JPH08208463A - コラーゲン合成促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（１）〔Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ⁴）
−（Ｒ⁴ はＨなど）、Ｒ¹ はＣ_4-25のアルキル又はアル
ケニル基など、Ｒ² はＨ、ＯＨ、Ｃ_1-6アルコキシル、
アルカノイルオキシ基、Ｒ³ は−ＯＲ⁵ 又は−Ｎ
（Ｒ⁶）Ｒ⁷ （Ｒ⁵はＨ、Ｃ_1-25）アルキル、アルケニル
基など、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ はＨ、Ｃ_1-3アルキル、アルケニ
ル基など〕で表わされる安息香酸誘導体又はその塩を有
効成分とするコラーゲン合成促進剤及びしわ改善剤。 【化１】 【効果】 ヒト皮膚のコラーゲン合成を促進させ、その
結果、加齢や紫外線照射によって生じるしわを改善す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はコラーゲン合成促進
剤に関し、更に詳細には皮膚におけるコラーゲン合成を
促進し、しわを改善する作用に優れる薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚は表皮、真皮、皮下組織に分けられ
る。その中で真皮は結合組織として皮膚の支持、恒常性
維持等に重要な役割を果たしている。真皮では主に線維
芽細胞がコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン等
の線維状タンパクやヒアルロン酸などのグリコサミノグ
ルカンを産生し、これらが３次元的な構造を形成し、結
合組織を維持している。

【０００３】一方、加齢による老化や紫外線による光老
化に伴って生じる皮膚の形態的変化としてはまず皮膚の
厚さの減少、委縮などが挙げられる。次いで、弾性回復
力が低下し、やがて老人の皮膚にみられるような最も特
徴的な変化である、しわやたるみを形成するに至る（Ｍ
ａｒｋｓ Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄＰ
ｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，１９８３）。

【０００４】これらの事象を生化学的に観察すると、真
皮の老化に伴って生じる最も大きな生化学的変化は、結
合組織の主成分であるコラーゲンに認められる。皮膚に
おけるコラーゲンの量は２０才から８０才にかけてその
３５％が失われ、真皮の厚さは減少する（Ｓｈｕｓｔｅ
ｒ Ｓ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＤｅ
ｒｍａｔｏｌｏｇｙ，９３，６３９（１９７５））。ま
た、コラーゲンの代謝も低下するため、コラーゲン線維
中に無秩序な分子間架橋構造（Ａ．Ｍ．Ｋｌｉｇｍａ
ｎ，加齢と皮膚，ｐ．２２１（１９８６））や、糖化等
が進行し、非可溶性のコラーゲンは増加する（Ｌｅｇｒ
ａｅｄ Ｙ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，１７，９９１（１９６９））。このような生化学
的変化が積み重なり、結合組織は硬化し、柔軟性、伸展
性を失い、それが皮膚のしわ等につながっていくものと
考えられている。

【０００５】これらの研究結果より、皮膚にコラーゲン
を供給するべく、コラーゲンを配合した化粧品が上市さ
れているが、皮膚表面に塗布されたコラーゲンは真皮組
織には充分量到達せず、しわ改善効果を得るには至って
いない。ところで、真皮線維芽細胞のコラーゲン合成を
特異的に亢進することができれば、減少していた真皮コ
ラーゲンを新生コラーゲンにより増加させ、更には、コ
ラーゲンの代謝回転も活性化され、新生された可溶性コ
ラーゲンが更に増加することになり、その結果、結合組
織の柔軟性、伸展性を改善し、しわに代表される皮膚老
化の形態的変化を改善できると考えられる。

【０００６】レチノイン酸はしわ改善剤として注目され
ている薬剤であるが、当該レチノイン酸によるしわ改善
作用とコラーゲン合成促進作用には相関性があることが
知られている（Ｅ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ，
Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．９６，９７５（１９９
１）；Ｆ．Ｂｒｙｃｅ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｏｔｏｄｅｒ
ｍａｔｏｌ．，１９０，３５２（１９９０）；Ｒ．Ｍａ
ｒｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１２２，９１（１９
９０））。しかしながら、レチノイン酸は強い皮膚刺激
性や皮膚の肥厚、催奇形成等の副作用を有するため、一
般的な医薬、医薬部外品、化粧品などに配合することが
できない。

【０００７】また、コラーゲン合成を促進する物質とし
てはビタミンＣ類、１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ₃ 、丹参の根の抽出物、ホ乳動物の乳清（Ｊ．Ｄｏｂ
ａｋｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，８，１８（１９８４）；特開平２−２
９０８０号、特開平３−２０２０６号）等が知られてい
るが、これらは経皮吸収性、安定性、効果などの点で未
だ充分満足できるものではない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、経皮吸収性、化学的安定性等の良好なコラーゲン合
成促進剤及びしわ改善剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、種
々の化合物についてヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン合
成促進作用及びしわ改善作用のスクリーニングをしたと
ころ、下記一般式（１）で表わされる安息香酸誘導体に
優れたコラーゲン合成促進効果及びしわ改善効果がある
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は次の一般式（１）

【００１１】

【化２】

【００１２】〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ⁴）−
（ここでＲ⁴ は水素原子、又は炭素数１〜１１のアルキ
ル、アルケニル、アルカノイル基もしくはアルコキシカ
ルボニル基を示す）を示し、Ｒ¹ は水酸基が置換し及び
／又は炭素鎖間もしくは炭素原子上にヘテロ原子が含ま
れていてもよい炭素数４〜２５のアルキル又はアルケニ
ル基を示し、Ｒ² は水素原子、水酸基、炭素数１〜６の
アルコキシル基又は炭素数１〜６のアルカノイルオキシ
基を示し、Ｒ³ は−ＯＲ⁵又は−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここで
Ｒ⁵ は水素原子又は炭素鎖間もしくは炭素原子上にヘテ
ロ原子が含まれていてもよい炭素数１〜２５のアルキル
もしくはアルケニル基を示し、Ｒ⁶ 及びＲ⁷は水素原子
又は水酸基が置換していてもよい炭素数１〜３のアルキ
ルもしくはアルケニル基を示す）を示す〕で表わされる
安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするコラーゲン
合成促進剤を提供するものである。

【００１３】また本発明は上記一般式（１）で表わされ
る安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とするしわ改善
剤を提供するものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる安息香酸誘導
体（１）の一部は、従来、例えば殺虫剤及びその合成中
間体（ＵＳＰ３７１８６１８、ＵＳＰ４０５１３１９、
ＤＥ２１４４９３６、ＤＥ２０２１２２７等）、皮脂分
泌抑制剤（特開平１−１５３６１６号、特開平１−１５
３６１７号）、脂漏抑制化粧料（特開昭６１−１６５３
１３号、特開昭６１−１６５３５２号、ＤＥ４０３３５
６２）、昆虫幼若ホルモン（Ｆｉｚｉｏｌ．Ａｒｔ．Ｖ
ｅｓｈｃｈｅｓｔｖａ，９，２７（１９７７）、ＵＳＰ
３８４７９０７）等として知られている。しかし、その
コラーゲン合成に及ぼす作用やしわに対する作用につい
ては全く知られていなかった。

【００１５】一般式（１）において、Ｒ¹ で示される水
酸基が置換し及び／又は炭素鎖間もしくは炭素原子上に
ヘテロ原子が含まれていてもよい炭素数４〜２５のアル
キル又はアルケニル基のうち、水酸基が置換していても
よい炭素数４〜２５のアルキル又はアルケニル基が好ま
しい。またここでいうアルキル又はアルケニル基には、
直鎖、分岐鎖及び環状のいずれも含まれる。

【００１６】Ｒ¹ で示される無置換の炭素数４〜２５の
直鎖アルキル基の具体例としては、ｎ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デ
シル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘ
キサデシル基等が挙げられる。Ｒ¹ で示される無置換の
分岐鎖アルキル基の具体例としては、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、４−メチルペンチル
基、５−メチルヘキシル基、２，４−ジメチルペンチル
基、３，５−ジメチルヘキシル基、６−メチルヘプチル
基、４，６−ジメチルヘプチル基、２，４，６−トリメ
チルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、７−メチルオ
クチル基、１１−メチルドデシル基、３，７−ジメチル
オクチル基、３，５，５−トリメチルヘキシル基、３，
７，１１−トリメチルドデシル基等が挙げられる。ま
た、Ｒ¹ で示される無置換の環状アルキル基としてはシ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメ
チル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。

【００１７】Ｒ¹ で示される無置換の直鎖アルケニル基
としては、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、７−
オクテニル基、９−デセニル基、１１−ドデセニル基等
が挙げられる。Ｒ¹ で示される無置換の分岐鎖アルケニ
ル基としては、４−メチル−２−ペンテニル基、５−メ
チル−２−ヘキセニル基、６−メチル−２−ヘプテニル
基、３，７−ジメチル−２−オクテニル基、３，７，１
１−トリメチル−２−ドデセニル基、３，７−ジメチル
−２，６−オクタジエニル基、３，７，１１−トリメチ
ル−２，６，１０−ドデカトリエニル基等が挙げられ
る。また、Ｒ¹ で示される無置換の環状アルケニル基と
しては、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニ
ル基やレチニル基等のビタミン由来の基等が挙げられ
る。

【００１８】また、Ｒ¹ で示される水酸基が置換した直
鎖、分岐鎖又は環状のアルキル又はアルケニル基の具体
例としては、８−ヒドロキシオクチル基、１０−ヒドロ
キシデシル基、１１−ヒドロキシウンデシル基、１２−
ヒドロキシドデシル基、１２−ヒドロキシオクタデシル
基等が挙げられる。また、Ｒ¹ で示される炭素鎖間又は
炭素原子上にヘテロ原子が含まれているアルキル又はア
ルケニル基としては、ビタミンＥ由来のトコフェリル
基、ビタミンＣ由来のアスコルビル基等のビタミン由来
の基が挙げられる。

【００１９】Ｒ² で示される炭素数１〜６のアルコキシ
ル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基が挙げ
られ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピ
ルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ
基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。Ｒ² で示さ
れる炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基としては、直
鎖又は分岐鎖のアルカノイルオキシ基が挙げられ、具体
的にはホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノ
イルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキ
シ基等が挙げられる。

【００２０】Ｒ⁴ で示される炭素数１〜１１のアルキル
基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、
具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オク
チル基、３，７−ジメチルオクチル基等が挙げられる。
Ｒ⁴ で示されるアルケニル基としては、直鎖又は分岐鎖
のアルケニル基が挙げられ、具体的にはアリル基、ブテ
ニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基
等が挙げられる。また、Ｒ⁴ で示されるアルカノイル基
としては、直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基が挙げら
れ、具体的にはアセチル基、プロパノイル基、オクタノ
イル基等が挙げられる。また、Ｒ⁴ で示されるアルコキ
シカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等が挙
げられる。

【００２１】Ｒ⁵ で示される炭素鎖間又は炭素原子上に
ヘテロ原子が含まれていてもよい炭素数１〜２５のアル
キル又はアルケニル基のうち、炭素数１〜２５のアルキ
ル又はアルケニル基、特に炭素数１〜１５のアルキル又
はアルケニル基が好ましい。また、ここでいうアルキル
又はアルケニル基には、直鎖、分岐鎖及び環状のいずれ
も含まれる。Ｒ⁵ で示される炭素数１〜２５の直鎖アル
キル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル
基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基等が挙げ
られる。Ｒ⁵ で示される分岐鎖アルキル基の具体例とし
ては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、４−メチルペンチル基、５−メチル
ヘキシル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，５−ジ
メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、４，６−ジ
メチルヘプチル基、２，４，６−トリメチルヘプチル
基、２−エチルヘキシル基、７−メチルオクチル基、１
１−メチルドデシル基、３，７−ジメチルオクチル基、
３，７，１１−トリメチルドデシル基等が挙げられる。
また、Ｒ⁵ で示される環状アルキル基としてはシクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

【００２２】Ｒ¹ で示される直鎖アルケニル基として
は、ビニル基、アリル基、３−ブテニル基、４−ペンテ
ニル基、５−ヘキセニル基、７−オクテニル基、９−デ
セニル基、１１−ドデセニル基等が挙げられる。Ｒ⁵ で
示される分岐鎖アルケニル基としては、４−メチル−２
−ペンテニル基、５−メチル−２−ヘキセニル基、６−
メチル−２−ヘプテニル基、３，７−ジメチル−２−オ
クテニル基、３，７，１１−トリメチル−２−ドデセニ
ル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基、
３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エニル基等が挙げられる。また、Ｒ⁵ で示される環状ア
ルケニル基としては、１−シクロペンテニル基、１−シ
クロヘキセニル基やレチニル基等のビタミン由来の基等
が挙げられる。

【００２３】また、Ｒ⁵ で示される炭素鎖間又は炭素原
子上にヘテロ原子を含むアルキル又はアルケニル基とし
ては、ビタミンＥ由来のトコフェリル基、ビタミンＣ由
来のアスコルビル基等のビタミン由来の基が挙げられ
る。

【００２４】Ｒ⁶ 及びＲ⁷ で示される水酸基が置換して
いてもよい炭素数１〜３のアルキルもしくはアルケニル
基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキ
シプロピル基、ビニル基、アリル基等が挙げられる。Ｒ
⁶ が水素原子であり、Ｒ⁷ が水素原子又は水酸基が置換
していてもよいアルキルもしくはアルケニル基である場
合がより好ましい。

【００２５】一般式（１）において、Ｘが−Ｏ−又は−
ＮＨ−であり、Ｒ¹ が水酸基が置換していてもよい炭素
数４〜２５のアルキル又はアルケニル基であり、Ｒ² が
水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基又は
炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基であり、Ｒ⁵ が水
素原子又は炭素数１〜２５のアルキルもしくはアルケニ
ル基であり、Ｒ⁶ が水素原子であり、Ｒ⁷ が水素原子又
は水酸基が置換していてもよい炭素数１〜３のアルキル
もしくはアルケニル基である場合が特に好ましい。

【００２６】一般式（１）において、−Ｘ−Ｒ¹ 及び−
Ｒ² はベンゼン環上のどの位置に置換していてもよい
が、特に下記式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）で示される位
置に置換するのが好ましい。

【００２７】

【化３】

【００２８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸは前記と
同じ）

【００２９】安息香酸誘導体（１）の塩としては、薬学
的に許容される塩であれば特に制限されず、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
モノ−、ジ−又はトリ−アルカノールアミン塩、リジ
ン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
また、安息香酸誘導体（１）には、立体異性が存在する
場合があるが、本発明においては、いずれの立体異性体
も、またその混合物も使用できる。

【００３０】上記一般式（１）で表わされる安息香酸誘
導体の好ましい具体例としては、４−（２−エチルヘキ
シルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−ヒ
ドロキシ−４−（３，５，５−トリメチルヘキシルオキ
シ）安息香酸メチル、４−シクロヘキシルメトキシ−２
−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−（２−シクロヘキシ
ルエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−
（３，７−ジメチル−６−オクテニルオキシ）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、３−（２−エチルヘキシルオ
キシ）−５−ヒドロキシ安息香酸エチル、５−（２−エ
チルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、２−ヒドロキシ−５−（３，５，５−トリメチルヘ
キシルオキシ）安息香酸メチル、５−（２−シクロヘキ
シルエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、４−
ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル、
２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクチルオキシ安息香酸メチ
ル、４−ｎ−デシルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、５−ｎ−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ安息香
酸メチル、４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒ
ドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−４−（３，５，５
−トリメチルヘキシルオキシ）安息香酸、４−シクロヘ
キシルメトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、４−（２−
シクロヘキシルエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、

【００３１】４−（３，７−ジメチル−６−オクテニル
オキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、３−（２−エチル
ヘキシルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸、５−（２
−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、
５−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ安
息香酸、２−ヒドロキシ−５−（３，５，５−トリメチ
ルヘキシルオキシ）安息香酸、５−（２−シクロヘキシ
ルエトキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸、４−ｎ−ヘキ
シルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−ｎ−ヘキシ
ルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−
４−ｎ−オクチルオキシ安息香酸、４−ｎ−デシルオキ
シ−２−ヒドロシキ安息香酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒド
ロキシベンズアミド、Ｎ−エチル−４−（２−エチルヘ
キシルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアミド、２−ア
セトキシ−４−シクロヘキシルメトキシ安息香酸、４−
（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香
酸ナトリウム、

【００３２】４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，
６−オクタジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
メチル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−
オクタジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸エチ
ル、５−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オク
タジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸エチル、
３−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジ
エニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸エチル、３−
｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニ
ルオキシ｝−５−ヒドロキシ安息香酸エチル、４−
｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニ
ルオキシ｝−３−メトキシ安息香酸エチル、４−｛（２
Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸
メチル、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−
オクタジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸（２
Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル、４
−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエ
ニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、５−｛（２
Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキ
シ｝−２−ヒドロキシ安息香酸、３−｛（２Ｅ）−３，
７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ｝−２−
ヒドロキシ安息香酸、３−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチ
ル−２，６−オクタジエニルオキシ｝−５−ヒドロキシ
安息香酸、２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−
３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エニルオキシ｝安息香酸、４−｛（２Ｅ）−３，７−ジ
メチル−２，６−オクタジエニルオキシ｝−３−メトキ
シ安息香酸、２−アセトキシ−４−｛（２Ｅ）−３，７
−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ｝安息香
酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛（２Ｅ）−
３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルオキシ｝−
２−ヒドロキシベンズアミド、４−｛（２Ｅ）−３，７
−ジメチル−２，６−オクタジエニルアミノ｝−２−ヒ
ドロキシ安息香酸、

【００３３】４−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，
６−オクタジエニルアミノ〕安息香酸、３−〔（２Ｅ）
−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニルアミノ〕
安息香酸、４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリ
メチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ〕安息
香酸、３−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチ
ル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ〕安息香
酸、４−（２−エチルヘキシルアミノ）安息香酸、３−
（２−エチルヘキシルアミノ）安息香酸、４−（３，
５，５−トリメチルヘキシルアミノ）安息香酸、３−
（３，５，５−トリメチルヘキシルアミノ）安息香酸、
４−〔Ｎ，Ｎ−ビス〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−
２，６−オクタジエニル〕アミノ〕安息香酸、４−〔Ｎ
−メトキシカルボニル−Ｎ−〔（２Ｅ）−３，７−ジメ
チル−２，６−オクタジエニル〕アミノ〕安息香酸、４
−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル
−２，６−オクタジエニル〕アミノ〕安息香酸、４−
〔３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−
１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノ
ナテトラエニルアミノ〕安息香酸、３−（２−エチルヘ
キシルオキシ）安息香酸、４−（２−エチルヘキシルオ
キシ）安息香酸、３−（３，５，５−トリメチルヘキシ
ルオキシ）安息香酸、４−（３，５，５−トリメチルヘ
キシルオキシ）安息香酸、

【００３４】３−ドデシルオキシ安息香酸、３−（１２
−ヒドロキシドデシルオキシ）安息香酸、４−ドデシル
オキシ安息香酸、４−（１２−ヒドロキシドデシルオキ
シ）安息香酸、３−（１２−ヒドロキシオクタデシルオ
キシ）安息香酸、４−（１２−ヒドロキシオクタデシル
オキシ）安息香酸、３−（１１−ヒドロキシウンデシル
オキシ）安息香酸、４−（１１−ヒドロキシウンデシル
オキシ）安息香酸、３−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル
−２，６−オクタジエニルオキシ〕安息香酸、４−
〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニ
ルオキシ〕安息香酸、３−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，
１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルオ
キシ〕安息香酸、４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１
−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルオキ
シ〕安息香酸、４−〔３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
−２，４，６，８−ノナテトラエニルオキシ〕安息香
酸、４−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オキシ〕安息香酸、

【００３５】４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−ト
リメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルオキシ〕ベ
ンズアミド、４−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，
６−オクタジエニルオキシ〕ベンズアミド、４−（２−
メチル−２−ブテニルオキシ）ベンズアミド、４−（２
−エチルヘキシルオキシ）ベンズアミド、４−ドデシル
オキシベンズアミド、４−（１２−ヒドロキシドデシル
オキシ）ベンズアミド、４−（１２−ヒドロキシオクタ
デシルオキシ）ベンズアミド、４−（１１−ヒドロキシ
ウンデシルオキシ）ベンズアミド、４−（１０−ヒドロ
キシデシルオキシ）ベンズアミド、４−イソステアリル
オキシベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−
２，６，１０−ドデカトリエニルオキシ〕ベンズアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，
７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニ
ルオキシ〕ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジ〔（２Ｅ）−３，
７−ジメチル−２，６−オクタジエニル〕−４−アミノ
ベンズアミド、４−〔Ｎ′−メトキシカルボニル−Ｎ−
〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニ
ルアミノ〕ベンズアミド、４−〔Ｎ−アセチル−Ｎ−
〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニ
ル〕〕アミノベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチ
ル−２，６，１０−ドデカトリエニルオキシ〕−２−ヒ
ドロキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔（２
Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエニルオキシ〕−２−ヒドロキシベンズア
ミド等が挙げられる。

【００３６】安息香酸誘導体（１）又はその塩は、例え
ば次の反応式１〜４に従って製造することができる。

【００３７】

【化４】

【００３８】〔式中、Ｒ^3aは水酸基以外のＲ³ で示され
る基を示し、Ｙ¹ はハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を
示し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＸは前記と同じ〕

【００３９】すなわち、化合物（２）に化合物（３）を
反応させることにより、安息香酸誘導体（１ａ）が製造
される。

【００４０】この反応は、１モルの化合物（２）に対し
て０．５〜３．０モルの化合物（３）を用い、通常０〜
１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度にて数時間
攪拌することにより行うのが好ましい。この反応は塩基
の存在下に行うのが好ましく、当該塩基としては、反応
に悪影響を及ぼさなければ如何なるものでも用いうる
が、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が好適に
用いられる。

【００４１】また、上記反応に用いることができる溶媒
としては、反応に不活性なものであれば如何なるもので
もよいが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、メタノール、アセトン等が好適である。反応終了
後、溶媒を留去し、クロマトグラフィー、再結晶等の手
段で精製することにより、上記安息香酸誘導体（１ａ）
が単離できる。

【００４２】

【化５】

【００４３】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁵ 及びＸは前記と
同じ〕

【００４４】すなわち、化合物（１ｂ）を加水分解する
ことにより化合物（１ｃ）が製造される。

【００４５】この反応は、例えば化合物（１ｂ）１モル
に対して、１．０〜３．０モルの水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等の塩基を用い、２０〜１００℃にて数時
間攪拌することにより行うのが好ましい。上記反応に用
いられる溶媒としては、反応に不活性なものであれば如
何なるものでも用いうるが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタ
ノール、水等が好適に用いられ、使用に際しては単独又
は混合物として用いられる。反応終了後、再結晶、クロ
マトグラフィー等の手段により精製して、化合物（１
ｃ）が単離される。

【００４６】

【化６】

【００４７】〔式中、Ｒ⁹ は炭素数１〜６のアルカノイ
ル基を示し、Ｙ² はハロゲン原子を示し、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及
びＸは前記と同じ〕

【００４８】すなわち、化合物（１ｄ）に塩基の存在
下、酸無水物又は酸ハロゲン化物を反応させることによ
り、Ｏ−アシル体である安息香酸誘導体（１ｅ）を製造
することができる。この際、用いることができる塩基と
しては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば如何な
るものでもよいが、例えばピリジン、トリエチルアミン
等が好適である。

【００４９】この反応は、化合物（１ｄ）１モルに対し
て１．０〜３．０モルの酸無水物又は酸ハロゲン化物を
用い、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の
温度にて数時間攪拌することにより行うのが好ましい。
この反応に用いることができる溶媒としては、反応に不
活性なものであれば如何なるものでもよいが、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、ア
セトン等が好適である。反応終了後、溶媒を留去し、ク
ロマトグラフィー、再結晶等の手段で精製することによ
り、化合物（１ｅ）が単離できる。

【００５０】

【化７】

【００５１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及びＸは
前記と同じ〕

【００５２】すなわち、化合物（１ｃ）を塩化チオニル
等の酸ハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在下、アミ
ン類と反応させることにより、化合物（１ｆ）を製造す
ることができる。

【００５３】化合物（１ｃ）と酸ハロゲン化剤との反応
は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メ
チレンクロライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の溶媒中化合物（１ｃ）に酸ハロ
ゲン化剤を加えて０〜１００℃の温度で攪拌することに
より行われる。このようにして得られた酸ハロゲン化物
とアミン類との反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、−２０
〜１００℃の温度で攪拌することにより行われる。

【００５４】得られた安息香酸誘導体（１）は、常法に
従い塩に変換することができる。

【００５５】かくして得られた安息香酸誘導体（１）又
はその塩は、ヒト皮膚のコラーゲン合成を顕著に促進さ
せる作用を有し、かつしわを改善する作用を有するの
で、コラーゲン合成促進剤、しわ改善剤の有効成分とし
て使用できる。

【００５６】本発明のコラーゲン合成促進剤は外用及び
内服のいずれの方法でも投与可能であるが外用投与が好
ましく、しわ改善剤は外用により投与するのが好まし
い。本発明のコラーゲン合成促進剤及びしわ改善剤の投
与形態としての皮膚外用組成物には、前記安息香酸誘導
体（１）又はその塩以外に通常使用される外用基剤、他
の薬効成分を配合することができる。

【００５７】ここで用いられる外用基剤としては油性基
剤をベースとするもの、油／水、水／油型の乳化系基剤
をベースとするもの及び水をベースとするもののいずれ
であってもよい。当該油性基剤としては、特に制限はな
く、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然
又は合成のグリセライド等が挙げられる。また、保湿
剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整
剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料、植物エキス等を任意
に組合わせて配合することができる。

【００５８】また、上記薬効成分としては、特に制限は
なく、例えば、鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚
軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜
使用することができる。

【００５９】これら皮膚外用組成物の形態としては、軟
膏、クリーム、乳液、化粧水、パック剤、ファンデーシ
ョン等が挙げられる。

【００６０】前記安息香酸誘導体（１）又はその塩の皮
膚外用組成物への配合量は、特に制限されないが、通常
乳化系の皮膚外用組成物の場合には全組成量の０．００
１〜１０重量％（以下％で示す）であり、特に０．００
１〜５％が好ましい。また、スクワラン等の液状炭化水
素を基剤とする油性の皮膚外用組成物の場合では０．０
０１〜２０％であり、特に０．０１〜１０％が好まし
い。

【００６１】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるもので
はない。

【００６２】合成例１ １０mlの滴下ロートを備えた１００mlナスフラスコに、
４−ヒドロキシベンズアミド２．００ｇ（１４．６mmo
l）、炭酸カリウム２．４２ｇ（１７．５mmol）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlを入れ、室温下攪拌し
ながら、ファルネシルクロリド７．０３ｇ（２９．２mm
ol）を１０分間かけて滴下した。滴下後、８０℃に加温
し、３時間攪拌した。希塩酸３００ml中にあけ、酢酸エ
チルで抽出した。水１００ml、飽和食塩水２００mlで洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減
圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにて精製して４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１
１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニル〕ベ
ンズアミド３．０９ｇ（収率６２％）を得た。分析結果
を以下に示す。

【００６３】形状：無色固体 融点：７６．５〜７７．７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） １．６０〜１．７５（ｍ，１２Ｈ）， ２．００〜２．１６（ｍ，８Ｈ）， ４．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．９８〜５．２２（ｍ，２Ｈ）， ５．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ５．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）， ６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３４０４，３１７６，２９２４，１６４８，１６２０，
１４２６，１３９８，１２５４．

【００６４】合成例２ 合成例１において、ファルネシルクロリドの代わりに１
−ブロモドデカン又は、１２−ブロモドデカノール又
は、１−ブロモ−２−エチルヘキサンを用いて、それぞ
れ４−ドデシルオキシベンズアミド、４−（１２−ヒド
ロキシドデシルオキシ）ベンズアミド、４−（２−エチ
ルヘキシルオキシ）ベンズアミドを合成した。

【００６５】４−ドデシルオキシベンズアミド 形状：無色固体 融点：１４２．５〜１４３．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．１８〜１．９４（ｍ，２０Ｈ）， ４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ５．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）， ６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３４２０，３１９２，２９２８，２８５６，１６４８，
１６１６，１４２４，１３９６，１２５６．

【００６６】４−（１２−ヒドロキシドデシルオキシ）
ベンズアミド 形状：無色固体 融点：１４１．４〜１４２．１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，ｐｐｍ） １．６６〜１．９０（ｍ，２０Ｈ）， ３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３４３６，３３１６，３２０４，２９２４，２８５６，
１６４８，１６２０，１４２４，１４００，１２５６．

【００６７】４−（２−エチルヘキシルオキシ）ベンズ
アミド 形状：無色固体 融点：９８．３〜９９．４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ） ０．８０〜１．０５（ｍ，６Ｈ）， １．１８〜１．９０（ｍ，７Ｈ）， ３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ）， ５．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）， ６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．

【００６８】試験例１ コラーゲン合成促進効果 コンフルエントにまで培養した、ヒト皮膚線維芽細胞
（５％ＦＣＳ（牛胎児血清）含有変性ダルベッコ・エッ
センシャル培地：以下ＤＭＥＭと略す）を、０．５％Ｆ
ＣＳ含有ＤＭＥＭに換え、これに被検化合物を１μＭ〜
１０μＭの濃度になるように添加し、３７℃で２４時間
培養した。その後トリチウムラベル化されたプロリン（
³Ｈ−プロリン）を加え（５μＣｉ／ml培地）、更に３
７℃で培養をつづけ、³Ｈ−プロリンをとり込ませた。
２４時間後培地を回収し、培地中に含まれる³Ｈ−ラベ
ル化コラーゲンの量をコラーゲンの精製を行い定量した
（Ｄ．Ｆ．Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｗ．Ｈａｒｖｅｙ．，Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９６，２２０（１
９７９））。結果を表１に示す。その結果、安息香酸誘
導体（１）はヒト皮膚線維芽細胞におけるコラーゲン合
成を顕著に促進することが判明した。

【００６９】

【表１】

【００７０】化合物１：４−（３，７−ジメチル−６−
オクテニルオキシ）−２−ヒドロキ安息香酸 化合物２：４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルオキシ｝−２−ヒドロキシ安息香酸 化合物３：２−ヒドロキシ−４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−
３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エニルオキシ｝安息香酸 化合物４：４−｛（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリ
メチル−２，６，１０−ドデカトリエニルオキシ｝ベン
ズアミド 化合物５：４−ドデシルオキシベンズアミド 化合物６：４−（１２−ヒドロキシドデシルオキシ）ベ
ンズアミド 化合物７：４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルオキシ｝安息香酸 化合物８：４−｛（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルアミノ｝安息香酸 化合物９：４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリ
メチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ〕−２
−ヒドロキシ安息香酸 化合物10：４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリ
メチル−２，６，１０−ドデカトリエニルアミノ〕−２
−ヒドロキシ安息香酸メチル 化合物11：４−〔（２Ｅ）−３，７−ジメチル−２，６
−オクタジエニルオキシ〕−２−メトキシ安息香酸 化合物12：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−〔（２
Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエニルオキシ〕−２−ヒドロキシベンズア
ミド 化合物13：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−
３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エニルオキシ〕−２−ヒドロキシベンズアミド 化合物14：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−〔（２Ｅ，６Ｅ）−
３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリ
エニルオキシ〕ベンズアミド 化合物15：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−〔（２
Ｅ，６Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０
−ドデカトリエニルオキシ〕ベンズアミド 化合物16：４−〔（９Ｚ）−９−オクタデセニルオキ
シ〕ベンズアミド 化合物17：４−（メチルヘプタデシルオキシ）ベンズア
ミド 化合物18：４−（メチルヘプタデシルオキシ）安息香酸 化合物19：２−ヒドロキシ−４−（メチルヘプタデシル
オキシ）安息香酸 化合物20：２−ヒドロキシ−５−（メチルヘプタデシル
オキシ）安息香酸 化合物21：４−（メチルヘプタデシルアミノ）安息香酸

【００７１】試験例２ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへの安
息香酸誘導体（１）の作用： （ａ）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週
齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵ
ＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ
ＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ Ｕ
ＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射
量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm²のエネルギー
量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマ
ウス背部にしわが形成されていることを確認した後、各
群８匹に分け、０．００５％濃度の安息香酸誘導体
（１）のエタノール溶液を８０μｌずつ週５回、６週間
塗布し続けた。コントロールとしてエタノールのみ８０
μｌずつサンプル同様に塗布した。塗布終了後、しわの
度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価し
た。結果を表３に示す。

【００７２】

【表２】 （しわ指数） １：しわが完全に消滅 ２：しわがあるのかないのかわからない ３：しわが少しある ４：しわが非常にある

【００７３】（ｂ）更に、しわの詳細を解析するため、
被検化合物塗布０週時（塗布時）と６週時に各マウスに
ついて、ハイドロフィリック エクザフレックス親水性
ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直
径１cm² の大きさで３ケ所から採取した。このレプリカ
を水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによ
ってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率
（％）として求めた。次に、塗布０週時に対する６週時
のしわ改善率を以下の式で求めた。

【００７４】

【数１】

【００７５】結果を表３に示す。この結果、安息香酸誘
導体（１）を塗布することにより、ヘアレスマウス背部
に生成したしわを消滅／改善させることができることが
判明した。

【００７６】

【表３】

【００７７】

【表４】 実施例１ （重量％） （１）化合物１ ０．０１ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステロールイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドHV） ０．５ （11）精製水 バランス

【００７８】（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解
し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に混合し、Ｗ
／Ｏクリームを調製した。

【００７９】

【表５】 実施例２ （重量％） （１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）化合物２ ０．１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【００８０】（１）〜（１０）を８０℃に加温して溶解
し、これに（１１）〜（１２）を加えて均一に混合し、
Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【００８１】

【表６】 実施例３ （重量％） （１）化合物３ ０．２ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス

【００８２】（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解
し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に混合し、ク
リームを調製した。

【００８３】

【表７】 実施例４ （重量％） （１）化合物４ ０．０５ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【００８４】（１）〜（６）を８０℃に加温して溶解し
た後冷却し、軟膏を調製した。

【００８５】

【表８】 実施例５ （重量％） （１）化合物５ １．０ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適 量

【００８６】（１）〜（８）を７０℃に加温して溶解し
た後冷却し、パック型しわ改善剤を製造した。

【００８７】

【表９】 実施例６ （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）ヒアルロン酸ナトリウム １．０ （４）エタノール ３．０ （５）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテト ラデシルエーテル ０．３ （６）化合物６ ０．０５ （７）精製水 バランス （８）防腐剤 適量 （９）香料 微量

【００８８】（製法）（１）〜（３）の成分を攪拌分散
させた後、これに精製水６０％を加えてＡとする。一方
（４），（５），（６），（８），（９）の成分を攪拌
溶解した後、これに残量の精製水を加えＢとする。Ａを
攪拌しながらＢを加え、攪拌してローション状しわ改善
剤を調製した。

【００８９】

【表１０】 実施例７ （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）キサンタンガム ０．３ （４）コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１ （５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５ （６）エタノール ３．０ （７）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテト ラデシルエーテル ０．３ （８）化合物７ ０．２ （９）精製水 バランス （10）防腐剤 適量 （11）香料 微量

【００９０】（製法）（１）〜（５）の成分を攪拌分散
させた後、これに精製水６５％を加えてＡとする。一
方、（６），（７），（８），（１０），（１１）の成
分を攪拌溶解した後、これに残量の精製水を加えＢとす
る。Ａを攪拌しながらＢを加え、攪拌してエッセンス
（美容液）型しわ改善剤を調製した。

【００９１】

【発明の効果】安息香酸誘導体（１）又はその塩はヒト
皮膚のコラーゲン合成を促進させ、その結果、加齢や紫
外線照射によって生じるしわを改善する。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 31/22 31/235 31/245 31/60 ＡＤＳ (72)発明者 武馬 吉則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 堀 公彦 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 天野 新哉 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 藤森 健敏 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 大橋 幸浩 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 鈴木 康人 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｘは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ⁴）−（ここでＲ⁴ は
   水素原子、又は炭素数１〜１１のアルキル、アルケニ
   ル、アルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基を
   示す）を示し、Ｒ¹ は水酸基が置換し及び／又は炭素鎖
   間もしくは炭素原子上にヘテロ原子が含まれていてもよ
   い炭素数４〜２５のアルキル又はアルケニル基を示し、
   Ｒ² は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル
   基又は炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基を示し、Ｒ
   ³ は−ＯＲ⁵又は−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷（ここでＲ⁵ は水素原
   子又は炭素鎖間もしくは炭素原子上にヘテロ原子が含ま
   れていてもよい炭素数１〜２５のアルキルもしくはアル
   ケニル基を示し、Ｒ⁶ 及びＲ⁷は水素原子又は水酸基が
   置換していてもよい炭素数１〜３のアルキルもしくはア
   ルケニル基を示す）を示す〕で表わされる安息香酸誘導
   体又はその塩を有効成分とするコラーゲン合成促進剤。
2. 【請求項２】 一般式（１）中、Ｘが−Ｏ−又は−ＮＨ
   −であり、Ｒ¹ が水酸基が置換していてもよい炭素数４
   〜２５のアルキル又はアルケニル基であり、Ｒ² が水素
   原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基又は炭素
   数１〜６のアルカノイルオキシ基であり、Ｒ⁵ が水素原
   子又は炭素数１〜２５のアルキルもくしはアルケニル基
   であり、Ｒ⁶ が水素原子であり、Ｒ⁷ が水素原子又は水
   酸基が置換していてもよい炭素数１〜３のアルキルもし
   くはアルケニル基である請求項１記載のコラーゲン合成
   促進剤。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の安息香酸誘導体又
   はその塩を有効成分とするしわ改善剤。