JPH0825873B2 - 脳組織を保護するためのモダフィニル - Google Patents

脳組織を保護するためのモダフィニル

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JPH0825873B2
JPH0825873B2 JP4332897A JP33289792A JPH0825873B2 JP H0825873 B2 JPH0825873 B2 JP H0825873B2 JP 4332897 A JP4332897 A JP 4332897A JP 33289792 A JP33289792 A JP 33289792A JP H0825873 B2 JPH0825873 B2 JP H0825873B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、治療におけるモダフィニルの新
規使用に関する。
【０００２】モダフィニル又は（ベンズヒドリルスルホ
ニル）アセトアミドは、下記式：
【化１】 で表わされる化合物である。
【０００３】この化合物及び中枢神経系に対する活性物
質としてのその治療的適用はフランス国特許出願第２，
３８５，６９３号に記載されている。
【０００４】モダフィニルは脳組織上での虚血の影響に
対する保護効果を有し、そしてその効果が、治療、特に
脳梗塞及び急性及び慢性脳虚血症の処置に使用され得る
ことが現在発見された。
【０００５】従って、本発明は、虚血の影響に対するヒ
トの脳組織を保護するためへのモダフィニルの使用、及
び特に脳虚血症の処置のためへのモダフィニルの使用に
関する。より詳しくは、本発明は、発作の慢性的処置及
び一時的な虚血攻撃の処置へのモダフィニルの使用に関
する。
【０００６】この使用のためには、モダフィニルは特
に、経口投与のために適切な形で存在する。一般的に、
投与される用量は、１mg／kg〜１００mg／kgであり得
る。
【０００７】
【実施例】モダフィニルの抗−虚血効果を示す薬理学的
試験の結果が下記に与えられる。 １．エンドセリン−１（血管収縮剤）の現場注射により
誘発される急性局部組織虚血症の生成による、雄のSpra
gue-Dawleyラットの新線条体の脳部分に生成される線条
損傷に対するモダフィニルの効果。
【０００８】実験方法は、F.Fuxeなど. (Endothelin-1
induced lesions in the brain asa new model of foca
l ischemia, Conn PM (ed) Methods in Neurosciences,
第７巻）により記載されて来た。簡単には、ラットが
麻酔され、そして助力された換気に置かれる。ラットの
頭が定位フレームに置かれる。３種の要素が新線条体に
局部的に移植される： １）エンドセリン−１（ＥＴ−１）のマイクロインジェ
クションを行なうための針； ２）細胞外空間中に放される乳酸及びピルビン酸の生化
学的アッセイのためにマイクロサンプリングを行なうた
めのマイクロ透析プローブ；及び最後に、 ３）Doppler レーザーマイクロプローブ（この目的は、
損傷部分における血流を測定することである）。 全身性動脈血圧を、圧力センサーにより末梢的に測定す
る。
【０００９】新線条体に対する組織病理学的影響を、エ
ンドセリン−１の注射による局部的な梗塞の誘発後７日
目で動物を殺した後、除去されたその動物の脳に対して
決定する。損傷の体積を、Agnatiなど．(Neuroscience,
1988, 26, 461〜478)及びZoliなど．(Develop.Brain R
es. 1980, 51, 45〜61) により記載される技法に従っ
て、コンピューター助力の像分析機により測定する。解
剖病理学的断片を、１４μｍの断片の厚さで１００μｍ
ごとに全体の新線条体上を超微小凍結切断することによ
り調製した。ニューロンを、グレシルバイオレット(Nis
sl染色）により染色し、そして神経膠細胞を、神経膠原
線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の免疫学的染色により
染色する。
【００１０】モダフィニルを、１０，３０及び１００mg
／kgの用量で７日間、毎日腹腔内投与し、そして最初の
注入は、１μｇ／mlの用量でのエンドセリン−１の注射
の前、３０分で行なわれる。
【００１１】さらに、生化学的分析（乳酸及びピルビン
酸）を行ない、並びに行動学的研究を、アポモルフィン
（１mg／kg）の腹腔内注入により誘発された同側の回転
行動の観察により行なった。
【００１２】表１は、１mm3 に表わされる損傷の組織体
積に対するモダフィニルの効果を示す。３０及び１００
mg／kgの用量が、虚血性損傷の体積における用量依存性
低下を生成する。
【００１３】
【表１】
【００１４】解剖−及び組織病理学的研究は、特に組織
壊死の部分のすぐ周囲におけるニューロンが、対照動物
に比較してより多く、そして非虚血性部分のニューロン
に相当する細胞栄養機能を示す。さらに、損傷内及びそ
のまわりの神経膠浸潤が、モダフィニルにより処理され
た動物においてより低い。
【００１５】表２は、新線条体における血流測定及び収
縮性動脈血圧の末梢測定の結果を要約する。それらのデ
ータは、モダフィニルが血流に対して効果を有さないこ
とを示す。従って、モダフィニルの抗−虚血性効果は、
局部組織潅流に対する作用に無関係であり、そして血流
力学的効果に関連しない。
【００１６】
【表２】
【００１７】生化学的データが表３に要約される。モダ
フィニルは、細胞外空間への乳酸の放出において、エン
ドセリン−１−誘発性上昇における用量依存性低下を引
き起こす。細胞外ピルビン酸濃度は、モダフィニルによ
り変えられない。
【００１８】
【表３】
【００１９】損傷部分内の細胞外空間における乳酸濃度
の低下（血液潅流も減じられる）は、モダフィニルが利
用できる酸素の使用に対して有益な効果を示し、その機
能及びニューロン性栄養機能に対して好ましいことを示
す。
【００２０】２．新線条体における片側性エンドセリン
−１（ＥＴ−１）誘発性損傷を有するラットにおけるア
ポモルフィン誘発性同側性回転行動に対するモダフィニ
ル処理の効果。
【００２１】行動が、ＥＴ−１注入の後６日で試験され
た。１mg／kgの非選択性ドパミンレセプターアゴニスト
塩酸アポモルフィンを、毎日のモダフィニル投与の後１
時間で、首に皮下（ｓ．ｃ）注射した。アポモルフィン
誘発された同側回転行動を、回転機(Ungerstedt and Ar
buthnott, 1970) で測定した。回転計数（３６０゜の回
転）を、合計６０分間、５分間隔で記録した。黒質にお
ける片側的に６−ヒドロキシドパミンにより損傷を与え
られたラットに基づく実験において（４週前）、３０〜
１００mg／kgの用量でのモダフィニルは、ドパミン性薬
物の３０分前に与えられる場合、アポモルフィン及びア
ンフェタミン誘発性回転行動を変えないことを示した。
【００２２】基線及び曲線により形成される領域値（全
体の効果）は、任意の単位で平均±ＳＥＭとして示され
る。ピーク値（最大の応答）は、回転計数（３６０゜の
回転／５分）として示される。統計学的分析が、非子宮
旁試験、処置ｖｓ対照（ *ｐ＜０．０５）及び用量関連
効果（表に書かれた有意性）のための Jonckheere-Terp
stra試験（ＪＴ）により行なわれた。データは、表４に
要約される。
【００２３】
【表４】
【００２４】アポモルフィン誘発性同側回転行動の測定
による精神行動学的研究は、モダフィニルが、エンドセ
リン−１誘発性線状損傷を有するラットにおける同側回
転運動の用量依存性阻害を引き起こすことを示す。この
阻害は、１００mg／kgの用量で完全である。
【００２５】組織／解剖病理学的、生化学的及び精神行
動学的結果は、調和し、そしてモダフィニルがニューロ
ン生存性、栄養機能及び機能に対して直接的な又は間接
的な作用により、並びに損傷内及びそのまわりでの神経
膠反応の低下により抗−虚血性効果を付与することを示
す。
【００２６】３．光化学的に誘発された脳梗塞に対する
研究：これらの研究は、Marc De RYCKなど. 、 Stroke
20, IV, 1383により開示される光化学的発作モデルを用
いる。
【００２７】後足の配置誤まりに対する研究：Sprague-
Dawleyラットの知覚運動皮質の血栓症を光化学的に誘発
した後、高められたビームに基づく対側性後足の配置誤
まりの数に対するモダフィニルによる６日間の処理の効
果が表５に示される。
【００２８】
【表５】
【００２９】表５に示されるように、１０〜１００mg／
kgの用量でのSprague-Dawleyラットのモダフィニル処理
は、毎日のモダフィニル処理の後７日目に、対側性後足
の配置誤まりの数の用量関連低下性を生成する。この作
用は、１００mg／kgのモダフィニルで有意になる。
【００３０】後足の配置誤りに基づくこれらの結果は、
６日間のモダフィニル処理が、発作の後に生じる運動障
害現象（他の脳部分における二次変化）を減じ得ること
を示唆する。
【００３１】回転行動に対する研究：感覚運動皮質に光
化学的に誘発された血栓症を有するSprague-Dawleyラッ
トにおけるアポモルフィン誘発性対側性回転行動に対す
るモダフィニルによる６日間の処理の効果が表６に示さ
れる。
【００３２】
【表６】
【００３３】感覚運動皮質に光化学的に誘発された血栓
症を有するSprague-Dawleyラットにおけるアポモルフィ
ン誘発された対側性回転行動に対するモダフィニルの種
々の用量による６日間の処理の効果が表７に示される。
【００３４】
【表７】
【００３５】６日間のモダフィニル処理が、感覚運動皮
質に病巣の虚血症を有するラットにアポモルフィンによ
り誘発された対側性回転行動を、用量関連態様で増強す
る発見が実質的に興味あるものである。その発見は、皮
質における病巣の虚血症による多くのコルチコ線条体性
グルタメート繊維の除去に基づいて、６日間のモダフィ
ニル処理は、ＤＡレセプター活性化の作用の延長に導び
くアポモルフィンによるドパミン性(DAergic) 活性化に
線条体神経細胞を敏感にするように思われることを示
す。
【００３６】一緒にすれば、光化学的発作モデルに得ら
れる結果は、６日間のモダフィニル処理が、損傷の後、
７日目で主に評価される場合、運動障害現象を減じ、そ
して梗塞体積又は大グリア細胞及び小グリア細胞反応の
大きさを変えないで、新皮質梗塞の後、運動回復を改良
する可能性を有することを示す。それにもかかわらず、
４時間後、形態学的保護作用がモダフィニル（１００mg
／kg）により示され得る。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）を
    含んで成る、虚血の影響に対するヒト脳組織を保護する
    ための医薬組成物。
  2. 【請求項２】 モダフィニルを含んで成る、脳梗塞の処
    置のための医薬組成物。
  3. 【請求項３】 モダフィニルを含んで成る、脳虚血の処
    置のための医薬組成物。
  4. 【請求項４】 モダフィニルを含んで成る、脳虚血の
    間、損傷部分内の細胞外空間における乳酸濃度を減じる
    ための医薬組成物。
JP4332897A 1991-12-13 1992-12-14 脳組織を保護するためのモダフィニル Expired - Lifetime JPH0825873B2 (ja)

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FR9115534 1991-12-13

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JPH0665070A JPH0665070A (ja) 1994-03-08
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DE (1) DE69204639T2 (ja)
DK (1) DK0547952T3 (ja)
FR (1) FR2684875B1 (ja)
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