JPH08245484A - ステロイドｂｃｄ環の新規な製造方法及び新規な合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、相異なる官能基を持つ二つの側鎖
を有するビシクロ［４，３，０］ノナン骨格を鎖状化合
物から一段階で合成し、さらにその相異なる官能基を用
いてＢ環部を閉環し、プロギステロンの中間体であるＤ
ｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅを容
易に得られるようにすることを目的とする。 【構成】 ゲラニオールから容易に誘導することができ
る式（５） 【化１】 （式中、Ｒ₃ はアルコキシアルキル基又はトリアルキル
シリル基であり、Ｘ₂ は脱離基である。）の化合物を閉
環反応させ、得られる式（４） 【化２】 （式中、Ｒ₄ は式（５）に定義されたとおりである。）
の化合物の保護した水酸基を遊離の水酸基へ変換し、得
られる式（１４） 【化３】 の化合物のシアノヒドリンをアルデヒドに変換し、得ら
れるＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎ
ｅを含む異性体混合物を異性化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は性ステロイドホルモンで
あるプロゲステロン、前立腺肥大症の治療薬であるフィ
ナステライド（プロスカ−）の重要な合成中間体と成り
得るＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎ
ｅ（以下、ステロイドＢＣＤ環と称する場合がある）の
新規な製造方法及びその新規な合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然に少量しか産出されないプロゲステ
ロン類が様々な手法によって合成されている。その手法
として天然からある程度産出されるステロイドを化学変
換し、他のステロイドへ変換する手法が一般的である。
その例としてテストステロンからＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎ
ａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅを経てプロギステロン誘
導体のステロイドへ変換する例（Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ
ｅｔ ａｌ 米国特許第３４９６１９９，３４９９９１
２，３９５６３１６号明細書）が挙げられる。またステ
ロイド以外の化合物からホモテスロステロンを経てプロ
ゲステロンを合成する手法も知られている（Ｇ．Ｓｔｏ
ｒｋ ｅｔ ａｌ Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． １９６７
８９ ５４６４）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、テスト
ステロンも天然から大量に産出されず、その大部分はス
テロイド誘導体から半合成されている。また、重要な合
成中間体と成り得るＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，
２０−ｄｉｏｎｅの合成に際してステロイドＡ環部を分
解する必要があるため反応条件が厳しくなり、工業的に
困難な工程が多いという欠点が挙げられる。またホモテ
スロステロンを経てプロゲステロンを合成する場合にお
いてもステロイドＤ環部の環縮小反応が必要となり、四
酸化オスミウムを用いた酸化など工業的に困難な工程が
存在する。

【０００４】本発明は、上記のような従来技術の問題点
を解決しようとするものであり、相異なる官能基を持つ
二つの側鎖を有するビシクロ［４，３，０］ノナン骨格
を鎖状化合物から一段階で合成し、さらにその相異なる
官能基を用いてＢ環部を閉環し、プロギステロンの中間
体であるＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉ
ｏｎｅが容易に得られるようにすることを目的とする。
また１０位のメチル基の立体化学はＡ環導入の際、エノ
−ル化し、その立体化学はどちらでも問題ないことが知
られている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、シトラ−ル
誘導体から容易に合成できる式（３）（式中、Ｒ₁ はト
リアルキルシリル基又はジアリ−ルアルキルシリル基で
あり、Ｘ₁ はラジカル脱離基である。）の鎖状化合物が
水素化トリアルキル錫または水素化トリアリ−ル錫と反
応して一段階で相異なる官能基を持つ二つの側鎖を有す
るビシクロ［４，３，０］ノナン骨格を与え、さらにそ
の二つの側鎖からＢ環部を閉環し、プロギステロンの中
間体であるＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄ
ｉｏｎｅを与えることを見出し、本発明を完成するに至
った。

【０００６】すなわち本発明は、式（１）の化合物の製
造方法において、前述の式（３）の化合物から式（２）
の化合物を経由し、式（１）の化合物を得ることを特徴
とする製造方法に関する。以下、ゲラニオ−ルから容易
に得られる式（７）の化合物を出発物質として使用し、
式（１）の化合物の合成を化合物（３）のＸがヨウ素原
子、化合物（６）のＸがトシラ−ト基である場合を例に
とり、以下の反応スキ−ムに従って説明する。

【０００７】

【化２６】

【０００８】

【化２７】

【０００９】工程ａ まずゲラニオ−ルから容易に得ることができる式（７）
の化合物にアルキル酢酸を付加させ、式（６）で表され
る化合物を形成する。この付加反応を行うに際し、アル
キル酢酸の量は１モル倍以上あれば良く、特に２モル倍
程度が好ましい。また塩基としては、アルカリ金属アミ
ド化合物を使用することができ、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド
などを用いることが好ましい。塩基の使用量は、式
（７）の化合物の１−２０倍モルとすることが好まし
く、特に収率の点から１−１０倍モルとすることが好ま
しい。この反応では溶媒としてテトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサンなどのエ−テル類、トルエンなどの
芳香族炭化水素類、ヘキサンなどの炭化水素類、あるい
はそれらの混合溶媒を使用することができる。溶媒の使
用量としては、式（７）の化合物の使用量を１ｍｍｏｌ
とした場合に、式（７）の化合物を溶解させるために
０．５−２５ｍｌ、塩基を溶解させるために１−５０ｍ
ｌ、アルキル酢酸を溶解させるために０．１−５ｍｌ程
度となる。なお、この反応は通常、−１００℃から０℃
の間で行う。また反応時間は反応温度や塩基の量により
異なるが、通常式（７）の化合物の滴下終了後３０分行
う。

【００１０】工程ｂ 工程ａで得られた式（７）の化合物のエステル部位を還
元し、式（８）の化合物を形成する。この還元反応を行
うに際し、還元剤として水素化金属化合物を使用するこ
とができ、なかでも水素化リチウムアルミニウムを用い
ることが好ましい。還元剤の使用量は式（７）の化合物
の少なくとも０．５倍モルとすることが好ましい。この
反応では溶媒としてテトラヒドロフラン、１，４−ジオ
キサンなどのエ−テル類、トルエンなどの芳香族炭化水
素類、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロエタンなど
のハロゲン系炭化水素類、あるいはそれらの混合溶媒を
使用することができる。またこの反応は通常−８０℃か
ら５０℃の温度で行うが、特に好ましくは−２０℃から
１０℃の温度で行う。反応時間は、反応温度などにより
異なるが、通常１時間程度とする。

【００１１】工程ｃ 工程ｂで得られた式（８）の化合物の一級水酸基をトリ
アルキルシリル基にて保護する。この反応を行うに際
し、塩化トリアルキルシリルとして塩化第三ブチルジメ
チルシリル、塩化第三ブチルジフェニルシリル、塩化ト
リエチルシリルなどが好ましく、また塩化トリアルキル
シリルの量は式（８）の化合物の１倍モル以上あれば良
い。塩基としてピリジン、トリエチルアミン、イミダゾ
−ルなどの含窒素化合物等を使用できる。塩基の使用量
は通常、用いた塩化トリアルキルシリルの１−５倍モル
とすることが好ましい。この反応では溶媒としてテトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエ−テル類、
トルエンなどの芳香族炭化水素類、ヘキサンなどの炭化
水素類、ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、
あるいはそれらの混合溶媒を使用することができる。ま
たこの反応は通常−２０℃から５０℃の温度で行うが、
特に好ましくは０℃から４０℃の温度で行う。反応時間
は、反応温度などにより異なるが、通常２時間程度とす
る。

【００１２】工程ｄ 工程ｃで得られた式（９）の化合物に式（１８）で表さ
れる環状オルトエステル体を反応させ、クライゼン転位
を行って式（１０）の化合物を形成する。このクライゼ
ン転位反応を行うに際し、環状オルトエステル体の量は
式（９）の化合物の１モル倍以上であればよく、特に５
モル倍程度が好ましい。酸触媒としてはｐ−トルエンス
ルホン酸、ヘプタン酸等の有機酸を用いることができ
る。溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタンなど
のハロゲン系炭化水素類、ヘキサンなどの炭化水素類、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチル
エ−テルなどのエ−テル類などを用いることができ、特
に好ましくはキシレンを用いることができる。反応温度
は１００℃以上が好ましく、特に１６０℃付近が好まし
い。反応時間は反応温度などにより異なるが、通常３時
間程度とする。

【００１３】工程ｅ 工程ｄで得られた式（１０）の化合物にメチルリチウム
を反応させて、ラクトン環部分の開環を伴いながら式
（１１）で表される化合物を形成する。この反応におい
ては、溶媒としてヘキサンなどの炭化水素類、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエ−テ
ルなどのエ−テル類などを用いることができ、特に好ま
しくはテトラヒドロフランを用いることができる。メチ
ルリチウムの使用量は、式（１０）の化合物の１モル倍
程度が好ましい。反応温度は通常−１００℃から３０℃
とするが、好ましくは−７８℃とする。反応時間は反応
温度により異なるが、通常１時間程度とする。

【００１４】工程ｆ 工程ｅで得られた式（１１）の化合物を塩基性条件下、
ホスフィン類、及びヨウ素と反応させて、その水酸基を
ヨウ素に置換し、また酸性条件下にて引続きアセタ−ル
を除去し、式（３）の化合物を形成する。この置換反応
においては、溶媒として塩化メチレン、ジクロロエタン
などのハロゲン系炭化水素類、ヘキサンなどの炭化水素
類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などを
用いることができ、特に好ましくはベンゼンを用いるこ
とができる。ホスフィン類としては、トリフェニルホス
フィンなどのアリ−ルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンなどのアルキルホスフィンを用いることができ、好ま
しくはトリフェニルホスフィンを用いる。ホスフィンの
使用量は、式（１１）の化合物の１モル倍以上あればよ
く、通常２モル倍から３モル倍の範囲が好ましい。

【００１５】塩基としてピリジン、トリエチルアミン、
イミダゾ−ルなどの含窒素化合物等を使用できる。塩基
の使用量は、式（１１）の化合物の１モル倍以上あれば
よく、通常２モル倍から３モル倍の範囲が好ましい。ヨ
ウ素の使用量は、式（１１）の化合物の１モル倍以上あ
ればよく、通常２モル倍から３モル倍の範囲が好まし
い。反応温度は使用するホスフィンなどにより異なる
が、通常−３０℃から５０℃とするが、好ましくは０℃
とする。反応時間は反応温度により異なるが、通常２０
分程度とする。引き続く加水分解においては、溶媒とし
てテトラヒドロフランなどのエ−テル類、アセトニトリ
ルなどのニトリル系溶媒、メタノ−ルなどのアルコ−ル
類、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。
用いる酸として、酢酸，酪酸などの有機酸、塩酸、硫酸
などの無機酸などを挙げることができ、好ましくは酢酸
を用いる。反応温度は使用する酸などにより異なるが、
通常−３０℃から５０℃とし、好ましくは０℃とする。
反応時間は反応温度により異なるが、通常１時間程度と
する。

【００１６】工程ｇ 工程ｆで得られた式（３）の化合物に、ラジカル開始剤
の存在下でラジカル発生剤として水素化トリアルキル錫
または水素化トリアリ−ル錫を反応させてラジカル閉環
反応を行うことにより、式（２）の化合物を形成する。
このラジカル閉環反応においては、反応溶媒としてヘキ
サンなどの炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類などを用いることができ、特に好ましくは
ベンゼンを用いることができる。ラジカル発生剤として
は、水素化トリブチル錫などの水素化トリアルキル錫、
または水素化トリフェニル錫などの水素化トリアリ−ル
錫を使用する。好ましくは水素化トリブチル錫を使用す
ることができる。ラジカル発生剤の使用量は、式（３）
の化合物の１モル倍以上あればよく、通常２モル倍から
３モル倍の範囲が好ましい。ラジカル開始剤としてアゾ
ビスイソブチルニトリルなどが用いられる。ラジカル開
始剤の量は触媒量で良いが、通常０．５モル倍程度用い
る。反応温度は５０℃から２００℃の範囲で行うのが好
ましく、通常６０℃から１００℃で行う。

【００１７】工程ｈ 工程ｇで得られた式（２）の化合物のカルボニル基にシ
アノヒドリン化剤を作用させ、引き続く酸処理によりシ
リル基を除去し、式（１２）の化合物を形成する。まず
シアノヒドリン化において使用するシアノヒドリン化剤
としては、シアン化水素、トリメチルシリルニトリルな
どを用いることができる。なかでも、収率の点からトリ
メチルシリルニトリルを使用することが好ましい。その
使用量は式（２）の化合物の１モル倍以上あればよく、
特に２から２０倍モルとすることが好ましい。なお、こ
の反応においては、触媒としてシス−ジシクロヘキサノ
−１８−クラウンー６−シアン化カリウム錯体などのク
ラウンエ−テル類のシアン化カリウム錯体あるいはヨウ
化亜鉛などの亜鉛ハロゲン化物を使用することが好まし
い。特に収率の点からヨウ化亜鉛を使用することが好ま
しい。またこの反応は、通常−２０℃から５０℃の温度
で行う。反応時間は、反応温度や触媒の量などにより異
なるが、通常１時間程度とする。

【００１８】次にシアノヒドリン化が終了した反応液に
酸を加え、一級水酸基の保護基であるトリアルキルシリ
ル基を除去し、式（１２）の化合物を形成する。なお、
シアノヒドリン化剤としてトリメチルシリルニトリルを
使用した場合、水酸基に付加したトリメチルシリル基も
酸により同時に除去される。その際、反応系にテトラヒ
ドフランなどのような水に可溶な溶媒を使用することが
好ましい。また使用する酸としては硝酸、硫酸、塩酸な
どの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を使用
することができる。なかでも、塩酸を使用することが好
ましい。

【００１９】工程ｉ 工程ｇで得られた式（１２）の化合物の一級水酸基を脱
離基であるトシラ−ト基に変換し、式（１３）の化合物
を形成する。この反応を行うに際し、ｐ−トルエンスル
ホニルクロリドの量は式（１２）の化合物の１倍モル以
上あれば良い。塩基としてピリジン、トリエチルアミ
ン、イミダゾ−ルなどの含窒素化合物等を使用できる。
特にピリジンを使用することが好ましい。塩基の使用量
は通常、用いたｐ−トルエンスルホニルクロリドの１−
５倍モルとすることが好ましい。この反応では溶媒とし
てテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエ−
テル類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ヘキサンな
どの炭化水素類、ジクロロエタンなどのハロゲン系炭化
水素類、あるいはそれらの混合溶媒を使用することがで
きるが、塩化メチレンが好ましい。またこの反応は通常
−２０℃から５０℃の温度で行うが、通常−２０℃から
４０℃の温度で行う。反応時間は、反応温度などにより
異なるが、通常２４時間程度とする。

【００２０】工程ｊ 工程ｉで得られた式（１３）の化合物の水酸基に酸触媒
の存在下でエチルビニルエ−テルを反応させて、水酸基
がエトキシエチル基で保護された構造の式（５）の化合
物を形成する。この反応において、エチルビニルエ−テ
ルの使用量は式（１３）の化合物の１から２０倍モルと
することが好ましく、特に１から１０モル倍とすること
が好ましい。触媒としては，ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸を使用することができ、特に、収率の点から
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを使用することが
好ましい。この反応では、溶媒として塩化メチレンジク
ロロエタンなどのハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香族炭化水素類、ヘキサンなどの炭化水
素類あるいはそれらの混合溶媒を使用することができ
る。特にベンゼンを使用することが好ましい。またこの
反応は、通常、０℃から５０℃の温度で行うが、特に好
ましくは２０℃から３０℃の温度で行う。反応時間は反
応温度や塩基の量などにより異なるが、通常１時間程度
とする。

【００２１】工程ｋ 工程ｊで得られた式（５）の化合物を塩基の存在下で閉
環して式（４）の化合物を形成する。この閉環反応で使
用する塩基としては、アルカリ金属アミド化合物を使用
することができ、例えば、リチウム（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウム（トリメチルシリル）アミド、
カリウム（トリメチルシリル）アミドを用いることが好
ましい。塩基の使用量は、式（５）の化合物の１から１
００倍モルとすることが好ましく、特に収率の点から２
０から５０倍モルとすることが好ましい。この反応で
は、溶媒としてテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ンなどのエ−テル類、トルエンなどの芳香族炭化水素
類、ヘキサンなどの炭化水素類あるいはそれらの混合溶
媒を使用することができる。特にテトラヒドロフランが
好ましい。なおこの反応は、通常０℃から１５０℃の温
度範囲で行う。また、反応時間は、反応温度や塩基の量
などにより異なるが、式（５）の化合物の滴下終了後、
通常１時間行う。

【００２２】工程ｌ 工程ｋで得られた式（４）の化合物の水酸基の保護基で
あるエトキシエチル基を酸の存在下で除去して式（１
４）の化合物を形成する。この反応において使用する酸
としては、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を使用
することができる。特に、収率の点からｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウムを使用することが好ましい。この
反応では、溶媒として、メタノ−ルなどの低級アルコ−
ルを使用することができる。また、この反応は、通常、
０℃から１００℃の温度で行うが、好ましくは２０℃か
ら３０℃の温度で行う。反応時間は、反応時間は、反応
温度や酸の量などにより異なるが、通常２４時間程度と
する。

【００２３】工程ｍ 工程ｌで得られた式（１４）の化合物のニトリル基を塩
基で加水分解することにより式（１）とその立体異性
体、式（１５）、式（１６）、式（１７）で表される化
合物が得られる。この反応で使用する塩基としては、水
酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いるこ
とができる。この反応では、溶媒としてテトラヒドフラ
ンなどのような水に可溶な溶媒を使用することが好まし
い。また、この反応は、通常、０℃から１００℃の温度
で行うが、好ましくは２０℃から３０℃の温度で行う。
反応時間は、反応温度や塩基の量により異なるが、通常
３時間程度とする。

【００２４】工程ｎ 最後に、工程ｍで得られた式（１５）の化合物の混合物
を異性化し、式（１）と式（１６）の化合物へと変換す
る。この反応で使用する塩基としては、炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸化物を用いることができる。この
反応では、溶媒としてテトラヒドフランなどのような水
に可溶な溶媒を使用することが好ましい。また、この反
応は、通常、０℃から１００℃の温度で行うが、好まし
くは２０℃から３０℃の温度で行う。反応時間は、反応
温度や塩基の量により異なるが、通常５日程度とする。

【００２５】以上、本発明の式（１）のＤｅｓＡ−ｐｒ
ｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅの新規な合成法に
ついて説明したが、その中で説明した式（７）を除く式
（２）から式（１４）の化合物はいずれも新規なもので
あり、いずれもステロイド類ＢＣＤ環となるＤｅｓＡ−
ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅの合成中間体
として非常に有用なものである。

【００２６】

【作用】本発明においては、ＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎ
ｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅを容易に合成できる式（７）
の化合物から比較的短い工程で容易に得ることができ
る。従って、天然から少量しか産出されないステロイ
ド、ならびに天然から産出することのできないステロイ
ドを合成する際に、重要な中間体となり得るＤｅｓＡ−
ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅを合成する場
合に本発明は特に有利に適用することができる。

【００２７】

【実地例】以下、本発明を実地例に従って具体的に説明
する。

【００２８】実施例１ （工程ａ）ジイソプロピルアミン２．９５ｍｌとテトラ
ヒドロフラン６２ｍｌを反応容器に仕込み、溶解させ
た。この溶液を０℃に冷却し、１．７０規定ノルマルブ
チルリチウム−ヘキサン溶液１０．９ｍｌを滴下し、４
０分撹拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却した
後、酢酸エチル２．０５ｍｌをテトラヒドロフラン３．
２ｍｌに溶解したものを滴下し、６０分撹拌した。この
後、この混合物の中に式（７）の化合物２．６０ｇをテ
トラヒドロフラン１６ｍｌに溶解したものを１５分かけ
て滴下し、−７８℃で３０分撹拌した。

【００２９】反応終了後、反応液を室温に戻し、飽和塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ込んでジエチルエーテルで
抽出した。得られたジエチルエーテル層を飽和食塩水に
より洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。固
形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、油状の
粗生成物を３．６３ｇ得た。この油状化合物は以下の同
定データにより式（６）の化合物であることが判明し
た。

【００３０】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４６０，２９７４，１７３２，１４
４４，１３７０，１２６４，１１５２，１０６８，９４
７，８５６，７５６； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
５．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０６（ｓ，１
Ｈ），４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝６．９），３．８５−４．０１（ｍ，４Ｈ），２．
５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１
６．２Ｈｚ），２．０２−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．
６８（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

【００３１】実施例２ （工程ｂ）実施例１で得られた式（６）の化合物３．６
３ｇとテトラヒドロフラン１２０ｍｌを反応容器に仕込
み、溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、水素化リチ
ウムアルミニウム４６７．４ｍｇを添加し、６０分撹拌
した。

【００３２】反応終了後、反応液に飽和硫酸ナトリウム
水溶液を注ぎ込み、これを無水硫酸マグネシウムにより
乾燥した。固形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶媒を留
去し、油状の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン溶
液）で精製し、油状化合物１．３６ｇを得た。この油状
化合物は以下の同定データにより式（８）の化合物であ
ることが判明した。（収率４３％（２工程））

【００３３】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：３３９８，２９２０，１０６８； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
５．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０６（ｓ，１
Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，８．
３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），３．８６−４．１２（ｍ，４
Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２−
２．２４（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５
８（ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１３７．２７，１３２．６６，
１３１．２６，１２８．３３，１０７．７４，６８．３
７，６５．３３，６３．７５，６１．１１，３９．０
１，３８．５６，２５．６２，１６．４４，１０．７
８。

【００３４】実施例３ （工程ｃ）実施例２で得られた式（８）の化合物１．３
６ｇとジクロロメタン２５ｍｌを反応容器に仕込み、溶
解させた。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン
２．２ｍｌと第三ブチルジメチルシリルクロリド８７
９．１ｍｇを添加し、０℃にて３０分、室温にて２時間
撹拌した。

【００３５】反応終了後、反応液を水に注ぎ込んでジエ
チルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥した。固形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶媒を
留去し、油状の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１２％酢酸エチル−ヘキサン溶
液）で精製し、油状化合物１．３６ｇを得た。この油状
化合物は以下の同定データにより式（９）の化合物であ
ることが判明した（収率６９％）。

【００３６】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４４８，２９２４，２８５４，１２
５３，１０７１，８３６，７７７，７５７； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
５．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０
７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），３．８５−
４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，２
Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．０１−２．２４
（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．８４（ｍ，２Ｈ，ｊ），
１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２），１．５９（ｓ，３
Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐ
ｍ）：１３６．９９，１３２．４８，１３１．１９，１
２８．２６，１０７．７７，６７．９２，６５．４０，
６５．３５，６１．７２，３９．３７，３８．７０，２
５．９４，１８．２２，１６．５４，１０．０９，−
５．４１。

【００３７】実施例４ （工程ｄ）実施例３で得られた式（９）の化合物１．３
６ｇとキシレン７ｍｌとを反応器に仕込み、溶解させ
た。この溶液に式（１８）の化合物１．２１ｇと触媒量
のヘプタン酸とを添加し、１６０℃にて６０分撹拌し
た。この後、反応系中に発生したエタノールをキシレン
とともに留去した。この溶液に再び式（１８）の化合物
１．２１ｇと触媒量のヘプタン酸とを加え、１６０℃で
６０分撹拌した。さらにもう一度、反応系中に発生した
エタノールをキシレンとともに留去したうえで、再び式
（１８）の化合物１．２１ｇと触媒量のヘプタン酸とを
加え、１６０℃で６０分撹拌した。

【００３８】反応終了後、反応液を室温に戻し、飽和重
曹水に注ぎ込んでジエチルエーテルで抽出した。得られ
たジエチルエーテル層を飽和食塩水により洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにより乾燥した。固形物をろ別後、ろ
液から減圧下で溶媒を留去し、油状の粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢
酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、油状化合物９７
７．５ｍｇを得た。この油状化合物は以下の同定データ
により式（１０）の化合物であることが判明した。な
お、この化合物のジアステレオマー比は４：１であった
（収率６１％）。

【００３９】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９２６，２８５４，１７６５，１０
９９，８３６，７７７； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
５．４０−５．６６（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，１
Ｈ），４．０３−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８７−
４．０３（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），２．３６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１
−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，２
Ｈ），１．６０及び１．５７（各々ｓ、トータル３
Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。

【００４０】実施例５ （工程ｅ）実施例４で得られた式（１０）の化合物７８
７．７ｍｇとテトラヒドロフラン１８ｍｌを反応容器に
仕込み、溶解させた。この溶液を−７８℃に冷却し、
１．１０規定メチルリチウム−ジメチルエーテル溶液
３．８を滴下し、７０分撹拌した。

【００４１】反応終了後、反応液を室温に戻し、飽和塩
化アンモニウム水溶液に注ぎ込んでジエチルエーテルで
抽出した。得られたジエチルエーテル層を飽和食塩水に
より洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。固
形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、油状の
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２０％酢酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、
油状化合物５６９．１ｍｇを得た。この油状化合物は以
下の同定データにより式（１１）の化合物であることが
判明した（収率７０％）。

【００４２】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４６４，２９２６，２８５４，１７
０４，１３８０，１３５７，１２５３，１０９９，８３
６，７７７，７５７； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
５．２５−５．５７（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１
Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．５０−
３．６４（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１
Ｈ），２．１９及び２．１３（各々ｓ，トータル３
Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．０１及び０．９９
（各々ｓ，トータル３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），
０．０３（ｓ，６Ｈ），１．０９−２．２９（ｍ，８
Ｈ）。

【００４３】実施例６ （工程ｆ）実施例５で得られた式（１１）の化合物３２
４．５ｍｇとベンゼン７ｍｌとを反応容器に仕込み、溶
解させた。この溶液を０℃に冷却し、イミダゾール１２
４．１ｍｇとトリフェニルホスフィン４５４．４ｍｇと
を添加した。この反応混合物に、ヨウ素２６６．３ｍｇ
を添加し、０℃にて２０分撹拌した。

【００４４】反応終了後、反応液を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。
得られたジエチルエーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水
で順次洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにより乾
燥した。この得られた粗精製物を反応容器に仕込み０℃
に冷却した。その後、テトラヒドロフラン、酢酸、水の
４：１：１混合溶媒を添加し、０℃にて６０分撹拌し
た。反応終了後、反応液を室温に戻し、飽和重曹水に注
ぎ込んでジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチ
ルエーテル層を飽和食塩水により洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥した。固形物をろ別後、ろ液から減
圧下で溶媒を留去し、油状の粗精製物を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル
−ヘキサン溶液）で精製し、油状化合物２２０．５ｍｇ
を得た。この油状化合物は以下の同定データにより式
（３ａ）および（３ｂ）の化合物の４：１の混合物であ
ることが判明した（収率５９％（２工程））。

【００４５】同定データ （式（３ａ）の化合物） ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９２４，２８５２，１６８５，１２
５２，１０９９，８３５，７５８； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
９．３８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），
５．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．
２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．
７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３４
（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．
５６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４８
（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，
３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６
Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，
ｐｐｍ）：２１１．５３，１９５．１４，１５４．３
１，１３９．４４，１３６．６１，１２７．４３，６
３．０３，６１．３４，４１．６８，３７．８０，３
６．５１，３５．３２，３１．４４，２６．０３，２
４．００，１９．４２，１８．４３，９．３０，５．２
８，−５．１５。

【００４６】（式（３ｂ）の化合物） ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９４８，２８５４，１６８８，１３
５７，１２５３，１１００，８３５，７７７；１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：９．３７
（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），５．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１
５．８Ｈｚ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．１９
（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ
＝１０．２Ｈｚ），２．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．
９４Ｈｚ，Ｊ＝１０．２２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２２Ｈ
ｚ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，Ｊ＝
１１．１Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７−
２．３２（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１
Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．５
４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，
１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９
Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐ
ｍ）：２１１．９０，１９５．１６，１５４．３１，１
３９．４２，１３７．１５，１２７．８１，６３．１
４，６１．５４，４２．３５，３７．６４，３６．４
７，３５．１８，３１．９４，２６．０９，２５．９
８，２５．８５，２４．２２，１９．２８，１８．４
３，９．３２，５．１２，−５．１１。

【００４７】実施例７ （工程ｇ）実施例６で得られた式（３ａ）と（３ｂ）の
化合物の混合物２２０．５ｍｇとベンゼン２０ｍｌとを
反応容器に仕込み、溶解させた。この混合物を加熱還流
させながら、その中に水素化トリブチル錫０．２２ｍｌ
とアゾビスイソブチロニトリル２２．９ｍｇをベンゼン
１２ｍｌに溶解したものを１時間かけて滴下した。

【００４８】反応終了後、反応を室温に戻し反応液から
減圧下で溶媒を留去した。得られた残差をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（４％酢酸エチル−ヘキサン溶
液）で精製し、油状化合物１５４．８ｍｇを得た。この
油状化合物は以下の同定データにより式（２ａ）と（２
ｂ）の化合物の４：１の混合物であることが判明した
（収率９３％）。

【００４９】同定データ （式（２ａ）の化合物） ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９２６，２８５２，１７０３，１２
５４，１０９３，８３６，７７７； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
９．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．５５−
３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．７２−２．８０
（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．
９４（ｍ，１３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．９０
（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，
６Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐ
ｍ）：２１２．７１，２０５．９０，６１．０７，４
９．３７，４６．６４，４５．８９，４４．８１，３
５．５６，３５．１１，３４．３２，３２．９７，２
９．７９，２６．９５，２６．１０，２４．３６，２
４．２７，２０．５９，１８．４５，１２．１６，−
５．１３。

【００５０】（式（２ｂ）の化合物） １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
９．８３（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，２
Ｈ），２．７４（ｂｓ，１Ｈ），２．５２（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．９８−２．２４（ｍ，２Ｈ），
２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．７８（ｍ，１１
Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．６２（ｓ，３Ｈ），
０．０４（ｓ，３Ｈ）。

【００５１】実施例８ （工程ｈ）実施例７で得られた式（２ａ）と（２ｂ）の
化合物の混合物１１６．３ｍｇを反応容器に仕込み、０
℃に冷却した。その中にトリメチルシリルニトリル０．
２７５ｍｌと触媒量のヨウ化亜鉛を添加し、０℃で６０
分撹拌した。その後、この混合物の中にテトラヒドロフ
ラン２．５ｍｌと０．１規定塩酸０．３ｍｌを添加し、
０℃で１５０分撹拌した。

【００５２】反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ込
み、ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエ
ーテル層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。固形
物をろ別後、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、油状の粗
生成物１３２．４ｍｇを得た。この油状化合物は以下の
同定データにより式（１２）の化合物であることが判明
した。

【００５３】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４２４，２９４０，２２４８，１６
９３，１４５２，１３７８，１０４４，９１０，７３
４； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７８
（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，１Ｈ），０．
８５−２．２５（ｍ，２３Ｈ）。

【００５４】実施例９ （工程ｉ）実施例８で得られた式（１２）の化合物１３
２．４ｍｇとジクロロメタン３ｍｌを反応容器に仕込
み、溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、ピリジン
０．１４５ｍｌとパラトルエンスルホニルクロリド１１
９．２ｍｇを添加し、０℃にて８０分、室温で１日撹拌
した。

【００５５】反応終了後、反応液を１規定塩酸に注ぎ込
んでジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエ
ーテル層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。こ
れを無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。固形物をろ
別後、ろ液から減圧下で溶媒を留去し、油状の粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（１０％酢酸エチル−ヘキサン溶液）で精製し、油状化
合物６９．５ｍｇを得た。この油状化合物は以下の同定
データにより式（１３）の化合物であることが判明した
（収率５１％（３工程））。

【００５６】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４３６，２９３８，１６９６，１５
９５，１４５２，１３５８，１１８８，１１７５，１０
９６，９６０，８１５，７５７，６６６，５５５； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４２
（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．
９２−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５
（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．７９−２．
２７（ｍ，２０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。

【００５７】実施例１０ （工程ｊ）実施例９で得られた式（１３）の化合物６
９．５ｍｇとベンゼン２ｍｌを反応容器に仕込み、溶解
させた。この溶液を０℃に冷却し、エチルビニルエーテ
ル０．０６５ｍｌと触媒量のピリジニウムパラトルエン
スルホネイトを添加し、室温にて１日撹拌した。

【００５８】反応終了後、反応液を飽和重曹水に注ぎ込
んでジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。固形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶
媒を留去し、油状の粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキサ
ン溶液）で精製し、油状化合物６５．５ｍｇを得た。こ
の油状化合物は以下の同定データにより式（５の化合物
であることが判明した（収率８１％）。

【００５９】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９３４，２２４８，１６９９，１５
９６，１４５１，１３６０，１１７６，１０９５，９５
７，８１５，７３４，６６５，５５４； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０
（ｍ，２Ｈ），４．７３−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．
４７−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．７８
（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．６９（ｍ，２Ｈ），２．
７５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），
０．７６−２．２９（ｍ，２０Ｈ），２．１３（ｓ，３
Ｈ）。

【００６０】実施例１１ （工程ｋ）ヘキサメチルジシラザン０．５０ｍｌとテト
ラヒドロフラン４ｍｌを反応容器に仕込み、溶解させ
た。この溶液を０℃に冷却し、１．７０規定ノルマルブ
チルリチウム−ペンタン溶液を滴下し、６０分撹拌し
た。この反応混合物を加熱還流させながら、その中に実
施例１０で得られた式（５）の化合物４８．２ｍｇをテ
トラヒドロフラン３ｍｌに溶解したものを３０分かけて
滴下し、還流下３０分撹拌した。反応終了後、反応液を
室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込んで
ジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテ
ル層を飽和食塩水により洗浄後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。固形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶
媒を留去し、油状の粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１００％ジエチルエーテル
溶液）で精製し、油状化合物３２．１ｍｇを得た。この
油状化合物は以下の同定データにより式（４）の化合物
であることが判明した。（収率９８％）

【００６１】同定データ ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９３２，２２２６，１７０２，１４
４５，１３８１，１１３８，１０７５，１０５３，９５
５，７８９，７６３； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
５．００−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７３
（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８３（ｍ，１Ｈ），０．
８２−２．３２（ｍ，３１Ｈ）。

【００６２】実施例１２ （工程ｌ）実施例１１で得られた式（４）の化合物３
２．１ｍｇとメタノール２ｍｌを反応容器に仕込み、溶
解させた。この溶液を０℃に冷却し、触媒量のピリジニ
ウムパラトルエンスルホネイトを添加し、０℃にて２０
分、室温にて１日撹拌した。

【００６３】反応終了後、反応液を飽和重曹水に注ぎ込
んでジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエ
ーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。固形物をろ別後、ろ液から減圧下で溶
媒を留去し、油状の粗生成物２３．０ｍｇを得た。この
油状化合物は以下の同定データにより式（１４）の化合
物であることが判明した。

【００６４】同定データ １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），０．８４−２．３８
（ｍ，２６Ｈ）。

【００６５】実施例１３ （工程ｍ）実施例１２で得られた式（１４）の化合物２
３．０ｍｇとテトラヒドロフラン２ｍｌを反応容器に仕
込み、溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、２％水酸
化ナトリウム水溶液１ｍｌを添加し、室温にて３時間分
撹拌した。

【００６６】反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ込んでジエチルエーテルで抽出した。得
られたジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムにより乾燥した。固形物をろ別後、ろ
液から減圧下で溶媒を留去し、油状の粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％
ジエチルエーテル溶液）で精製し、油状化合物１９．７
ｍｇを得た。この油状化合物を更に高速液体クロマトグ
ラフィ−で分離精製したところ、４種類の油状化合物の
混合物であることが判明した。これらの油状化合物は以
下の同定データにより式（１５）、（１６）、（１７）
および（１）の化合物の１６：４：４：１の混合物であ
ることが判明した（収率８５％（２工程））。

【００６７】同定データ （式（１５）の化合物） ＩＲ（ｃｍ^-1）：２９３０，１７０２，１３５７，１１
６３，７５５； １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
２．８１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．５６
（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．
２６（ｍ，１Ｈ），１．１８−２．０４（ｍ，１３
Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０，９
７（ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ（６７．８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐ
ｍ）：２１５．６１，２１２．６６，６１．００，４
９．３６，４８．９２，４６．１０，４５．９４，３
７．３５，３４．７８，３３．４９，３２．９５，３
１．８９，２５．９２，２５．２８，２４．４３，２
０．７７，１２．３４。

【００６８】（式（１６）の化合物） １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３
Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．１５−２．４６（ｍ，１６Ｈ）。

【００６９】（式（１７）の化合物） １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
２．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．１３
（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），０．６９（ｓ，３Ｈ），１．１７−２．５４
（ｍ，１６Ｈ）。

【００７０】（式（１）の化合物） １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：
２．５５（ｔ，１Ｈ，８．９Ｈｚ），２．１３（ｓ，３
Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７
１（ｓ，３Ｈ），１．１６−２．４８（ｍ，１６Ｈ）。

【００７１】実施例１４ （工程ｎ）実施例１３で得られた式（１５）の化合物
３．１ｍｇとメタノール１ｍｌを反応容器に仕込み、溶
解させた。この溶液に、炭酸カリウム３７．７ｍｇを添
加し、５日間撹拌した。

【００７２】反応終了後、反応液をジエチルエーテルで
希釈した後、固形物をろ別した。このろ液から減圧下で
溶媒を留去し、油状の粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘキ
サン溶液）で精製し、油状化合物２．６ｍｇを得た。こ
の油状化合物を更に高速液体クロマトグラフィ−で分離
精製したところ２種の混合物であることが判明した。こ
れら油状化合物は先の同定データにより式（１６）及び
（１）の化合物の１：５．５の比の混合物であることが
判明した。（収率７９％）

【００７３】

【発明の効果】本発明においては、ＤｅｓＡ−ｐｒｅｇ
ｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅを容易に合成できる式
（７）の化合物から比較的短い工程で容易に得ることが
できる。従って、天然から少量しか産出されないステロ
イド、ならびに天然から産出することのできないステロ
イドを合成する際に、重要な中間体となり得るＤｅｓＡ
−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉｏｎｅを合成する
場合に本発明は特に有利に適用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/738 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/738 Ｚ 255/31 255/31 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｃ０７Ｊ 1/00 Ｃ０７Ｊ 1/00

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（５） 【化１】 （式中、Ｒ₄ はアルコキシアルキル基又はトリアルキル
   シリル基であり、Ｘ₂ は脱離基である。）の化合物を閉
   環反応させ、得られる式（４） 【化２】 （式中、Ｒ₄ は式（５）に定義されたとおりである。）
   の化合物の保護した水酸基を遊離の水酸基へ変換し、得
   られる式（１４） 【化３】 の化合物のシアノヒドリンをアルデヒドへ変換し、最後
   に、得られる式（１５） 【化４】 、式（１６） 【化５】 、式（１７） 【化６】 及び式（１） 【化７】 の化合物の混合物を異性化させることを特徴とする式
   （１）のＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０−ｄｉ
   ｏｎｅの製造方法。
2. 【請求項２】 式（４）及び式（５）におけるＲ₄ がエ
   トキシエチル基であり、式（５）におけるＸ₂ がトシラ
   −ト基である請求項１に記載の製造方法。
3. 【請求項３】 式（５）の化合物が、式（３） 【化８】 （式中、Ｒ₃ はトリアルキルシリル基又はジアリ−ルア
   ルキルシリル基であり、Ｘ１はラジカル保護基であ
   る。）の化合物をラジカル閉環反応させ、得られる式
   （２） 【化９】 （式中、Ｒ₃ は式（３）に定義されたとおりである。）
   の化合物のアルデヒド部分のシアノヒドリン化と保護基
   の脱離を行い、得られる式（１２） 【化１０】 の化合物の末端水酸基を脱離基で置換し、得られる式
   （１３） 【化１１】 （式中、Ｘ₂ は脱離基である。）の化合物の水酸基を保
   護することにより形成されたものである請求項１〜３に
   記載の製造方法。
4. 【請求項４】 式（２）及び式（３）におけるＲ３がｔ
   −ブチルジメチルシリル基であり、式（３）におけるＸ
   ₁ がヨウ素原子である請求項１〜３に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 以下の反応スキ−ム 【化１２】 【化１３】 に示すように、式（７）の化合物にアルキル酢酸を付加
   させ、得られる式（６）の化合物を還元し、得られる式
   （８）の化合物の１級水酸基をトリアルキルシリルクロ
   ライドを用いて保護し、得られる式（９）の化合物に
   ２，２−ジアルコキシテトラハイドロフランを反応さ
   せ、得られる式（１０）の化合物のラクトン部分の開環
   反応させ、得られる式（１１）の化合物の末端水酸基を
   ラジカル脱離基で置換すると同時に保護基を除去し、得
   られる式（３）の化合物をラジカル閉環反応させ、得ら
   れる式（２）の化合物のアルデヒド部分のシアノヒドリ
   ン化と保護基の除去を行い、得られる式（１２）の化合
   物の末端水酸基を脱離基で置換し、得られる式（１３）
   の化合物の水酸基を保護し、得られる式（５）の化合物
   を閉環反応させ、得られる式（４）の化合物の保護した
   水酸基を遊離の水酸基へ変換し、得られる式（１４）の
   化合物のシアノヒドリンをアルデヒドへ変換し、最後
   に、得られる式（１５）、式（１６）、式（１７）及び
   式（１）の化合物の混合物を異性化させることを特徴と
   する式（１）のＤｅｓＡ−ｐｒｅｇｎａｎｅ−５，２０
   −ｄｉｏｎｅの製造方法。
6. 【請求項６】 式（６）及び式（７）におけるＲ₁ が環
   状五員環アセタールであり、Ｒ₂ がエチル基である請求
   項５に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 式（２） 【化１４】 （式中、Ｒ₃ はトリアルキルシリル基又はジアリールア
   ルキルシリル基である。）の化合物。
8. 【請求項８】 式（３） 【化１５】 （式中、Ｒ₃ はトリアルキルシリル基又はジアリールア
   ルキルシリル基であり、Ｘ₁ はラジカル脱離基であ
   る。）の化合物。
9. 【請求項９】 式（４） 【化１６】 （式中、Ｒ₄ はアルコキシアルキル基又はトリアルキル
   シリル基である。）の化合物。
10. 【請求項１０】 式（５） 【化１７】 （式中、Ｒ₄ はアルコキシアルキル基又はトリアルキル
    シリル基であり、Ｘ₂ は脱離基である。）の化合物。
11. 【請求項１１】 式（６） 【化１８】 （式中、Ｒ₁ は保護したカルボニル基であり、Ｒ₂ はア
    ルキル基である。）の化合物。
12. 【請求項１２】 式（８） 【化１９】 （式中、Ｒ₁ は保護したカルボニル基である。）の化合
    物。
13. 【請求項１３】 式（９） 【化２０】 （式中、Ｒ₁ は保護したカルボニル基であり、Ｒ₃ はト
    リアルキルシリル基である。）の化合物。
14. 【請求項１４】 式（１０） 【化２１】 （式中、Ｒ₁ は保護したカルボニル基であり、Ｒ₃ はト
    リアルキルシリル基である。）の化合物。
15. 【請求項１５】 式（１１） 【化２２】 （式中、Ｒ₁ は保護したカルボニル基であり、Ｒ₃ はト
    リアルキルシリル基である。）の化合物。
16. 【請求項１６】 式（１２） 【化２３】 の化合物。
17. 【請求項１７】 式（１３） 【化２４】 （式中、Ｘ₂ は脱離基である。）の化合物。
18. 【請求項１８】 式（１４） 【化２５】 の化合物。