JPH08253447A - 芳香族アミン化合物、その製造法および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な芳香族アミン化合物を提供することを目
的とする。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ａr¹及びＡr²は芳香族基；Ｐ及びＱは炭素鎖中
にエーテル状酸素又は硫黄を含んでいてもよい炭素数２
個以上の２価の脂肪族炭化水素残基；Ｒ¹及びＲ³は−Ｃ
Ｏ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ（Ｒは炭化水素残基又は複素環
基）又は炭化水素残基；Ｒ²及びＲ⁴はＨ又はアルキル
基；Ｒ¹とＲ²あるいはＲ³とＲ⁴は隣接するＮと共に含窒
素複素環基を形成していてもよく；ｊは０又は１を示
す。〕で表される化合物またはその塩、その製造法及び
剤。 【効果】優れたＧｎＲＨ受容体拮抗作用を有し、性ホル
モン依存性の疾病などの予防、治療薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れた性腺刺激ホル
モン放出ホルモン（Gonadotropin releasing hormone:
GnRH）受容体拮抗作用を有する新規な芳香族アミン誘導
体、製造法およびその医療用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＧｎＲＨは、視床下部で産生されるアミ
ノ酸１０個からなるデカペプチドであり、下垂体前葉に
存在すると考えられる受容体を介して黄体形成ホルモン
（Luteining hormone）や卵胞刺激ホルモン（Follicle
stimulating hormone）などの分泌を調節し、その結
果、排卵誘発など多義にわたる生理活性を表すことが知
られている。したがって、これらの受容体に対する特異
的かつ選択的な拮抗薬あるいは作動薬は、視床下部から
産生されるホルモン作用を調節し、下垂体前葉ホルモン
の分泌を制御することになる。この結果として、下垂体
前葉ホルモン依存性疾患に対する予防あるいは治療を期
待することができる。ＧnＲＨが１９７１年に見いださ
れて以来、そのアゴニストあるいはアンタゴニスト活性
を期待して多くの類縁体が合成された。例えば、酢酸リ
ュプロレリンは天然のＧnＲＨよりもＧnＲＨ受容体に対
する親和性が高く、代謝も受けにくい化合物である。

【０００３】天然型ＧnＲＨの２０ないし５０倍の活性
を有する酢酸リュプロレリンは、反復投与することによ
り、受容体のダウンレギュレーションを起こし、下垂体
において性腺刺激ホルモンの放出、産生を低下させ、例
えば精巣においては性腺刺激ホルモンに対する反応性の
低下を起こし、テストステロンの産生能が去勢レベルま
で低下する。その結果、こうしたホルモン依存性の癌、
例えば前立腺癌に対して抗腫瘍活性を示すことが知られ
ている。実際、酢酸リュプロレリンは、前立腺癌や子宮
膜症状などの治療薬として臨床で広く用いられている。
しかしながら、これらのＧnＲＨアゴニストはペプチド
性で、経口吸収性が悪く、投与形態が限られてくると共
に、投与を開始してから効果が現れるまでに一時的にア
ゴニスト活性が発現し、血清性ステロイドホルモン濃度
の上昇、骨性疼痛などの一過性憎悪が見られることがあ
る。このような背景から、優れた治療効果が期待され、
しかも上記の副作用がないＧnＲＨ拮抗薬を目指し合成
研究が盛んに行われている。現在、ＧnＲＨ受容体拮抗
作用を有する化合物としては、ＧnＲＨの立体構造を考
慮した環状ヘキサペプチド誘導体（特開昭６１−１９１
６９８）や２環性ペプチド誘導体〔ジャーナル オブ
メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）、１９９
３年、第３６巻、第３２６５〜３２７３頁など多数知ら
れているが、これらはペプチド性であることから経口吸
収性、生体内での安定性などの問題点は依然として残さ
れている。

【０００４】また、非ペプチド性のＧnＲＨ受容体拮抗
作用を有する化合物の合成も盛んに行われており、特開
昭６２−１１６５１４には、式

【化１０】 〔式中、Ｒ¹は−ＮＲ³Ｒ⁴のアミン官能基、４−モルホ
リノ、

【化１１】 であり、Ｒ²は水素、アルコキシ、アルキル、トリフル
オロメチル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシまたはジア
ルキルアミノであり；Ｒ³及びＲ⁴は独立して水素、アル
キルまたはヒドロキシ、ハロゲンもしくはアルコキシで
置換されたアルキルであり；ｍは０または１であり；ｎ
は０、１または２であり；Ｒ⁵はヒドロキシ、アルキ
ル、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニルまた
はヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシもしくはフェニル
で置換されたアルキルであり；Ｒ⁶は水素、アルキル、
カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはフェニルであ
り；そしてＲ⁷は水素、アルキル、アルコキシカルボニ
ルまたはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、フェノキ
シもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキル
である。〕で表されるベンゾアゼピン化合物が、またジ
ャーナル オブ メディシナルケミストリー（J. Med.
Chem.）１９８９年、第３２巻、第２０３６〜２０３８
頁には、式

【化１２】 で表される化合物がＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン）拮抗作用を有することが記載されている。

【０００５】一方、特開平４−２５３９７０には、式

【化１３】 〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃、メチレンジ
オキシ；Ｒ₄は水素、Ｃ_1-4アルキル；Ａは結合、Ｃ_1-6
アルキレン、アルキリデン；Ｙが結合のときＢはＣ_1-6
アルキレン、アルキリデン；ＹがＯ，Ｓ，ＮＲ⁵のと
き、ＢはＣ_2-6アルキレン；ＸはＣＨ，Ｎ；Ｒ₅は水素、
Ｃ_1-4アルキルを示す。〕で表される化合物が細胞内カ
ルシウム拮抗作用を有する狭心症、心筋梗塞治療薬とし
て用いることができると記載されている。さらに、ジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med.
Chem.）、第３４巻，第１２〜１９頁（１９９１年）に
は、式

【化１４】 〔式中、Ａr¹、Ａr²はＨ、フェニル、２−，３−，４−
ピリジニル；Ａmは２,６−ジメチル−１−ピペリジニ
ル、１−ピペリジニル、２,５−ジメチル−１−ピロリ
ジニル；ｎは１〜４；ＸはＯＨ，Ｈ，シアノ，アミノメ
チル，アセトアミノメチル、カルバモイルを示す。〕で
表される化合物が抗不整脈作用を有すること、アーカイ
ブ オブ インターナショナル ファルマコダイナミク
ス（Arch. int. Pharmacodyn.）、第１０７巻、第１９
４〜２０１頁（１９５６年）には、式

【化１５】 〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ₂，−ＮＨ₂，−ＮＨＣＯＣ
Ｈ₃，−ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₅，−ＣＨ₂ＮＨ₂，−ＣＨ₂ＮＨＣ
ＯＣＨ₃，−ＣＨ₂ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₅，−ＣＮ；ＮＡＡ′は
Ｎ(ＣＨ₃)₂，Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)₂，Ｎ(i−Ｃ₃Ｈ₇)₂，ＮＣ
₄Ｈ₈，ＮＣ₅Ｈ₁₀，ＮＣ₄Ｈ₈Ｏを示す。〕で表される化
合物が副交感神経刺激作用を有すること、

【０００６】特開昭６２−１２３１６４には、式

【化１６】 〔式中、ＸおよびＹは、同一であるかまたは相違してい
て、フェニル基の群から選ばれ、該フェニル基のおのお
のは、ハロゲンとＣＦ₃とＯＨと１ないし４個の炭素原
子をもつアルコキシとの中から選ばれる１個または２個
の基によって場合により置換されており：Ｒ¹およびＲ²
は、同一であるかまたは相違していて、１個から４個ま
での炭素原子をもつ低級アルキル基の群からそれぞれ選
ばれるか或いはＲ¹およびＲ²は窒素原子と一緒になって
飽和５員もしくは６員環を形成し：Ｒ³およびＲ⁴は、水
素と１ないし６個の炭素原子をもつ低級アルキルもしく
はアルケニル基とシクロペンチルとシクロヘキシルとの
中からそれぞれ選ばれ：ｎは０または１である〕で表さ
れる化合物が抗腫瘍活性を有することが報告されてい
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、医薬品
として十分満足できる優れたＧnＲＨ受容体拮抗作用を
有する非ペプチド性の化合物は未だ見出されていない。
そこで、前記の公知化合物とは化学構造が異なり、優れ
たＧnＲＨ受容体拮抗作用を有する臨床上有用かつ安全
な芳香族アミン誘導体の開発が待たれている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＧｎＲＨ
受容体拮抗作用を示す化合物を求めて鋭意種々検討した
結果、非ペプチド性化合物であって、式

【化１７】 〔式中、Ａr¹およびＡr²はそれぞれ置換基を有していて
もよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ炭素鎖中にエー
テル状酸素または硫黄を含んでいてもよい炭素数２個以
上の２価の脂肪族炭化水素基、Ｒ¹およびＲ³はそれぞれ
i）−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯＮＨ−Ｒ（Ｒは置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示す）で表されるアシル基またはii）置
換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ²およびＲ⁴はそ
れぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキ
ル基、Ｒ¹とＲ²あるいはＲ³とＲ⁴は隣接する窒素原子と
共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
ていてもよく、ｊは０または１を示す。〕で表される化
合物〔化合物（I）〕またはその塩、およびこれらを含
む式

【化１８】 〔式中、Ｐ^aおよびＱ²はそれぞれ炭素鎖中にエーテル状
酸素または硫黄を含んでいてもよい２価の脂肪族炭化水
素基、Ｒ^1aおよびＲ^3aはそれぞれアシル基または置換基
を有していてもよい炭化水素基、Ｒ^1aとＲ²あるいはＲ
^3aとＲ⁴はそれぞれ隣接する窒素原子と共に置換基を有
していてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物〔化合物（I′）〕またはその塩が、環状の置換基の
有無あるいは種類にあまり影響される事なく、予想外に
も優れたＧnＲＨ受容体拮抗作用を有し、しかも低毒性
で臨床上有用であることを見出し、これらに基づいて本
発明を完成した。

【０００９】すなわち、本発明は、（１）化合物（I）
またはその塩、（２）式

【化１９】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩と式 Ｒ⁴−Ｌ 〔式中、Ｌは脱離基およびＲ⁴は請求項１記載と同意義
を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ
ることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
および（３）化合物（I′）またはその塩を含有してな
る性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤などに関
する。上記式（Ｉ）中、Ａr¹およびＡr²は好ましくはそ
れぞれハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロ
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチ
オ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ
_6-14アリール基、ＰおよびＱがそれぞれ炭素鎖中にエー
テル状酸素または硫黄を含んでいてもよい炭素数２ない
し６の脂肪族炭化水素基、Ｒ¹およびＲ³がそれぞれi）
−ＣＯ−Ｒ^aまたは−ＣＯＮＨ−Ｒ^a（式中、Ｒ^aはａ）
ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を
１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16ア
ラルキル基、またはｂ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよい炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から
選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０
員複素環基を示す。）で表されるアシル基またはii）ハ
ロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カル
ボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カル
ボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基および
５または６員複素環基から選ばれる置換基を１ないし５
個有していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケ
ニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル
基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16アラルキル基、
Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれi）水素原子またはii）ハロゲ
ン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基および５ま
たは６員複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよいＣ_1-6アルキル基、またはＲ¹とＲ²また
はＲ³とＲ⁴が

【００１０】i）式

【化２０】 ｂ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を
１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16ア
ラルキル基、またはｃ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよい、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１
０員複素環基、およびＷ^aは水素またはヒドロキシル基
を示す。））、

【００１１】ii）

【化２１】 （Ｂ環はオキソ基または１ないし５個のＣ_1-6アルキル
基で置換されていてもよい単環または２環性４ないし１
２員環、およびＤ環はハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよい４ないし１２員芳香環を示す。）または

【００１２】iii）

【化２２】 （Ｅ環はハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、
ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい５
ないし１０員芳香環、Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または
−ＣＨ（ＯＨ）−、Ｙは−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−Ｎ
Ｗ^b−（Ｗ^bはａ）水素原子、またはｂ）ハロゲン原子、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリ
ール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基および５または６員複
素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
よいＣ_1-6アルキル基、ｋ＋ｍは１ないし４の整数、お
よびｎは１ないし３の整数を示す。）で表される隣接す
る窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素
環基である。

【００１３】Ｒ¹は好ましくはハロゲン原子、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基およびＣ_1-6アルコキシ
−カルボニル基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよいi）Ｃ_7-16アラルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロ
アルキル基またはiii）ベンゾ−Ｃ_3-6シクロアルキル基
である。Ｒ³は好ましくは、−ＣＯ−Ｒ^b（Ｒ^bがハロゲ
ン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シア
ノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
シル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルス
ルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基および５ま
たは６員複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有
していてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル
基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、
Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16アラルキル基）であ
る。

【化２３】

【００１４】好ましくは

【化２４】 （Ｅ^a環はハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、
ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アル
キル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
ル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基
から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよいベ
ンゼン環を示す。）である。ＰおよびＱは好ましくはそ
れぞれＣ_2-6アルキレン基またはＣ_2-6アルキレン基であ
る。さらに好ましくは、それぞれＣ_3-5アルキレン基で
ある。

【００１５】Ｒ⁴は好ましくは水素原子である。ｊは好
ましくは０である。式

【化２５】 〔式中、Ａr³およびＡr⁴はそれぞれハロゲン化されてい
てもよいフェニル基、Ａlk₁およびＡlk₂はそれぞれＣ
_2-6アルキレン基、Ａr⁵はハロゲン原子およびハロゲン
化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基から選ばれる置
換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキル基、およびＥ
^a環はハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基、
Ｃ_1-3アルキル−カルボニル基およびアミノ基から選ば
れる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環
を示す。〕で表される化合物が好ましい。上記（３）の
拮抗剤としては、性ホルモン依存性疾患治療薬が好まし
く、さらに腫瘍、前立腺肥大症、子宮内膜症、早発思春
期症または月経前症候群治療薬が好ましい。

【００１６】Ａｒ¹およびＡｒ²で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」とは、例
えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などを含み、特
に芳香族炭化水素基が好ましい。該「芳香族炭化水素
基」とは、例えば炭素数が６ないし１４個の単環式ある
いは縮合多環式芳香族炭化水素などを示し、具体的には
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、
アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが用いられる。
特にフェニル基が汎用される。該「芳香族複素環基」と
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは１個な
いし３個のヘテロ原子を含む５ないし１４員の単環式あ
るいは２または３環式の芳香族複素環基などを示す。具
体的には、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−ピ
リジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、４−
キノリル、８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニ
ル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリ
ル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソ
オキサゾリル、１−インドリル、２−イソインドリルな
どの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし
１０員の（単環式または２環式）芳香族複素環基などが
用いられる。特に、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子
を含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、２−ピ
リジル、４−ピリジルなど）などが汎用される。

【００１７】Ａｒ¹およびＡｒ²で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換
基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基
（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
ど）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなど）、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基
（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）、Ｃ_6-10アリール基（例えばフェニル、ナフタレン
など）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例えば、フェニルオ
キシ、ナフタレンオキシなど）などが挙げられる。該
「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」
は、例えば上記の中から選ばれた適切な置換基をその環
上の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は
同一または異なっていてもよい。

【００１８】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基」とは、例えば１な
いし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−
ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタ
フルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプ
ロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシルなど）などを示す。本明細書中で用いられる
用語「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキ
ル基」とは、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していても
よいＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−ク
ロロシクロヘキシルなど）など示す。本明細書中で用い
られる用語「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基」とは、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_1-6アルコキシ基（例えばメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,
２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなど）などを示す。

【００１９】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基」とは、例えば
１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
チオ基（例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ト
リフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロ
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）などを
示す。Ｒ、Ｒ¹およびＲ³で表される用語「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例え
ば炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示
し、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基などが用いられる。具体
的には、例えば以下のような炭素数１ないし１６個の鎖
状、分枝状または環状炭化水素基などが好ましい。

【００２０】a) Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、 b) Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c) Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシルなど）、 d) Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、またシクロヘキシルは、１ないし３個のＣ_1-6ア
ルコキシ基（例えば、メトキシなど）を有していてもよ
いベンゼン環と縮合していてもよい、 e) Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、キ
シリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２
−インデニル、２−アンスリルなど）、特にフェニル
基、 f) Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−
フェニルペンチルなど）、特にベンジル基。

【００２１】Ｒ、Ｒ¹およびＲ³で表される用語「置換基
を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置
換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ
基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
ど）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例えば、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなど）、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ_１−６
アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エ
チルスルホニルなど）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル
基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル
など）、Ｃ_6-10アリール基（例えば、フェニル、ナフタ
レンなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例えば、フェニ
ルオキシ、ナフタレンオキシなど）、５または６員の複
素環基（例えば、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄
から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む環を示
し、具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジ
ニル、２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−ま
たは４−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−
ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−
ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−
ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾ
リルなど）などが挙げられる。該「置換基を有していて
もよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、例えば上記の
中から適切な置換基を選び、炭化水素基の置換可能な位
置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していて
もよく、置換基数が２個以上の場合は同一または異なっ
ていてもよい。

【００２２】Ｒで表される用語「置換基を有していても
よい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原
子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
た１種または２種、好ましくは、１個ないし３個のヘテ
ロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）
複素環基（例えば、１−，２−または３−ピロリジニ
ル、２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−また
は４−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピ
ペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル
などの非芳香性複素環基、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フ
リル、４−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリ
ル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、２
−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリ
ル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−イソ
インドリルなどの芳香性複素環基など）などが用いられ
る。中でも「置換基を有していてもよい芳香族複素環
基」が好ましく、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素
原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ま
しくは１個ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし１０
員の（単環式または２環式）芳香族複素環基（具体的に
は、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、４−キノリル、８
−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリ
ミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリ
ダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリ
ル、１−インドリル、２−イソインドリルなど）などが
汎用される。特に、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテ
ロ原子を含む５または６員の芳香族複素環基（例えば、
２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリ
ジルなど）などが汎用される。該「置換基を有していて
もよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置
換基としては、例えば前記Ａｒ¹およびＡｒ²で表される
用語「置換基を有していてもよい芳香族基」が有してい
てもよい置換基と同様のものなどが用いられる。

【００２３】Ｒ²およびＲ⁴で表される用語「置換基を有
していてもよいアルキル基」の「アルキル基」とは、例
えば炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝状の低級ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなど）などを示す。該「アル
キル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前
記Ｒ、Ｒ¹およびＲ³で表される用語「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様
のものなどが用いられる。ＰおよびＱで表される用語
「炭素鎖中にエーテル状の酸素または硫黄を含んでいて
もよい炭素数２個以上の２価の脂肪族炭化水素基」の
「炭素数２個以上の２価の脂肪族炭化水素基」とは、例
えば飽和または不飽和の脂肪族炭化水素の同一または異
なった炭素原子に結合する水素原子を１個づつ取り除い
てできる炭素数２個以上の２価の基などを示し、炭素数
が６以下のものが好ましい。具体的には

【００２４】（i）アルキレン基（例えば

【化２６】 （ii）アルケニレン基（例えば

【化２７】 （iii）アルキニレン基（例えば

【化２８】 などが用いられる。好ましくは、Ｃ_2-6アルキレン基
（例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレンなど）、Ｃ_2-6アルケニレ
ン基（例えば、ビニレン、プロペニレンなど）、Ｃ_2-6
アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレンな
ど）などが汎用される。さらに好ましくはＣ_2-6アルキ
レン基である。該「２価の炭素数２個以上の脂肪族炭化
水素基」は、さらに炭素鎖中にエーテル状の酸素または
硫黄を含んでいてもよく、具体的には、例えば

【化２９】 などが用いられる。

【００２５】Ｐ^aおよびＱ^aで表される用語「炭素鎖中に
エーテル状の酸素または硫黄を含んでいてもよい２価の
脂肪族炭化水素基」の「２価の脂肪族炭化水素基」と
は、例えば飽和または不飽和の脂肪族炭化水素の同一ま
たは異なった炭素原子に結合する水素原子を１個づつ取
り除いてできる炭素数１個以上の２価の基などを示し、
炭素数が６以下のものが好ましい。具体的には（i）ア
ルキレン基（例えば

【化３０】 （ii）アルケニレン基（例えば

【化３１】 （iii）アルキニレン基（例えば

【化３２】 などが用いられる。好ましくは、Ｃ_2-6アルキレン基
（例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレンなど）、Ｃ_2-6アルケニレ
ン基（例えば、ビニレン、プロペニレンなど）、Ｃ_2-6
アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレンな
ど）などが汎用される。

【００２６】該「２価の脂肪族炭化水素基」は、さらに
炭素鎖中にエーテル状の酸素または硫黄を含んでいても
よく、具体的には、例えば

【化３３】 などが用いられる。Ｒ^1aおよびＲ^3aで表される用語「ア
シル基」とは、例えば−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−
ＳＯ−Ｒ、−ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは置換基を有していてもよ
い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基
示す）などを示し。特に−ＣＯ−Ｒなどが汎用される。

【００２７】Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ^1aとＲ²、Ｒ^3aと
Ｒ⁴で表される用語「置換基を有していてもよい含窒素
複素環基」の「含窒素複素環基」とは、結合部分の窒素
原子以外のヘテロ原子として、例えば窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれた１または２種、好ましく
は１ないし３個を含んでいてもよい縮合環または非縮合
環の含窒素複素環基などを示す。該「含窒素複素環基」
が有していてもよい置換基としては、例えばＡｒ¹およ
びＡｒ²が有していてもよい置換基と同様のものなどが
用いられる。該「置換基を有していてもよい含窒素複素
環基」としては、例えば(i)

【化３４】 （Ａ環は１または２個のヒドロキシル基またはオキソ基
で置換されていてもよい４ないし８員環；

【化３５】 （Ｗは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよい複素環基、Ｗ^aは水素
原子またはヒドロキシル基を示す））、

【００２８】(ii)

【化３６】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い４ないし１２員環；Ｄ環は置換基を有していてもよい
４ないし１２員芳香環を示す）、好ましくは、

【化３７】 （Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されていてもよ
い４ないし１２員環；Ｄ^aはハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシなど）、ニトロ基、アミノ基またはＣ_1-6アル
キル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル
など）を示す、

【００２９】（iii）

【化３８】 （Ｅ環は置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香
環；Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または−ＣＨ(ＯＨ)−；
Ｙは−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−ＮＷ^b−（Ｗ^bは水素原
子または置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基を
示す）；ｋ＋ｍは１ないし４の整数；ｎは１ないし３の
整数を示す）、または（iv）置換基を有していてもよい
含窒素芳香族複素環基などが用いられ、上記の中では、
例えば（i）、（ii）または（iii）などが好ましく、さ
らに（i）または（iii）などが好ましい。特に（iii）
が好ましい。

【００３０】Ａで表される用語「１または２個のヒドロ
キシル基またはオキソ基で置換されていてもよい４ない
し８員環」としては、例えば

【化３９】 （Ｖは、前記と同意義；Ｇは、例えばフッ素、塩素など
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなどのＣ_1-6アルキル基；メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシなどのＣ_1-6アルコキシ基な
どを示す）などが汎用される。Ｗで表される用語「置換
基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば前
記Ｒ、Ｒ¹またはＲ³で表される用語「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられ、特
にＣ_6-14アリール基（例えば、フェニルなど）、Ｃ_7-16
アラルキル基（例えば、ベンジルなど）などが好まし
い。この炭化水素基が有していてもよい置換基として用
いられるものは、例えば前記Ｒ、Ｒ¹およびＲ³で表され
る「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のも
のなどが挙げられる。

【００３１】Ｗで表される用語「置換基を有していても
よい複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２
種、好ましくは１個ないし３個のヘテロ原子を含む５な
いし１０員の（単環式または２環式）複素環基などを示
す。具体的には、１−，２−または３−ピロリジニル、
２−または４−イミダゾリジニル、２−，３−または４
−ピラゾリジニル、１−，２−，３−または４−ピペリ
ジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２
−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、４−キノリル、８−キノ
リル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニ
ル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−イソインドリルなどが挙げられ、中で
も芳香性のものが好ましい。特に、例えば炭素原子以外
に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１な
いし３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素
環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、４−ピリジルなど）などが汎用される。該「置換
基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有し
ていてもよい置換基としては、例えば前記Ａｒ¹および
Ａｒ²で表される用語「置換基を有していてもよい芳香
族基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが同
様の個数用いられる。

【００３２】Ｂで表される用語「１または２個のオキソ
基で置換されていてもよい４ないし１２員環」として
は、例えば

【化４０】 などが用いられる。ＤおよびＥで表される用語「置換基
を有していてもよい４ないし１２員芳香環」の「芳香
環」とは、例えばベンゼン環、ナフタレン環、４ないし
１２員（好ましくは、５ないし１０員）の芳香族複素環
（例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む
環、具体的には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピ
リダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオ
フェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサ
ゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、
インドール、イソインドール環など）などを示し、具体
的には、

【化４１】 などが用いられる。Ｄ環は、例えばベンゼン環、ピリジ
ン環が好ましく、特にベンゼン環が汎用される。Ｅ環
は、例えばベンゼン環が好ましい。

【００３３】該「置換基を有していてもよい芳香環」が
有していてもよい置換基としては、例えば前記Ａｒ¹お
よびＡｒ²で表される用語「置換基を有していてもよい
芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものなど
が同様の個数用いられる。Ｗ^bで示される用語「置換基
を有していてもよいＣ_1-6アルキル基」の「Ｃ_1-6アルキ
ル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどを示す。該「置換基を有
していてもよいＣ_1-6アルキル基」が有していてもよい
置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シ
クロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、カル
ボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ
_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基および５また
は６員複素環基などが用いられる。

【００３４】該「置換基を有していてもよい含窒素芳香
族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」とは、例えば
炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２
種、好ましくは、１ないし３個のヘテロ原子を含んでい
てもよい５ないし１０員の（単環式または２環式）芳香
族環基などを示す。具体的には、

【化４２】 などが挙げられる。カウンターイオンを必要とする場
合、例えば、ハロゲンイオン（例えば、塩素イオン、臭
素イオン、ヨウ素イオンなど）などが用いられる。該
「置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基」が
有していてもよい置換基とは、例えば前記Ａｒ¹および
Ａｒ²で表される用語「置換基を有していてもよい芳香
族基」が有していてもよい置換基と同様のものなどが用
いられる。前記式中、Ａr¹およびＡr²はそれぞれ置換基
を有していてもよい芳香族基を示す。Ａr¹およびＡr²で
表される芳香族基は、それぞれＣ_6-10アリール基（例え
ば、フェニル基など）などが汎用される。

【００３５】Ａｒ¹およびＡｒ²で表される用語「置換基
を有していてもよい芳香族基」は、例えばハロゲン原
子、メチレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、フェニル基お
よびフェニルオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換
基を有していてもよい（i）Ｃ_6-14アリール基または（i
i）炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし
１０員の（単環式または２環式）芳香族基などが好まし
い。前記式中、ＰおよびＱはそれぞれ炭素鎖中にエーテ
ル状酸素または硫黄を含んでいてもよい炭素数２個以上
の２価の脂肪族炭化水素基を示す。ＰおよびＱの好まし
い例は、例えばそれぞれが炭素鎖中にエーテル状酸素ま
たは硫黄を含んでいてもよいＣ_2-6アルキレン基または
Ｃ_2-6アルケニレン基などである。さらに好ましいもの
は、Ｃ_2-6アルキレン基またはＣ_2-6アルケニレン基であ
り、特にＣ_3-5アルキレン基（例えば、トリメチレン、
テトラメチレンなど）などが汎用される。前記式中、Ｐ
^aおよびＱ^aはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または
硫黄を含んでいてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示
す。

【００３６】Ｐ^aおよびＱ^aの好ましい例は、例えばそれ
ぞれが炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでい
てもよいＣ_2-6アルキレン基またはＣ_2-6アルケニレン基
などである。さらに好ましいものは、Ｃ_2-6アルキレン
基またはＣ_2-6アルケニレン基であり、特にＣ_3-5アルキ
レン基（例えば、トリメチレン、テトラメチレンなど）
などが汎用される。前記式中、Ｒ¹およびＲ³はそれぞれ
i）−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯＮＨ−Ｒ（Ｒは置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よい複素環基を示す）で表わされるアシル基または i
i）置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ¹は
例えば置換基を有していてもよい炭化水素基が好まし
い。Ｒ³は、例えば−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯＮＨ−Ｒで
表わされるアシル基などが好ましい。Ｒ、Ｒ¹またはＲ³
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
は、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シ
クロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、カル
ボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−
Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ
_6-10アリール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基および５また
は６員の複素環基から選ばれた１ないし３個の置換基を
有していてもよい（i）Ｃ_1-6アルキル基、（ii）Ｃ_2-6
アルケニル基、（iii）Ｃ_2-6アルキニル基、（iv）ベン
ゼン環と縮合していてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、
（v）Ｃ_6-14アリール基または（vi）Ｃ_7-16アラルキル
基などが好ましい。

【００３７】Ｒ¹はハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
い i）Ｃ_7-16アラルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアルキル
または iii）ベンゾ−Ｃ_3-6シクロアルキル基が好まし
い。Ｒで示される「置換基を有していてもよい複素環
基」は、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ
_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基および
Ｃ_6-10アリールオキシ基から選ばれた１ないし３個の置
換基を有していてもよい５ないし１０員の複素環基など
が好ましい。

【００３８】Ｒ³は、例えば−ＣＯ−Ｒなどが好まし
い。Ｒ³は−ＣＯ−Ｒ^b（Ｒ^bがハロゲン原子、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6
アルキルスルフィニル基および５または６員複素環基か
ら選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキ
ニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール
基またはＣ_7-16アラルキル基）が好ましい。Ｒ^bは例
えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリ
ール基およびＣ_6-10アリールオキシ基から選ばれた１な
いし３個の置換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキル
基である場合が汎用される。特に好ましくは１ないし３
個のハロゲン原子またはＣ_1-6アルコキシ基で置換され
ていてもよいＣ_7-16アラルキル基である。

【００３９】前記式中、Ｒ^1aおよびＲ^3aはそれぞれアシ
ル基または置換基を有していてもよい炭化水素基を示
す。Ｒ^1aは例えば置換基を有していてもよい炭化水素基
が好ましい。Ｒ^3aは例えばアシル基が好ましい。前記式
中、Ｒ²およびＲ⁴はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよいアルキル基を示す。Ｒ²およびＲ⁴で表さ
れる「置換基を有していてもよいアルキル基」は、例え
ばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例
えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカ
ルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ス
ルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルス
ルフィニル基およびＣ_6-10アリール基から選ばれた１な
いし３個の置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基
などが汎用される。

【００４０】Ｒ²は、例えば（i）水素原子または（ii）
フェニル基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
（例えば、ベンジルなど）などの場合が汎用される。Ｒ
⁴は、水素原子である場合が汎用される。前記式中、ｊ
は０または１を示す。ｊは０である場合が好ましい。前
記式中、Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ^1aとＲ²あるいはＲ^3a
とＲ⁴は隣接する窒素原子と共に置換基を有していても
よい含窒素複素環基を形成していてもよい。

【化４３】 例えば（i）

【化４４】 （Ｅ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示
し、好ましくは、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノな
ど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基
から選ばれた１ないし４個の置換基を有していてもよい
ベンゼン環などが好ましい）、または

【００４１】（ii）

【化４５】 ｂ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を
１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16ア
ラルキル基、またはｃ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよい、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１
０員複素環基、およびＷ^aは水素またはヒドロキシル基
を示す。）である場合などが汎用される。Ｗはハロゲン
原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基で置換されていてもよいフェニル基などが好まし
い。式（I）で表される化合物の好ましいものを以下に
例示する。

【００４２】（１）式

【化４６】 〔式中、Ａr³およびＡr⁴はそれぞれ置換基を有していて
もよいフェニル基；Ａlk₁およびＡlk₂はそれぞれＣ_2-6
アルキレン基；Ａr⁵は置換基を有していてもよいアラル
キル基；Ｅ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環
を示す。〕で表される化合物またはその塩。Ａｒ³およ
びＡｒ⁴は、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、
カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、
Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基から選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ル基などが好ましい。Ａｒ⁵は、例えばハロゲン原子、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミ
ノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6ア
ルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10
アリールオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を
有していてもよいＣ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジ
ルなど）などが好ましい。特にハロゲンまたはハロゲン
化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基で置換されてい
てもよいＣ_7-16アラルキル基が好ましい。

【００４３】Ｅ^a環は、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スル
ホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスル
フィニル基、Ｃ _6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオ
キシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していて
もよいベンゼン環などが好ましい。特に好ましくはハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基、Ｃ_1-3アル
キル−カルボニル基およびアミノ基から選ばれた１ない
し３個の置換基を有していてもよいベンゼン環などであ
る。

【００４４】（２）式

【化４７】 ｂ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニト
ロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
ル基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を
１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16ア
ラルキル基、またはｃ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
ていてもよい、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄か
ら選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１
０員複素環基、およびＷ^aは水素またはヒドロキシル基
を示す。）、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物またはその塩。

【００４５】Ｗは、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、
モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
など）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ
基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフ
ィニル基、Ｃ_6-10アリールおよびＣ_6-10アリールオキシ
基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよ
いフェニル基などが好ましい。

【００４６】（３）式

【化４８】 〔式中、Ｂ環は１または２個のオキソ基で置換されてい
てもよい４ないし１２員環、Ｄ^aはハロゲン原子、Ｃ_1-6
アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-3アルキレンジオ
キシ基、ニトロ基、シアノ基またはＣ_1-6アルキル−カ
ルボニル基、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で
表される化合物またはその塩。前記（１）〜（３）の化
合物において、Ａr³およびＡr⁴は、例えばそれぞれハロ
ゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
コキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基を有してい
てもよいフェニル基である場合などが好ましい。前記
（１）〜（３）の化合物において、Ａlk₁およびＡlk
₂は、例えばそれぞれＣ_3-5アルキレン基（例えば、トリ
メチレン、テトラメチレンなど）である場合などが好ま
しい。前記（１）〜（３）の化合物において、Ａr⁵は、
例えば１ないし３個のハロゲン原子またはハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基で置換されていても
よいＣ_7-16アラルキル基である場合などが好ましい。前
記（１）の化合物において、Ｅ^a環は、例えば１ないし
３個のハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基
で置換されていてもよいベンゼン環である場合などが好
ましい。前記（２）の化合物において、Ｗ^aがハロゲン
原子（好ましくは１個）で置換されていてもよいフェニ
ル基である場合が好ましい。さらに好ましい化合物の例
としては、下記のものなどが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。

【００４７】(1) ７−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−〔２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフチル）〕アミノ｝−４，４−
ジフェニルヘプタン２塩酸塩、(2) １’−（７−アセ
チルアミノ−４，４−ジフェニルヘプチル）−３，４−
ジヒドロ−８−メトキシスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕２塩酸塩、(3) １’−（７
−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプチル）−
３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕２塩酸塩、(4) １’
−（７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘプチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕２塩酸
塩、(5) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１’−
（６−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシル）
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕
２塩酸塩、(6) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（フェニルア
セチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸塩、(7) ３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフ
ェニル−７−〔（４−フルオロフェニルアセチル）アミ
ノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩、

【００４８】(8) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−クロ
ロフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸塩、(9)
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１’−
｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−ニトロフェニルア
セチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸塩、(10) ３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフ
ェニル−７−〔（４−メトキシフェニルアセチル）アミ
ノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩、(11) ３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛７−〔（３，４−ジメトキシ
フェニルアセチル）アミノ〕−４，４−ジフェニルヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕塩酸塩、(12) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（３，４
−メチレンジオキシフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチ
ル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジ
ン〕塩酸塩、(13) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（フェノキ
シアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸塩、

【００４９】(14) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（３−チエ
ニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン
−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸塩、(15) ３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−
ジフェニル−７−〔（３−フェニルプロピオニル）アミ
ノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩、(16) ３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩、(17) ３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩、(18) ３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕塩酸塩、(19) ３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
〔（１−ナフチルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸
塩、

【００５０】(20) ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメト
キシ−１’−｛４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−７−〔（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ〕ヘ
プチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペ
リジン〕塩酸塩、(21) Ｎ−（７−（６，７−ジメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−ス
ピロ−２’−ピペリジン−１’−イル）−４，４−ジフ
ェニル−５−ヘプテニル）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオンアミド塩酸塩、(22) （＋）−３，４−
ジヒドロ−６−メトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル
−７−〔（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ〕ヘ
プチル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリ
ジン〕、(23) （−）−３，４−ジヒドロ−６−メトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メトキ
シフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
タレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、(24) （−）
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−
｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メトキシフェニル
アセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン、(25) （−）
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−
｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−フルオロフェニル
アセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、

【００５１】(26) （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−
〔（４−フルオロフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチ
ル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕、(27) （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−フルオロフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕、(28) （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−フルオロフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕、(29) （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１′−｛７−｛〔３−（４−クロロジフェニ
ル）プロピオニル〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕、(30) （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１′−｛７−｛〔３−（４−クロロフェニル）
プロピオニル〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプチ
ル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕、(31) （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕、

【００５２】(32) （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−
ピペリジン〕、(33) ３，４−ジヒドロ−４′−｛４，
４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，３′−モルホリン〕、(34) ３，４−
ジヒドロ−７−メトキシ−４′−｛４，４−ジフェニル
−７−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルア
ミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，３′
−モルホリン〕、および(35) ３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−４′−｛４，４−ジフェニル−７−
〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕
ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，３′−モル
ホリン〕。

【００５３】化合物（I）が塩を形成し、それが医薬品
として用いられる場合、それは薬学上許容可能な塩が好
ましい。薬学上許容可能な塩には、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩のよう
な無機酸塩との塩、または酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、パルミチン酸、サリチル酸塩およびステアリン
酸塩のような有機酸との塩が用いられるが、これらの塩
に限定されるものではない。本発明記載の化合物の合成
法は種々考えられるが、例えばその代表例としてスキー
ム１に示される合成方法などが挙げられる。

【００５４】スキーム１ 製造法１

【化４９】 （スキーム中、Ｐ′およびＱ′はＰおよびＱより炭素数
が１つ少ないものをそれぞれ示し、その他の記号は前記
と同意義を示す。） 製造法２

【化５０】

【００５５】製造法３

【化５１】 （式中、Ｒ⁵は窒素原子のアシル型保護基、Ｌは脱離
基、その他の記号は前記と同意義を示す） Ｒ⁵で表されるアシル型保護基は、例えばホルミル、ア
セチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが用いられる。Ｌで
表される脱離基は、例えばクロル、ブロム、ヨードなど
のハロゲンなどが用いられる。また、Ｒ¹がＲ^1a、Ｒ³が
Ｒ^3a、ＰがＰ^a、ＱがＱ^aのときも上記の製造法と同様に
して製造できる。

【００５６】製造法１ 縮合反応は１〜１．５当量の縮合試薬、例えば、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩（ＷＳＣ）と反応させるか、カルボン酸の対
応する反応性誘導体を経て達成される。反応性誘導体と
しては酸無水物、酸ハライド、活性化エステルなどが挙
げられる。酸無水物としては低級アルキルクロル炭酸エ
ステル（例えば、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプ
ロピル、クロル炭酸ブチルなど）あるいはクロル炭酸フ
ェニルなどとの反応によって生成する混合酸無水物など
が挙げられる。酸ハライドとしては，例えば酸クロリ
ド、酸ブロミドなどが挙げられる。酸クロリドの生成法
としては、１当量以上好ましくは３〜１０当量の塩化オ
キザリル、塩化チオニルあるいは５塩化リンと無溶媒あ
るいはジクロルメタンなどの不活性溶媒中で０℃〜１０
０℃、好ましくは３０〜６０℃で０．５〜３時間撹拌す
ることによって得ることができる。活性エステルとして
は、例えば１−ヒドロオキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
ＢＴ）、ペンタフルオロフェノールなどとのエステルな
どが挙げられる。縮合反応は通常、不活性溶媒中（例え
ば、ジクロルメタン、アセトニトリルなど）で対応する
アミンと０〜８０℃で０．５〜２０時間撹拌することに
より達成される。また、塩基の共存は反応をより円滑に
進める。塩基としては無機塩基・有機塩基どちらも有効
であるが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、４−ピロリジルピリジン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、ＤＢＮなどが挙げられる。

【００５７】還元反応は、例えば文献既知の方法〔例え
ばコンプリヘンシブ オルガニックトランスフォーメー
ション（Comprehensive Organic Transformation）ラー
ロック（R. C. Larock）著 ブイシーエイチ パブリッ
シャーズ インク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）
などに記載されている〕によって、例えば金属水素化物
などを用いて行うことができる。反応は不活性溶媒中
（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルな
どのエーテル系溶媒など）で、１当量以上の金属水素化
物（好ましくは４〜１０当量）を用いて、−２０℃〜１
００℃好ましくは４０〜８０℃、反応時間５分間〜１８
時間で行うことができる。好ましい金属水素化物として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミ
ニウム、ジボランおよびその類縁体などが挙げられる。
本件目的化合物への変換は自体公知の方法（例えば、還
元反応、アルキル化反応、アシル化反応、スルホニル化
反応あるいはイソシアナートとの反応）を組み合わせる
ことにより達成される。アシル化反応、スルホニル化反
応の場合は上記縮合反応と同様の方法で達成される。イ
ソシアナートとの反応は１〜１．５当量のイソシアナー
トと不活性溶媒中で０℃〜５０℃で０．１〜１０時間反
応させることによって達成される。またトリエチルアミ
ンなどの塩基（触媒量〜１当量）の共存は反応をより円
滑に進める場合がある。

【００５８】アルキル化反応においては、不活性溶媒中
で反応温度０℃〜１００℃、反応時間５分間〜１００時
間で反応させることにより行う。不活性溶媒としてはア
ルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテルなど）、ハロゲン系
溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、
芳香族系溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）などを単独あるいはこれらの混合溶
媒などが挙げられる。中でもアセトニトリル、ＤＭＦ、
アセトンなどが好ましい。また塩基と共存させることに
より、反応がより円滑に進行する。塩基としては、無機
塩基、有機塩基ともに有効である。無機塩基の例として
は、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、水素
化物、炭酸塩、炭酸水素塩、有機酸塩などが挙げられ、
中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン
などの３級アミン類が好ましい。また脱離基としては、
塩素、臭素、ヨード、ｐ−トルエンスルホネート、メタ
ンスルホネートなどが好ましい。また条件によってはモ
ノアルキル化やジアルキル化を区別して実施することが
可能である。

【００５９】製造法２ アミン（ＨＮ−Ｒ¹Ｒ²）による脱離基との置換反応は、
アミンのアルキル化などに用いられる常法より行うこと
ができる。その一例としては、化合物（５）と対応する
アミン（ＨＮ−Ｒ¹Ｒ²、１〜３当量）を不活性溶媒中
（例えば、ＤＭＦ、アセトン、エーテル性溶媒の単独あ
るいはこれらの混合溶媒）で必要に応じて、塩基（例え
ば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基あ
るいはトリエチルアミンなどの有機塩基を１〜５当量）
共存下反応温度０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６
０℃で３０分〜２４時間撹拌することにより達成され
る。シアノ基の還元工程は自体公知の方法〔例えばコン
プリヘンシブ オルガニック トランスフォーメーショ
ン（Comprehensive Organic Transformation）ラーロッ
ク（R. C. Larock）著 ブイシーエイチ パブリッシャ
ーズ インク社出版（ＶＣＨ Publishers Inc.）など
に記載されている〕で行うことができる。その具体例と
しては、金属水素化物による還元反応、接触水素化反応
などが挙げられる。

【００６０】金属水素化物による反応は、例えば不活性
溶媒中（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテルなどのエーテル系溶媒など）などの中で金属水素
化物と−２０℃〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃で
反応時間５分間〜１８時間で行うことができる。好まし
い金属水素化物としては、例えば水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウム、ジボランおよびその類縁
体などが挙げられる。接触還元反応は、ラネーニッケ
ル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−炭素など
の金属触媒とアルコール性溶媒あるいはエーテル性溶媒
中で１０℃〜１００℃で１気圧以上好ましくは３〜５０
気圧下で１〜１８時間反応させることにより達成され
る。化合物（６）が２重結合を有する場合は、接触還元
により還元されることもある。

【００６１】製造法３ 化合物（７）からも製造法２と同様にして置換反応を行
い、化合物（４′）に導くことができる。さらに必要で
あれば、窒素原子の保護基Ｒ⁵を常法によって外した後
に、Ｒ³やＲ⁴を導入して化合物（４）を合成することも
できる。脱保護反応は用いる保護基によって異なるが、
通常の加水分解や接触還元などで容易に達成される。こ
のようにして得られた化合物（４）は自体公知の反応
（例えば、加水分解、酸化反応、還元反応、アルキル化
反応、アシル化反応など）と同様にして行うことによ
り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴に新たな置換基の導入を行うこ
とが可能である。上記製造法に必要な合成原料は種々の
手段により合成可能であるが、具体例としては下記の方
法などが挙げられる。上記製造法１ないし３で用いるア
ミノ（ＮＨ−Ｒ¹Ｒ²）は自体公知の方法に従って製造さ
れる。例えば、スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕、スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２’−モルホリン〕、スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペラジン〕誘導体は参考例記載の方法に
より合成した。また、スピロ〔インダン−２（１Ｈ），
２’−ピロリジン〕誘導体はジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー、第２１巻 ５８５頁、１９７８
年に準じて合成した。また、シス，１，２，３，４，４
a，９，１０，１０a−オクタヒドロベンゾ〔f〕キノリ
ンは シンセシス ４９４頁、１９８６年に準じて合成
した。化合物（I）中、ｊが１の化合物は自体公知の方
法に従えばよく、例えば上記製造法３記載の化合物
（４'）を酸化後、脱保護反応に付し、次いで置換基
Ｒ³、Ｒ⁴を導入すればよい。

【００６２】スキーム２

【化５２】 （式中、Ｊ²はシアノ、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニル、ホルミルなどを示す。）を出発原料として
合成することができる。化合物（８）をアクリル酸エス
テル（例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、
アクリル酸ベンジル）、アクリロニトリルあるいは Ｌ−(ＣＨ₂)_nＴ(ＣＨ₂)_m−Ｊ¹ （式中、Ｔは酸素、硫黄、ビニル、結合手、ｎ＋ｍは２
ないし６の整数。Ｌは脱離基を表し、Ｊ¹は低級アルコ
キシカルボニル、シアノを表す。）とエーテル系溶媒
（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
など）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、アルコー
ル系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）、芳
香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、キシレンな
ど）などを単独あるいはこれらの混合溶媒中で、塩基存
在下、−２０℃〜１２０℃で５分〜１８時間反応させる
ことにより化合物（９）に導くことができる。用いる塩
基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピル
アミドなどの強塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの無機塩基、ト
リエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基などが挙げられ
る。中でも、アクリル酸エステルあるいはアクリロニト
リルを用いる場合には接触量〜５当量のＤＢＵ存在下、
エタノールなどのアルコール溶媒中で４０℃〜１００℃
で１〜３時間加熱撹拌することにより製造される。また
Ｌ−(ＣＨ₂)_nＴ(ＣＨ₂)_m−Ｊ¹がブロム酢酸エチル、ヨ
ードプロピオン酸エチル、４−ブロム酪酸エチルの場合
には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系
溶媒中で１〜３当量の水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどの強塩基と−２０℃〜２０℃で５分〜２０時間反
応することにより製造可能である。化合物（８）におい
て置換基Ｊ²は文献公知の方法により炭素鎖を延長する
ことができる。例えば置換基Ｊ²がホルミルの場合に
は、例えばビッティヒ反応、グリニアール反応などを用
いることができる。以下その具体例を、化合物（１０）
を出発原料として化合物（１）の合成例を示す。

【００６３】ビッティヒ試薬（例えば、トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸エチルエステル、ジエチルホスホノ
酢酸エチルエステルなど）などと不活性溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
などのエーテル系溶媒など）の単独あるいはこれらの混
合溶媒中で、必要であれば塩基（例えば、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどを１〜２当量）共存下に０℃
〜８０℃で１０分〜２時間撹拌することにより不飽和カ
ルボン酸誘導体となる。化合物（１１）の２重結合は接
触還元により容易に還元される。接触還元反応は、ラネ
ーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム−
炭素などの金属触媒とアルコール性溶媒あるいはエーテ
ル性溶媒中で１０℃〜１００℃、好ましくは室温で１気
圧以上、好ましくは１〜５気圧下で１〜１８時間反応さ
せることにより製造される。加水分解反応は酸性あるい
は塩基性反応によって容易に行うことができる。塩基性
加水分解反応では、エタノールなどのアルコール系溶媒
と水の混合溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基（１当量以
上）と１０℃〜１００℃、好ましくは、室温付近で０．
５〜２０時間反応させて行われる。

【００６４】スキーム３

【化５３】 （式中、ｈは０ないし２の整数を示す。）

【化５４】 製造法２で用いられる化合物（５）は化合物（１）ある
いはそのエステル体〔例えば、化合物（１１）〕のシア
ノ基の選択的な還元反応によりアルコール体（１２）に
導いた後に脱離基を導入することにより製造できる。還
元反応は文献既知の方法〔例えばコンプリヘンシブ オ
ルガニック トランスフォーメーション（Comprehensiv
e Organic Transformation）ラーロック（R.C. Laroc
k）著 ブイシーエイチ パブリッシャーズ インク社
出版（ＶＣＨPublishers Inc.）などに記載されてい
る〕で行うことができる。例えば金属水素化物を使う例
では、不活性溶媒中（例えばジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテルなどのエーテル系溶媒など）で、金属
水素化物と−２０℃〜１００℃好ましくは１０〜５０℃
で反応時間５分間〜１８時間で行うことができる。好ま
しい金属水素化物としては、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびその類縁体が挙げ
られる。

【００６５】水酸基の脱離基の導入は自体公知の方法
〔例えば、コンプリヘンシブ オルガニック トランス
フォーメーション（Comprehensive Organic Transforma
tion）リチャード C. ラーロック著ＶＣＨ出版記載の方
法〕により行われる。脱離基としてはトシルオキシ基あ
るいはヨードなどが好ましい。例えばトシルオキシ基へ
の変換は０℃〜３０℃でハロゲン系炭化水素溶媒（例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）中でトリエチル
アミンなどの塩基（１〜５当量）共存下、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド（１当量以上好ましくは１〜１．５
当量）と反応させることにより製造される。またヨード
基への変換はトシルオキシ体をヨー化ナトリウムと不活
性溶媒中（例えば、アセトンなど）で１０℃〜１００
℃、好ましくは３０〜５０℃で１０分〜６時間反応させ
ることにより、あるいは化合物（１２）を不活性溶媒中
トリフェニルホスフィン（１〜５当量、好ましくは１当
量）存在下、ヨード（１〜３当量、好ましくは１当量）
と１０〜５０℃で１〜６時間反応させることにより得ら
れる。スキーム４

【化５５】 また、化合物（５）において、Ｐがビニレンである化合
物（５′）は、グリニアール反応を利用して化合物
（９）から導くことができる。

【００６６】スキーム５

【化５６】 グリニアール反応では、化合物（９）を１〜３当量のビ
ニールマグネシウムブロミド、ビニールリチウムなどの
ビニール金属試薬をエーテル系溶媒中（例えば、ＴＨ
Ｆ、エチルエーテルなど）で反応温度−５０〜３０℃、
好ましくは−１０〜０℃で０．５〜１０時間反応させて
化合物（１３）とし、得られた化合物（１３）のハロゲ
ン化はハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなど）あるいはエーテル系溶媒（例えばエチル
エーテル、ＴＨＦなど）などの不活性溶媒中で適当なハ
ロゲン化試薬１〜５当量（例えば、塩化チオニル、３臭
化リンなど）と−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２
０℃で０．１〜２０時間反応させることにより達成され
る。製造３に使われる出発原料（７）は、例えば化合物
（１）あるいはそのエステル体から還元反応を経て合成
できる。窒素原子の保護基の導入は用いる保護基によっ
て反応が異なるが、好ましい保護基として挙げられるホ
ルミル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルなどは前
記アシル化反応と同様にして行われる。また、脱離基Ｌ
の導入は、自体公知の方法〔例えば、コンプレヘンシブ
オルガニック トランスフォーメイション（Comprehe
nsive Organic Transformation）、リチャード C. ラー
ロック著、ＶＣＨ出版記載の方法〕またはそれに準じた
方法により行われる。

【００６７】スキーム６

【化５７】 本件目的化合物およびその原料化合物またはその塩は、
公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、
晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精
製することができるが、単離することなくそのまま反応
混合物として次の工程の原料として供されてもよい。ま
た、前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応
において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基に
ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が
導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を
除去することにより目的化合物を得ることができる。ア
ミノ基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル−カル
ボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカルボ
ニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルオ
キシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキ
ル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレン基などが用いられる。これらの基は、１な
いし３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されていてもよ
い。

【００６８】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フ
ェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基（例えば、ホルミル、アセチル、エチルカル
ボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換
されていてもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、
例えばＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルな
ど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例えば、ベン
ジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
ホルミル、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾ
イル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例えば、ベ
ンジルカルボニルなど）、ピラニル基、フラニル基、シ
リル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個
のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基
（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されて
いてもよい。また、これらの保護基の除去方法として
は、それ自体公知またはそれに準じる方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどを使用する方法などが用いられる。

【００６９】本発明の化合物（Ｉ）、化合物（I′）ま
たはその医薬的に許容される塩は、人および哺乳動物
（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ
など）に対し、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用により性腺刺激
ホルモンの分泌を抑制し、血中性ステロイドホルモン濃
度を制御することによって、排卵抑制作用、卵子の着床
防止作用、あるいはヒトの無月経症、前立腺癌、前立腺
肥大症、子宮内膜症、乳癌、ニキビ、早発思春期症、月
経前症候群、多嚢胞性卵巣病、アンドロゲン過剰症など
の予防ならびに治療のために安全に使用することがで
き、また食肉の肉質改善にも有効である。好ましくは、
前立腺肥大症、子宮内膜症、早発思春期症、月経前症候
群などの治療である。本発明のＧｎＲＨ受容体拮抗薬
は、哺乳動物、特に女性においてＧｎＲＨ受容体作動薬
と組み合わせて使用することにより、内因性性腺刺激ホ
ルモンを適性レベルに調整、維持することが可能であ
り、排卵誘発に有効である。本発明の化合物（Ｉ）また
はその塩は、毒性が低く、副作用も少ない。ラットにお
ける本件化合物の経口投与による急性毒性（ＬＤ₅₀）
は、１００mg／kg以上である。本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、そのままあるいは自体公知の方法にした
がって、医学的に許容される担体を混合した医薬組成
物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含
む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含
む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的
または非経口的に安全に投与することができ、その投与
量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異な
るが、例えば、前立腺癌の治療には、成人（６０ｋｇ）
に対して、経口的に投与する場合、１日当たり有効成分
（化合物（I）、（I′）またはその塩として、０．１な
いし５００mg、好ましくは、１０ないし１００mgを１日
１ないし数回に分けて投与するのがよい。

【００７０】医薬的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マルクゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００７１】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。以下の参考例、実施例中の「室温」は、０ないし
３０℃を示し、その他の定義は、次の意味を示す。 s : シングレット(singlet) d : ダブレット(doublet) t : トリプレット(triplet) q : クアルテット(quartet) m : マルチプレット(multiplet) br : ブロード(broad) ABq : ＡＢクアルテット（ＡＢquartet） dd : ダブルダブレット（double doublet） J : カップリング定数(coupling constant) Hz : ヘルツ(Herz) CDCl₃ : 重クロロホルム THF : テトラヒドロフラン DMF : Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO : ジメチルスルホキシド¹ H-NMR : プロトン核磁器共鳴（測定はフリー体を用い
た）

【００７２】

【実施例】

参考例１−１ ３，３−ジフェニル−３−ホルミルプロピオニトリル ジフェニルアセトアルデヒド（１ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナト
リウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ml）懸
濁液をゆっくり滴下した。滴下終了後、混合物をさらに
２０分間撹拌した。その後ブロモアセトニトリル（０．
４１ml）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物
を氷水中にあけ、分離した油状物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．８５ｇ）
を無色油状物として得た。 参考例１−２ ４，４−ジフェニル−４−ホルミルブチロニトリル ジフェニルアセトアルデヒド（２５．６ｇ）、アクリロ
ニトリル（１２．５ml）と１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ：２．５
ｇ）とをイソプロパノール（２５０ml）中、７０℃で６
時間加熱撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合
物（１９．８ｇ）を無色プリズム晶として得た。〔表
１〕にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトルを示
す。

【００７３】参考例２−１ エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ペンテ
ノエート ３，３−ジフェニル−３−ホルミルプロピオニトリル
（０．８５ｇ）と（カルベトキシメチレン）トリフェニ
ルホスホラン（１．４６ｇ）をクロロホルム（２０ml）
中、７時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標
題化合物（０．７ｇ）を無色油状物として得た。参考例
２−１と同様にして、参考例２−２を合成した。 参考例２−２：エチル ６−シアノ−４，４−ジフェニ
ル−２−ヘキセノエート 〔表２〕にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトルを
示す。 参考例３−１ （４−クロロフェニル）フェニルアセトニトリル マンデロニトリル（５ｇ）とクロロベンゼン（１５．７
ｇ）の混合物に、反応温度を５−１０℃に保ちながら硫
酸（９．８ml）を滴下した。滴下終了後、混合物をさら
に１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分
離したシロップを酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾
固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、標題化合物（３．６ｇ）を淡黄色シロ
ップとして得た。参考例３−１と同様にして、参考例３
−２〜３をそれぞれ合成した。

【００７４】参考例３−２ （４−メトキシフェニル）フェニルアセトニトリル 参考例３−３：ビス（４−クロロフェニル）アセトニト
リル 〔表３〕にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトルを
示す。 参考例４−１ エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート ジフェニルアセトニトリル（２８ｇ）のエタノール（１
００ml）溶液にＤＢＵ（６ml）とアクリル酸エチル（３
０ml）を加え、８０℃で１６時間加熱撹拌した。冷却後
反応液に２規定塩酸（２００ml）を加え、イソプロピル
エーテルで抽出した。有機層は水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた粗結晶をヘキサン
−イソプロピルエーテルから再結晶して、標題化合物
（３４ｇ）を得た。参考例４−１と同様にして、参考例
４−２〜４をそれぞれ合成した。 参考例４−２：エチル ４−（４−クロロフェニル）−
４−シアノ−４−フェニルブチレート 参考例４−３：エチル ４−シアノ−４−（４−メトキ
シフェニル）−４−フェニルブチレート 参考例４−４：エチル ４，４−ビス（４−クロロフェ
ニル）−４−シアノブチレート

【００７５】参考例４−５ エチル ５−シアノ−５，５−ジフェニルペンタノエー
ト ジフェニルアセトニトリル（１ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ml）溶液に、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリ
ウム（０．２５ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混
合物をさらに２０分撹拌した。４−ブロモ酪酸エチル
（０．９４ml）を氷冷下滴下した後、室温でさらに１５
分撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、分離した有機
層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物
（０．８７ｇ）を無色油状物として得た。 参考例４−６ エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノエー
ト エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニル−２−ペンテ
ノエート（０．７ｇ）のエタノール（２０ml）溶液に１
０％パラジウム炭素（０．２４ｇ）を加え、混合物を常
圧、室温で接触水素添加した。反応混合物中の触媒を濾
過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（０．
６ｇ）を無色油状物として得た。参考例４−６と同様に
して、参考例４−７を合成した。 参考例４−７：エチル ６−シアノ−４，４−ジフェニ
ルヘキサノエート 〔表４〕にそれぞれの構造式およびＮＭＲスペクトルを
示す。

【００７６】参考例５−１ ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール エチル ４−シアノ−４，４−ジフェニルブチレート
（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、
氷冷撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（０．４４
ｇ）を少量づつ加えた。添加終了後、混合物を６０℃で
３時間加熱撹拌した。反応混合物を再び氷冷した後、水
（１ml）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３ml）、水
（１ml）を順次加えた。析出した不溶物を濾過後、濾液
を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層を分離
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
た。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗い、標題
化合物（０．８２ｇ）を無色粉末として得た。参考例５
−１と同様にして、参考例５−２〜７をそれぞれ合成し
た。 参考例５−２：５−アミノ−４−（４−クロロフェニ
ル）−４−フェニルペンタノール 参考例５−３：５−アミノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−４−フェニルペンタノール 参考例５−４：５−アミノ−４，４−ビス（４−クロロ
フェニル）ペンタノール 参考例５−５：６−アミノ−５，５−ジフェニルヘキサ
ノール 参考例５−６：６−アミノ−４，４−ジフェニルヘキサ
ノール 参考例５−７：７−アミノ−４，４−ジフェニルヘプタ
ノール 〔表５〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００７７】参考例６−１ ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１０
ｇ）をぎ酸（８０ml）に溶解した後無水酢酸（１３ml）
を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を
濃縮乾固後、残渣をクロロホルムと水に分配した。水層
をアンモニア水で塩基性とした後、クロロホルムで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固
した。得られた残渣をエタノール（３０ml）に溶解し、
１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（２０ml）と共に室温で２
０分撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を
濾取した。水、酢酸エチルで順次洗い、標題化合物（９
ｇ）を無色粉末として得た。参考例６−１と同様にし
て、参考例６−２〜７をそれぞれ合成した。 参考例６−２：４−（４−クロロフェニル）−５−ホル
ミルアミノ−４−フェニルペンタノール 参考例６−
３：５−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−４−フェニルペンタノール 参考例６−４：４，４−ビス（４−クロロフェニル）−
５−（ホルミルアミノ）ペンタノール 参考例６−５：６−ホルミルアミノ−５，５−ジフェニ
ルヘキサノール 参考例６−６：６−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニ
ルヘキサノール 参考例６−７：７−アセチルアミノ−４，４−ジフェニ
ルヘプタノール 〔表６〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００７８】参考例７−１ ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン ５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンタノール
（３８．３ｇ）の塩化メチレン（６００ml）溶液に塩化
ｐ−トルエンスルホニル（２９．２ｇ）、トリエチルア
ミン（１５ｇ）と触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合
物を濃縮乾固後、残渣によう化ナトリウム（４６．６
ｇ）とアセトン（６００ml）を加えた。５０℃で２時間
加熱撹拌後、反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣
を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を分離し、チオ硫
酸ナトリウム水溶液で水洗した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物
（４６．５ｇ）を黄色シロップとして得た。参考例７−
１と同様にして、参考例７−３〜４、７−６〜７、７−
９をそれぞれ合成した。 参考例７−３：４−（４−クロロフェニル）−５−ホル
ミルアミノ−１−ヨード−４−フェニルペンタン 参考例７−４：５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４−
（４−メトキシフェニル）−４−フェニルペンタン 参考例７−６：６−ホルミルアミノ−１−ヨード−５，
５−ジフェニルヘキサン 参考例７−７：６−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，
４−ジフェニルヘキサン 参考例７−９：７−アセチルアミノ−１−ヨード−４，
４−ジフェニルヘプタン

【００７９】参考例７−２ １−ヨード−４，４−ジフェニル−５−（トシルアミ
ノ）ペンタン ５−アミノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１
ｇ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．６５ｇ）、ト
リエチルアミン（１．２ml）と触媒量の４−（ジメチル
アミノ）ピリジンとを塩化メチレン（２０ml）中、室温
で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固後、得られた残
渣をよう化ナトリウム（０．７ｇ）と共にアセトン（２
５ml）中、５０℃で一昼夜撹拌した。反応混合物を濃縮
乾固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化合物（１
ｇ）を淡黄色粉末として得た。参考例７−２と同様にし
て、参考例７−５、７−８を合成した。 参考例７−８：１−ヨード−４，４−ジフェニル−６−
（トシルアミノ）ヘキサン 参考例７−５ ４，４−ビス（４−クロロフェニル）−５−（ホルミル
アミノ）ペンチル トシレート 〔表７〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペク
トルを示す。

【００８０】参考例８ ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノール エチル ５−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノエー
ト（２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に、氷
冷撹拌下、水素化リチウムアルミニウム（０．３７ｇ）
を少量づつ加えた。添加終了後、混合物をさらに３０分
撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、水（０．９m
l）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２．７ml）、水
（０．９ml）を順次滴下した。析出した不溶物を濾過
し、濾液を酢酸エチルと飽和重曹水で抽出した。有機層
を飽和食塩水で水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することにより、標題化合物（１．３
ｇ）を無色シロップとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.25-1.40(2H,m), 2.34
-2.43(2H,m), 3.12(2H,s), 3.61(2H,t), 7.15-7.37(10
H,m) 参考例９ ３，３−ジフェニル−６−ヨードヘキサンニトリル トリフェニルホスフィン（１．６８ｇ）の塩化メチレン
（３０ml）溶液にイミダゾール（０．４４ｇ）を溶解し
た後、ヨウ素（１．６２ｇ）を加えた。この混合物に５
−シアノ−４，４−ジフェニルペンタノール（１．３
ｇ）の塩化メチレン（５ml）溶液を滴下した。滴下終了
後、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液で水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固した。得られた残渣にイソプロピルエー
テルを加え、不溶物を濾過した。濾液を濃縮乾固し、標
題化合物（１．５ｇ）を無色シロップとして得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.49-1.64(2H,m), 2.38
-2.47(2H,m), 3.11(2H,s), 3.12(2H,t), 7.13-7.39(10
H,m)

【００８１】参考例１０ ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸 ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸エチル（２
５．５ｇ）のエタノール（４００ml）溶液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液（１２０ml）を加え１時間６０℃で
加熱撹拌を行った。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し
残渣を１規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出
（２００ml×２）した。飽和食塩水で水洗、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮乾固し、得られた残渣（２５ｇ）
をクロロホルム−ヘキサンで再結晶を行い標題化合物
（２２ｇ）を白色粉末として得た。 mp １１９−１２０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.95-2.10(4H,m), 2.37
-2.50(4H,m), 7.10-7.40(10H,m) 参考例１１ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′−（６−
シアノ−４，４−ジフェニルヘキサノイル）スピロ〔ナ
フタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 ６−シアノ−４，４−ジフェニルヘキサン酸（１．６
ｇ）のクロロホルム（２０ml）溶液に、氷冷撹拌下、塩
化チオニル（０．７９ml）を滴下した。滴下終了後、混
合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧
下濃縮乾固し、得られた残渣を塩化メチレン（５ml）に
溶解した。この溶液を氷冷撹拌下、３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２′−ピペリジン〕 塩酸塩（１．９６ｇ）とトリエチ
ルアミン（１．３３ｇ）の塩化メチレン（２５ml）溶液
に滴下した。滴下終了後、混合物を室温でさらに３０分
撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、標題化合物（１．２９ｇ）を淡黄色シロップとして
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.52-1.68(6H,m), 1.91
-2.09(4H,m), 2.34-2.60(5H,m), 2.62-2.98(4H,m), 3.0
8-3.16(2H,m), 3.83(6H,s), 3.96(1H,d), 6.55,6.58(1
H,each,s), 7.11-7.37(10H,m)

【００８２】参考例１２ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−シアノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩 ３，３−ジフェニル−６−ヨードヘキサンニトリル
（１．５ｇ）、３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩
（１．３９ｇ）、トリエチルアミン（０．５３ｇ）と炭
酸カリウム（０．７２ｇ）をアセトニトリル（２５ml）
中、７０℃で一夜撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾
過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題
化合物の塩酸塩（０．７ｇ）を淡黄色粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.09-1.25(2H,m), 1.38
-1.70(7H,m), 1.78-1.95(1H,m), 2.13-2.80(10H,m), 3.
08(2H,s), 3.77(3H,s), 6.62-6.71(2H,m), 6.95(1H,d),
7.12-7.37(10H,m)

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】

【表３】

【００８６】

【表４】

【００８７】

【表５】

【００８８】

【表６】

【００８９】

【表７】

【００９０】参考例１３−１ １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル

【化５８】 リチウムジイソプロピルアミド１４０mmolを溶かしたテ
トラヒドロフラン溶液２００mlに−７８℃で、１−ベン
ゾイル−２−ピペリジンカルボニトリル１５ｇを固体の
まま加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化フェネチル３３．
２ｇを溶かしたテトラヒドロフラン溶液１００mlを−７
８℃で滴下した。滴下終了後、反応液を徐々に０℃まで
昇温した。水を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、ろ過後溶媒を留去した。残渣を、展開溶媒と
して、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物の入っ
た溶液を減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して無色結晶１７．３ｇを得た。 融点 ６５−６７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃）：1.52-2.00(4H,m), 2.19(2
H,t,J=6Hz), 2.37-2.98(4H,m), 3.29-3.57(2H,m), 7.13
-7.56(10H,m) 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ７９.２１； Ｈ ６.９６； Ｎ
８.８０ 実験値 Ｃ ７９.１３； Ｈ ６.８９； Ｎ
８.６４ 参考例６−１と同様にして、下記に示す化合物を合成し
た。

【００９１】参考例１３−２：１−ベンゾイル−２−
〔２−（３−メトキシフェニル）エチル〕−２−ピペリ
ジンカルボニトリル 参考例１３−３：１−ベンゾイル−２−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕−２−ピペリジンカル
ボニトリル 参考例１３−４：１−ベンゾイル−２−〔２−チエニル
エチル〕−２−ピペリジンカルボニトリル 〔表８〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００９２】

【表８】

【００９３】参考例１３−５ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′
−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩

【化５９】 １−ベンゾイル−２−（２−フェニルエチル）−２−ピ
ペリジンカルボニトリル７．６４ｇを１，２−ジクロロ
エタン２５０mlに溶かした。ついで塩化アルミニウム
８．０ｇを加え６時間加熱還流した。反応液を冷却し、
１０％水酸化ナトリウム水溶液に注意深く注ぎ、塩化メ
チレンおよび水を加え抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣
にメタノール１００mlおよび２０％水酸化ナトリウム水
溶液１００mlを加え、１２時間加熱還流した。放冷後、
メタノールを留去し、塩化メチレンおよび水を加え抽出
した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ
過後溶媒を留去した。残渣を、溶媒として酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）を用いたアルミナカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、目的物の入った溶液を減圧で留去
し、残渣を４Ｎ−メタノール性塩酸６．０mlで処理して
固体を得た。塩化メチレンから再結晶して無色結晶３．
０ｇを得た。 融点 ２２２−２２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃）：1.37-1.85(5H,m), 1.92-
2.14(3H,m), 2.44(1H,dt,J=7Hz,5Hz), 2.76-3.16(4H,
m), 7.20-7.52(3H,m), 8.29(1H,dd,J=8Hz,1Hz) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＣlＮＯ・Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６２.３３； Ｈ ７.４７； Ｎ
５.１９ 実験値 Ｃ ６２.３９； Ｈ ７.２７； Ｎ
５.４２ 参考例１３−５と同様にして、下記に示す化合物を合成
した。

【００９４】参考例１３−６：３，４−ジヒドロ−６−
メトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペ
リジン〕−１−オン 塩酸塩 参考例１３−７：３，４−ジヒドロ−８−メトキシスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１
−オン 塩酸塩 参考例１３−８：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕−１−オン 塩酸塩 参考例１３−９：６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−
４−オン 塩酸塩 〔表９〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【００９５】

【表９】

【００９６】参考例１３−１０ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′
−ピペリジン〕−１−オール

【化６０】 ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′
−ピペリジン〕−１−オン０．８０ｇをメタノール２０
mlに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム０．１５ｇを少し
ずつ加えた。３０分間撹拌後、水を加え塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、ろ過後溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶して白色結晶０．２５ｇを得
た。 融点 １２５−１２７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃）：1.32-1.98(8H,m), 2.28(1
H,quint,J=7Hz), 2.74-2.94(4H,m), 4.37(1H,s), 7.07-
7.28(4H,m), 7.40-7.52(1H,m) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして 計算値 Ｃ ７７.３８； Ｈ ８.８１； Ｎ
６.４５ 実験値 Ｃ ７７.１６； Ｈ ８.８４； Ｎ
７.０１ 参考例１３−１０と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。 参考例１３−１１：３，４−ジヒドロ−６−メトキシス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−
１−オール 参考例１３−１２ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕−１−オール
塩酸塩 参考例１３−１３ ６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
（４Ｈ），２′−ピペリジン〕−４−オール 塩酸塩 〔表１０〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【００９７】

【表１０】

【００９８】参考例１３−１４ ３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′
−ピペリジン〕 塩酸塩

【化６１】 （１）３，４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)、２′−ピペリジン〕−１−オン３．３６ｇを溶か
した塩化メチレン溶液２００mlに炭酸カリウム２．６ｇ
を加え、更に無水トリフルオロ酢酸３．４mlを溶かした
塩化メチレン溶液５０mlを０℃で滴下し、３時間撹拌し
た。水を加え塩化メチレンで抽出、塩化メチレン層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
残渣を、展開溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：
２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、目的物の入った溶液を減圧で留去し、得られた固
体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶
の１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピ
ロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′−ピペリジン〕−１−
オン４．８６ｇを得た。 融点 ９７−１００℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃）：1.60-2.25(7H,m), 2.67-
3.16(3H,m), 3.35-3.53(1H,m), 3.82-3.98(1H,m), 7.16
-7.52(3H,m), 8.20(1H,dd,J=8Hz,1.2Hz) 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₂として 計算値 Ｃ ６１.７３； Ｈ ５.１８； Ｎ
４.５０ 実験値 Ｃ ６１.４７； Ｈ ５.２０； Ｎ
４.４０

【００９９】（２）１′−トリフルオロアセチル−３，
４−ジヒドロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)、２′−ピ
ペリジン〕−１−オン４．４４ｇを酢酸３０mlに溶か
し、１０％パラジウム−炭素触媒０．７６ｇを加え４kg
／cm²、８０℃で６．５時間接触還元した。反応液を水
に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を
４Ｎ−メタノール性塩酸３．６mlで処理して固体を得
た。塩化メチレン−エーテルより再結晶して白色結晶
２．５１ｇを得た。 融点 ２００−２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃）：1.43-1.80(8H,m), 1.84-
2.02(1H,m), 2.77(2H,s),2.84(4H,t,J=5Hz), 7.10(4H,
s) 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣlＮ・１／４Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６９.４０； Ｈ ８.５３； Ｎ
５.７８ 実験値 Ｃ ６９.６２； Ｈ ８.３８； Ｎ
５.６４

【０１００】参考例１３−１５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)、２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【化６２】 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)、２′−ピペリジン〕−１−オン６．５７ｇを
トリフルオロ酢酸３０mlに溶かし、トリエチルシラン
８．５mlを加え１時間撹拌した。反応液を少しずつ水に
注ぎ、１Ｎ塩酸を加えてヘキサンで洗った。水層に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−メタノー
ル性塩酸７．０mlで処理して固体を得た。メタノール−
エーテルより再結晶して白色結晶５．０９ｇを得た。 融点 ２０１−２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ppm, CDCl₃）：1.31-2.00(9H,m), 2.71(2
H,s), 2.74-2.88(4H,m),3.77(3H,m), 6.62-6.73(2H,m),
6.98(1H,m) 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＣlＮＯ・３／１０Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ ６６.６０； Ｈ ８.３１； Ｎ
５.１８ 実験値 Ｃ ６６.６５； Ｈ ８.４６； Ｎ
５.０３ 参考例１３−１５と同様にして、下記に示す化合物を合
成した。

【０１０１】参考例１３−１６：３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２′−ピペリジン〕 塩酸塩 参考例１３−１７：３，４−ジヒドロ−８−メトキシス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩 参考例１３−１８：６，７−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５（４Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩 〔表１１〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【０１０２】

【表１１】

【０１０３】参考例１４ ３，４−ジヒドロ−６−エトキシスピロ〔ナフタレン−
２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩 １） ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−トリフ
ルオロアセチルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−
ピペリジン〕 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔ナフタレン
−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕（５．０ｇ）塩化メチ
レン１００mlに溶かし、ピリジン（４．５ml）及び無水
トリフルオロ酢酸（５．２ml）を加え、０℃で１時間、
室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレン
で抽出し、塩化メチレン層を希塩酸で洗浄し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。得られた残
渣をヘキサンから再結晶して白色結晶（５．２ｇ）を得
た。 融点 ７５−７６℃ ２） ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１′−トリ
フルオロアセチルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−トリフルオロ
アセチルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリ
ジン〕（２．０ｇ）を塩化メチレン（６０ml）に溶か
し、氷冷下エタンチオール（３０ml）および塩化アルミ
ニウム（３．３ｇ）を加えた。反応液を０℃にて１時間
撹拌後氷水にあけ、塩化メチレンにて抽出後、乾燥濃縮
して表記化合物を得た。 融点 １１３−１１６℃

【０１０４】３） ３，４−ジヒドロ−６−エトキシス
ピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸
塩 ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１′−トリフルオ
ロアセチルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペ
リジン〕（５００mg）のＤＭＦ溶液（５ml）に、水素化
ナトリウム（１００mg）存在下６０℃にてヨウ化エチル
（２７３mg）を加えた。６０℃で３時間反応させた後、
反応液に水、酢酸エチルを加え有機層を水洗、乾燥し、
濃縮した。得られた残渣をメタノール（５０ml）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ml）を加え、室
温にて６時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、濃縮
し、残渣を４Ｎ塩化水素−酢酸エチルで処理し塩酸塩
（１８４mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.39(3H,t,J=7Hz), 1.4
5-1.96(8H,m), 2.69(2H,s), 2.72-2.90(4H,m), 3.99(2
H,q,J=7Hz), 6.64-6.70(2H,m), 6.96(1H,d,J=8Hz)

【０１０５】参考例１５ ３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩（１０ｇ）
をＤＭＦ（３００ml）中、炭酸カリウム（１０ｇ）存在
下、臭化ベンジル（４ml）と６０℃にて２時間反応し
た。反応終了後、酢酸エチル−水で抽出し、水洗、乾
燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル）で精製して３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１′−ベンジルスピロ〔ナフタレ
ン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕（１０．８ｇ）を得
た。生成の（１０．８ｇ）を６０℃の臭化水素酸（３３
ml）に溶解し、１．５時間加熱還流した。反応液を水へ
あけ炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチルにて抽
出した。水洗、乾燥、濃縮後、残渣をヘキサンより結晶
化し、３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１′
−ベンジルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペ
リジン〕（５．９２ｇ）を得た。 融点 １２２−１２４℃ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１′−ベン
ジルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕（３９０mg）のＤＭＦ（５ml）中に水素化ナトリウ
ム（１４４mg）を加え、６０℃加熱下ジブロモメタン
（０．８５ｇ）と１時間反応させた。反応液を氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液は乾燥後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し３，
４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシ−１′−ベン
ジルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.37-1.65(6H,m), 1.70
-1.86(1H,m), 1.88-2.07(1H,m), 2.47-2.96(6H,m), 3.4
7-3.73(2H,m), 5.87(2H,m), 6.56(1H,m), 6.57(1H,m),
7.14-7.40(5H,m)

【０１０６】３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオ
キシ−１′−ベンジルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２′−ピペリジン〕（１６４mg）をエタノール（１０m
l）中、１０％パラジウム−炭素（１５０mg）、濃塩酸
（０．３ml）存在下、常温常圧にて接触水素添加反応を
行った。１８時間後、触媒をろ去し濃縮残渣を炭酸ナト
リウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾
燥、濃縮し、目的物（９０mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.42-1.98(9H,m), 2.64
-2.87(6H,m), 5.87(2H,s), 6.53(1H,s), 6.57(1H,s) 参考例１６ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジエトキシスピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−１′−ベン
ジルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジ
ン〕（９７０mg）のＤＭＦ溶液（１０ml）に水素化ナト
リウム（６９１mg）を加え、さらにヨウ化エチル（０．
４８ml）を加えた。室温で３時間反応後、氷水にあけ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：酢酸エチル）にて精製した。得られた油状物を接
触還元反応に付し、表記化合物を塩酸塩として得た。 非晶状粉末 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₈ＣlＮＯ₂として 計算値： Ｃ；６６.３４, Ｈ；８.６６, Ｎ；４.３
０ 実測値： Ｃ；６６.２２， Ｈ；９.１５， Ｎ；４.０
３

【０１０７】参考例１７ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−７−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ），２′−ピペリジン〕塩酸塩

【化６３】 （１）１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ
−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ)，２′
−ピペリジン〕（６．０ｇ）をクロロホルム（１５０m
l）に溶かし、硝酸アンモニウム（１．５ｇ）を懸濁さ
せ、無水トリフルオロ酢酸（９ml）を加えた。室温で一
晩撹拌した後、反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−
６−メトキシ−７−ニトロスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２′−ピペリジン〕（１．４ｇ）および１′−ト
リフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−５−ニトロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピ
ペリジン〕（０．４５７ｇ）を得た。

【０１０８】１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−７−ニトロスピロ〔ナフタレン
−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 融点 １０５−１０７℃ １′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−５−ニトロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２′−ピペリジン〕 融点 １２８−１３０℃ （２）得られた１′−トリフルオロアセチル−３，４−
ジヒドロ−６−メトキシ−７−ニトロスピロ〔ナフタレ
ン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕（０．５ｇ）をメタ
ノール（５０ml）に溶かし、炭酸カリウム（０．２２１
ｇ）および水（５ml）を加え室温で１５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。残渣を４Ｎ−塩酸／酢
酸エチルで処理し、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
７−ニトロスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペ
リジン〕塩酸塩を非結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.45-2.00(8H,m), 2.73
(2H,s), 2.80-2.95(4H,m), 3.91(3H,s), 6.81(1H,s),
7.63(1H,s)

【０１０９】参考例１８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−５−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩

【化６４】 参考例１７で得られた１′−トリフルオロアセチル−
３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−５−ニトロスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕を同様に
処理して、表題化合物を非結晶性粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.44-1.75(7H,m), 1.89
-1.96(1H,m), 2.71-2.84(6H,m), 3.85(3H,s), 6.83(1H,
d,J=9Hz), 7.13(1H,d,J=9Hz)

【０１１０】参考例１９ ７−アセチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕

【化６５】 （１）１′−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロ
−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−
ピペリジン〕（２．９４ｇ）を二硫化炭素（３０ml）に
溶かし、氷冷下無水酢酸（０．８５ml）を加えた。さら
に塩化アルミニウム（２．４ｇ）を加えた後、室温で一
夜撹拌した。反応液を氷水に加え酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
し７−アセチル−１′−トリフルオロアセチル−３，４
−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２′−ピペリジン〕（０．２１ｇ）を得た。 融点 １５６−１５７℃

【０１１１】参考例２０−１ ２−（クロロアセチル）アミノ−２−ヒドロキシメチル
テトラリン ２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（５００mg，
２．６mmol）のＴＨＦ（１０mL）懸濁液に室温撹拌下水
素化リチウムアルミニウム（２５０mg，６．５mmol）を
加えそのまま室温で２時間撹拌した。１規定水酸化ナト
リウム水溶液を加え沈殿物をろ去した後、母液を飽和食
塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去し、ほぼ純粋なアミノアルコール体（４２０m
g，８５％）を無色シロップとして得た。次に得られた
アルコール（４２０mg，２．２mmol）を酢酸エチル（１
０mL）−飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）に溶解さ
せ氷冷下激しく撹拌しながらクロロアセチルクロリド
（３４０mg，３mmol）を滴下した。５分後、有機層を分
け飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒留去後得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で溶出し標題化合物を４００mg（７２％）得た。同
様にして、下記に示す化合物を合成した。

【０１１２】参考例２０−２：２−（クロロアセチル）
アミノ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシテトラリ
ン 参考例２０−３：２−（クロロアセチル）アミノ−２−
ヒドロキシメチル−７−メトキシテトラリン 参考例２０−４：２−（クロロアセチル）アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラリン 〔表１２〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【０１１３】

【表１２】

【０１１４】参考例２１−１ スピロ〔テトラリン−２，３′−モルホリン〕−５′−
オン 水素化ナトリウム（１２０mg，５mmol，６０％油性のも
のをヘキサンで洗浄したもの）のＤＭＦ（３mL）懸濁液
に２−（クロロアセチル）アミノ−２−（ヒドロキシメ
チル）テトラリン（４００mg，１．６mmol）のＤＭＦ
（３mL）溶液を氷冷撹拌下滴下し室温に戻しそのまま３
時間撹拌した。水を大量に加えた後、酢酸エチルで抽出
を行い、有機層を数回水洗した後飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘ
キサン−酢酸エチル（１：１→１：２）で溶出し標題化
合物を１５０mg（４３％）、白色結晶として得た。 参考例２１−２：６−メトキシスピロ〔テトラリン−
２，３′−モルホリン〕−５′−オン ２−（クロロアセチル）アミノ−２−ヒドロキシメチル
−６−メトキシテトラリン（４５０mg，１．６mmol）の
ＴＨＦ（１５mL）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（２００mg，５．０mmol）を氷冷撹拌下加え室温に戻し
３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えＡ
coＥtで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した
後無水硫酸ナトリウムで乾燥を行った。減圧下溶媒を留
去し標題化合物を粗結晶として約４００mg（定量的）得
た。一部クロロホルム−イソプロピルエーテルで再結晶
を行った。同様にして、下記に表す化合物を合成した。 参考例２１−３：７−メトキシスピロ〔テトラリン−
２，３′−モルホリン〕−５′−オン 参考例２１−４：６，７−ジメトキシスピロ〔テトラリ
ン−２，３′−モルホリン〕−５′−オン 〔表１３〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【０１１５】

【表１３】

【０１１６】参考例２２−１ スピロ〔テトラリン−２，３′−モルホリン〕塩酸塩 スピロ〔テトラリン−２，３′−モルホリン〕−５′−
オン（２２mg，０．１mmol）のＴＨＦ（２mL）溶液に氷
冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム（１２mg，０．３
mmol）を加えそのまま室温で１時間撹拌した。さらに６
０℃で３時間撹拌した後、１規定水酸化ナトリウム水溶
液を加え沈殿物をろ去した。母液を飽和食塩水で洗浄し
た後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し酢酸エチル−メタノール（１：０→９：１）で
溶出した。有効分を濃縮した後、水−クロロホルムに溶
解させクロロホルム層を乾燥後減圧下濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解させ４規定塩化水素の酢酸エ
チル溶液を加え、減圧下濃縮しさらにイソプロピルエー
テルを加え結晶化させ標題化合物を１２mg（４９％）得
た。前記参考例２２−１と同様にして、下記に表される
化合物を合成した。 参考例２２−２：６−メトキシスピロ〔テトラリン−
２，３′−モルホリン〕塩酸塩 参考例２２−３：７−メトキシスピロ〔テトラリン−
２，３′−モルホリン〕塩酸塩 参考例２２−４：６，７−ジメトキシスピロ〔テトラリ
ン−２，３′−モルホリン〕塩酸塩 〔表１４〕に、それぞれの構造式、物性およびＮＭＲス
ペクトルを示す。

【０１１７】

【表１４】

【０１１８】参考例２３ ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４′−メチル
スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペラジン〕２
塩酸塩 １） ２−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）アセチルアミノ〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−カルボ
ン酸エチル ２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸エチル（４３０
mg，１．５mmol），Ｎ−ベンジルオキシカルボンサルコ
シン（３５７mg，１．６mmol）と１−エチル−３−
（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（３０６mg，１．６mmol）のジクロロメタン（５ml）
溶液に、氷冷撹拌下トリエチルアミン（１６０mg，１．
６mmol）を加え、さらに室温で２時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、
１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し
た。乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１〜１：２）で溶出し標題化合物を５５
０mg（７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.25(3H,t), 2.05-2.17
(1H,m), 2.38-3.00(7H,m), 3.22(1H,d), 3.75-3.90(8H,
m), 4.20(2H,q), 5.02(2H,s), 6.37-6.60(3H,m),7.20-
7.39(5H,m)

【０１１９】２） １，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノアセチルアミ
ノ）ナフタレン−２−カルボン酸エチル ２−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）アセチルアミノ〕−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸エ
チル（５５０mg，１．１mmol）のエタノール（２０ml）
溶液を、１０％パラジウムカーボン（２５０mg）存在下
６時間水素添加を行った。触媒をろ去した後、ろ液を減
圧下濃縮した。残渣の１規定水酸化ナトリウム水溶液
（２ml）−テトラヒドロフラン（１０ml）溶液を８０℃
で１７時間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、
残渣を酢酸エチルに溶解させ水で洗浄した。飽和食塩水
で洗浄した後、乾燥後、減圧下濃縮し得られた粗結晶を
クロロホルム−イソプロピルエーテルで再結晶し標題化
合物（１５０mg）を得た。融点 １６８−１６９℃３）
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４′−メチ
ルスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペラジン〕 水素化リチウムアルミニウム（１１４mg，３mmol）、塩
化アルミニウム（４００mg，３mmol）のエーテル（４m
l）の懸濁液に氷冷撹拌下３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−４′−メチルスピロ〔ナフタレン−２(１
Ｈ)，２′−ピペラジン〕−３′，６′−ジオン（５０m
g，０．１６mmol）のエーテル（２ml）懸濁液を加えさ
らに４５分間室温で撹拌した。１規定水酸化ナトリウム
水溶液を加え沈殿物をろ去した後、沈殿物を１規定水酸
化ナトリウム水溶液とクロロホルムで洗浄した。母液を
飽和食塩水で洗った後、有機層を乾燥後、減圧下溶媒を
濃縮して標題化合物（４２mg，８６％）を得た。一部、
酢酸エチルに溶かし、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液
を加え、減圧下濃縮した後イソプロピルエーテルを加え
非晶状粉末を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.90-2.05(1H,m), 2.18
-2.35(1H,m), 2.69(1H,dd), 2.80-2.94(2H,m), 3.06(3
H,s), 3.58(1H,d), 3.85,3.86(3H each,s), 4.04(2H,AB
q), 6.11(1H,br s), 6.53,6.61(1H each,s)

【０１２０】参考例２４ （Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピ
ロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩

【化６６】 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔ナフタレン
−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩（１ｇ）をフリ
ーの塩基とした後、メタノールに溶解し、（Ｓ）−
（＋）−１０−カンファースルホン酸（０．８６７ｇ）
のメタノール溶液を加え減圧下濃縮した。残渣をメタノ
ール（１０ml）に溶解しイソプロピルエーテル（２０m
l）を加え５時間室温で放置した。析出した結晶をろ取
し、さらにメタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶を２回行い、（０．２ｇ）の結晶を得た。これをフリ
ーの塩基とした後、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液で処理
し、白色結晶の（Ｒ）−（＋）−３，４−ジヒドロ−６
−メトキシスピロ〔ナフタリン─２(１Ｈ)，２′−ピペ
リジン〕塩酸塩（０．１ｇ）を得た。光学純度は高速液
体クロトグラフィ−を用い、光学活性体分離用カラム
（ダイセル化学製、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ）に
より決定した。 光学純度 ９９．７％ee以上 融点 １５２−１５５℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁷＝＋３．４４

【０１２１】参考例２５ （Ｓ）−（−）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピ
ロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩酸塩

【化６７】 参考例２２の（＋）−体再結晶時の母液をすべて合わせ
て減圧濃縮し、得られた残渣をフリーの塩基とした後、
メタノールに溶解し、（Ｒ）−（−）−１０−カンファ
ースルホン酸（０．７ｇ）のメタノール溶液を加え減圧
下濃縮した。残渣を参考例２２と同様の操作を行うこと
により、白色結晶の（Ｓ）−（−）−３，４−ジヒドロ
−６−メトキシスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−
ピペリジン〕塩酸塩（０．０９ｇ）を得た。 光学純度 ９７．１％ｅｅ 融点 １５５−１６０℃ 参考例２６ （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−
オン 塩酸塩

【化６８】 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸
塩（１０ｇ）をフリーの塩基とした後、メタノール（７
００ml）に溶解し、（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−Ｏ，Ｏ′
−ジベンゾイル酒石酸１水和物（１２．０７ｇ）を加え
た。室温で３日間放置し析出した結晶をろ取した。これ
を再びフリーの塩基とした後、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル
溶液で処理し、白色結晶の（＋）−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，
２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸塩（１．８４ｇ）
を得た。 光学純度 ９９．９％ee以上 融点 ２５１−２５４℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝＋４１．２２

【０１２２】参考例２７ （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オ
ン 塩酸塩 参考例２６の（＋）−体再結晶時の母液をすべて合わせ
て減圧濃縮し、得られた残渣をフリーの塩基とした後、
メタノールに溶解し、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−Ｏ，
Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸１水和物を用い、参考例２６
と同様の操作を行うことにより、白色結晶の（−）−
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタ
レン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン 塩酸
塩（２．０４ｇ）を得た。 光学純度 ９９．９％ee以上 融点 ２５０−２５２℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝−４１．４１ 参考例２８ （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【化６９】 （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オ
ン 塩酸塩を参考例１３−１０と同様の操作を行うこと
により（−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕塩
酸塩を得た。 融点 １６５−１６７℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝−１．９２

【０１２３】参考例２９ （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ
〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕 塩酸塩 融点 １６５−１６７℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁶＝＋１．８０ 参考例３０ １−ベンゾイルヘキサヒドロ−２−（２−フェニルエチ
ル）−１Ｈ−アゼピン−２−カルボニトリル

【化７０】 参考例１３−１と同様にして標題化合物を得た。 融点 １１６−１１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃,δ）：1.25-1.76(3H,m), 1.80-
3.23(10H,m), 3.51-3.67(1H,m), 7.08-7.50(10H,m)

【０１２４】参考例３１ １，３，４，５，６，７，３′，４′−オクタヒドロス
ピロ〔２Ｈ−アゼピン−２，２′（１Ｈ）−ナフタレ
ン〕−１′−オン 塩酸塩

【化７１】 参考例１３−５と同様にして標題化合物を得た。 融点 ２０８−２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.20-1.84(7H,m), 1.87
-2.30(4H,m), 2.55-2.71(1H,m), 2.93-3.08(3H,m), 7.2
1(1H,d,J=8Hz), 7.32(1H,d,J=8Hz), 7.46(1H,dt,J=8.2H
z), 8.05(1H,dd,J=8.2Hz) 参考例３２ １，３，４，５，６，７，１′，２′，３′，４′−デ
カヒドロスピロ〔２Ｈ−アゼピン−２，２′（１Ｈ）−
ナフタレン〕 塩酸塩

【化７２】 参考例１３−１０，１４と同様にして標題化合物を得
た。 融点 １９１−１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.08-1.92(11H,m), 2.6
0-2.98(6H,m), 7.01-7.13(4H,m)

【０１２５】実施例Ｉ−１ １−（５−アミノ−４，４−ジフェニルペンチル）−４
−フェニルピペリジン１−（５−ホルムアミノ−４，４
−ジフェニルペンチル）−４−フェニルピペリジン
（２．０７ｇ）のメタノール（５０ml）溶液に１Ｎ−水
酸化ナトリウム溶液（３０ml）を加え、混合物を一夜加
熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を
塩化メチレンと水で抽出した。有機層を水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化合物（１．９４
ｇ）を黄色粉末として得た。実施例Ｉ−１と同様にし
て、実施例Ｉ−２〜４をそれぞれ合成した。 実施例Ｉ−２：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′
−（５−アミノ−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 実施例Ｉ−３：１−〔５−アミノ−４−（４−メトキシ
フェニル）−４−フェニルペンチル〕−４−フェニルピ
ペリジン 実施例Ｉ−４ １−〔５−アミノ−４，４−ビス（４−クロロフェニ
ル）ペンチル〕−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン

【０１２６】実施例Ｉ−５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−アミノ
−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（５−シアノ
−４，４−ジフェニルペンチル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕（０．６ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１５ml）溶液に、氷冷撹拌下、水素化リ
チウムアルミニウム（９５mg）を少量づつ加えた。添加
終了後、混合物を６０℃で６時間加熱した。反応混合物
に、氷冷撹拌下、水（０．２５ml）、１５％水酸化ナト
リウム溶液（０．７５ml）、水（０．２５ml）を順次滴
下し、析出した不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水で
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、標題化
合物（０．５４ｇ）を淡黄色シロップとして得た。実施
例Ｉ−５と同様にして、実施例Ｉ−６を合成した。 実施例Ｉ−６：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
−１′−（７−アミノ−４，４−ジフェニルヘプチル）
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 〔表１５〕にそれぞれの構造式、物性およびＮＭＲスペ
クトルを示す。

【０１２７】

【表１５】

【０１２８】実施例II−１ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４，４−ジフェニル
−５−（ホルミルアミノ）ペンタン ５−ホルミルアミノ−１−ヨード−４，４−ジフェニル
ペンタン（８．５ｇ）、ジメチルアミン 塩酸塩（１
７．６３ｇ）、トリエチルアミン（３０．１ml）と炭酸
カリウム（３ｇ）の混合物をアセトニトリル（２５０m
l）中、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾
固後、残渣を酢酸エチルと水で抽出した。有機層を飽和
食塩水で水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し
た。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
より結晶化し、標題化合物（４．５ｇ）を白色粉末とし
て得た。実施例II−１と同様にして、実施例II−２〜１
０、II−１２〜１６、II−２５〜２９、II−３１、II−
３４〜３６、II−４０〜６８をそれぞれ合成した。 実施例II−２：１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４，４−ジフェニル−５−（ホルミルアミノ）ペ
ンタン 塩酸塩 実施例II−３：４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミ
ノ−１−（モルホリノ）ペンタン 塩酸塩 実施例II−４：４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミ
ノ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン−３−イル）ペンタン 塩酸塩 実施例II−５：４，４−ジフェニル−５−ホルミルアミ
ノ−１−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩

【０１２９】実施例II−６：１−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−ホルミルアミ
ノ−４，４−ジフェニルペンタン ２塩酸塩 実施例II−７：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′
−（５−ホルミルアミノ−４，４−ジフェニルペンチ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 ２塩酸塩 実施例II−８：１−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニ
ル−５−（トシルアミノ）ペンタン塩酸塩 実施例II−９：１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４，４−ジフェニル−５−（トシルアミノ）ペン
タン 塩酸塩 実施例II−１０：４，４−ジフェニル−１−（３−ニト
ロベンジルアミノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン
塩酸塩

【０１３０】実施例II−１２：４，４−ジフェニル−１
−〔３−（メトキシカルボニル）ベンジルアミノ〕−５
−（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例II−１３：４，４−ジフェニル−１−（２−ピコ
リルアミノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン ２塩酸
塩 実施例II−１４：４，４−ジフェニル−１−（１−ヘキ
サメチレンイミノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン
塩酸塩 実施例II−１５：４，４−ジフェニル−１−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）−５−（トシルアミノ）ペ
ンタン 実施例II−１６：４，４−ジフェニル−１−〔４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕−５−
（トシルアミノ）ペンタン 塩酸塩 実施例II−２５：４−（４−クロロフェニル）−５−ホ
ルミルアミノ−４−フェニル−１−（４−フェニルピペ
リジノ）ペンタン 塩酸塩 実施例II−２６：４−（４−クロロフェニル）−５−ホ
ルミルアミノ−４−フェニル−１−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）ペンタン ２塩酸塩

【０１３１】実施例II−２７：４−（４−クロロフェニ
ル）−１−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕−５−ホルミルアミノ−４−フェニルペン
タン ２塩酸塩 実施例II−２８：４−（４−クロロフェニル）−１−
〔４−（ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル〕−
５−ホルミルアミノ−４−フェニルペンタン 実施例II−２９：５−ホルミルアミノ−４−（４−メト
キシフェニル）−４−フェニル−１−（４−フェニルピ
ペリジノ）ペンタン 塩酸塩 実施例II−３１：４，４−ビス（４−クロロフェニル）
−１−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−５−（ホルミルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例II−３４：１−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕−６−ホルミルアミノ−５，５
−ジフェニルヘキサン ２塩酸塩 実施例II−３５：１−〔４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル〕−６−ホルミルアミノ−４，４
−ジフェニルヘキサン ２塩酸塩 実施例II−３６：４，４−ジフェニル−１−（４−フェ
ニルピペリジノ〕−６−（トシルアミノ）ヘキサン 塩
酸塩 実施例II−４０：７−アセチルアミノ−４，４−ジフェ
ニル−１−〔３−（メトキシカルボニル）ベンジルアミ
ノ〕ヘプタン ２塩酸塩 実施例II−４１：７−アセチルアミノ−４，４−ジフェ
ニル−１−（β−フェネチルアミノ）ヘプタン ２塩酸
塩

【０１３２】実施例II−４２：７−アセチルアミノ−１
−〔２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフチルアミノ）〕−４，４−ジフェニルヘプ
タン ２塩酸塩 実施例II−４３：７−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−〔２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフチル）〕アミノ｝−４，４−ジフ
ェニルヘプタン ２塩酸塩 実施例II−４４：１′−（７−アセチルアミノ−４，４
−ジフェニルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−８−メト
キシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 ２塩酸塩 実施例II−４５：１′−（７−アセチルアミノ−４，４
−ジフェニルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−６−メト
キシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 ２塩酸塩 実施例II−４６：１′−（７−アセチルアミノ−４，４
−ジフェニルヘプチル）−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピ
ペリジン〕 ２塩酸塩 実施例II−４７：１′−〔７−（シクロヘキシルアセチ
ル）アミノ−４，４−ジフェニルヘプチル〕−３，４−
ジヒドロ−６，７−ジメトキシスピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II−４８：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−〔４，４−ジフェニル−７−（フェニルアセ
チルアミノ）ヘプチル〕スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【０１３３】実施例II−４９：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−
〔（２−フルオロフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチ
ル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 塩酸塩 実施例II-５０：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−フルオ
ロフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-５１：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−クロロ
フェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-５２：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（３−ニトロ
フェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-５３：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−ニトロ
フェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタ
レン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【０１３４】実施例II-５４：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−
〔（４−メチルフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩 実施例II-５５：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−トリフ
ルオロメチルフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕
塩酸塩 実施例II-５６：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（２−メトキ
シフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-５７：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（３−メトキ
シフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-５８：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メトキ
シフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
タレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-５９：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛７−〔（３，４−ジメトキシフェニルアセ
チル）アミノ〕−４，４−ジフェニルヘプチル｝スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸
塩

【０１３５】実施例II-６０：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−
〔（３，４−メチレンジオキシフェニルアセチル）アミ
ノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６１：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（フェノキシ
アセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６２：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（２−チエニ
ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６３：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（３−チエニ
ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６４：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（３−フェニ
ルプロピオニル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレ
ン−２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩

【０１３６】実施例II-６５：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′
−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６６：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（１−ナフチ
ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６７：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（２−ナフチ
ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕 塩酸塩 実施例II-６８：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１′−｛４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
７−〔（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ〕ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕 塩酸塩 実施例II−１１ １−（３−アミノベンジルアミノ）−４，４−ジフェニ
ル−５−（トシルアミノ）ペンタン ４，４−ジフェニル−１−（３−ニトロベンジルアミ
ノ）−５−（トシルアミノ）ペンタン（０．１７ｇ）の
エタノール（１０ml）溶液に塩酸（０．１ml）と１０％
パラジウム炭素（８０mg）を加え、混合物を常温常圧
下、接触水素添加した。反応混合物中の触媒を濾過し、
濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を水に溶解し、アン
モニア水で塩基性にした。析出した沈殿物を濾取し、水
洗後乾燥し、標題化合物（０．１２ｇ）を淡茶色粉末と
して得た。

【０１３７】実施例II−１７ ４，４−ジフェニル−５−メシルアミノ−１−（４−フ
ェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩 ５−アミノ−４，４−ジフェニル−１−（４−フェニル
ピペリジノ）ペンタン（０．４ｇ）とトリエチルアミン
（０．４２ml）の塩化メチレン（１５ml）溶液に、氷冷
撹拌下、塩化メタンスルホニル（０．１ml）を滴下し
た。滴下終了後、混合物を室温に戻し、さらに３時間撹
拌した。反応混合物を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、標題化合物の塩酸塩（０．２
５ｇ）を無色粉末として得た。実施例II−１７と同様に
して、実施例II−１８〜２４、II−３０，II−３２〜３
３、II−３７〜３８をそれぞれ合成した。 実施例II−１８：５−ベンゼンスルホニルアミノ−４，
４−ジフェニル−１−（４−フェニルピペリジノ）ペン
タン 実施例II−１９：４，４−ジフェニル−１−（４−フェ
ニルピペリジノ）−５−（２，４，６−トリメチルベン
ゼンスルホニルアミノ）ペンタン 実施例II−２０：４，４−ジフェニル−１−（４−フェ
ニルピペリジノ）−５−（２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ペンタン

【０１３８】実施例II−２１：４，４−ジフェニル−５
−（１−ナフチルスルホニルアミノ）−１−（４−フェ
ニルピペリジノ）ペンタン 実施例II−２２：４，４−ジフェニル−５−（２−ナフ
チルスルホニルアミノ）−１−（４−フェニルピペリジ
ノ）ペンタン 実施例II−２３：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（５−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルペン
チル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕 ２塩酸塩 実施例II−２４：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（５−トシルアミノ−４，４−ジフェニルペンチ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 ２塩酸塩 実施例II−３０：４−（４−メトキシフェニル）−５−
（１−ナフチルスルホニルアミノ）−４−フェニル−１
−（４−フェニルピペリジノ）ペンタン 塩酸塩

【０１３９】実施例II−３２：４，４−ビス（４−クロ
ロフェニル）−１−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕−５−（メシルアミノ）ペンタン
２塩酸塩 実施例II−３３：４，４−ビス（４−クロロフェニル）
−１−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕−５−（トシルアミノ）ペンタン ２塩酸塩 実施例II−３７：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（６−アセチルアミノ−４，４−ジフェニルヘキ
シル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕 ２塩酸塩 実施例II−３８：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（６−トシルアミノ−４，４−ジフェニルヘキシ
ル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリジ
ン〕 塩酸塩 実施例II−３９：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１′−（６−ベンジルアミノ−４，４−ジフェニルヘキ
シル）スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２′−ピペリ
ジン〕 ２塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（６−アミノ
−４，４−ジフェニルヘキシル）スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２′−ピペリジン〕（０．２４ｇ）とベン
ズアルデヒド（０．１６ｇ）のエタノール（１０ml）溶
液に１０％パラジウム炭素（８０mg）を加え、混合物を
常温常圧下、接触水素添加した。反応混合物中の触媒を
濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、塩酸塩として標
題化合物（０．１２ｇ）を得た。以下に化合物の構造式
および物性を示す。

【０１４０】

【表１６】

【０１４１】

【表１７】

【０１４２】

【表１８】

【０１４３】

【表１９】

【０１４４】

【表２０】

【０１４５】

【表２１】

【０１４６】

【表２２】

【０１４７】

【表２３】

【０１４８】

【表２４】

【０１４９】

【表２５】

【０１５０】

【表２６】

【０１５１】

【表２７】

【０１５２】

【表２８】

【０１５３】実施例III−１ (１)４，４−ジフェニル−５−ヒドロキシ−６−ヘプテ
ンニトリル ４，４−ジフェニル−４−ホルミルブタンニトリル
（５．０ｇ）をアルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフ
ラン（２００ml）に溶解し−４０℃にて１Ｍビニルマグ
ネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（３０ml）
を滴下した。添加後、反応温度を０℃まで徐々に上昇さ
せた（３時間）。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出
し、洗浄、乾燥、濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。有効分画液を濃縮して、標
題化合物を油状物（５．４ｇ）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.90-2.28(2H,m), 2.41
-2.70(2H,m), 4.90(1H,dd), 5.21(2H,dd), 5.49-5.66(1
H,m), 7.20-7.36(10H,m) (２) ７−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−スピロ−２′−ピペリジン
−１′−イル）−４，４−ジフェニル−５−ヘプテンニ
トリル 塩酸塩

【０１５４】４，４−ジフェニル−５−ヒドロキシ−６
−ヘプテンニトリル（３７７mg）をテトラヒドロフラン
（５ml）に溶解し、氷水浴にて冷却下三臭化りん（０．
０４ml）を加えた。室温にて１時間撹拌し、反応液を酢
酸エチルにて抽出後、得られたアリルブロミドを精製せ
ずに次の反応に用いた。６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−スピロ−２′−
ピペリジン塩酸塩（１９３mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３ml）に懸濁し炭酸カリウム（９０mg）を加
えて３０分撹拌した。次の未精製のアリルブロミドの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を反応液に加え、更
に炭酸カリウム（９０mg）を追加して６０℃にて１５時
間反応した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し洗浄、乾
燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製した。有効分画液を濃縮し４Ｎ塩化
水素−酢酸エチルより塩酸塩（２００mg，粉末）とし
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.50(6H,br), 1.65-1.9
5(2H,m), 2.04-2.14(2H,m), 2.57-2.88(8H,m), 3.07-3.
31(2H,m), 3.83(6H,s), 5.32(1H,dt), 6.15(1H,d), 6.5
4(1H,s), 6.57(1H,s), 7.10-7.34(10H,m)

【０１５５】(３)１−（７−アミノ−４，４−ジフェニ
ル−２−ヘプテニル）−６′，７′−ジメトキシ−
１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナフタレン−
２′−スピロ−２−ピペリジン ７−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−２−スピロ−２′−ピペリジン−１′
−イル）−４，４−ジフェニル−５−ヘプテンニトリル
（フリー塩基、２００mg）をエタノール（１０ml）中ヒ
ドラジン水和物（４ml）。ラネーニッケル（０．６ｇ）
と混合し、８０℃にて２時間反応した。反応終了後、ニ
ッケルを除去しろ液を濃縮して標題化合物（フリー塩
基、１７０mg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.46-1.98(14H,m), 2.2
0-2.30(2H,m), 2.56-2.74(6H,m), 3.07-3.30(2H,m), 3.
83(6H,s), 5.28(1H,dt), 6.19(1H,d), 6.55(1H,s), 6.5
7(1H,s), 7.15-7.30(10H,m)

【０１５６】実施例III−２ Ｎ−（７−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−スピロ−２′−ピペリジン
−１′−イル）−４，４−ジフェニル−５−ヘプテニ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド
塩酸塩 １−（７−アミノ−４，４−ジフェニル−２−ヘプテニ
ル）−６′，７′−ジメトキシ−１′，２′，３′，
４′−テトラヒドロナフタレン−２′−スピロ−２−ピ
ペリジン（フリー塩基、１５０mg）を酢酸エチル（５m
l）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３ml）との
二層系にて撹拌しつつ、塩化３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル（１７０mg）の酢酸エチル溶液（１m
l）を徐々に加えた。反応終了後、有機層を水洗し濃縮
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
た。有効分画液を濃縮し４Ｎ塩化水素−酢酸エチルより
塩酸塩（６０mg，粉末）とした。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，δ）：1.16-1.32(2H,m), 1.45
-1.66(6H,m), 1.72-2.04(2H,m), 2.16-2.30(2H,m), 2.4
1(2H,m), 2.68(4H,m), 2.89(4H,m), 3.19(4H,m),3.70(3
H,s), 3.82(6H,s), 5.2-5.4(1H,m), 6.15(1H,d,), 6.55
(1H,s), 6.57(1H,s), 6.76(2H,d), 7.09-7.31(12H,m)

【０１５７】実施例IV 実施例III−２と同様にして以下の化合物を得た。 実施例IV−１：４，４−ジフェニル−１−〔（６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミノ〕−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル〕アミノ｝ヘプタン 塩酸塩

【化７３】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.04-1.25 (4H, m), 1.40-1.53 (1
H, m), 1.80-2.19 (6H, m), 2.29-2.56 (3H, m), 2.62
(2H, t), 2.70-2.95 (6H, m), 3.13 (2H, q),3.72, 3.7
5 (3H each, s), 5.30 (1H, br t), 6.58-6.73 (2H,
m), 6.78 (2H, d), 6.95 (1H, d), 7.02-7.30 (12H, m) 実施例IV−２：４，４−ジフェニル−１−〔３−（４−
メトキシフェニル）ピペリジノ〕−７−｛〔３−（４−
メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプタン
塩酸塩

【化７４】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.45 (4H, m), 1.55-2.15 (1
0H, m), 2.19-2.37 (4H, m), 2.63-2.90(5H, m), 3.13
(2H, q), 3.73, 3.78 (3H each, s), 5.13 (1H,br t),
6.75-6.86 (4H, m), 7.03-7.30 (14H, m).

【０１５８】実施例IV−３：４，４−ジフェニル−１−
（４−フェニルピペリジノ）−７−〔（３−フェニルプ
ロピオニル）アミノ〕ヘプタン 塩酸塩

【化７５】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.38 (4H, m), 1.59-1.90 (4
H, m), 1.95-2.30 (4H, m), 2.34-2.60 (6H, m), 2.86-
3.20(7H, m), 5.73 (1H, br t), 7.08-7.35 (20H, m). 実施例IV−４：４，４−ジフェニル−１−〔４−（３−
メトキシフェニル）ピペリジノ〕−７−〔（３−フェニ
ルプロピオニル）アミノ〕ヘプタン 塩酸塩

【化７６】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.35 (4H, m), 1.70-2.13 (8
H, m), 2.28-2.61 (6H, m), 2.87-3.05 (5H, m), 3.13
(2H, q), 3.77 (3H, s), 5.51 (1H, br t), 6.69-6.80
(3H, m), 7.08-7.30 (16H, m).

【０１５９】実施例IV−５：４，４−ジフェニル−１−
〔４−（４−メトキシフェニル）ピペリジノ〕−７−
｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプタン 塩酸塩

【化７７】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.04-1.28 (4H, m), 1.54-2.17 (1
0H, m), 2.19-2.45 (5H, m), 2.86 (4H, t), 3.14 (2H,
q), 3.72, 3.76 (3H each, s), 5.22 (1H, brt), 6.73
-6.86 (4H, m), 7.02-7.30 (14H, m) 実施例IV−６：４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４
−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝−１−
〔２，３，４，５−テトラヒドロ−３（１Ｈ）−ベンズ
アゼピン−３−イル〕ヘプタン 塩酸塩

【化７８】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.03-1.29 (4H, m), 1.98-2.15 (4
H, m), 2.28-2.53 (8H, m), 2.80-2.92 (6H, m), 3.13
(2H, q), 3.72 (3H, s), 5.23 (1H, br t), 6.78 (2H,
d), 7.00-7.32 (16H, m).

【０１６０】実施例IV−７：１−〔７−アセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３（１Ｈ）−ベンズアゼピ
ン−３−イル〕−４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
タン 塩酸塩

【化７９】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.04-1.25 (4H, m), 2.00-2.55 (1
2H, m), 2.56 (3H, s), 2.80-2.94 (6H, m), 3.15(2H,
q), 3.73 (3H, s), 5.21 (1H, br t), 6.78 (2H, d),
7.04-7.31 (13H, m), 7.62-7.72 (2H, m). 実施例IV−８：４，４−ジフェニル−１−（７，８−ジ
メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３（１Ｈ）
−ベンズアゼピン−３−イル）−７−｛〔３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプタン 塩
酸塩

【化８０】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.06-1.30 (4H, m), 2.01-2.12 (4
H, m), 2.35, 2.87 (2H each, t), 2.33-2.52 (6H, m),
2.74-2.85 (4H, m), 3.15 (2H, q), 3.74 (3H, s), 3.
83 (6H, s), 5.17 (1H, br t), 6.60 (2H, s), 6.79,
7.09 (2H each,d), 7.10-7.31 (10H, m)

【０１６１】実施例IV−９：１−（８，９−ジメトキシ
−６，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−３−ベンズアゾシン−３−イル）−４，４−ジ
フェニル−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル〕アミノ｝ヘプタン 塩酸塩

【化８１】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 0.78-0.98 (4H, m), 1.38 (6H,
s), 1.50-1.72 (4H, m),1.79-2.22 (6H, m), 2.30-2.62
(6H, m), 2.87 (2H, t), 3.07 (2H, q), 3.73,3.77,
3.79 (3H each, s), 5.54 (1H,br t), 6.47 (1H, s),
6.78 (2H, d), 6.90-6.99 (4H, m), 7.04-7.27 (9H,
m). 実施例IV−１０：４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝−１
−（シス−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０a−
オクタヒドロベンゾ〔ｆ〕キノリン−１−イル）ヘプタ
ン 塩酸塩

【化８２】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.30 (4H, m), 1.50-3.20 (2
4H, m), 3.73 (3H, s), 5.15 (1H, br s), 6.78 (2H,
d), 6.98-7.30 (16H, m).

【０１６２】実施例IV−１１：１−（３−アザ−６−メ
チル−１，１ａ，２，３，４，４ａ−ヘキサヒドロ−９
−フルオレノン−３−イル）−４，４−ジフェニル−７
−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕ア
ミノ｝ヘプタン 塩酸塩

【化８３】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.30 (4H, m), 1.45-3.40 (2
1H, m), 3.73 (3H, s), 5.20 (1H, br t), 6.76 (2H,
d), 7.06-7.30 (14H, m), 7.64 (1H, d). 実施例IV−１２：３，４−ジヒドロ−１’−｛４，４−
ジフェニル−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２’−ピロリジン〕 塩酸塩

【化８４】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.30 (4H, m), 1.40-2.25 (8
H, m), 2.26-2.90 (12H, m), 3.13 (2H,q), 3.73 (3H,
s), 5.12 (1H, br t), 6.79 (2H, d), 7.00-7.30 (16H,
m).

【０１６３】実施例IV−１３：３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕 ２塩酸塩

【化８５】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 0.98-1.23 (4H, m), 1.30-2.20 (1
4H, m), 2.22-2.78 (8H, m), 2.86 (2H,t), 3.13 (2H,
q), 3.73, 3.76 (3H each, s), 5.10-5.28 (1H, br),
6.60-6.73 (2H, m), 6.78(2H, d), 6.94 (1H, d), 7.02
-7.29 (14H, m). 実施例IV−１４：６−エトキシ−３，４−ジヒドロ−
１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−メト
キシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩
酸塩

【化８６】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.23 (5H, m), 1.33-1.54 (9
H, m), 1.95-2.11 (5H, m), 2.28-2.43 (4H, m), 2.43-
2.56 (2H, m), 2.65-2.80 (4H, m), 2.80-2.92(2H, m),
3.07-3.20 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.99 (2H, q), 5.
24 (1H, br),6.63 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.79 (2H,
d), 6.94 (1H, d), 7.06-7.30 (12H,m)

【０１６４】実施例IV−１５：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオニ
ル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化８７】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 0.95-1.20 (4H, m), 1.32-2.16 (1
4H, m), 2.19-2.95 (12H, m), 3.12 (2H,q), 3.44 (2H,
s), 3.83, 3.84 (3H each, s), 5.20-5.34 (1H, br),
6.55, 6.57 (1H each, s), 6.58 (1H, d), 7.02-7.26
(12H, m). 実施例IV−１６：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−
フルオロフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕
塩酸塩

【化８８】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.30-2.10 (1
2H, m), 2.15-3.00 (12H, m), 3.13 (2H, q), 3.82, 3.
84 (3H each, s), 5.12-5.24 (1H, br), 6.55,6.57 (1H
each, s), 6.88-7.30 (14H, m)

【０１６５】実施例IV−１７：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛７−｛〔３−（４−クロロフ
ェニル）プロピオニル〕アミノ｝−４，４−ジフェニル
ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピ
ペリジン〕 塩酸塩

【化８９】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.22 (4H, m), 1.35-2.15 (1
2H, m), 2.16-2.81 (10H, m), 2.89 (2H, t), 3.13 (2
H, q), 3.82, 3.84 (3H each, s), 5.23 (1H, br t),
6.55, 6.58 (1H each, s), 7.00-7.30 (14H, m) 実施例IV−１８：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１’−｛７−｛〔３−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）プロピオニル〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕 塩酸塩

【化９０】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ):0.97-1.22 (4H, m), 1.33-2.15 (12
H, m), 2.20-2.80 (10H, m), 2.91 (2H,t), 3.12 (2H,
q), 3.82, 3.84 (3H each, s), 5.15-5.30 (1H, br),
6.55, 6.57 (1H each, s), 6.66-6.80 (2H, m), 7.09-
7.30 (11H, m).

【０１６６】実施例IV−１９：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−ピリジル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕 ２塩酸塩

【化９１】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.25 (4H, m), 1.33-1.73 (6
H, m), 1.73-2.18 (6H, m), 2.20-2.81 (8H, m), 2.39,
2.93 (2H each, t), 3.15 (2H, q), 3.83, 3.84 (3H e
ach, s), 5.28 (1H, br t), 6.55, 6.58 (1H each, s),
7.08-7.30 (12H, m), 8.46 (2H, dd) 実施例IV−２０：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔２−（５−
メトキシインダン）カルボニル〕アミノ｝ヘプチル｝ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕
塩酸塩

【化９２】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (4H, m), 1.40-2.80 (2
0H, m), 3.02-3.17 (5H, m), 3.20 (2H, q), 3.76, 3.8
2, 3.84 (3H each, s), 5.33 (1H, br t), 6.54, 6.57
(1H each, s), 6.70 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 7.07 (1
H, d), 7.10-7.30 (10H, m)

【０１６７】実施例IV−２１：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピ
オニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化９３】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.20 (4H, m), 1.35-2.89 (2
4H, m), 3.14 (2H, q), 3.82, 3.84 (3H each, s), 5.2
8 (1H, br t), 5.87 (2H, s), 6.54-6.70 (5H,m), 7.00
-7.30 (10H, m) 実施例IV−２２：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−
メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝
スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕
−１−オン 塩酸塩

【化９４】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.01-1.26 (2H, m), 1.40-1.60 (2
H, m), 1.60-1.73 (4H, br s), 1.80-2.45 (14H, m),
2.76-3.02 (4H, m), 3.05-3.21 (2H, m), 3.73,3.89,
3.91 (3H each, s), 5.38 (1H, br t), 6.61 (1H, s),
6.78 (1H, d), 7.00-7.26 (12H, m), 7.49 (1H, s)

【０１６８】実施例IV−２３：３，４−ジヒドロ−６−
メトキシ−５−ニトロ−１’−｛４，４−ジフェニル−
７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕
アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化９５】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.32 (5H, m), 1.39-1.61 (4
H, m), 1.73-1.93 (2H, m), 1.33-2.20 (5H, m), 2.28-
2.50 (6H, m), 2.50-2.77 (4H, m), 2.78-2.99(2H, m),
3.03-3.24 (2H, m), 3.73, 3.84 (3H each, s), 5.39
(1H, br), 6.72-6.88 (3H, m), 7.02-7.33 (13H, m) 実施例IV−２４：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−７
−ニトロ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕 塩酸塩

【化９６】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.01-1.20 (5H, m), 1.32-1.73 (6
H, m), 1.82-2.18 (5H, m), 2.22-2.51 (6H, m), 2.52-
2.76 (2H, m), 2.76-2.94 (4H, m), 3.06-3.20(2H, m),
3.74, 3.90 (3H each, s), 5.16 (1H, br), 6.78 (1H,
s), 6.79 (2H, d), 7.04-7.31 (12H, m), 7.61 (1H,
s)

【０１６９】実施例IV−２５：７−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−
７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕
アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２’−ピペリジン〕 ２塩酸塩

【化９７】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 0.80-1.20 (5H, m), 1.37-1.87 (6
H, m), 1.92-2.11 (5H, m), 2.22-2.56 (6H, m), 2.58-
2.76 (4H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.04-3.12(2H, m),
3.72, 3.78 (3H each, s), 5.34 (1H, br), 6.40, 6.4
9 (1H each, s), 6.78 (2H, d), 7.03-7.28 (12H, m) 実施例IV−２６：７−アセチルアミノ−３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕 塩酸塩

【化９８】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.23 (5H, m), 1.38-1.90 (6
H, m), 1.91-2.12 (5H, m), 2.22 (3H, s), 2.24-2.52
(6H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 2.76-2.92 (2H,m), 3.07
-3.20 (2H, m), 3.73, 3.83 (3H each, s), 5.55 (1H,
br), 6.58 (1H, s), 6.78 (2H, d), 7.04-7.28 (12H,
m), 7.69 (1H, s), 8.06 (1H, s)

【０１７０】実施例IV−２７：７−アセチル−３，４−
ジヒドロ−６−メトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル
−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化９９】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.01-1.24 (5H, m), 1.35-1.90 (6
H, m), 1.91-2.19 (5H, m), 2.24-2.53 (6H, m), 2.58
(3H, s), 2.62-2.96 (6H, m), 3.05-3.20 (2H,m), 3.7
2, 3.86 (3H each, s), 5.67 (1H, br), 6.68 (1H, s),
6.78 (2H, d),7.05-7.27 (12H, m), 7.47 (1H, s) 実施例IV−２８：３，４−ジヒドロ−６，７−メチレン
ジオキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕 塩酸塩

【化１００】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.38-1.88 (6
H, m), 1.89-2.20 (5H, m), 2.28-2.45 (4H, m), 2.46-
2.56 (2H, m), 2.56-2.75 (4H, m), 2.75-2.98(2H, m),
3.03-3.23 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.58 (1H, br),
5.86 (2H, s),6.51 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.79 (2H,
d), 7.02-7.32 (12H, m)

【０１７１】実施例IV−２９：６，７−ジエトキシ−
３，４−ジヒドロ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕 塩酸塩

【化１０１】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.30 (5H, m), 1.30-1.60 (1
0H, m), 1.60-1.90 (2H, m), 1.90-2.19 (5H, m), 2.26
-2.44 (4H, m), 2.44-2.58 (2H, m), 2.58-2.78 (4H,
m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.03-3.20 (2H, m), 3.72 (3
H, s), 3.90-4.12(4H, m), 5.55 (1H, br), 6.56, 6.58
(1H each, s), 6.78 (2H, d), 7.03-7.30 (12H, m) 実施例IV−３０：３，４−ジヒドロ−１’−｛４，４−
ジフェニル−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），２’−ヘキサメチレンイミン〕 塩酸塩

【化１０２】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ）： ０．８５−２．２０ （２０
Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．９１ （１０Ｈ，
ｍ）， ３．１４ （２Ｈ， ｑ）， ３．７２ （３
Ｈ， ｓ），５．０７ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ６．
７８ （２Ｈ， ｄ）， ７．００−７．３０ （１６
Ｈ， ｍ）．

【０１７２】実施例ＩＶ−３１：（＋）−３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７
−〔（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチ
ル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジ
ン〕塩酸塩

【化１０３】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 0.98-1.22 (4H, m), 1.30-2.20 (1
4H, m), 2.20-2.78 (8H, m), 2.86 (2H, t), 3.13 (2H,
q), 3.72, 3.76 (3H each, s), 5.12-5.30 (1H, br),
6.59-6.73 (2H, m), 6.78 (2H, d), 6.94 (1H, d), 7.0
2-7.29 (14H, m). 〔α〕_D＝＋3.4°(c 0.893 メタノール中) 実施例IV−３２：（−）−３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メト
キシフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナ
フタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕塩酸塩

【化１０４】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 0.98-1.22 (4H, m), 1.30-2.20 (1
4H, m), 2.20-2.78 (8H, m), 2.86 (2H, t), 3.13 (2H,
q), 3.72, 3.76 (3H each, s), 5.12-5.30 (1H, br),
6.59-6.73 (2H, m), 6.78 (2H, d), 6.94 (1H, d), 7.0
2-7.29 (14H, m). 〔α〕_D＝−2.8°(c 0.828 メタノール中)

【０１７３】実施例IV−３３：（−）−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル
−７−〔（４−メトキシフェニルアセチル）アミノ〕ヘ
プチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペ
リジン〕−１−オン塩酸塩

【化１０５】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.25 (4H, m), 1.35-2.52 (1
8H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.15 (2H, q), 3.73, 3.8
9, 3.92 (3H each, s), 5.38 (1H, br t), 6.61 (1H,
s), 6.78 (2H, d), 7.05-7.27 (12H, m), 7.50 (1H,
s). 〔α〕_D＝−9.7°(c 0.624 メタノール中) 実施例IV−３４：(−）−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４
−フルオロフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩
酸塩

【化１０６】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.36-1.61 (4
H, m), 1.61-1.90 (2H, m), 1.90-2.18 (5H, m), 2.23-
2.47 (2H, m), 2.47-2.60 (2H, m), 2.60-2.80(4H, m),
3.06-3.22 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.82, 3.83 (3H e
ach, s), 5.68(1H, br), 6.55, 6.58 (1H each, s), 6.
94-7.30 (14H, m) 〔α〕_D＝−3.4°(c 0.327 メタノール中)

【０１７４】実施例IV−３５：(＋）−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル
−７−〔（４−フルオロフェニルアセチル）アミノ〕ヘ
プチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペ
リジン〕 塩酸塩

【化１０７】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.36-1.61 (4
H, m), 1.61-1.90 (2H, m), 1.90-2.18 (5H, m), 2.23-
2.47 (2H, m), 2.47-2.60 (2H, m), 2.60-2.80(4H, m),
3.06-3.22 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.82, 3.83 (3H e
ach, s), 5.68(1H, br), 6.55, 6.58 (1H each, s), 6.
94-7.30 (14H, m) 〔α〕_D＝＋3.8°(c 0.330 メタノール中） 実施例ＩＶ−３６：（−）−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−
｛〔３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル〕アミ
ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’
−ピペリジン〕 塩酸塩

【化１０８】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.37-1.90 (6
H, m), 1.91-2.18 (5H, m), 2.28-2.46 (4H, m), 2.48-
2.59 (2H, m), 2.59-2.80 (4H, m), 2.80-2.97(2H, m),
3.04-3.20 (2H, m), 3.82, 3.83 (3H each, s), 5.53
(1H, br), 6.55, 6.57 (1H each, s), 6.92 (2H, t),
7.07-7.31 (12H, m)

【０１７５】実施例IV−３７：（＋）−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル
−７−｛〔３−（４−フルオロフェニル）プロピオニ
ル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化１０９】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.02-1.30 (5H, m), 1.37-1.90 (6
H, m), 1.91-2.18 (5H, m), 2.28-2.46 (4H, m), 2.48-
2.59 (2H, m), 2.59-2.80 (4H, m), 2.80-2.97(2H, m),
3.04-3.20 (2H, m), 3.82, 3.83 (3H each, s), 5.53
(1H, br), 6.55, 6.57 (1H each, s), 6.92 (2H, t),
7.07-7.31 (12H, m) 〔α〕_D＝＋1.98°(c 0.514 メタノール中) 実施例IV−３８：(＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１’−｛７−｛〔３−（４−クロロフェニ
ル）プロピオニル〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプ
チル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペリ
ジン〕 塩酸塩

【化１１０】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.03-1.34 (5H, m), 1.40-1.90 (6
H, m), 1.91-2.20 (5H, m), 2.32-2.48 (4H, m), 2.50-
2.62 (2H, m), 2.62-2.82 (4H, m), 2.82-2.97(2H, m),
3.04-3.20 (2H, m), 3.82 (6H, s), 5.74 (1H, br),
6.54, 6.56 (1Heach, s), 7.04-7.30 (14H, m) 〔α〕_D＝＋0.20°(c 0.04 メタノール中)

【０１７６】実施例IV−３９：(−）−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛７−｛〔３−（４−
クロロフェニル）プロピオニル〕アミノ｝−４，４−ジ
フェニルヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化１１１】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.03-1.34 (5H, m), 1.40-1.90 (6
H, m), 1.91-2.20 (5H, m), 2.32-2.48 (4H, m), 2.50-
2.62 (2H, m), 2.62-2.82 (4H, m), 2.82-2.97(2H, m),
3.04-3.20 (2H, m), 3.82 (6H, s), 5.74 (1H, br),
6.54, 6.56 (1Heach, s), 7.04-7.30 (14H, m) 実施例IV−４０：(−）−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘ
プチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），２’−ピペ
リジン〕 塩酸塩

【化１１２】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.22 (4H, m), 1.32-2.15 (1
2H, m), 2.17-2.92 (12H, m), 3.14 (2H, q), 3.73, 3.
83, 3.84 (3H each, s), 5.19 (1H, br s), 6.56, 6.58
(1H each, s), 6.79 (2H, d), 7.04-7.30 (12H, m) 〔α〕_D＝-3.31°(c 0.651 メタノール中)

【０１７７】実施例IV−４１：（＋）−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１’−｛４，４−ジフェニル
−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２’−ピペリジン〕 塩酸塩

【化１１３】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.22 (4H, m), 1.32-2.15 (1
2H, m), 2.17-2.92 (12H, m), 3.14 (2H, q), 3.73, 3.
83, 3.84 (3H each, s), 5.19 (1H, br s), 6.56, 6.58
(1H each, s), 6.79 (2H, d), 7.04-7.30 (12H, m) 〔α〕_D＝＋3.50°(c 0.712 メタノール中) 実施例IV−４２：３，４−ジヒドロ−４′−｛４，４−
ジフェニル−７−｛〔３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），３′−モルホリン〕塩酸塩

【化１１４】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ）： １．００−１．３０ （４Ｈ，
ｍ）， １．５８−２．５０ （１２Ｈ， ｍ），
２．５８−３．００ （６Ｈ． ｍ）， ３．１３
（２Ｈ， ｑ）， ３．４５−３．８０ （７Ｈ，
ｍ）， ５．０８−５．２０ （１Ｈ， ｂｒ），
６．７８ （２Ｈ， ｄ）， ７．００−７．３３
（１６Ｈ， ｍ）．

【０１７８】実施例ＩＶ−４３：３，４−ジヒドロ−７
−メトキシ−４′−｛４，４−ジフェニル−７−〔３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニルアミノ〕ヘプチ
ル｝スピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），３′−モルホリ
ン〕塩酸塩

【化１１５】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.30 (4H, m), 1.60-1.80 (2
H, m), 1.97-2.50 (10H, m), 2.60-2.92 (6H, m), 3.13
(2H, q), 3.48-3.70 (4H, m), 3.73, 3.77 (3H each,
s), 5.08-5.20 (1H, br t), 6.60-6.73 (1H, m), 6.78
(2H, d), 6.94-7.30 (14H, m). 実施例IV−４４：３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−４′−｛４，４−ジフェニル−７−〔３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニルアミノ〕ヘプチル｝スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），３′−モルホリン〕塩酸
塩

【化１１６】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ）： １．００−１．２８ （４Ｈ，
ｍ）， １．５８−１．９０ （２Ｈ， ｍ），
１．９２−２．５５ （１０Ｈ， ｍ）， ２．６０−
２．８０ （４Ｈ． ｍ）， ２．８６ （２Ｈ，
ｔ）， ３．１３ （２Ｈ， ｑ）， ３．４８−３．
７０ （４Ｈ， ｍ），３．７３ （３Ｈ， ｓ），
３．８３ （６Ｈ， ｓ）， ５．０８−５．２０
（１Ｈ， ｂｒ）， ６．５７， ６．５９ （１Ｈ
ｅａｃｈ， ｓ）， ６．７８ （２Ｈ， ｄ），
７．０５−７．３０ （１２Ｈ， ｍ）．

【０１７９】実施例IV−４５：３，４−ジヒドロ−６，
７−ジメトキシ−４′−メチル−１′−｛４，４−ジフ
ェニル−７−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ニルアミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），２′−ピペラジン〕２塩酸塩

【化１１７】 ¹H-NMR(CDCl₃, δ): 1.00-1.25 (4H, m), 1.60-2.80 (2
3H, m), 2.87 (2H, m), 3.15 (2H, q), 3.73 (3H, s),
3.84 (6H, s), 5.00-5.25 (1H, br), 6.50-6.65 (2H,
m), 6.79 (2H, d), 7.05-7.33 (12H, m).

【０１８０】製剤例１ (１)実施例II−４５の化合物 １０．０g (２)乳糖 ６０．０g (３)コーンスターチ ３５．０g (４)ゼラチン ３．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g 実施例II−４５で得られた化合物１０．０gと乳糖６
０．０gおよびコーンスターチ３５．０gの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３．０
g）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリ
ン酸マグネシウム２．０gと混合し、圧縮した。得られ
た中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビ
アゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コー
ティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００
錠のコート錠を得た。 製剤例２ (１)実施例II−４５の化合物 １０．０g (２)乳糖 ７０．０g (３)コーンスターチ ５０．０g (４)可溶性デンプン ７．０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３．０g 実施例II−４５で得られた化合物１０．０gとステアリ
ン酸マグネシウム３．０gを可溶性デンプンの水溶液７
０ml（可溶性デンプンとして７．０g）で顆粒化した
後、乾燥し、乳糖７０．０gおよびコーンスターチ５
０．０gと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠
剤を得た。

【０１８１】試験例 （Ａ）¹²⁵Ｉ−リュープロレリンの調製 ３×１０⁴Ｍ リュープロレリン水溶液１０μl、及び
０．０１mg／mlラクトパーオキシダーゼ１０μlをチュ
ーブにとり、Ｎａ ¹²⁵Ｉ溶液１０μl（３７ＭＢq）を加
え、撹拌後、０．００１％Ｈ₂Ｏ₂ １０μlを加えて、
室温で２０分間反応させた。０．０５％ＴＦＡ溶液を７
００μl加えて反応を停止し、逆相ＨＰＬＣにより精製
した。ＨＰＬＣの条件を以下に示す。¹²⁵Ｉ−リュープ
ロレリンは保持時間２６〜２７分で溶出された。 カラム：ＴＳＫgel ＯＤＳ−８０Ｔ_MＣＴＲ（４．６mm
×１０cm) 溶離液：溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ） 溶媒（４０％ＣＨ₃ＣＮ−０．０５％ＴＦＡ） ０分（１００％溶媒Ａ）−３分（１００％溶媒Ａ）−７
分（５０％溶媒Ａ＋５０％溶媒Ｂ）−４０分（１００％
溶媒Ｂ） 溶出温度：室温 溶出速度：１ml／min

【０１８２】（Ｂ）ラットＧｎＲＨレセプターを含有す
る下垂体前葉膜画分の調製 ウイスターラット（８週令、雄性）４０匹を無麻酔下に
断頭し、下垂体前葉を摘出し、氷冷したホモジネートバ
ッファー（２５ｍＭ Tris−ＨＣl（トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン）、０．３Ｍ サッカロース、
１mＭ ＥＧＴＡ（グリコールエーテルジアミン四酢
酸）、０．２５mＭ ＰＭＳＰ（フッ化フェニルメチル
スルホニル）、１０Ｕ／ml アプロチニン、１μg／ml
ペプスタチン、２０μg／ml ロイペプチン、１００
μg／ml フォスフォラミドン、０．０３％ アジ化ナ
トリウム、ｐＨ７．５）で洗浄した。ホモジネートバッ
ファー２mlに下垂体を浮遊させ、ポリトロンホモジナイ
ザーを用いてホモジネートした。７００xgで１５分遠心
し、上清を超遠心管に採取し１００，０００xgで１時間
遠心し、膜画分の沈殿物を得た。この沈殿物に２mlのア
ッセイバッファー（２５mＭ Tris−ＨＣl、１mＭ Ｅ
ＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．１％ＢＳＡ
（ウシ血清アルブミン）、０．２５mＭ ＰＭＳＰ、１
μg／ml ペプスタチン、２０μg／ml ロイペプチン、
１００μg／ml フォスフォラミドン、０．０３％ ア
ジ化ナトリウム、ｐＨ７．５）を加えて懸濁し、１０
０，０００xgで１時間遠心した。沈殿物として回収され
た膜画分を再び１０mlのアッセイバッファーに懸濁し、
分注して、−８０℃で保存し、使用の都度解凍して用い
た。 （Ｃ）ウシＧｎＲＨレセプターを含有する下垂体前葉膜
画分の調製 （Ｂ）に準じてウシＧｎＲＨレセプターを含有する下垂
体前葉膜画分を調製した。ただし、１０，０００xgの遠
心上清を、１００，０００xgで１時間遠心して膜画分の
沈殿物を得た。

【０１８３】（Ｄ）ヒトＧｎＲＨレセプターを含有する
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞膜画分の調
製 ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞（１０⁹個）を
５mＭ ＥＤＴＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ−ＥＤＴＡ）に浮遊させ、１００xgで５分間遠心し
た。細胞のペレットに細胞用ホモジネートバッファー
（１０mＭ ＮaＨＣＯ₃、５mＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．
５）を１０ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いて
ホモジネートした。４００xgで１５分遠心し、上清を超
遠心管に取り１００，０００xgで１時間遠心し、膜画分
の沈殿物を得た。この沈殿物を２mlのアッセイバッファ
ーに懸濁し、１００，０００xgで１時間遠心した。沈殿
物として回収された膜画分を再び２０mlのアッセイバッ
ファーに懸濁し、分注して、−８０℃で保存し、使用の
都度解凍して用いた。 （Ｅ）¹²⁵Ｉ−リュープロレリン結合阻害率の測定 （Ｂ）、（Ｄ）で調製したラットおよびヒトの膜画分を
使用する場合、アッセイバッファーを用いて膜画分を希
釈して２００μg／mlとし、チューブに１８８μlずつ分
注した。（Ｃ）で調製したウシの膜画分を使用する場合
には、アッセイバッファーを用いて膜画分を希釈して７
５０μg／mlとし、チューブに１８８μlずつ分注した。
ラット下垂体前葉膜画分を使用した場合には、６０％の
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した０．１m
Ｍの化合物２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリ
ン１０μlとを同時に添加した。ウシ下垂体前葉画分お
よびヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使
用した場合には、６０％のＤＭＳＯに溶解した２mＭの
化合物２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１
０μlとを同時に添加した。最大結合量を測定するため
に、６０％のＤＭＳＯ２μlと、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュ
ープロレリン１０μlとを添加した反応液を調製した。
また、非特異的結合量を測定するために、６０％のＤＭ
ＳＯに溶解した１００μＭのリュープロレリン２μl
と、３８nＭの¹²⁵Ｉ−リュープロレリン１０μlとを添
加した反応液も同時に調製した。ラットおよびウシ下垂
体前葉膜画分を使用した場合には４℃で９０分反応さ
せ、ヒトＧｎＲＨレセプター発現ＣＨＯ細胞膜画分を使
用した場合には２５℃で６０分反応させた。反応後、ポ
リエチレンイミン処理したワットマングラスフィルター
（ＧＦ−Ｆ）を用いて反応液を吸引ろ過した。ろ過後、
γ−カウンターを用いてろ紙上に残った¹²⁵Ｉ−リュー
プロレリンの放射活性を測定した。（ＴＢ−ＳＢ）／
（ＴＢ−ＮＳＢ）＊１００（ＳＢ：化合物を加えたとき
の放射活性、ＴＢ：最大結合放射活性、ＮＳＢ：非特異
結合放射活性）を計算して、各被検物質の結合阻害率を
求めた。また、被検物質の濃度変化させて阻害率を求
め、結合を５０％阻害する被検物質の濃度（ＩＣ₅₀値）
をＨillプロットより算出した。結果を〔表２９〕に示
した。

【０１８４】

【表２９】 ＧｎＲＨ受容体結合阻害試験 実施例 ＧｎＲＨ受容体結合阻害作用（ＩＣ₅₀μＭ） 化合物 ヒト ラット ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ II−37 ０.３ 43 ０.２ 44 ０.４ 45 ０.０８ 46 ０.００３ 48 ０.２ ０.００２ 50 ０.０８ ０.０００７ 51 ０.０８ ０.００２ 53 ０.８ ０.０１ 58 ０.１１ ０.００１６ 59 ０.４ ０.０２ 60 ０.１ ０.００２ 61 ０.０１ 63 ０.４ ０.００１ 64 ０.２ ０.００９ 65 ０.０２ ０.００１ 66 ０.３ ０.００３ 68 ０.４ ０.００９ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔表２９〕より、本件化合物（Ｉ）またはその塩は、優
れたＧｎＲＨ受容体結合阻害活性を有することがわか
る。

【０１８５】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）、化合物（I′）ま
たはそれらの塩は、ＧｎＲＨ受容体拮抗作用に基づい
て、哺乳動物の性腺刺激ホルモンの分泌を抑制し、血中
性ステロイドホルモン濃度を制御することにより、特に
ヒトにおける種々の疾患の予防・治療に有効に用いるこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/38 31/38 31/40 31/40 31/445 ＡＣＺ 31/445 ＡＣＺ 31/495 31/495 31/535 ＡＤＵ 31/535 ＡＤＵ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｃ 233/43 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/43 235/34 9547−4Ｈ 235/34 255/32 255/32 271/10 9451−4Ｈ 271/10 303/40 303/40 311/18 311/18 Ｃ０７Ｄ 209/96 Ｃ０７Ｄ 209/96 211/14 211/14 213/81 213/81 221/20 221/20 223/16 223/16 Ｂ 241/12 241/12 265/34 265/34 295/12 295/12 Ａ Ｚ 333/38 333/38 405/12 ２２１ 405/12 ２２１ 409/12 ２２１ 409/12 ２２１ 491/10 7019−4Ｃ 491/10 //(Ｃ０７Ｄ 405/12 221:20 317:48） (Ｃ０７Ｄ 409/12 221:20 333:10）

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａr¹およびＡr²はそれぞれ置換基を有していて
   もよい芳香族基、ＰおよびＱはそれぞれ炭素鎖中にエー
   テル状酸素または硫黄を含んでいてもよい炭素数２個以
   上の２価の脂肪族炭化水素基、Ｒ¹およびＲ³はそれぞれ
   i）−ＣＯ−Ｒまたは−ＣＯＮＨ−Ｒ（Ｒは置換基を有
   していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
   よい複素環基を示す）で表されるアシル基またはii）置
   換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ²およびＲ⁴はそ
   れぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキ
   ル基、Ｒ¹とＲ²あるいはＲ³とＲ⁴は隣接する窒素原子と
   共に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し
   ていてもよく、ｊは０または１を示す。〕で表される化
   合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ａr¹およびＡr²がそれぞれハロゲン原子、
   Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
   基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミ
   ノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル
   基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
   基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリ
   ール基およびＣ_6-10アリールオキシ基から選ばれる置換
   基を１ないし５個有していてもよいＣ_6-14アリール基、
   ＰおよびＱがそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または
   硫黄を含んでいてもよい炭素数２ないし６の脂肪族炭化
   水素基、Ｒ¹およびＲ³がそれぞれi）−ＣＯ−Ｒ^aまたは
   −ＣＯＮＨ−Ｒ^a（式中、Ｒ^aはａ）ハロゲン原子、Ｃ
   _1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
   ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化
   されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化
   されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化され
   ていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、
   アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、
   Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モ
   ノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキル
   カルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
   基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール
   基、Ｃ_6-10アリールオキシ基および５または６員複素環
   基から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい
   Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6ア
   ルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリ
   ール基またはＣ_7-16アラルキル基、またはｂ）ハロゲ
   ン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シア
   ノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
   ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、
   ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロ
   ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロ
   キシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
   ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキ
   シル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイ
   ル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6
   アルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルス
   ルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10ア
   リール基およびＣ_6-10アリールオキシ基から選ばれる置
   換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒
   素、酸素および硫黄から選ばれた１ないし４個のヘテロ
   原子を含む５ないし１０員複素環基を示す。）で表され
   るアシル基またはii）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレン
   ジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
   キルスルフィニル基および５または６員複素環基から選
   ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_1-6
   アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル
   基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基ま
   たはＣ_7-16アラルキル基、Ｒ²およびＲ⁴がそれぞれ
   i）水素原子またはii）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレン
   ジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
   キルスルフィニル基および５または６員複素環基から選
   ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_1-6ア
   ルキル基、またはＲ¹とＲ²またはＲ³とＲ⁴がi）式 【化２】 ｂ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニト
   ロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
   ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロア
   ルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
   シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
   基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル
   −カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
   基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
   基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
   ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
   Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
   ル基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を
   １ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
   Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シ
   クロアルキル基、Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16ア
   ラルキル基、またはｃ）ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
   ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
   よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
   よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
   Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
   ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
   キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
   リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
   ていてもよい、炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄か
   ら選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１
   ０員複素環基、およびＷ^aは水素またはヒドロキシル基
   を示す。））、ii） 【化３】 （Ｂ環はオキソ基または１ないし５個のＣ_1-6アルキル
   基で置換されていてもよい単環または２環性４ないし１
   ２員環、およびＤ環はハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレン
   ジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ
   −Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
   基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキ
   ル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   −カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アル
   キルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10ア
   リールオキシ基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
   ていてもよい４ないし１２員芳香環を示す。）またはii
   i） 【化４】 （Ｅ環はハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、
   ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シク
   ロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
   チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アル
   キル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
   基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
   ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
   Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
   ル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基
   から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい５
   ないし１０員芳香環、Ｘは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−または
   −ＣＨ（ＯＨ）−、Ｙは−ＣＨ₂−、−Ｏ−または−Ｎ
   Ｗ^b−（Ｗ^bはａ）水素原子、またはｂ）ハロゲン原子、
   Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
   基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミ
   ノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル
   基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
   基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリ
   ール基、Ｃ_6-10アリールオキシ基および５または６員複
   素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有していても
   よいＣ_1-6アルキル基、ｋ＋ｍは１ないし４の整数、お
   よびｎは１ないし３の整数を示す。）で表される隣接す
   る窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素
   環基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹がハロゲン原子、ハロゲン化されてい
   てもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルコキシ基およびＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
   ル基から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよ
   いi）Ｃ_7-16アラルキル基、ii）Ｃ_3-6シクロアルキル基
   またはiii）ベンゾ−Ｃ_3-6シクロアルキル基である請求
   項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ³が−ＣＯ−Ｒ^b（Ｒ^bがハロゲン原子、
   Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化さ
   れていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル
   基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
   _1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミ
   ノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル
   基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル
   基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6ア
   ルキルカルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基および５また
   は６員複素環基から選ばれる置換基を１ないし５個有し
   ていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル
   基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、
   Ｃ_6-14アリール基またはＣ_7-16アラルキル基）であ
   る請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 【化５】 【化６】 （Ｅ^a環はハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、
   ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
   _1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シク
   ロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   コキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
   チオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アル
   キルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6アル
   キル−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニ
   ル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
   基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
   ル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、スルホ基、
   Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニ
   ル基、Ｃ_6-10アリール基およびＣ_6-10アリールオキシ基
   から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよいベ
   ンゼン環を示す。）である請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】ＰおよびＱがそれぞれＣ_2-6アルキレン基
   またはＣ_2-6アルケニレン基である請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】ＰおよびＱがそれぞれＣ_3-5アルキレン基
   である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ⁴が水素原子である請求項１記載の化合
   物。
9. 【請求項９】ｊが０である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】式 【化７】 〔式中、Ａr³およびＡr⁴はそれぞれハロゲン化されてい
    てもよいフェニル基、Ａlk₁およびＡlk₂はそれぞれＣ
    _2-6アルキレン基、Ａr⁵はハロゲン原子およびハロゲン
    化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基から選ばれる置
    換基を有していてもよいＣ_7-16アラルキル基、およびＥ
    ^a環はハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基、
    Ｃ_1-3アルキル−カルボニル基およびアミノ基から選ば
    れる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環
    を示す。〕で表される化合物である請求項１記載の化合
    物。
11. 【請求項１１】（＋）−３，４−ジヒドロ−６−メトキ
    シ−１′−｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メトキ
    シフェニルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフ
    タレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （−）−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−
    ｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メトキシフェニル
    アセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２
    (１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−メトキシフェニ
    ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
    ２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕−１−オン、 （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−フルオロフェニ
    ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
    ２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−〔（４−フルオロフェニ
    ルアセチル）アミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
    ２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−フルオロ
    フェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ
    〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−フルオロ
    フェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ
    〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛７−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピオニ
    ル〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプチル｝スピロ
    〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛７−｛〔３−（４−クロロフェニル）プロピオニ
    ル〕アミノ｝−４，４−ジフェニルヘプチル｝スピロ
    〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （−）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−メトキシ
    フェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ
    〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 （＋）−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１′
    −｛４，４−ジフェニル−７−｛〔３−（４−メトキシ
    フェニル）プロピオニル〕アミノ｝ヘプチル｝スピロ
    〔ナフタレン−２(１Ｈ)，２′−ピペリジン〕、 ３，４−ジヒドロ−４′−｛４，４−ジフェニル−７−
    ｛〔３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル〕アミ
    ノ｝ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２(１Ｈ)，３′−
    モルホリン〕、 ３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−４′−｛４，４−ジ
    フェニル−７−〔３−（４−メトキシフェニル）プロピ
    オニルアミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−２(１
    Ｈ)，３′−モルホリン〕、 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−４′−｛４，
    ４−ジフェニル−７−〔３−（４−メトキシフェニル）
    プロピオニルアミノ〕ヘプチル｝スピロ〔ナフタレン−
    ２(１Ｈ)，３′−モルホリン〕またはそれらの塩である
    請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】式 【化８】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはその塩と式 Ｒ⁴−Ｌ 〔式中、Ｌは脱離基およびＲ⁴は請求項１記載と同意義
    を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させ
    ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
13. 【請求項１３】式 【化９】 〔式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ置換基を有してい
    てもよい芳香族基、Ｐ^aおよびＱ^aはそれぞれ炭素鎖中に
    エーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよい２価の脂
    肪族炭化水素基、Ｒ^1aおよびＲ^3aはそれぞれアシル基ま
    たは置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ²および
    Ｒ⁴はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよ
    いアルキル基、Ｒ^1aとＲ²あるいはＲ^3aとＲ⁴はそれぞれ
    隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒
    素複素環基を形成していてもよく、ｊは０または１を示
    す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる性
    腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤。
14. 【請求項１４】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗
    剤。
15. 【請求項１５】性ホルモン依存性疾患治療薬である請求
    項１３記載の拮抗剤。
16. 【請求項１６】腫瘍、前立腺肥大症、子宮内膜症、早発
    思春期症または月経前症候群治療薬である請求項１４記
    載の拮抗剤。
17. 【請求項１７】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有してなる医薬組成物。