JPH08231435A - 生体内分解性高分子ヒドロゲル - Google Patents
生体内分解性高分子ヒドロゲルInfo
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- JPH08231435A JPH08231435A JP7038427A JP3842795A JPH08231435A JP H08231435 A JPH08231435 A JP H08231435A JP 7038427 A JP7038427 A JP 7038427A JP 3842795 A JP3842795 A JP 3842795A JP H08231435 A JPH08231435 A JP H08231435A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】薬物を担持した生体内で分解しうる生体内分解
性高分子ゲルを提供することを目的とする。 【構成】薬物を選択的に分配された水溶性高分子ドメイ
ンと、表面から生体内分解の進行する生体内分解性高分
子マトリックスから成り、マトリックスの生体内分解に
応じて薬物がその保持ドメインと共に放出される多成分
系生体内分解性高分子ヒドロゲルである。
性高分子ゲルを提供することを目的とする。 【構成】薬物を選択的に分配された水溶性高分子ドメイ
ンと、表面から生体内分解の進行する生体内分解性高分
子マトリックスから成り、マトリックスの生体内分解に
応じて薬物がその保持ドメインと共に放出される多成分
系生体内分解性高分子ヒドロゲルである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は薬物を担持し、生体内
で分解しうる生体内分解性高分子ヒドロゲルに関し、特
に、疾患時など生体が必要とする時のみに生体内で分解
し薬物を放出できるインテリジェント製剤に利用できる
刺激応答性高分子ヒドロゲルに関する。
で分解しうる生体内分解性高分子ヒドロゲルに関し、特
に、疾患時など生体が必要とする時のみに生体内で分解
し薬物を放出できるインテリジェント製剤に利用できる
刺激応答性高分子ヒドロゲルに関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より生体内分解性高分子材料に薬物
を溶解又は分散させて担持させ、これを静注、経口、皮
下埋植等の手段によって投与し、生体内で高分子材料を
分解させ、この分解にともなって薬物を放出させて目的
とする細胞、組織、臓器、器官に供給することは所謂医
薬徐放剤として広く知られている。
を溶解又は分散させて担持させ、これを静注、経口、皮
下埋植等の手段によって投与し、生体内で高分子材料を
分解させ、この分解にともなって薬物を放出させて目的
とする細胞、組織、臓器、器官に供給することは所謂医
薬徐放剤として広く知られている。
【０００３】しかし、これまでの薬物担体としての生体
内分解性高分子材料の多くは、疎水性高分子材料に限ら
れていた。これは、材料自身の分解によって、材料中に
溶解又は分散している薬物が放出されるように設計され
ているからである。ここで分解律速な薬物放出性を獲得
するには、材料中の薬物拡散を制御して非分解時の薬物
漏出を回避すると共に、材料の生体内分解性を制御し
て、材料の加水分解を表面に限定することが不可欠であ
った。通常、材料の生体内分解は酵素的或いは非酵素的
加水分解によって行われるので、材料への水の侵入速度
と加水分解速度とを制御する立場から、結果として材料
自身を疎水性にして水の侵入速度を制限すると共に、生
体内分解基の加水分解を高くして分解速度を挙げざるを
えなかった。このことは、製剤としての保存安定性の低
下や材料の生体適合性の低下をもたらし、製品化や適用
部位に制限をもたらすこととなっていた。
内分解性高分子材料の多くは、疎水性高分子材料に限ら
れていた。これは、材料自身の分解によって、材料中に
溶解又は分散している薬物が放出されるように設計され
ているからである。ここで分解律速な薬物放出性を獲得
するには、材料中の薬物拡散を制御して非分解時の薬物
漏出を回避すると共に、材料の生体内分解性を制御し
て、材料の加水分解を表面に限定することが不可欠であ
った。通常、材料の生体内分解は酵素的或いは非酵素的
加水分解によって行われるので、材料への水の侵入速度
と加水分解速度とを制御する立場から、結果として材料
自身を疎水性にして水の侵入速度を制限すると共に、生
体内分解基の加水分解を高くして分解速度を挙げざるを
えなかった。このことは、製剤としての保存安定性の低
下や材料の生体適合性の低下をもたらし、製品化や適用
部位に制限をもたらすこととなっていた。
【０００４】近年では、生体の恒常性を考慮して、疾患
時など生体が必要とする時のみに薬物を放出するインテ
リジェント製剤が、刺激応答性高分子を用いて可能にな
ってきている。刺激応答性高分子としては、主に刺激に
対する高分子材料の膨潤・収縮挙動によって薬物の拡散
を制御することが検討されてきたが、材料の生体内分解
挙動によって薬物放出を制御することは困難であった。
最近、活性酸素や一部の酵素反応を利用して材料の刺激
応答型分解性が可能になってきている。例えば、炎症時
に発生するヒドロキシルラジカルによって特異的に分解
するヒアルロン酸架橋ゲルを用い、この中に薬物保持ド
メインとして脂質微粒子が分散した不均質構造ゲルによ
って、炎症時の生体内分解に応答した薬物放出を可能に
した事例が知られている（N.Yui，外３名 J.Controlled
Release，２５巻１１３頁（１９９３））。このような
場合、刺激応答性を生体内分解性高分子材料に賦与する
ため、生体内分解の刺激に対する応答性確保の面から、
親水性高分子材料（高分子ヒドロゲル）であることが望
ましい。しかしながら、高分子ヒドロゲルでは含水率が
高いため、一般にゲル内部での薬物拡散が著しく、ヒド
ロゲルの分解以前に拡散によって薬物が放出してしまう
問題を有している。こうした背景のもとに、インテリジ
ェント性の高い埋植可能な薬物担体としての発展性のあ
る材料として、生体内分解に律速な薬物放出性を示す高
分子ヒドロゲルの基本的な設計が強く期待されている。
時など生体が必要とする時のみに薬物を放出するインテ
リジェント製剤が、刺激応答性高分子を用いて可能にな
ってきている。刺激応答性高分子としては、主に刺激に
対する高分子材料の膨潤・収縮挙動によって薬物の拡散
を制御することが検討されてきたが、材料の生体内分解
挙動によって薬物放出を制御することは困難であった。
最近、活性酸素や一部の酵素反応を利用して材料の刺激
応答型分解性が可能になってきている。例えば、炎症時
に発生するヒドロキシルラジカルによって特異的に分解
するヒアルロン酸架橋ゲルを用い、この中に薬物保持ド
メインとして脂質微粒子が分散した不均質構造ゲルによ
って、炎症時の生体内分解に応答した薬物放出を可能に
した事例が知られている（N.Yui，外３名 J.Controlled
Release，２５巻１１３頁（１９９３））。このような
場合、刺激応答性を生体内分解性高分子材料に賦与する
ため、生体内分解の刺激に対する応答性確保の面から、
親水性高分子材料（高分子ヒドロゲル）であることが望
ましい。しかしながら、高分子ヒドロゲルでは含水率が
高いため、一般にゲル内部での薬物拡散が著しく、ヒド
ロゲルの分解以前に拡散によって薬物が放出してしまう
問題を有している。こうした背景のもとに、インテリジ
ェント性の高い埋植可能な薬物担体としての発展性のあ
る材料として、生体内分解に律速な薬物放出性を示す高
分子ヒドロゲルの基本的な設計が強く期待されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は上記の要望
に応えるべく生体内分解に律速な薬物放出性を示す高分
子ヒドロゲルについて種々検討した結果、本発明を完成
したもので、本発明の目的は生体内分解そのものによっ
て薬物放出速度をコントロ−ルできる高分子ヒドロゲル
を提供する。
に応えるべく生体内分解に律速な薬物放出性を示す高分
子ヒドロゲルについて種々検討した結果、本発明を完成
したもので、本発明の目的は生体内分解そのものによっ
て薬物放出速度をコントロ−ルできる高分子ヒドロゲル
を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、薬物を
選択的に分配、保持した水溶性高分子ドメインと、表面
から生体内分解の進行する生体内分解性高分子マトリッ
クスから成り、該マトリックスの生体内分解に応じて薬
物がその水溶性高分子ドメインと共に放出される多成分
系生体内分解性高分子ヒドロゲルである。即ち、本発明
の多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲルは、水溶性高
分子ドメインと生体内分解性高分子マトリックスとから
なる多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲルであって、
水溶性高分子ドメインには薬物が選択的に分配、保持さ
れており、生体内分解性高分子マトリックスはその表面
から生体内で分解して薬物を水溶性高分子ドメインと共
に放出するような高分子ヒドロゲルである。
選択的に分配、保持した水溶性高分子ドメインと、表面
から生体内分解の進行する生体内分解性高分子マトリッ
クスから成り、該マトリックスの生体内分解に応じて薬
物がその水溶性高分子ドメインと共に放出される多成分
系生体内分解性高分子ヒドロゲルである。即ち、本発明
の多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲルは、水溶性高
分子ドメインと生体内分解性高分子マトリックスとから
なる多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲルであって、
水溶性高分子ドメインには薬物が選択的に分配、保持さ
れており、生体内分解性高分子マトリックスはその表面
から生体内で分解して薬物を水溶性高分子ドメインと共
に放出するような高分子ヒドロゲルである。
【０００７】更に本発明について詳細に説明する。本発
明における水溶性高分子ドメインを構成する高分子化合
物としてはポリエチレングリコ−ル、ポリプロピレング
リコ−ル、またはこれらのブロック共重合体等のポリエ
−テルポリオ−ルであって、その平均分子量は２００〜
５００００、望ましくは１０００〜１００００である。
他方、生体内分解性高分子マトリックスを構成する高分
子化合物としては、デキストラン、ヒアルロン酸、キチ
ン、キトサン、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、でん
ぷん、プルラン等の多糖或いはこれら多糖の誘導体、又
はアルブミン、コラ−ゲン、ゼラチン等の蛋白質であ
り、水溶性高分子ドメインを構成する高分子と生体内分
解性高分子マトリックスを構成する高分子化合物とが架
橋、或いは、ブロックないしはグラフト共重合により連
結されていてもよい。架橋の場合、架橋剤としてはグリ
シジルジメタクリレ−トの他、多官能性グリシジルエ−
テル、エピクロルヒドリン等がある。グラフト共重合体
に関しては、例えばデキストランにモノクロロ酢酸を反
応させてカルボキシル基を導入してカルボキシメチルデ
キストランとし、これに一方の末端がアミノ基のポリエ
チレングリコ−ルをカルボジイミドなどの適当な縮合剤
を用いて反応させることにより、ポリエチレングリコ−
ルがグラフトされたデキストランとすることができる。
明における水溶性高分子ドメインを構成する高分子化合
物としてはポリエチレングリコ−ル、ポリプロピレング
リコ−ル、またはこれらのブロック共重合体等のポリエ
−テルポリオ−ルであって、その平均分子量は２００〜
５００００、望ましくは１０００〜１００００である。
他方、生体内分解性高分子マトリックスを構成する高分
子化合物としては、デキストラン、ヒアルロン酸、キチ
ン、キトサン、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、でん
ぷん、プルラン等の多糖或いはこれら多糖の誘導体、又
はアルブミン、コラ−ゲン、ゼラチン等の蛋白質であ
り、水溶性高分子ドメインを構成する高分子と生体内分
解性高分子マトリックスを構成する高分子化合物とが架
橋、或いは、ブロックないしはグラフト共重合により連
結されていてもよい。架橋の場合、架橋剤としてはグリ
シジルジメタクリレ−トの他、多官能性グリシジルエ−
テル、エピクロルヒドリン等がある。グラフト共重合体
に関しては、例えばデキストランにモノクロロ酢酸を反
応させてカルボキシル基を導入してカルボキシメチルデ
キストランとし、これに一方の末端がアミノ基のポリエ
チレングリコ−ルをカルボジイミドなどの適当な縮合剤
を用いて反応させることにより、ポリエチレングリコ−
ルがグラフトされたデキストランとすることができる。
【０００８】この高分子ヒドロゲルに担持、保持される
薬物は生理活性ペプチド医薬と言われるものは何れでも
よく特に限定されることなく、アミノ酸類、生理活性ペ
プチド類、核酸、酵母、菌体など広範囲なものが対象で
ある。具体的に例示すると、インスリン、インタ−フェ
ロン、活性酸素消去剤であるス−パ−オキシドジスムタ
−ゼ、黄体形成ホルモン放出ホルモンである酢酸リュ−
プロライド、各種成長因子、モノクロナ−ル抗体等が挙
げられる。本発明においては、上述したように、水溶性
高分子ドメインを構成する高分子と生体内分解性高分子
マトリックスを構成する高分子化合物との二成分の高分
子化合物からなる高分子ヒドロゲルである。この高分子
ヒドロゲル中に、水性高分子二層分配の原理を利用して
薬物を分配、保持させたものである。従って、従来の薬
物が材料中に均一に溶解あるいは分散している薬物徐放
材料とは異なり、薬物を水性高分子二層分配の原理によ
って二成分の一方に選択的に保持させていることが特徴
である。
薬物は生理活性ペプチド医薬と言われるものは何れでも
よく特に限定されることなく、アミノ酸類、生理活性ペ
プチド類、核酸、酵母、菌体など広範囲なものが対象で
ある。具体的に例示すると、インスリン、インタ−フェ
ロン、活性酸素消去剤であるス−パ−オキシドジスムタ
−ゼ、黄体形成ホルモン放出ホルモンである酢酸リュ−
プロライド、各種成長因子、モノクロナ−ル抗体等が挙
げられる。本発明においては、上述したように、水溶性
高分子ドメインを構成する高分子と生体内分解性高分子
マトリックスを構成する高分子化合物との二成分の高分
子化合物からなる高分子ヒドロゲルである。この高分子
ヒドロゲル中に、水性高分子二層分配の原理を利用して
薬物を分配、保持させたものである。従って、従来の薬
物が材料中に均一に溶解あるいは分散している薬物徐放
材料とは異なり、薬物を水性高分子二層分配の原理によ
って二成分の一方に選択的に保持させていることが特徴
である。
【０００９】即ち、本発明にかかる多成分系生体内分解
性高分子ヒドロゲルでは、構成する二つの高分子の一方
を薬物保持ドメインとして、他方を生体内分解性マトリ
ックスとして機能させ、生体内分解性マトリックスの表
面から進行する生体内分解に応じて薬物がその保持ドメ
インと共に放出される設計となっている。これにより、
薬物放出性をヒドロゲル中の薬物拡散によってではな
く、ヒドロゲル分解によって制御している。このこと
は、ヒドロゲル自身が極めて高い含水率を有し、ゲル中
の薬物拡散性が高いにもかかわらず、ヒドロゲル分解に
律速な薬物放出性を可能にしている。更に将来的には、
生体内分解性マトリックス中の薬物保持ドメインの大き
さやその分布状態を制御することにより、ヒドロゲルの
生体内分解に応じた非線形（パルス型）な薬物放出特性
も期待される。
性高分子ヒドロゲルでは、構成する二つの高分子の一方
を薬物保持ドメインとして、他方を生体内分解性マトリ
ックスとして機能させ、生体内分解性マトリックスの表
面から進行する生体内分解に応じて薬物がその保持ドメ
インと共に放出される設計となっている。これにより、
薬物放出性をヒドロゲル中の薬物拡散によってではな
く、ヒドロゲル分解によって制御している。このこと
は、ヒドロゲル自身が極めて高い含水率を有し、ゲル中
の薬物拡散性が高いにもかかわらず、ヒドロゲル分解に
律速な薬物放出性を可能にしている。更に将来的には、
生体内分解性マトリックス中の薬物保持ドメインの大き
さやその分布状態を制御することにより、ヒドロゲルの
生体内分解に応じた非線形（パルス型）な薬物放出特性
も期待される。
【００１０】この多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲ
ルは、静注や経口の他、皮下埋植や関節内注入等のイン
プラント剤として広く用いることが出来る。従って本発
明によって、これまで困難であった静注、経口、皮下埋
植などの投与経路での種々の生理活性ペプチド製剤の設
計が可能になるものと期待される。本発明は、静注・経
口・皮下あるいは組織内埋植等あらゆる経路から投与す
る生理活性ペプチド製剤全般への適用が可能となる。
ルは、静注や経口の他、皮下埋植や関節内注入等のイン
プラント剤として広く用いることが出来る。従って本発
明によって、これまで困難であった静注、経口、皮下埋
植などの投与経路での種々の生理活性ペプチド製剤の設
計が可能になるものと期待される。本発明は、静注・経
口・皮下あるいは組織内埋植等あらゆる経路から投与す
る生理活性ペプチド製剤全般への適用が可能となる。
【００１１】
【作用】本発明にかかる多成分系生体内分解性高分子ヒ
ドロゲルでは、水溶性高分子ドメインに選択的に分配さ
れた薬物が、生体内分解性マトリックスが分解されるま
で安定に保持され、更に、生体内分解性マトリックスが
表面から進行する生体内分解によって、薬物の含有した
水溶性高分子が溶出するもので、薬物の放出はゲル中の
薬物拡散によらず、ゲルの生体内分解によってのみ規定
されている。
ドロゲルでは、水溶性高分子ドメインに選択的に分配さ
れた薬物が、生体内分解性マトリックスが分解されるま
で安定に保持され、更に、生体内分解性マトリックスが
表面から進行する生体内分解によって、薬物の含有した
水溶性高分子が溶出するもので、薬物の放出はゲル中の
薬物拡散によらず、ゲルの生体内分解によってのみ規定
されている。
【００１２】
【実施例及び比較例】次に実施例を以って、更に具体的
に本発明を説明する。 実施例 ＰＥＧ−Ｄｅｘ系でのインスリン分配：０．１Ｍリン酸
緩衝液（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）を用い、平均分子量Ｍｎ
が１０００，６０００，５００００のポリエチレングリ
コ−ル（ＰＥＧ）および分子量４００００のデキストラ
ン（Ｄｅｘ）溶液（４０ｗｔ％）、ＦＩＴＣ標識インス
リン溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を調製し、重量比４：４：１
で混合し、３０分間後に上下各相のインスリン濃度をＦ
ＩＴＣ蛍光測定によって決定した。メタクリル化デキス
トラン（ＭＡ−Ｄｅｘ）の調製：１０ｗｔ％デキストラ
ン−０．０１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ１１）に所
定量のグリシジルメタクリレ−トを滴下し、５日間攪拌
後エタノ−ル中に沈殿させ、メタクリル化デキストラン
（ＭＡ−Ｄｅｘ）を得た。ＤｅｘおよびＰＥＧ−Ｄｅｘ
架橋ヒドロゲルの調製：４０ｗｔ％ＰＥＧ（Ｍｎ＝６０
００，５００００）溶液：１ｍｇ／ｍｌＦＩＴＣ標識イ
ンスリン溶液＝９０：５：５（重量比）で混合攪拌し、
レドックス反応（ＡＰＳ＋ＴＭＥＤＡ）によりＰＥＧ−
Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルを調製した。ＤｅｘおよびＰＥＧ
−Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルのデキストラナ−ゼ分解とイン
スリン放出の測定：ＰＥＧ−Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルの分
解は３７℃のデキストラナ−ゼ溶液（２ｕｎｉｔ／ｍ
ｌ）に平板状（２５×２０×２ｍｍ）架橋ゲルを浸漬し
て行なった。分解量はゲルの一定時間毎の重量変化か
ら、ゲル分解時のＦＩＴＣ標識インスリンの放出は、フ
ロ−セルを用いてＦＩＴＣ蛍光測定を連続的に行なうこ
とによりそれぞれ定量した。その結果は次の通りであ
る。
に本発明を説明する。 実施例 ＰＥＧ−Ｄｅｘ系でのインスリン分配：０．１Ｍリン酸
緩衝液（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）を用い、平均分子量Ｍｎ
が１０００，６０００，５００００のポリエチレングリ
コ−ル（ＰＥＧ）および分子量４００００のデキストラ
ン（Ｄｅｘ）溶液（４０ｗｔ％）、ＦＩＴＣ標識インス
リン溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を調製し、重量比４：４：１
で混合し、３０分間後に上下各相のインスリン濃度をＦ
ＩＴＣ蛍光測定によって決定した。メタクリル化デキス
トラン（ＭＡ−Ｄｅｘ）の調製：１０ｗｔ％デキストラ
ン−０．０１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ１１）に所
定量のグリシジルメタクリレ−トを滴下し、５日間攪拌
後エタノ−ル中に沈殿させ、メタクリル化デキストラン
（ＭＡ−Ｄｅｘ）を得た。ＤｅｘおよびＰＥＧ−Ｄｅｘ
架橋ヒドロゲルの調製：４０ｗｔ％ＰＥＧ（Ｍｎ＝６０
００，５００００）溶液：１ｍｇ／ｍｌＦＩＴＣ標識イ
ンスリン溶液＝９０：５：５（重量比）で混合攪拌し、
レドックス反応（ＡＰＳ＋ＴＭＥＤＡ）によりＰＥＧ−
Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルを調製した。ＤｅｘおよびＰＥＧ
−Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルのデキストラナ−ゼ分解とイン
スリン放出の測定：ＰＥＧ−Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルの分
解は３７℃のデキストラナ−ゼ溶液（２ｕｎｉｔ／ｍ
ｌ）に平板状（２５×２０×２ｍｍ）架橋ゲルを浸漬し
て行なった。分解量はゲルの一定時間毎の重量変化か
ら、ゲル分解時のＦＩＴＣ標識インスリンの放出は、フ
ロ−セルを用いてＦＩＴＣ蛍光測定を連続的に行なうこ
とによりそれぞれ定量した。その結果は次の通りであ
る。
【００１３】ＰＥＧ−Ｄｅｘ系でのインスリン分配：一
般に水性二相系への第三成分の分配は、用いる高分子の
分子量や濃度、緩衝液の組成やｐＨなどに依存すること
が知られている。溶媒として０．１ＭＰＢＳ（ｐＨ７．
４）を用いると、いずれのＰＥＧ分子量においてもイン
スリンが上相（ＰＥＧ相）に優先的に分配された（図１
参照）。これはＰＢＳ中のリン酸イオンが下相（Ｄｅ
ｘ）相へ偏り、生理的ｐＨにおいて負電荷をもつインス
リンがリン酸イオンとの静電的反発によって上相（ＰＥ
Ｇ相）へ分配されたためと考えられる。この時、ＰＥＧ
分子量の増大にしたがってＰＥＧ相へのインスリン濃度
が低下したが、下相（Ｄｅｘ相）のインスリン濃度はほ
とんど変化しなかった。これはＰＥＧ分子量増大に伴い
両相の界面付近へのインスリン分配が起きていることを
示していると考えられる。
般に水性二相系への第三成分の分配は、用いる高分子の
分子量や濃度、緩衝液の組成やｐＨなどに依存すること
が知られている。溶媒として０．１ＭＰＢＳ（ｐＨ７．
４）を用いると、いずれのＰＥＧ分子量においてもイン
スリンが上相（ＰＥＧ相）に優先的に分配された（図１
参照）。これはＰＢＳ中のリン酸イオンが下相（Ｄｅ
ｘ）相へ偏り、生理的ｐＨにおいて負電荷をもつインス
リンがリン酸イオンとの静電的反発によって上相（ＰＥ
Ｇ相）へ分配されたためと考えられる。この時、ＰＥＧ
分子量の増大にしたがってＰＥＧ相へのインスリン濃度
が低下したが、下相（Ｄｅｘ相）のインスリン濃度はほ
とんど変化しなかった。これはＰＥＧ分子量増大に伴い
両相の界面付近へのインスリン分配が起きていることを
示していると考えられる。
【００１４】ＰＥＧ−Ｄｅｘ架橋ヒドロゲルのデキスト
ラナ−ゼ分解とインスリン放出：Ｄｅｘ架橋ゲル（Ｄｅ
ｘ４０）およびＰＥＧ−Ｄｅｘ架橋ゲル（ＰＥＧ６−Ｄ
ｅｘ４０，ＰＥＧ５０−Ｄｅｘ４０）の分解は、時間に
比例しており（図２）、いずれの架橋ゲルも表面から分
解していることが示された。この時、ゲル分解速度は次
の通りである。 Ｄｅｘ４０， ４．３９×１０-6ｃｍ／ｓｅｃ ＰＥＧ６−Ｄｅｘ４０， ４．７０×１０-6ｃｍ／ｓｅｃ ＰＥＧ５０−Ｄｅｘ４０， ４．６６×１０-6ｃｍ／ｓｅｃ また、いずれのゲル分解速度もＤｅｘ含率に依存してい
た。
ラナ−ゼ分解とインスリン放出：Ｄｅｘ架橋ゲル（Ｄｅ
ｘ４０）およびＰＥＧ−Ｄｅｘ架橋ゲル（ＰＥＧ６−Ｄ
ｅｘ４０，ＰＥＧ５０−Ｄｅｘ４０）の分解は、時間に
比例しており（図２）、いずれの架橋ゲルも表面から分
解していることが示された。この時、ゲル分解速度は次
の通りである。 Ｄｅｘ４０， ４．３９×１０-6ｃｍ／ｓｅｃ ＰＥＧ６−Ｄｅｘ４０， ４．７０×１０-6ｃｍ／ｓｅｃ ＰＥＧ５０−Ｄｅｘ４０， ４．６６×１０-6ｃｍ／ｓｅｃ また、いずれのゲル分解速度もＤｅｘ含率に依存してい
た。
【００１５】インスリン放出は、ゲル分解の終了ととも
に一定値を示していた。そこで分解終了時間をｔ∞、イ
ンスリン放出全量をＳ∞として、各ゲルからのインスリ
ン放出をまとめたところ、図３及び図４に示した結果が
得られた。Ｄｅｘの場合、インスリン放出は時間ｔの平
方根にほぼ比例する曲線を示し（図３参照）、他方、Ｐ
ＥＧ６−Ｄｅｘ４０，ＰＥＧ５０−Ｄｅｘ４０からのイ
ンスリン放出は、ｔにほぼ比例していた。デキストラナ
−ゼ非存在下での各ゲルからのインスリン放出性を検討
したところ（図４）、上述のゲル分解終了時間内にＤｅ
ｘ４０ではＳ∞の約６０％、ＰＥＧ−Ｄｅｘでは１５％
以下のインスリン放出が認められた。したがって、Ｄｅ
ｘ４０からのインスリン放出は分解だけでなく拡散が強
く影響しているのに対し、ＰＥＧ−ＤｅｘではＰＥＧド
メインに保持されていたインスリンがＤｅｘマトリック
スの表面分解によって放出されたと考えられる。以上よ
り、水性二相分配を示すＰＥＧ−多糖の組み合わせより
構成される不均質構造化ヒドロゲルは、分解に規定され
た薬物放出を実現でき、今後種々の多糖ヒドロゲルにこ
の特性を転用することが期待される。
に一定値を示していた。そこで分解終了時間をｔ∞、イ
ンスリン放出全量をＳ∞として、各ゲルからのインスリ
ン放出をまとめたところ、図３及び図４に示した結果が
得られた。Ｄｅｘの場合、インスリン放出は時間ｔの平
方根にほぼ比例する曲線を示し（図３参照）、他方、Ｐ
ＥＧ６−Ｄｅｘ４０，ＰＥＧ５０−Ｄｅｘ４０からのイ
ンスリン放出は、ｔにほぼ比例していた。デキストラナ
−ゼ非存在下での各ゲルからのインスリン放出性を検討
したところ（図４）、上述のゲル分解終了時間内にＤｅ
ｘ４０ではＳ∞の約６０％、ＰＥＧ−Ｄｅｘでは１５％
以下のインスリン放出が認められた。したがって、Ｄｅ
ｘ４０からのインスリン放出は分解だけでなく拡散が強
く影響しているのに対し、ＰＥＧ−ＤｅｘではＰＥＧド
メインに保持されていたインスリンがＤｅｘマトリック
スの表面分解によって放出されたと考えられる。以上よ
り、水性二相分配を示すＰＥＧ−多糖の組み合わせより
構成される不均質構造化ヒドロゲルは、分解に規定され
た薬物放出を実現でき、今後種々の多糖ヒドロゲルにこ
の特性を転用することが期待される。
【００１６】
【発明の効果】本多成分系生体内分解性高分子ゲルで
は、水性高分子二相分配を示す水溶性高分子、生体内分
解性高分子、これらによって分配可能なアミノ酸類、生
理活性ペプチド類、核酸、酵母、菌体など広範囲な対象
としての薬物の３つの組み合せにより、ゲル非分解時の
拡散による薬物漏出を回避し、高い含水率と生体内分解
に応じた薬物放出性とを兼備した機能を発現することが
出来る。このことは、薬物の選択や生体内分解速度の制
御を容易にするものであり、種々の薬物について分解に
応じた放出性を実現することが出来る利点を有する。
は、水性高分子二相分配を示す水溶性高分子、生体内分
解性高分子、これらによって分配可能なアミノ酸類、生
理活性ペプチド類、核酸、酵母、菌体など広範囲な対象
としての薬物の３つの組み合せにより、ゲル非分解時の
拡散による薬物漏出を回避し、高い含水率と生体内分解
に応じた薬物放出性とを兼備した機能を発現することが
出来る。このことは、薬物の選択や生体内分解速度の制
御を容易にするものであり、種々の薬物について分解に
応じた放出性を実現することが出来る利点を有する。
【図１】ＰＥＧ−デキストランの二相システム中でのイ
ンスリンの分配図
ンスリンの分配図
【図２】ＰＥＧ−デキストランヒドロゲルのデキストラ
ナ−ゼによる分解速度
ナ−ゼによる分解速度
【図３】ＰＥＧ−デキストランヒドロゲルからのインス
リン放出状態図
リン放出状態図
【図４】３７℃、０．１ＰＢＳ中で貯蔵中におけるＰＥ
Ｇ−デキストランヒドロゲルからのインスリンの漏出量
Ｇ−デキストランヒドロゲルからのインスリンの漏出量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｃ 47/36 47/42 Ｃ 47/42 37/02
Claims (6)
- 【請求項１】 薬物を選択的に分配、保持した水溶性高
分子ドメインと、表面から生体内分解の進行する生体内
分解性高分子マトリックスから成り、該マトリックスの
生体内分解に応じて薬物がその水溶性高分子ドメインと
共に放出される多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲ
ル。 - 【請求項２】 高分子マトリックスが薬物を保持する水
溶性高分子と架橋、或いは、ブロックないしはグラフト
共重合により連結された親水性ゲル（ヒドロゲル）であ
る請求項１記載の多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲ
ル。 - 【請求項３】 生理活性ポリペプチド類等の薬物が、水
溶性高分子中に二相分配の原理によって選択的に分配さ
れている請求項１記載の多成分系生体内分解性高分子ヒ
ドロゲル。 - 【請求項４】 水溶性高分子が、数平均分子量が２００
〜５００００、望ましくは１０００〜１００００である
ポリエチレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ルとポ
リプロピレングリコ−ルとのブロック共重合体の何れか
である請求項１記載の多成分系生体内分解性高分子ヒド
ロゲル。 - 【請求項５】 生体内分解性高分子が、デキストラン、
ヒアルロン酸、キチン、キトサン、アルギン酸、コンド
ロイチン硫酸、でんぷん、プルラン等の多糖或いは、こ
れら多糖の誘導体、或いはアルブミン、コラ−ゲン、ゼ
ラチン等の蛋白質である請求項１記載の多成分系生体内
分解性高分子ヒドロゲル。 - 【請求項６】 生体内分解性マトリックスの分解によっ
てのみ含有している水溶性高分子の溶出が期待される請
求項１記載の多成分系生体内分解性高分子ヒドロゲル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03842795A JP3536186B2 (ja) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | 生体内分解性高分子ヒドロゲル |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03842795A JP3536186B2 (ja) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | 生体内分解性高分子ヒドロゲル |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231435A true JPH08231435A (ja) | 1996-09-10 |
| JP3536186B2 JP3536186B2 (ja) | 2004-06-07 |
Family
ID=12525023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03842795A Expired - Lifetime JP3536186B2 (ja) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | 生体内分解性高分子ヒドロゲル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3536186B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004534111A (ja) * | 2001-04-23 | 2004-11-11 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファウンデイション | 二機能性改変ハイドロゲル |
| KR100919603B1 (ko) * | 2007-06-13 | 2009-09-29 | 광주과학기술원 | 생체 성장 호르몬의 주사형 서방출 제형 제조용 수화젤을 이용하여 얻어진 주사형 서방출 제형 |
| JP2011144197A (ja) * | 2001-07-10 | 2011-07-28 | De Montfort Univ | ゲル組成物 |
| EP2366409A2 (en) * | 2008-11-19 | 2011-09-21 | Genewel Co., Ltd | Thermosensitive composition preventing tissue adhesion and preparation method thereof |
| JP4913030B2 (ja) | 2005-01-31 | 2012-04-11 | 株式会社バイオセレンタック | 経皮吸収製剤、経皮吸収製剤保持シート、及び経皮吸収製剤保持用具 |
| WO2018143481A1 (ja) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | 国立大学法人東北大学 | 薬物を再注入可能な持続性薬物徐放デバイスおよび再充填用のインジェクタブルゲル |
-
1995
- 1995-02-27 JP JP03842795A patent/JP3536186B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US7615593B2 (en) | 2001-04-23 | 2009-11-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Bifunctional-modified hydrogels |
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| EP2366409A4 (en) * | 2008-11-19 | 2013-07-31 | Genewel Co Ltd | HEAT-SENSITIVE COMPOSITION FOR PREVENTING TISSUE ADHESION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| US9095643B2 (en) | 2008-11-19 | 2015-08-04 | Genewel Co., Ltd | Composition preventing tissue adhesion and preparation method thereof |
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| Publication number | Publication date |
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