JPH082372B2 - リフラクティブケラトプラスティ用レンズ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

本発明は、例ば角膜の切開によって該角膜層面上又は
角膜層内に付設されるリフラクティブケラトプラスティ
用レンズに関するものである。

【発明の背景】

従来より、視力矯正の手段としてコンタクトレンズが
利用されていることは周知の通りである。 尚、このコンタクトレンズは、ポリメチルメタクリレ
ート、アクリル変性シリコーン樹脂のようないわゆるハ
ードコンタクトレンズ材料、ポリ−２−ヒドロキシエチ
ルメタクリレート、ポリビニルピロリドンといった含水
性樹脂のようないわゆるソフトコンタクトレンズ材料、
その他シリコーンラバーのような軟性材料から構成され
ている。 しかし、患者によってはこのようなコンタクトレンズ
を装着できない者もおり、コンタクトレンズが絶対的な
ものでもない。 又、一部では角膜移植手術も実施されている。 しかしながら、角膜は入手が困難であり、しかも長期
保存ができず、さらには角膜に対する消毒法に完全なも
のがなく、免疫的な生体反応などにより安心して利用で
きない等といった角膜を用いることによる固有の欠点が
ある。 尚、摘出された角膜を用いるものではなく、上記した
コンタクトレンズ材料と同じような材料を用いて構成し
た人工角膜を角膜移植手術に用いることも一部で提案さ
れている。 最近に至り、コンタクトレンズ、角膜又は人工角膜移
植手術による視力矯正手段とは異なる手段が提案され、
注目を浴び始めている。 すなわち、角膜を切開し、角膜層内又は角膜層面上に
プラスチック状の切片を付設する手段が注目を浴び始め
ている。 例えば、患者の角膜を層状ボタン型に切り取り、あら
かじめ所望のレンズに作製した他人の角膜又は合成高分
子化合物を角膜実質内の層間に配置した後、角膜を元の
位置へ縫着するケラトファキア（keratophakia）が提案
されている。 又、患者自身の角膜を層状ボタン型に切り取り、冷凍
させ、施盤で所望のレンズに切削し、再び患者の眼に縫
着するケラトミロイシス（keratomileusis）が提案され
ている。 又、他人の角膜を切り取った後、冷凍下で施盤加工を
行なってレンズを作製し、患者の角膜上皮を取り除いた
上へ移植するエピラトファキア（epikeratophakia）も
提案されている。 その他、角膜実質層を剥離切開して袋を作り、レンズ
を挿入するコーニアルインレイ（cornealinlay）も提案
されている。 これらの手術による視力矯正は、第１図及び第２図に
示されるような形態のものであって、これまでの角膜
（又は人工角膜）移植手術の手段とは異なっている。 尚、第１図及び第２図中、１は角膜、２は角膜層内に
埋め込まれた切片であるリフラクティブケラトプラステ
ィ用レンズ、３は角膜層表面に取り付けられた切片であ
るリフラクティブケラトプラスティ用レンズである。 そして、このリフラクティブケラトプラスティ用レン
ズに対する研究が各方面で行なわれている。 例えば、小沼、林等によって、ポリメチルメタクリレ
ート製のリフラクティブケラトプラスティ用レンズを家
兔眼に試みた報告（臨眼、1963年４月、17巻、４号、第
453〜457ページ）がなされている。 しかしながら、このポリメチルメタクリレート製のリ
フラクティブケラトプラスティ用レンズは、組織反応等
の点において問題が残されていると指摘されている。 又、大塚等は、リフラクティブケラトプラスティ用レ
ンズをガラクトース系の材料、グリセロール系の材料及
びヒドロキシ系の材料で構成し、これらの中ではヒドロ
キシ系材料で構成したものが最も優れていたと報告（日
本コ・レ学会誌、1971年、第13巻、第12号、第140〜144
ページ）している。 すなわち、ガラクトースメタクリレート（GAMA）、グ
リセリルメタクリレート（GIMA）、２−ヒドロキシプロ
ピルメタクリレート（2HPMA）、エチレングリコール（E
G）及びN,N−ジメチルホルムアミド（DMF）を用いた含
水率52％（吸水率110％）のガラクトース系材料のもの
で構成したリフラクティブケラトプラスティ用レンズ
は、角膜層内に埋め込み術１カ月半後には透明性が低下
し、又、角膜内血管の侵入が始まり、角膜の混濁が起き
ていることから、このガラクトース系の材料で構成され
たリフラクティブケラトプラスティ用レンズは失格であ
ると指摘されている。 又、メチルメタクリレート（MMA）、GIMA、2HPMA、テ
トラエチレングリコジメタクリレート（TETRA）及びEG
を用いた含水率45〜76％（吸水率81〜318％）のグリセ
ロール系材料のもので構成したリフラクティブケラトプ
ラスティ用レンズは、角膜層内に埋め込み術１カ月後に
は透明性が低下するものもあり、又、角膜内血管の侵入
が始まり、角膜の混濁が起き、さらには角膜に潰瘍を生
じるものもあって、これまた良いものではないと指摘さ
れている。 そして、MMA、２−ヒドロキシエチルメタクリレート
（2HEMA）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（NVP）及びDM
Fを用いた含水率20〜33％（吸水率25〜50％）のヒドロ
キシ系の材料で構成したリフラクティブケラトプラステ
ィ用レンズは、上記した吸水率の大きなガラクトース系
及びグリセロール系の場合には良好な結果が得られなか
ったのに対し、吸水率が小さなヒドロキシ系の場合には
良好な結果が得られたと報告している。 しかし、このヒドロキシ系の材料で構成したリフラク
ティブラケラトプラスティ用レンズの場合にあっても、
脱水現象による為か皺がよるといった問題点が起きると
指摘されていた。 尚、上記材料の他にも、例えば２−HEMAで構成したも
のが提案されているが、この２−HEMA膜のリフラクティ
ブケラトプラスティ用レンズでは、角膜が不透明になっ
てしまうと報告されている。 又、シリコーンで構成したリフラクティブケラトプラ
スティ用レンズも提案されたが、このものでは１カ月程
度で角膜内血管の侵入が起き、これまたは問題があるも
のであった。 このように、眼科用の医療具として同じような目的を
達成するものではあるが、コンタクトレンズ及び人工角
膜として優れた特長を発揮すると言われてきた材料でリ
フラクティブケラトプラスティ用レンズを構成しても、
これまでのものでは充分なものではなかった。

【発明の開示】

本発明者は、上記情報を基にして研究を進めていった
段階においては、すなわち大塚等の報告（日本コ・レ学
会誌、1971年、第13巻、第12号）を基にして検討を進め
ていった段階では、リフラクティブケラトプラスティ用
レンズの構成材料としては含水率（吸水率）の低い材料
が望ましいものであるとの観点に沿って材料開発を進め
ていたのであるが、含水率の小さな材料が必ずしも望ま
しいものではないとの知見を得るに至った。 すなわち、角膜自体が基本的に高含水率のものである
以上、やはり高含水率の材料でリフラクティブケラトプ
ラスティ用レンズを構成するのが望ましいのではないか
との啓示を得た。 そこで、まず第一段階として、高含水率の材料を用い
て構成したリフラクティブケラトプラスティ用レンズが
提案されていないかとのリサーチを行なった。 この結果は、グリセリルメタクリレートを用いた含水
率88％のリフラクティブケラトプラスティ用レンズがDo
hlman等によって提案されていて、そしてこのリフラク
ティブケラトプラスティ用レンズを家兔眼に移植した実
験が報告（Archives of Ophthalmology vol.77,Feb.,25
2〜257,1967）されており、このリフラクティブケラト
プラスティ用レンズは優れた材料で構成されているが、
移植初期の段階では角膜浮腫等の生体反応が起きること
が指摘されている。 又、グリセリルメタクリレートに架橋剤としてトリエ
チレングリコールジメタクリレートを加えた材料で構成
した場合には、角膜浮腫、角膜浸潤や血管新生までも生
じたことも報告している。 又、ポリビニルピロリドンを主成分とした含水率71％
のリフラクティブケラトプラスティ用レンズがBernard
等によって提案され、そしてこのリフラクティブケラト
プラスティ用レンズを家兔眼に移植した実験が報告（In
vestigative Ophthalmology and Visual Science Vol.2
1,No.1,107〜115,1981）されていて、このリフラクティ
ブケラトプラスティ用レンズは脱水現象によって角膜実
質との不均衡が生じた旨の指摘がなされている。 このようなことから、高含水性の材料でリフラクティ
ブケラトプラスティ用レンズを構成することは無理なの
かと思いを持ったのである。 それ故、この上は、各種の高含水性材料を用いてリフ
ラクティブケラトプラスティ用レンズを作成し、この高
含水性材料を用いて構成したリフラクティブケラトプラ
スティ用レンズを家兔眼の角膜層内及び角膜層面上に付
設し、その結果を観察するしかないとの結論に到達し、
これを試みた。 この結果、コラーゲン製、特に可溶性コラーゲンで構
成した含水率約70〜90％のリフラクティブケラトプラス
ティ用レンズが用いられた場合には、角膜透明性等の問
題は全く起きず、優れたものであることが判明した。 尚、リフラクティブケラトプラスティ用レンズとして
ではないが、特開昭57-200152号公報において、発酵解
重合あるいは分散精製した皮膚コラーゲン、又は牛の腱
から調整された透明フィルムが角膜成形用として検討さ
れたが、臨床的診療には認容されなかったと報告されて
いる。 このコラーゲンは動物の皮膚等から比較的安価に、か
つ大量に得られ、他の蛋白質に比べて抗原性が弱い特徴
がある。この抗原決定基は主にテロペプタイドにあるこ
とから、テロペプタイドを除いたアテロコラーゲンは免
疫活性がほとんど問題ない。さらには、紫外線や放射線
の照射等により滅菌処理を行なうと、レンズとして長期
間保存が可能となる。 可溶性コラーゲンの意味は次の通りである。 大部分の天然のコラーゲンは不溶性であるが、例えば
酢酸のような希薄の酸、水酸化ナトリウムのような塩基
及び食塩のような希薄な塩の水溶液中では溶かすことが
出来、すべて比較的低い収率の生成物を得る。 コラーゲン抽出技術のすべてのプロセスは、以下に説
明するが、公知である。 （ａ） 酸抽出法 小牛の皮のような若い動物のコラーゲン組織は約１〜
２％の酸可溶性コラーゲンを含んでいる。 このコラーゲンは0.1規定の酢酸又はpH3.6の0.15モル
のクエン酸緩衝液のようなpH2〜４の酸の水溶液によっ
て抽出される。 （ｂ） 塩基抽出法 獣皮の真皮膚は室温で10〜15日間、0.2モルのモノメ
チルアミンと15％の硫酸ナトリウムとを含む４％の水酸
化ナトリウム溶液に浸される。 この獣皮は塩基を除去する為に水で洗われ、その後0.
1Nの酢酸−0.1モルNaCl（pH2.8）中で撹拌することによ
って抽出される。 ほとんど全ての獣皮は溶解し、粘性溶液が得られる。
このコラーゲンを遠心分離器で集め、pHを４〜５に増加
させることで沈殿させ、水洗する。 エタノールによって脱水させた後、コラーゲンは脂肪
を除去する為にエタノール−エーテル混合処理で処理す
る。 空気乾燥した後、コラーゲンはpH2〜４の酸性水溶液
に溶解させ、フィルターを通してろ過する。 コラーゲンはpH4〜５で沈殿し、遠心分離器で集めら
れ、最終的には２〜４の酸性水溶液中で４〜10％のコラ
ーゲンが調整される。 （ｃ） 塩抽出法 コラーゲンは例えば希薄なNaCl溶液のような塩の溶液
で処理することによって組織から抽出することが出来
る。 （ｄ） 酵素抽出法 洗浄して除毛した獣皮又は皮膚は加工できるサイズの
小片に切り刻まれ、蛋白性酵素（コラーゲナーゼ以外）
の存在のもとで酸性水溶液中で溶かし、粘ちょうな溶液
にする。尚、適当な酵素はペプシン、トリプシン、プロ
ナーゼ、プロクターゼ等である。 この消化によって２つのフラクションが得られ、その
一つは不溶性の固体のフラクションで捨てられるもので
あり、もう一つは次の如く作り上げられる溶液の又は可
溶性のフラクションである。 この溶液は残りの活性な酵素を変性させる為にpH約1
0.0にされ、そしてpH約6.0〜7.0にされて中性化する。 アテロコラーゲンはこのpHで沈澱し、消化されたテロ
ペプタイド、他の粗悪蛋白質、サッカライド、ムコポリ
サッカライド等を溶液中に残す。 このアテロコラーゲンは通常pH2〜３での溶解及びpH6
〜７での再沈澱を繰返して精製される。 そして取出されたコラーゲンは溶媒脱脂プロセスの為
に、そして脂質成分及び余分の水を除去する為にエタノ
ールで洗われる。 このコラーゲンはエタノール−エチルエーテル混合溶
液による処理で脱脂され、チーズクロスのフィルターに
より粘性のある固体として取出され、そして空気乾燥さ
れ、次いでpH3の酸の水溶液中で溶解することによりゲ
ルに変換される。 尚、リフラクティブケラトプラスティ用レンズを構成
する為に、可溶性コラーゲンの他に、例えばヒロアル
酸、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、その多の強度
向上材を副成分として用いても良いものであった。

【実施例１】 コラーゲンをpH約３の酸性溶液に溶解することによ
り、10％の透明なコラーゲンゲルを得た。 これをプラスティック製の成形型の凹部に入れ、減圧
下で脱泡し、成形型の凸型をコラーゲンゲルに押し付
け、そして成形型全体を窒素で満たした後、コバルト60
を２時間照射することによって架橋反応を行わせた。
尚、コバルト60の照射総線層は１メガラッドであった。 このようにして得たコラーゲンレンズをリン酸塩緩衝
液で膨潤させ、生理食塩水に移して保存した。 尚、このコラーゲンレンズは、含水率が90％、光学的
に透明、柔軟性に富んでいる。 上記保存になるコラーゲンレンズを取り出してトレフ
ィンで直径6mmに打ち抜き、コーニアルインレイ用のレ
ンズとし、これを白色家兔の角膜実質層の剥離したポケ
ットに挿入した。 挿入術後、スリットランプ等による経時変化の、観察
と術後20カ月後の角膜を摘出し、走査型電子顕微鏡によ
り角膜組織におよぼす影響を検討した。 その結果、このリフラクティブケラトプラスティ用レ
ンズは、透明が保証されており、光学性は良く、炎症反
応もなかった。

【実施例２】 実施例１と同様な７％コラーゲンと５％ポリビニルア
ルコールの混合物を用いて実施例１と同様に行い、含水
率が89％、光学的に透明、柔軟性に富んだエピケラトフ
ァキア用のレンズを得、これを白色家兔の角膜上皮を取
り除いた上に置き、縫着した。 術後の結果は、このリフラクティブケラトプラスティ
用レンズの透明性を保証しており、光学性は良く、炎症
反応もなく、何等異常は認められないことを示してい
た。

【比較例１】 ２−HEMAを主成分とした含水率35％の材料を用いて実
施例１と同様に行った結果、このリフラクティブケラト
プラスティ用レンズでは、術後１カ月で角膜混濁を起こ
し、又、血管侵入も認められるものであった。

【比較例２】 NVPを主成分とした含水率77％の材料を用いて実施例
１と同様に行った結果、このリフラクティブケラトプラ
スティ用レンズでは、術後11カ月目から角膜の透明性の
低下を起こしたものであった。

【比較例３】 比較例２と同様にして得たレンズを実施例２と同様に
して白色家兔の角膜上に縫着した結果、このリフラクテ
ィブケラトプラスティ用レンズでは、術後の翌日から角
膜混濁を起こしたものであった。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、リフラクティブケラトプラスティ
用レンズの概要図である。 １……角膜、2,3……リフラクティブケラトプラスティ
用レンズ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】角膜層面上又は角膜層内に付設されるリフ
   ラクティブケラトプラスティ用レンズであって、このリ
   フラクティブケラトプラスティ用レンズは含水率約70〜
   90％であり、残部が可溶性コラーゲンを主成分として構
   成されたことを特徴とするリフラクティブケラトプラス
   ティ用レンズ。