することにより２位
置換されたクロマン誘導体がえられ、ついで４位のカル
ボニルを還元し、えられたアルコールの脱水および同時
に二重結合および側鎖のニトロ基の還元により前の図式
においてすでに考察したアミンの中間体に到達しうる。

【００４４】

【課題を解決するための手段】本発明は、ビタミンＥお
よび他の、有機過酸化物の形成を阻害する性質を有し、
したがって抗酸化活性を有する、アテローム性動脈硬化
症および糖尿病合併症の治療および予防における薬剤な
らびに食品の保存およびプラスチックの安定化における
抗酸化剤として有用な、ベンゾピラン構造を有する化合
物の合成における中間体として有用な一般式（Ｉ）：

【００４５】

【化２１】

【００４６】（式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表
わす）で示されるベンゾピラン構造を有する化合物、な
らびにその製造法に関する。

【００４７】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：

【００４８】

【化２２】

【００４９】（式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表
わす）で示されるベンゾピラン構造を有する化合物に関
する。前記化合物が、３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−ヨードメチル−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピランであるばあい、および６−ア
セトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ヨードメチル−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランで
あるばあいが好ましい。

【００５０】さらに本発明は、一般式（Ｉ−ａ）：

【００５１】

【化２３】

【００５２】（式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示さ
れるベンゾピラン構造を有する化合物の製造法であっ
て、 ａ）ジメチルスルホキシド中に溶解した３ないし５モル
当量の水素化ナトリウムを、５０℃ないし７０℃にて、
２０分間ないし１時間の間加熱し、この溶液をジメチル
スルホキシド中に２ないし４モル当量の臭化メチルトリ
フェニルホスホニウムを含有する溶液と、３０分間ない
し１時間の間、１０℃ないし２５℃にて、チッ素雰囲気
下で、強く撹拌しながら反応させ、この反応混合物を有
機溶媒中に溶解した１モル当量の一般式（ＩＩ）：

【００５３】

【化２４】

【００５４】（式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示さ
れるジヒドロベンゾピランと、５０℃ないし７０℃に
て、３０分間ないし１時間の間反応させること、ならび
に ｂ）そうしてえられた一般式（ＩＩＩ）：

【００５５】

【化２５】

【００５６】（式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示さ
れる化合物１モル当量を、アルカリ金属水酸化物および
アルカリ土類金属水酸化物からなる群より選ばれる塩基
１ないし２モル当量を含有する水溶液中に溶解した溶液
と、８ないし１５モル当量のヨウ化カリウムもしくはヨ
ウ化ナトリウムおよび２ないし５モル当量のヨウ素を、
水および炭素数１ないし３のアルコールからなる群より
選ばれる極性溶媒中に含有する溶液とを、１０℃ないし
５０℃にて、１６ないし２４時間の間反応させることか
らなる製造法に関する。該製造法において、有機溶媒が
無水テトラヒドロフランであり、塩基が水酸化ナトリウ
ムであり、極性溶媒が水であるばあいが好ましい。

【００５７】さらに本発明は、式（Ｉ−ｂ）：

【００５８】

【化２６】

【００５９】で示されるベンゾピラン構造を有する化合
物の製造法であって、 ａ）１モル当量の一般式（ＩＩＩ）：

【００６０】

【化２７】

【００６１】（式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示さ
れる化合物を、３容量％ないし１０容量％の水を含有す
る炭素数１ないし３のアルコール中に溶解した５ないし
１０モル当量の、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウ
ムからなる群より選ばれる無機塩基で、２０℃ないし反
応混合物が沸騰する温度にて、２ないし２４時間処理す
ることにより加水分解すること、ならびに ｂ）そうしてえられた式（ＩＶ）：

【００６２】

【化２８】

【００６３】で示される化合物１モル当量を、アルカリ
金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる
群より選ばれる塩基１ないし２モル当量を含有する水溶
液中に溶解してえた溶液と、８ないし１５モル当量のヨ
ウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムおよび２ないし
５モル当量のヨウ素を、水および炭素数１ないし３のア
ルコールからなる群より選ばれる極性溶媒中に含有する
溶液とを、１０℃ないし５０℃にて、１６ないし２４時
間の間反応させることからなる製造法に関する。該製造
法において、水を含有するアルコールが９５容量％エチ
ルアルコールであり、無機塩基および塩基が水酸化ナト
リウムであり、極性溶媒が水であるばあいが好ましい。

【００６４】

【発明の実施の形態】本発明の実施において好ましい化
合物は、Ｒが水素原子またはアセチル基を表わす化合物
である。

【００６５】一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の
図式７に報告される方法によって、うることができる。

【００６６】

【化２９】

【００６７】一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ¹はアシル基を
表わす）で示される出発物質のジヒドロベンゾピラン
は、ジェイ・ダブリュ・スコット（Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔ
ｔ）ら、ヘルベチカ・キミカ・アクタ、第５９巻、２９
０〜３０６頁、１９７６年に記載されているのと同様の
方法を用いて、トリメチルヒドロキノンからえられる。
これを臭化メチルトリフェニルホスホニウムとともに、
水素化ナトリウムの存在下、ウィティッヒ反応、工程
［ａ］に付し、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ¹はアシル
基を表わす）で示されるブテンをえる。ジメチルスルホ
キシド中に溶解した３ないし５モル当量の水素化ナトリ
ウムを、５０℃ないし７０℃にて、２０分間ないし１時
間の間加熱し、さらに３０分間ないし１時間の間、１０
℃ないし２５℃の温度で、チッ素雰囲気下、強く撹拌し
ながらジメチルスルホキシド中に２ないし４モル当量の
臭化メチルトリフェニルホスホニウムを含有する溶液と
ともに反応させる。有機溶媒、好ましくは無水テトラヒ
ドロフランまたは無水ジオキサン、とくに好ましくは無
水テトラヒドロフラン中に溶解した１モル当量の一般式
（ＩＩ）で示されるジヒドロベンゾピランをこの反応混
合物に加え、反応混合物を３０分間ないし１時間の間、
５０℃ないし７０℃の温度に保つ。溶媒を蒸発させてえ
られる化合物を、有機溶媒、好ましくはエーテル、炭化
水素、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる溶
媒を溶出液として用いてシリカゲルで濾過することによ
り精製する。溶出溶媒を蒸発させてえられた固体を、ア
ルコール、エーテルおよび炭化水素からなる群より選ば
れる有機溶媒またはその混合物から結晶化する。式（Ｉ
Ｖ）で示されるブテンは、２０℃ないし反応混合物が沸
騰する温度にて、２ないし２４時間の間、一般式（ＩＩ
Ｉ）で示されるブテン１モル当量に対して、３容量％な
いし１０容量％の水を含有する炭素数１ないし３のアル
コール、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソ
プロパノール、とくに好ましくは９５容量％エチルアル
コール中に溶解した５ないし１０モル当量の水酸化カリ
ウムおよび水酸化ナトリウムからなる群より選ばれる無
機塩基を用いることによって、一般式（ＩＩＩ）で示さ
れるブテンのアルカリ加水分解、工程［ｂ］によりえら
れる。一般式（Ｉ）で示されるヨードメチル誘導体は、
１ないし２モル当量のアルカリ金属水酸化物およびアル
カリ土類金属水酸化物からなる群より選ばれる塩基、好
ましくは水酸化ナトリウムを含有する水溶液中の１モル
当量の一般式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で示される化
合物を、１０℃ないし５０℃にて、１６ないし２４時間
の間、水および炭素数１ないし３のアルコールからなる
群より選ばれる極性溶媒、好ましくは水中にヨウ化カリ
ウムもしくはヨウ化ナトリウム８ないし１５モル当量、
およびヨウ素２ないし５モル当量を含有する溶液と反応
させる、工程［ｃ］によりえられる。その溶媒を蒸発さ
せることによりえられる粗生成物を、まずエーテル、直
鎖または環状炭化水素およびそれらの混合物からなる群
より選ばれる溶媒を溶出液として用い、シリカゲルのカ
ラムでのクロマトグラフィーにより精製し、ついで溶出
溶媒を蒸発させることによりえられた固体を、エーテル
または直鎖もしくは環状炭化水素または有機塩化物溶媒
またはそれらの混合物から結晶化する。エレクトロサー
マル・キャピラリー融点測定装置（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈ
ｅｒｍａｌ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｍｅｌｔｉｎｇｐｏ
ｉｎｔ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）により、補正なしで融
点測定を行なう。ＫＢｒ中で被検物を調製し、通常、と
くに具体的に述べないばあいには、９８３／Ｇ型パーキ
ン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）分光計（パ
ーキン−エルマー（ＵＳ ｆｉｒｍ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅ
ｌｍｅｒ）社製）によって、４０００ｎｍから６００ｎ
ｍの間のスペクトルを記録することによりＩＲスペクト
ルをえる。室温にて、バリアン・ジェミニ（Ｖａｒｉａ
ｎ Ｇｅｍｉｎｉ）スペクトロメーター（バリアン（Ｕ
Ｓ ｆｉｒｍ ＶＡＲＩＡＮ）社製）により、２００Ｍ
Ｈｚにて、テトラメチルシランを内部標準として、重水
素クロロホルム（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒ
ｍ）を溶媒として用いることにより、¹Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルを記録する。シグナルの共鳴は、ｐ．ｐ．ｍ．と
して表わす。¹³Ｃ−ＮＭＲは、バリアン・ジェミニ２０
０スペクトロメーター（バリアン社製）で、５０．３Ｍ
Ｈｚにて、テトラメチルシランを内部標準として、重水
素クロロホルムを溶媒として用いることにより行なう。
質量スペクトルは、ＶＧ ７０７０Ｅマス・スペクトロ
メーター（バリアン社製）を用い、イオン化電圧７０ｅ
Ｖ、加速電圧６キロボルトにて記録する。シリカゲル上
でのクロマトグラフィーは、シリカゲル６０ Ｆ２５４
（２３０−４００メッシュ−メルク（Ｍｅｒｃｋ））を
用い、実施例中に報告された溶出液で、ダブリュ・クラ
ーク・スティル（Ｗ．Ｃｌａｒｋ Ｓｔｉｌｌ）ら、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリィ（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４３巻、２９２３頁、１９７８
年に記載された技術にしたがって行なう。

【００６８】以下に報告する実施例は本発明の説明と考
えられるべきであり、本発明は以下の実施例に限定され
るものではない。

【００６９】

【実施例】

実施例１６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ヨードメチル
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ａ）４−（５−アセトキシ−２−ヒドロキシ−３，４，
６−トリメチルフェニル）−２−メチル−１−ブテン １．１３ｇ（０．０４６ｍｏｌ）の水素化ナトリウムを
２１ｍｌのジメチルスルホキシド中に含有する溶液を、
６０℃にて３０分間加熱し、ついで１５℃に冷却し、チ
ッ素雰囲気下、３６ｍｌのジメチルスルホキシド中に１
２．１８ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の臭化メチルトリフェ
ニルホスホニウムを含有する溶液をゆっくり加えた。反
応混合物を室温にて強く撹拌しながら４０分保ち、つい
でこれに９ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に３．０ｇ
（０．０１１４ｍｏｌ）の６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピランを含有する溶液を素早く加
え、６０℃にて４５分間加熱した。生成物をエチルエー
テルにて反応混合物から抽出し、溶媒を蒸発することに
より回収し、５ｃｍ厚さのシリカゲル層での濾過、エチ
ルエーテル−石油エーテルの１：１混合物での溶出によ
り精製し、さらに溶出溶媒の蒸発により回収した。エチ
ルエーテルおよびｎ−ヘキサンからの結晶化により、以
下の物理化学的性質を示す純生成物２．１２ｇ（収率７
１％）をえた。

【００７０】融点：１２２−１２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１．７８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₂ ＝ＣＣＨ ₃ ）；１．９５−２．２
（ｍ，１１Ｈ，３つの芳香環のＣＨ ₃ およびＣＨ ₂ Ｃ＝
ＣＨ₂ ）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＯ）；２．６
−２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｃ＝ＣＨ₂ ）；
４．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂ ＝Ｃ）；４．９（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１２．６１
（芳香環のＣＨ₃ ）；１２．８６（芳香環のＣＨ₃ ）；
１３．５８（芳香環のＣＨ₃ ）；２１．０２（Ｃ
Ｈ₃ ）；２３．１５（ＣＨ₃ ）；２６．３３（Ｃ
Ｈ₂ ）；３７．５２（ＣＨ₂ ）；１１０．４６（Ｃ
Ｈ₂ ）；１２１．２３；１２５．６９；１２６．３３；
１２７．００；１４２．１１（５つの芳香環のＣ）；１
４６．６５（エチレンのＣｑ）；１５０．０３（芳香環
のＣ）；１７０．４４（ＣＯ） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ^-1）：３４６８（ＯＨ），１
７４２（ＣＯ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ⁺ ）；２４５，２２０，１
６４

【００７１】ｂ）６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２−ヨードメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン １．５ｇ（０．００５７ｍｏｌ）の４−（５−アセトキ
シ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニ
ル）−２−メチル−１−ブテンを、０．２４ｇ（０．０
０６ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを１５．６ｍｌの水中
に含有する溶液中に、１０℃にて溶解した。混合物を２
０分間撹拌し、ついで１０．４４ｇ（０．０６３ｍｏ
ｌ）のヨウ化カリウムと５．１ｇ（０．０２０１ｍｏ
ｌ）のヨウ素を１０．２ｍｌの水中に含有する溶液をゆ
っくり加えた。反応混合物を室温にて５時間、４０℃に
て１７時間保ったのち、塩化メチレンで希釈し、色が消
失するまで亜硫酸ナトリウムを加えた。生成物を含有す
る有機層を分離し、溶媒を蒸発することによりえられた
粗生成物を、エチルエーテルと石油エーテル１：４の溶
出液にて、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー
により精製した。溶出溶媒を蒸発したのち、エチルエー
テルおよびｎ−ヘキサンからの結晶化により、純生成物
１．２３ｇ（収率５５％）をえた。純生成物は、以下の
物理化学的性質を示した。

【００７２】融点：７４−７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１．４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ）；１．７５−２．２（ｍ，１１
Ｈ，３つの芳香環のＣＨ ₃ およびＯＣＣＨ ₂ ）；２．３
５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ＣＯ）；２．５５−２．６５
（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ ＣＯ）；
３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂ Ｉ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１２．０３
（芳香環のＣＨ₃ ）；１２．２４（芳香環のＣＨ₃ ）；
１３．０４（芳香環のＣＨ₃ ）；１５．１０（Ｃ
Ｈ₂ ）；２０．６５（ＣＨ₂ およびＣＨ₃ ）；２５．４
６（ＣＨ₃ ）；３０．３２（ＣＨ₂ ）；７３．４９（Ｃ
ｑ）；１１７．３９；１２３．８７；１２５．５４；１
２７．７３；１４１．８２；１４９．２５（６つの芳香
環のＣ）；１６９．９９（ＣＯ） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ^-1）：３５０２（ＯＨ），１
７５０（ＣＯ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ⁺ ）；３４６，２１９，１
９１，１６５

【００７３】実施例２３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ヨードメチル
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン ａ）４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメ
チルフェニル）−２−メチル−１−ブテン ７．６ｇ（０．０２９ｍｏｌ）の４−（５−アセトキシ
−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）
−２−メチル−１−ブテンを９５容量％のエチルアルコ
ール９０ｍｌ中に含有する溶液に、９５容量％エチルア
ルコール中に１４．９ｇ（０．２６４ｍｏｌ）の水酸化
カリウムを含有する溶液９０ｍｌを加えた。反応混合物
を２２時間の間、９０℃に保ち、ついでエチルエーテル
および水を加えて希釈し、塩酸の１０％水溶液でｐＨ５
まで酸性化し、生成物をエチルエーテルで抽出した。溶
媒を蒸発させて粗生成物をえ、さらに精製することなく
用いた。

【００７４】ｂ）３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−ヨードメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン ２．５３ｇ（０．０１１５ｍｏｌ）の４−（２，５−ジ
ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−２−
メチル−１−ブテンを、０．９２ｇ（０．０２３ｍｏ
ｌ）の水酸化ナトリウムを３７ｍｌの水中に含有する溶
液中に、１３℃にて溶解し、ついで２１．０ｇ（０．１
２６ｍｏｌ）のヨウ化カリウムと１０．２ｇ（０．０４
ｍｏｌ）のヨウ素を２０ｍｌの水中に含有する溶液をゆ
っくり加えた。反応混合物を室温にて２４時間保ったの
ち、塩化メチレンで希釈し、溶液の色が濃い紫色から黄
色になるまで亜硫酸ナトリウムを加えた。生成物を含有
する有機層を分離し、溶媒を蒸発することによりえられ
た粗生成物を、エチルエーテルと石油エーテル２：３の
溶出液にてシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー
により精製した。溶出溶媒を蒸発したのち、エチルエー
テルおよびｎ−ヘキサンの混合物からの結晶化により、
純生成物１．４ｇ（収率３５％）をえた。純生成物は、
以下の物理化学的性質を示した。

【００７５】融点：１０９−１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１．４
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ ₃ ）；１．７−２．２（ｍ，１１Ｈ，
３つの芳香環のＣＨ ₃ およびＯＣＣＨ ₂ ）；２．５５−
２．７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ ₂ ＣＨ
₂ Ｃ）；３．３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ₂ Ｉ）；４．３（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ（ｐｐｍ）：１１．５１
（芳香環のＣＨ₃ ）；１２．０５（芳香環のＣＨ₃ ）；
１２．４０（芳香環のＣＨ₃ ）；１５．３０（Ｃ
Ｈ₂ ）；２０．８３（ＣＨ₂ ）；２５．４９（Ｃ
Ｈ₃ ）；３０．５９（ＣＨ₂ ）；７３．００（Ｃｑ）；
１１７．３２；１１９．０３；１２１．９４；１２３．
４６；１４５．４０；１４５．７４（６つの芳香環の
Ｃ） ＩＲ（ＫＢｒ），ν（ｃｍ^-1）：３５０２（ＯＨ） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ⁺ ）；２１９，１９１，１
６５

【００７６】

【発明の効果】本発明の目的である一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物の製造のために記載された方法は、ビタミン
Ｅの中間体およびトログリタゾンの中間体の合成のため
にこれまで記載されたものよりも確かに実用的であり複
雑でないので、本発明の化合物は、これら２つの薬剤の
より有利な工業的製造方法のためのきわめて効果的な中
間体となる。さらに、それらは抗酸化の性質があり、薬
学の分野以外の、酸化剤に対するプラスチックの安定化
や食品の保存などの分野において有効な、ビタミンＥの
類似体分子の合成のための有効な出発化合物を代表しう
る。

フロントページの続き (72)発明者 クラウディア バラダッチ イタリア共和国、40064 オッツアーノ エミリア（ボローニャ）、ビア ガルバー ニ 50 (72)発明者 シルバーノ ピアーニ イタリア共和国、40131 ボローニャ、ビ ア レオネット チプリアーニ 17／ビ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表わす）で示さ
   れるベンゾピラン構造を有する化合物。
2. 【請求項２】 ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
   −ヨードメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
   −１−ベンゾピランである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２
   −ヨードメチル−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
   −１−ベンゾピランである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ−ａ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示されるベンゾピ
   ラン構造を有する化合物の製造法であって、 ａ）ジメチルスルホキシド中に溶解した３ないし５モル
   当量の水素化ナトリウムを、５０℃ないし７０℃にて、
   ２０分間ないし１時間の間加熱し、この溶液をジメチル
   スルホキシド中に２ないし４モル当量の臭化メチルトリ
   フェニルホスホニウムを含有する溶液と、３０分間ない
   し１時間の間、１０℃ないし２５℃にて、チッ素雰囲気
   下で、強く撹拌しながら反応させ、この反応混合物を有
   機溶媒中に溶解した１モル当量の一般式（ＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示されるジヒドロ
   ベンゾピランと、５０℃ないし７０℃にて、３０分間な
   いし１時間の間反応させること、ならびに ｂ）そうしてえられた一般式（ＩＩＩ）： 【化４】 （式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示される化合物１
   モル当量を、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類
   金属水酸化物からなる群より選ばれる塩基１ないし２モ
   ル当量を含有する水溶液中に溶解した溶液と、８ないし
   １５モル当量のヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウ
   ムおよび２ないし５モル当量のヨウ素を、水および炭素
   数１ないし３のアルコールからなる群より選ばれる極性
   溶媒中に含有する溶液とを、１０℃ないし５０℃にて、
   １６ないし２４時間の間反応させることからなる製造
   法。
5. 【請求項５】 有機溶媒が無水テトラヒドロフランであ
   り、塩基が水酸化ナトリウムであり、極性溶媒が水であ
   る請求項４記載の製造法。
6. 【請求項６】 式（Ｉ−ｂ）： 【化５】 で示されるベンゾピラン構造を有する化合物の製造法で
   あって、 ａ）１モル当量の一般式（ＩＩＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ¹はアシル基を表わす）で示される化合物
   を、３容量％ないし１０容量％の水を含有する炭素数１
   ないし３のアルコール中に溶解した５ないし１０モル当
   量の、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる
   群より選ばれる無機塩基で、２０℃ないし反応混合物が
   沸騰する温度にて、２ないし２４時間処理することによ
   り加水分解すること、ならびに ｂ）そうしてえられた式（ＩＶ）： 【化７】 で示される化合物１モル当量を、アルカリ金属水酸化物
   およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選ばれ
   る塩基１ないし２モル当量を含有する水溶液中に溶解し
   てえた溶液と、８ないし１５モル当量のヨウ化カリウム
   もしくはヨウ化ナトリウムおよび２ないし５モル当量の
   ヨウ素を、水および炭素数１ないし３のアルコールから
   なる群より選ばれる極性溶媒中に含有する溶液とを、１
   ０℃ないし５０℃にて、１６ないし２４時間の間反応さ
   せることからなる製造法。
7. 【請求項７】 水を含有するアルコールが９５容量％エ
   チルアルコールであり、無機塩基および塩基が水酸化ナ
   トリウムであり、極性溶媒が水である請求項６記載の製
   造法。