JPH08193028A

JPH08193028A - ヘリコバクターの阻害

Info

Publication number: JPH08193028A
Application number: JP7256421A
Authority: JP
Inventors: Bryon W Petschow; ダブリュ．ペットショウブライオン
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 1996-07-30
Anticipated expiration: 2015-10-03
Also published as: AU3299195A; JP4160132B2; PH31545A; EP0713700B1; EP0713700A1; CA2159058C; DE69534128D1; AU709143B2; DE69534128T2; CA2159058A1; US5660842A

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｃ₈〜Ｃ₁₆の脂肪酸のモノグリセリド又はＣ
₁₂の脂肪酸、ラウリン酸の投与によってヘリコバクター
を阻害するための方法に関する。【解決手段】治療を必要とする患者に対してＣ₈〜Ｃ
₁₆脂肪酸の少なくとも１つのモノグリセリド又はラウリ
ン酸を有効量だけ投与することを含んで成る、患者の体
内のヘリコバクターを阻害するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はＣ₈〜Ｃ₁₆脂肪酸のモノグリセリ
ド又はＣ₁₂の脂肪酸、ラウリン酸の投与によってヘリコ
バクターを阻害するための方法に関する。

【０００２】さまざまな遊離脂肪酸及びグリセリドとい
った脂肪酸エステルの抗菌特性が長年にわたり調査され
てきた（ＮｉｅｍａｎｓＣ．、微生物の成長に対する
微量の脂肪酸の影響、ＢａｃｔｅｒｉａｌＲｉｕｉｅ
ｗｓ１９５４；１８：１４７〜１６３及びＫｏｄｉｃ
ｅｋＥのグラム陽性菌に対する不飽和脂肪酸の効果。
実験的生物学学会シンポジウム１９４９；３；２１８〜
２３１）。これらの研究は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及び
モノグリセリド（ＭＧ）が両者共数多くのタイプの細菌
（ＫａｂａｒａＪ．Ｊ．人間の母乳の宿主耐性因子と
しての脂質、Ｎｕｔｒ．Ｒｅｖｉｅｗｓ１９８０；３
８：６５〜７３，ＫａｂａｒａＪ．Ｊ．、抗菌剤とし
ての脂肪酸及び誘導体。一再考。ＫａｂａｒａＪ．
Ｊ．ｅｄ．「脂質の薬学的効果」中。Ｃｈａｍｐａｉｎ
ｇｎ，ＩＬ：米国石油化学者学会、１９７８：１〜１４
及びＫｎａｐｐＨ．Ｒ．，ＭｅｌｌｙＭ．Ａ．、多
価不飽和脂肪酸の殺菌効果。ＪｉｎｆｅｃｔＤｉｓ
１９８６：８４〜９４）、真菌（ＷｙｓｓＯ−，Ｌｕ
ｄｗｉｇＢＪ．，ＪｏｒｉｅｒＲ．Ｒ．、脂肪酸及
び関連化合物の静真菌作用及び殺菌作用。ＡｒｃｈＢ
ｉｏｃｈｅｍ．１９４５；７：４１５〜４２５）。原生
動物（ＬｅｅｓＡ．Ｕ．，ＫｏｒｎＥ．Ｄ．、原生
動物中の不飽和脂肪酸の代謝。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ１９６６；１４７５〜１４８１）及び脂質外被ウイ
ルス（ＷｅｌｓｈＪ．Ｋ．，ＳｋｕｒｒｉｅＩ．
Ｊ．，ＭａｙＪ．Ｔ．人間の母乳中の抗アルファウイ
ルス免疫グロブリンＡ及び脂質媒介抗ウイルス活性を同
定するためのセムリキ森林熱ウイルスの使用。Ｉｎｆｅ
ｃｔＩｍｍｕｎ１９７８；１９：３９５〜４０１）
の成長を阻害できるということを確認してきた。数多く
の研究は同様に、人間の母乳及び乳児用人工栄養の中の
トリグリセリドに対するリパーゼ一の作用による阻害性
脂肪酸又は誘導体の生成についても記述してきた（Ｉｓ
ａａｃｓＣ．Ｅ．，ＫａｓｈｙａｐＳ．，Ｈｅｉｒ
ｄＷ．Ｃ．，ＴｈｏｒｍａｒＨ．、人間の母乳及び
乳児用人工栄養における抗ウイルス性及び抗菌性脂質、
Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ１９９０；６
５：８６１〜８６４：ＨｅｒｎｅｌｌＯ．，Ｗａｒｄ
Ｈ．，ＢｌａｃｋｂｅｒｇＬ．，ＰｅｒｅｉｒａＭ
ＥＡ、人間の母乳リパーゼによるＧｉａｒｄｉａｌａ
ｍｂｌｉａの殺虫：乳脂質の脂肪分解により媒介される
効果、Ｊ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．１９８６；１５３；７１５
〜７２０）。特定的脂肪酸による不活性化に対するさま
ざまな細菌の感受性は、皮ふならびに呼吸道及び胃腸管
の中のさまざまな生態学的地位を集落化する異なる種の
細菌を調節する上で１つの要因となる可能性がある。

【０００３】短鎖及び長鎖の飽和及び一価不飽和脂肪酸
の阻害効果を評価するために、ＦＦＡ及びＭＧの抗菌特
性の大部分の調査が使用されてきた；長鎖多価不飽和脂
肪酸の阻害特性について行なわれた研究は比較的少ない
（ＫａｂａｒａＪ．Ｊ．人間の母乳の宿主耐性因子と
しての脂質、Ｎｕｔｒ．Ｒｅｕｉｅｗｓ１９８０；３
８；６５〜７３；ＫａｂａｒａＪ．Ｊ．抗菌剤として
の脂肪酸及び誘導体。一再考。ＫａｂａｒａＪ．Ｊ．
ｅｄ．「脂質の薬学的効果」中。Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，
ＩＬ：米国石油化学者学会、１９７８；１〜１４及びＫ
ｎａｐｐＨ．Ｒ．，ＭｅｌｌｙＭ．Ａ．、多価不飽
和脂肪酸の殺菌効果。Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９
８６；１５４；８４〜９４；及びＴｈｏｒｍａｒ
Ｈ．，ＩｓａａｃｓＣ．Ｅ．，ＢｒｏｗｎＨ．
Ｒ．，ＢａｒｓｈａｔｚｋｙＭ．Ｒ．，Ｐｅｓｓａｌ
ａｎｏＴ．、脂肪酸及びモノグリセリドによる外被ウ
イルスの不活性化及び細菌の死滅。Ａｎｔｉｍｉｃｒ．
Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ１９８７；３１：２
７〜３１）。これらの研究からの結果から、専門家達は
脂肪酸の構造と活性化の関係に関して以下の結論に達す
るに至った。

【０００４】（１）一般に、ＦＦＡ感受性は、グラム陽
性菌の特性であるとみなされており、わずかなグラム陰
性菌だけが感受性をもつ。（２）グラム陰性菌は主としてきわめて短鎖のＦＦＡ
（例えばＣ₆以下）によって影響される。（３）酵母１真菌は、短鎖脂肪酸（例えばＣ₁₀以下）を
もつＦＦＡによって影響される。

【０００５】長年にわたり、消化性潰瘍疾患の原因は胃
の中に見られる有害性作用物質の存在と先天的粘膜防御
メカニズムの作用の間のバランス障害に結びつけられる
ものであるということが広く信じられてきた。その結
果、過去４０年間の潰瘍疾患についての研究の多くは、
消化性潰瘍化の発生における胃酸の役割に焦点をあてた
ものであった。ヒスタミン₂（Ｈ₂）−レセプタ拮抗体
による酸生成の抑制は急性潰瘍のゆ合に効果があるもの
の、最初の１年間の再発率は９０％と高いものであり得
る。このことはすなわち、かかる治療が潰瘍のゆ合にお
いて有効であるものの疾病の治ゆには有効でないという
ことを意味している。

【０００６】Ｍａｒｓｈａｌｌ及びＷａｒｒｅｎが、胃
炎及び消化性潰瘍をもつ人間の患者から得た生検材料か
らのグラム陰性うせん形細菌の分離について記述するま
で、胃病についての初期の調査のうち感染的病因を探究
したものはほとんどなかった。（Ｍａｒｓｈａｌｌ
Ｂ．Ｊ．，ＷａｒｒｅｎＪ．Ｒ．、活性慢性胃炎にお
ける胃の上皮上の未同定曲線桿菌。Ｌａｎｃｅｔ１９
８４；１：１３１１〜１３１５）。これらの研究者はそ
の後この生物をＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏ
ｒｉｄｉｓロバクターについてのコッホの前提条件を満
たす試み。Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔ．１９８５；１４２；
４３６〜４３９及びＭｏｒｒｉｓＡ．，Ｎｉｃｈｏｌ
ｓｏｎＧ．，Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏ
ｒｉｄｉｓの経口摂取が胃炎及び空腹時胃内pHの上昇を
ひき起す。Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ１
９８７；８２：１９２〜１９９）及び実験動物の胃の中
に見い出されるうせん状生物と胃病の間の類似の関連の
認識（ＦｏｘＪ．Ｇ．，ＬｅｅＡ．、胃のカンピロ
バクター様生物；実験動物の胃病におけるその役割。Ｌ
ａｂＡｎｉｍａｌＳｃｉ，１９８９；３９；５４３
〜５５３）によって提供されている。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ
感染は世界中の多くの国において小児及び成人の両方で
きわめて一般的なものであるが、数多くの人が胃炎又は
潰瘍疾患の症状を発生させることなく長年にわたり感染
状態にある。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染と胃ガン発生の間に
考えられる関連に関しての報告書も現われた（Ｐａｒｓ
ｏｎｎｅｔｔＪ．，ＦｒｉｅｄｍａｎＧ．Ｄ．Ｖａ
ｎｄｅｒｓｔｅｅｎＭ．Ａ．，ＣｈａｎｇＹ．，Ｖ
ｏｇｅｌｍａｎＪ．Ｈ．，Ｏｒｅｎｔｒｅｉｃｈ
Ｎ，ＳｉｂｌｅｙＲ．Ｋ．，Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｏ
ｒｐｙｌｏｒｉ感染と胃ガンの危険性、Ｎ．Ｅｕｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９１；３２５：１１２７〜１１３
１及びＮｏｍｕｒａＡ，Ｓｔｅｍｍｅｒｍａｎｎ
Ｇ．Ｎ．，ＣｈｙｏｕＰ．Ｈ．，ＫａｔｏＩ．，Ｐ
ｅｒｅｚ−ＰｅｒｅｚＧ．ＢｌａｓｅｒＭ．Ｊ．、
ハワイの日系アメリカ人におけるＨｅｌｉｃｏｂａｃｔ
ｅｒｐｙｌｏｒｉ感染と胃ガン、Ｎ．Ｅｕｇｌ，Ｊ．
Ｍｅｄ．１９９１；３２５：１１３２〜１１３６）。

【０００７】組織学的研究により、Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐ
ｙｌｏｒｉ）は胃の腔領域内の上皮細胞の上にある粘液
層を集落化するが、胃組織に侵入するとは思われない、
ということが見極められた。インビトロでのＨ．ピロリ
に対し優れた活性をもつ数多くの抗菌剤が存在するが、
臨床試験における単一の作用物質の評価は、上部胃腸管
からの生物の一貫した長期撲滅という結果をもたらさな
かった。しかしながら２つ以上の抗生物質を用いた試験
からの結果は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの撲滅が胃炎の消散及
びＨ２拮抗体単独での治療に比べた場合の十二指腸潰瘍
の再発率の著しい減少の両方と関連づけられる、という
ことを示している。現在利用できる最も効果的な治療養
生法には、メトロニダゾール及びテトラサイクリンかア
モクシシリンのいずれかと合わせたビスマス化合物から
成る三重療法の２週間コースが関与する。しかしなが
ら、必要とされる錠剤及びカプセルの数及び味覚を原因
とする服用違反、悪心、下痢及びめまいといった副作用
の開始及びＨ．ｐｙｌｏｒｉの抗生物質耐性菌株に対す
る無効性といった、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの撲滅に対する三
重療法に関連する問題も存在する。その他のアプローチ
としては、硫酸化グリセログルコリピドの使用（米国特
許第５１１６８２１号）がある。ひとまとめにしてこれ
らの研究は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの一貫した長期撲滅を達
成するより優れた方法が必要とされていることを示して
いる。

【０００８】不飽和脂肪酸、アラキドン酸及びｗ−３リ
ノレン酸が、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対する阻害効果をもつ
ものとして報告されている（ＨａｚｅｌｌＳ．Ｌ．，
ＧｒａｈａｍＤ．Ｙ．、不飽和脂肪酸とＨｅｌｉｃｏ
ｂａｅｔｅｒ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）ｐｙｌｏ
ｒｉの生存度、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｓｂｉａｌ．１
９９０；１０６０〜６１；ＴｈｏｍｐｓｏｎＬ．，Ｃ
ｏｃｋａｙｎｅＡ．，ＳｐｉｌｌｅｒＲ．Ｃ．Ｈｅ
ｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉの成長に対するｗ
−３リノレン酸の阻害効果、十二指腸病理学及びＨｅｌ
ｉｃｏｐｔｅｒｐｙｌｏｒｉについてのワークショッ
プ、１９９２年７月５日〜７日、抄録ＰＬ４Ｖ．Ｉｒｉ
ｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉ
ｅｎｃｅ中）。これまで、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉを阻害するためのＣ ₄〜Ｃ₁₇脂肪酸のモノ
グリセリドの使用は知られていなかったのである。

【０００９】驚くべきことに、Ｃ₈〜Ｃ₁₆脂肪酸を含む
モノグリセリドがグラム陰性菌病原体ヘリコバクターを
阻害する上で有効であることを発見した。消化不良、潰
瘍又はガン腫といった胃障害をひき起こす可能性のある
全てのヘリコバクター腫が考慮されている。現在のとこ
ろ、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉがこのような胃障害と最も一般的
に結びつけられている。「阻害」又はそのさまざまな修
正した形の語は、ヘリコバクターの成長の抑制、制御、
死滅、静止又はあらゆる干渉のことを意味している。か
くして本発明は、Ｃ₈〜Ｃ₁₆飽和又は不飽和脂肪酸を含
む少なくとも１つのモノグリセリドを有効量だけ、治療
を必要としている患者に対して投与することを含んで成
る、かかる患者の体内でヘリコバクターを阻害するため
の方法に向けられている。

【００１０】さらに、本発明は、ヘリコバクターを阻害
するのに有効な量でＣ₈〜Ｃ₁₆飽和又は不飽和脂肪酸の
少なくとも１つのモノグリセリドを含む栄養組成物に向
けられている。

【００１１】本発明者はまた、ヘリコバクターを阻害す
る上でＣ₁₂遊離脂肪酸の投与も同様に友好であることも
発見した。従って、本発明は同様に、治療を必要として
いる患者に対して有効量のＣ₁₂脂肪酸を投与することを
含む、この患者の体内のヘリコバクターを阻害するため
の方法にも向けられている。同様に、本発明は、ヘリコ
バクターを阻害するのに有効な量でＣ₁₂脂肪酸を含む栄
養組成物にも向けられている。

【００１２】本発明において有用なモノグリセリドは、
８〜１６個の炭素原子（Ｃ₈〜Ｃ₁₆）をもつ飽和又は不
飽和脂肪酸のいずれかに対してか又は８〜１６個の炭素
原子（Ｃ₈〜Ｃ₁₆）をもつ飽和又は不飽和脂肪アルコー
ルのいずれかに対してエステル又はエーテル結合によっ
て付着させられたグリセロール半分である。本発明の好
ましいモノグリセリドは飽和したものである。さらに好
ましい化合物としては、Ｃ₈〜Ｃ₁₅飽和脂肪酸が含まれ
最も好ましいのはＣ₈〜Ｃ₁₄飽和脂肪酸である。このよ
うなモノグリセリドにはモノカプリリン、モノペラルゴ
ニン、モノカプリン、モノウンデカノイン、モノラウリ
ン、モノトリデカノイン、モノミスチン、モノペンタデ
カノイン及びモノパルミチンが含まれる。好ましいモノ
グリセリドはモノカプリン、モノカプリリン、モノペラ
ルゴニン、モノウンデカノイン、モノトリデカノイン、
モノミリスチン及びモノラウリンである。本発明に従っ
て同様に有用であるのは、飽和、遊離Ｃ₁₂脂肪酸、ラウ
リン酸の使用である。

【００１３】本発明の組成物のモノグリセリド及び脂肪
酸は、容易に入手可能な動物及び植物の脂質供給源の１
群から得ることができるものである。市販されていない
望ましいモノグリセリドは、既知の手順に従ってグリセ
ロールを用いて遊離脂肪酸又はその誘導体をエステル化
することによって調製可能である。脂肪酸の適当な誘導
体としてはアルカリ金属の薬学的に許容できる塩が含ま
れる。本発明に従って有用となりうるこのような塩形態
の例としては、脂肪酸のリチウム及びナトリウム塩が含
まれる。ここで有用なその他の脂肪酸誘導体としては、
当業者にとって周知のものである脂肪酸のエステル誘導
体が含まれる。かかる誘導体の有用な例には、望ましい
脂肪酸のブチル、エチル及びメチルエステルが含まれ
る。

【００１４】患者は、好ましくは、胃にＨｅｌｉｃｏｂ
ａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ又はその他のＨｅｌｉｃｏｂ
ａｃｔｅｒ種による感染を受けているか又はかかる感染
を発生させる危険性を有している人間である。単数又は
複数のモノグリセリドの標準的有効量は、体重１キログ
ラム（kg）当り１日につき約０．００１ｇ〜約４．３０
ｇ、好ましくは約０．００２ｇ〜約３．４０ｇ、より好
ましくは約０．００３ｇ〜約２．５０ｇである。

【００１５】本発明のモノグリセリド及び／又はラウリ
ン酸は、胃粘膜に対する露呈を可能にするような要領で
投与される。従って、経口投与又は管による補給が適切
な投与方法である。

【００１６】本発明のモノグリセリド及びラウリン酸は
栄養組成物の形で適切に投与することができる。本発明
の栄養組成物は好ましくは、栄養的に完全なものであ
る。

【００１７】本発明の組成物には、乳児用人工栄養又は
成人及び小児用の腸溶性人工栄養が含まれ得る。本発明
のモノグリセリド又はラウリン酸を適切に組込むことの
できる市販の栄養製品の例について以下に記述する。

【００１８】乳児用人工栄養の例：乳ベースの人工栄養
Ｅｒｆａｍｉｌ登録商標；乳ベースの人工栄養Ｇｅｒｂ
ｅｒ登録商標ベピーフォーミュラ；乳ベースの人工栄養
Ｅｕｆａｐｒｏ登録商標；大豆ベースの人工栄養Ｐｒｏ
ｓｏｂｅｅ登録商標；大豆ベースの人工栄養Ｇｅｒｂｅ
ｒ登録商標ソイ・ベピーフォーミュラ；ハイポアレルゲ
ンタンパク質水解物人工栄養Ｎｕｔｒａｍｉｇｅｎ登録
商標；ハイポアレルゲンタンパク質人工栄養Ｐｒｅｇｅ
ｓｔｉｍｉｌ登録商標。腸溶性人工栄養例としては次の
ものが含まれる：栄養的に完全な経口補足物、Ｓｕｓｔ
ａｃａｌ登録商標；高カロリーの栄養的に完全な補足経
口食品ＳｕｓｔａｃａｌＰｌｕｓ登録商標；栄養的に
完全な経口補足物ＳｕｓｔａｃａｌＰｌｕｓ登録商
標；栄養的に完全な経口補足物Ｂｏｏｓｔ登録商標；栄
養的に完全な経口補足物Ｎｕｔｒａｍｅｎｔ登録商標；
栄養的に完全な等張性経口又は管補給人工栄養、Ｉｓｏ
ｃａｌ登録商標；栄養的に完全な等張性高窒素管補給人
工栄養ＩｓｏｃａｌＨＮ登録商標；小児用に設計され
た栄養的に完全な経口又は管補給用人工栄養Ｋｉｎｄｅ
ｒｃａｌ^TM；繊維を伴う栄養的に完全な高窒素管補給人
工栄養、Ｕｌｔｒａｃａｌ登録商標；栄養的に完全な高
窒素還元炭水化物経口又は管補給用人工栄養Ｔｒａｕｍ
ａＣａｌ登録商標；肺患者向けに設計された栄養的に完
全な高カロリーの経口又は管補給用人工栄養、Ｒｅｓｐ
ａｌｏｒ^TM；脂肪吸収不良患者向けに設計された栄養的
に完全な経口又は管補給用人工栄養、Ｌｉｐｉｓｏｒｂ
登録商標；及び栄養的に完全な高窒素元素管補給人工栄
養、ＣｒｉｔｉｃａｒｅＨＮ。これらの製品は、米国
インジアナ州エヴァンスヴィルのＭｅａｄＪｏｈｎｓ
ｏｎ＆Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能である。本発明
のモノグリセリドを組込むことのできるその他の市販の
製品の例について、以下で記述する。米国オハイオ州コ
ロンブスのＲｏｓｓＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの
製品としては、以下のものがある：大豆ベースの乳児用
人工栄養Ｉｓｏｍｉｌ登録商標；ハイポアレルゲンカゼ
イン水解物人工栄養、Ａｌｉｍｅｎｔｕｍ登録商標；栄
養的に完全な経口補足物Ｅｎｓｕｒｅ登録商標；栄養的
に完全な経口及び管補給用人工栄養Ａｄｖｅｒａ登録商
標；及び小児向けに設計された栄養的に完全な経口又は
管補給用人工栄養Ｐｅｄｉａｓｕｒｅ登録商標。Ｃａｒ
ｎａｔｉｏｎからの製品としては、部分的に加水分解さ
れた乳清の乳児用人工栄養ＣａｒｎａｔｉｏｎＧｏｏ
ｄＳｔａｒｔ登録商標、乳ベースの乳児用人工栄養、
ＣａｒｎａｔｉｏｎＦｏｌｌｏｗ−Ｏｎフォーミュラ
及び、栄養的に完全な経口又は管補給用人工栄養、Ｃａ
ｒｎａｔｉｏｎＮｕｔｒｅｎ登録商標がある。米国ペ
ンシルバニア州フィラデルフィアのＷｙｅｔｈＬａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓからの製品としては、乳ベースの乳
児用人工栄養ＳＭＡ登録商標及び大豆ベースの乳児用人
工栄養Ｎｕｒｓｎｅｙ登録商標がある。米国ニュージャ
ージー州イーストハノーヴァのＳａｎｄｏｚから入手可
能な製品としては、栄養的に完全な高カロリーの経口又
は管補給用人工栄養Ｒｅｓｏｕｒｃｅ登録商標がある。

【００１９】栄養組成物には、ヘリコバクターを阻害す
るのに有効な量のＣ₈〜Ｃ₁₆脂肪酸の少なくとも１つの
モノグリセリドが含まれている。本発明の栄養組成物中
のモノグリセリドの標準量は組成物１００カロリーにつ
き約０．０５ｇ〜約１０．０ｇであり、好ましいのは組
成物カロリーあたり約０．１ｇ〜約８．０ｇであり、よ
り好ましくは組成物１００カロリーにつき約０．２ｇ〜
約６．０ｇである。

【００２０】本発明の組成物は、好ましくは栄養的に完
全なものである。しかしながら栄養的補足物なども同様
に考慮されている。このような栄養的補足物は、当業者
には周知の通り、カプセル、錠剤、丸薬、シロップ又は
粉末組成物の形で投与することができる。「栄養的に完
全な」という語は、その組成物がより長い期間健康な人
間生活を維持するのに適した栄養素を含むことを意味す
る。組成物は、牛乳ベース、大豆ベース又はその他の栄
養素をベースとするものでありうる。本発明の栄養的に
完全な組成物のカロリー密度は、いつでも補給できる形
で１流体オンスあたり１５〜６０カロリーを含んでい
る。本発明の栄養組成物は、胃の内容物と接触しかくし
てヘリコバクターの集落化を防ぐか又はすでに存在する
ヘリコバクターを阻害するように意図された乳児用人工
栄養又は成人の腸溶性組成物でありうる。従って、本発
明の方法及び組成物では、治療上有効な量又は予防上有
効な量のいずれかが利用される。本発明の組成物は、通
常の経口投与又は管補給により投与されうる。

【００２１】本発明の組成物は、タンパク質（アミノ
酸）供給源、脂質供給源及び炭水化物供給源といった、
哺乳動物特に人間の栄養需要を満たすように設計されて
いる成分を含有している。標準的には、アミノ酸及び／
又はタンパク質、脂質及び炭水化物ならびにビタミンや
ミネラルといったその他の栄養素の一部分又は全てを供
給するよう、組成物に対して、乳、スキムミルク、カゼ
イン、加水分解されたカゼイン、加水分解された乳清タ
ンパク質、乳清、植物性タンパク質濃縮物（例えば大豆
タンパク分離物）、加水分解した植物性タンパク質（例
えば大豆）、動物性脂肪、植物油、でんぷん、スクロー
ス、フルクトース、ラクトース及び／又はコーンシロッ
プ固体が付加されることになる。

【００２２】本発明の組成物は好ましくは、組成物１０
０カロリーにつき、約０．５ｇ〜約１０．０ｇのタンパ
ク質、約０．１ｇ〜約９．０ｇの脂質、及び約６．０ｇ
〜約２５．０ｇの合計炭水化物を含んでいる。より好ま
しくは、本発明の組成物は組成物１００カロリーにつき
約１．０ｇ〜約８．０ｇのタンパク質、約０．２ｇ〜約
８．０ｇの脂質及び約７ｇ〜約２２．９ｇの炭水化物を
含んでいる。最も好ましくは、本発明の組成物は、組成
物１００カロリーにつき約１．８ｇ〜約６．２ｇのタン
パク質、約０．４ｇ〜約７．０ｇの脂質及び約８．０ｇ
〜約２０．０ｇの炭水化物を含む。

【００２３】本発明の組成物の炭水化物成分が存在する
場合、これは栄養組成物内で使用するのに適するものと
して当該技術分野において知られている適切なあらゆる
炭水化物であり得る。標準的な炭水化物としては、スク
ロース、フルクトース、キシリトール、グルコース、マ
ルトデキストリン、ラクトース、コーンシロップ、コー
ンシロップ固体、米シロップ固体、米でんぷん、化工コ
ーンスターチ、化工タピオカでんぷん、米粉、大豆粉な
どがある。炭水化物の一部は大豆繊維、ペクチン、耐性
でんぷん、オート麦繊維、エンドウ繊維、グアールガ
ム、ガムアカシア、調整セルロースなどの繊維であって
よい。

【００２４】脂質が存在する場合、それは、栄養組成物
中に使用するのに適するものとして当該技術分野におい
て知られているあらゆる脂質又は脂肪であってよい。標
準的な脂質供給源としては、乳脂肪、べにばな油、カノ
ラ油、卵黄脂質、オリーブ油、綿実油、ヤシ油、パーム
油、パーム核油、大豆油、ひまわり油、魚油及びそれら
から誘導された上述の油全ての分画例えばパームオレイ
ン、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及び、脂肪酸がアラ
キドン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、リノレン
酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリン
酸、カプリル酸などである脂肪酸エステルが含まれる。
高オレインひまわり油及び高オレインべにばな油といっ
た、さまざまな油の高オレイン形態も同じくここにおい
て有用であるものとして考慮されている。

【００２５】タンパク質が存在する場合、それは、栄養
的に完全な組成物の中で使用するのに適するものとして
当該技術分野において知られているあらゆるタンパク質
及び／又はアミノ酸混合物でありうる。標準的なタンパ
ク質供給源は、動物性タンパク質、大豆タンパク質とい
った植物性タンパク質、スキムミルクタンパク質、乳清
タンパク質及びカゼインといった乳タンパク質、及びイ
ソロイシン、フェニルアラニン、ロイシン、リジン、メ
チオニン、トレオニン、トリプトファン、アルギニン、
グルタミン、タウリン、バリンなどといったアミノ酸
（又はその塩）である。好ましいタンパク質供給源は、
任意にはアミノ酸で補足された乳清タンパク質、カゼイ
ン化ナトリウム又はカゼイン化カルシウムである。いく
つかの利用分野については、好ましいタンパク質供給源
は、任意にアミノ酸で補足された加水分解したタンパク
質（タンパク質水解物）である。

【００２６】本発明において有用なタンパク質水解物
は、大豆タンパク質水解物、カゼイン水解物、乳清タン
パク質水解物、その他の動物性及び植物性タンパク質水
解物及びそれらの混合物といった、人工栄養中に利用さ
れる適当なあらゆる水解物である。本発明の組成物のタ
ンパク質水解物は、好ましくは、任意に付加的アミノ酸
で補足される、短ペプチド及びアミノ酸を含む大豆タン
パク質、乳清タンパク質又はカゼインタンパク質の水解
物である。好ましい実施態様においては、本発明で有用
なタンパク質水解物には、高百分率の遊離アミノ酸（例
えば４０％以上）及び低分子量のペプチドフラグメント
が含まれている。

【００２７】本発明の組成物の加水分解されたタンパク
質は同様に、好ましくは、栄養的にバランスのとれたア
ミノ含有量を提供するべくさまざまな遊離アミノ酸で補
足される。かかる遊離アミノ酸の例としては、Ｌ−トリ
プトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−シスチン、Ｌ−チロ
シン及びＬ−アルギニンが含まれる。

【００２８】栄養的に完全な組成物は、日々の食事の中
で必須であるものとして理解される全てのビタミン及び
ミネラルを含み、これらは栄養的に重要な量で存在して
いなければならない。当業者であれば、正常な生理的機
能のために必要であるとして知られている或る種のビタ
ミン及びミネラルについて最低の必要条件が設定されて
いることがわかる。開業医も同様に、かかる組成物の処
理及び貯蔵中の幾分かの損失を補償するために適当な付
加的量（過多量）のビタミン及びミネラル成分を供給す
る必要があるということを理解している。本発明の組成
物は、好ましくは、５００〜４０００cal の組成物好ま
しくは６００〜３０００cal の組成物の中に米国奨励一
日所要量（ＲＤＡ）の少なくとも１００％を含んでい
る。

【００２９】組成物内に使用すべき特定のビタミン又は
ミネラル化合物を選択するためには、処理及び貯蔵の間
の両立性に関するその化合物の化学的性質を考慮するこ
とが必要である。

【００３０】本発明の乳児用人工栄養の中に任意に存在
するミネラル、ビタミン及びその他の栄養素の例として
は、ビタミンＡ、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミ
ンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、イノシト
ール、タウリン、葉酸、チアミン、リボフラビン、ナイ
アシン、ビオチン、パントテン酸、コリン、カルシウ
ム、リン、ヨウ素、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、マン
ガン、塩素、カリウム、ナトリウム、ベーターカロテ
ン、ヌクレオチド、セレン、クロム、モリブデン、及び
Ｌ−カルニチンがある。ミネラルは通常塩の形で付加さ
れる。両立性及び安定性の問題に加えて、特定のミネラ
ル及びその他のビタミンの存在及び量は幾分か、意図さ
れた消費者母集団に応じて変化することになる。

【００３１】本発明の組成物は同様に標準的に、レシチ
ン（例えば卵又は大豆）、改質レシチン（例えば酵素又
はアセチル化）、カラゲナン、キサンタンゴム、モノ及
びジグリセリド、グワールガム、カルボキシメチルセル
ロース、ステアロイルラクテレート、スクシニル化モノ
グリセリド、脂肪酸のスクロースエステル、モノグリセ
リドのジアセチルタルタル酸エステル、脂肪酸のポリグ
リセロールエステル、又はそのあらゆる混合物といった
乳化剤及び／又は安定剤も含んでいる。

【００３２】本発明の組成物は、例えば本書にその開示
の全体が参考として内含されている米国特許４６７０２
６８号；４４９７８００号；５１０４６７７号；５２２
３２８５号の中に開示されている技術と類似した技術に
よって、栄養学の分野で知られている標準的技術を利用
して調製できるものである。有用なモノグリセリド又は
脂肪酸は、栄養学の分野で知られている標準的技術によ
り本発明の組成物の中に取り込むことができる。かかる
技術の例としては、粉末既混合物内への乾燥ブレンド、
液体製品乳化剤の形での付加、代用油及び脂質の混合物
と合わせた付加、又は日常的製造工程中の液体製品に対
する直接的付加がある。

【００３３】本発明の組成物は、望ましい場合には、当
該技術分野において既知の技術例えば、オートクレーブ
又はレトルト処理といった熱処理、照射などによって殺
菌でき、又無菌技術により加工、包装することができ
る。

【００３４】本発明の組成物は、ガラス、ライニングさ
れた厚紙、プラスチック、コーティングされた金属缶な
どのような栄養製品を貯蔵するために有用であることが
当該技術分野において知られているあらゆるタイプのコ
ンテナの中に包装することができる。

【００３５】ヘリコバクターを阻害するための本発明の
方法においては、本発明の組成物は、遊離した形又はモ
ノグリセリド又はラウリン酸の遊離及び活性形態を解放
又は生成するべく唾液及び胃の分泌により消化中に変質
されうるジグリセリド又はトリグリセリドの一部として
のラウリン酸又は単数又は複数のモノグリセリドで構成
されていてよい。

【００３６】本発明の方法においては、ヘリコバクター
に対して有効であるものとして知られている有効な抗生
物質及びその他の物質例えばビスコス、メトロニダゾー
ル、テトラサイクリン、アンピシリン又はオメプラゾー
ルといったベンチミダゾールプロトンポンプ阻害物質を
本発明のモノグリセリドと合わせて使用することができ
る。

【００３７】Ｈ．ｐｙｌｏｒｉによる本発明において有
用なＭＧ及びＦＦＡに対する耐性の発生頻度は、好まし
くはその他の一般に使用される抗菌剤例えばテトラサイ
クリン及びメトロニダゾールの場合に比べ低いものであ
る。

【００３８】以下の例は本発明を例示する目的をもつも
のであるが、本発明に対する制限として解釈されるべき
ではない。

【００３９】

【実施例】例１モノグリセリドによるＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙ
ｌｏｒｉの阻害Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの保存培養を、ＧａｓＰａｋ広口び
んの中で３〜５日の間隔でウマの血液寒天培地上に維持
した。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの試験株を、旋動台式振とう機
上で微好気性条件下で３７℃で１０％のウシ胎児血清を
含む１０mlのブルセラ肉汁の中で成長させた。適当な成
長が明らかになるまでインキュベートした後、細菌細胞
を２．８％（ｗ／ｖ）のブルセラ肉汁の中で洗い、日常
的濁度測定法によって望ましい濃度まで調整した。次に
洗浄した細菌細胞を、さまざまな濃度のＦＦＡ又はＭＧ
を用いて２％（ｗ／ｖ）のブルセラ肉汁（pH７．２）の
中で５〜１０×１０⁵ CFU／mlで懸濁させ、１時間３７
℃でインキュベートした。対照試料は、ＦＦＡ又はＭＧ
無しでブルセラ肉汁内で同様の条件下でインキュベート
された試験用細菌から成っていた。試験混合物中に残っ
ている生菌数を、チョコレート寒天培地上での標準的な
平板菌数計数手順により決定した。

【００４０】Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの生存度に対する中鎖
（Ｃ₈〜Ｃ₁₂）ＦＦＡ及びＭＧの効果は表１に示されて
いる。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの試験菌株は元来人間の患者か
ら得たもので、ＨＰ−２（ＡＴＣＣ４３５７９）、Ｈ
Ｐ−４（ＡＴＣＣ４３６２９）及びＨＰ−５（ＡＴＣ
Ｃ４９５０３）と呼称された。１時間のインキュベー
ション後も、対照中ではいかなる生菌数変化も観察され
なかった。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの試験菌株はＣ₁₀ＭＧ（モ
ノカプリン）、Ｃ₁₂ＭＧ（モノラウリン）及びＣ ₁₂ＦＦ
Ａ（ラウリン酸）に対して最も敏感であり、１時間のイ
ンキュベーションの後生菌数の１００００分の１以上の
減少を示した。３つの試験菌株は全て、Ｃ ₈ＭＧ（モノ
カプリリン）に対する感受性がわずかに低く、生菌数の
１０００分の１以上の減少を示した。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ
試験菌株のいずれも、最高５mMのＣ ₈ＦＦＡ又はＣ₁₀Ｆ
ＦＡによる影響を受けなかった。

【００４１】例２栄養組成物中のモノグリセリド１９３０年代以降、その乳化及び消胞特性のため食品産
業ではＭＧが使用されてきた。さらに、ＭＧは、乳化を
目的として小児及び成人用栄養製品に付加されている。
これらの製品中のその他の潜在的ＭＧ供給源には、これ
らの製品を処方する上で用いられる脂質又は脂肪ブレン
ド及びレシチンが含まれる。代表的な小児及び成人用栄
養製品のＭＧ含有量は、標準的な薄層分離及びガスクロ
マトグラフィ方法を用いて評価された。結果は、合計Ｍ
Ｇ含有量が標準的に栄養組成物１リットルにつき１０．
４〜９２１．２mgであることを示している（表２）。粉
末製品のＭＧ含有量は標準的に、液体栄養製品のものよ
りも低く、粉末製品では１０．４〜２０．２。液体製品
では２２．３〜９２１．２の範囲にある。小児及び成人
用栄養製品の中に発見されたＭＧの脂肪酸組成物は、表
３及び４に示されている。栄養製品中の最高濃度のＭＧ
中に発見される脂肪酸には、Ｃ_18:0（ステアリン）、Ｃ
_16:0（パルミチン）及びＣ_14:0（ミリスチン）が含まれ
る。小児用栄養製品のＭＧ中の中鎖脂肪酸の最高レベル
は、以下の通りであった：Ｃ_8:0（カプリル）、１．８
mg／Ｌ；Ｃ_10:0（カプリン）、１．０mg／Ｌ；Ｃ
_12:0（ラウリン）、５．７mg／Ｌ。成人用栄養製品中の
ＭＧ内の中鎖脂肪酸の最高レベルは、以下の通りであっ
た：Ｃ_8:0（カプリル）、４．４mg／Ｌ；Ｃ_10:0（カプ
リン）、２．１mg／Ｌ；Ｃ_12:0（ラウリン）、１．２mg
／Ｌ。ひとまとめにすると、これらのデータは、小児及
び成人用栄養製品が標準的にＣ_8:0，Ｃ_10:0及びＣ_12:0
ＭＧを１０mg／Ｌ未満で（約０．０５mM）含んでいるこ
とを示している。

【００４２】例３栄養組成物中のモノグリセリドの阻害活性栄養組成物中のＭＧの抗感染潜在性を評価する目的で、
抗菌特性の評価のためさまざまなレベルのＭＧでいくつ
かの実験的製品を調製した。異なる脂肪及びタンパク質
供給源で栄養組成物を処方することが可能である。表５
では、ＭＧ補足された栄養組成物の３つの例が紹介され
ている。製剤Ｉ（Ｓｕｓｔａｃａｌ）は、約７５：２５
の比で大豆油とカゼイン及び大豆タンパク質を用いて作
られている。製剤II（Ｎｕｔｒａｍｅｎｔ）は、約９
０：１０の比で大豆油とカゼイン及び乳清タンパク質を
含む乳タンパク質を用いて調製される。製剤III （Ｕｌ
ｔｒａｃａｌ）は、唯一のタンパク質供給源としてのカ
ゼイン及びＭＣＴ油及び大豆油を用いて調製される。

【００４３】Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ
に対する中鎖（Ｃ８〜Ｃ１２）ＦＦＡ及びＭＧを含む栄
養組成物の阻害特性を評価するためにインビトロ検定を
用いた。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ（ＡＴＣＣ４３６２９）の
保存培養を、旋動台式振とう機上で微好気性条件下で３
７℃で１０％のウシ胎児血清を含む１０mlのブルセラ肉
汁の中で成長させた。適切な成長が明らかになるまでイ
ンキュベートした後、細菌細胞を２．８％（ｗ／ｖ）の
ブルセラ肉汁中で洗浄し、日常的過度測定方法によって
望ましい濃度に調整した。ＭＧ又はＦＦＡを含むプロト
タイプの栄養製品の中で、洗浄した細菌細胞を約５×１
０⁵ CFU／mLで懸濁させ、１時間３７℃でインキュベー
トした。対照試料は、ＦＦＡ又はＭＧ無しで栄養製品中
で類似の条件下でインキュベートされた試験用細菌から
成っていた。１時間後に試験混合物中に残っている生菌
数を、チョコレート寒天培地又はウマ血液寒天平板のい
ずれかの上で標準的平板菌数計数手順により決定した。

【００４４】Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの生存度に対するプロト
タイプの栄養組成物中の中鎖（Ｃ₈〜Ｃ₁₂）ＦＦＡ及び
ＭＧの効果は、表６に示されている。試験された栄養組
成物は、５〜２０mMの範囲のレベルで中鎖ＦＦＡ又はＭ
Ｇを含む製剤Ｉ，II及びIII（表５）から成るものであ
った。結果は表６にある。Ｃ₈及びＣ₁₀ＦＦＡ（カプリ
ル酸、カプリン酸）は共に２０mMという高いレベルで阻
害性がなかった。ラウリン酸（Ｃ₁₂ＦＦＡ）は、３つの
製剤例のうちの２つにおいて２０mMレベルでの生菌数の
１０００分の１以上の減少をひき起こした。さらに低い
Ｃ₁₂ＦＦＡレベルは、阻害性をもたなかった。試験され
た３つのＭＧ（Ｃ₈，Ｃ₁₀，Ｃ₁₂）は全て、１時間１０
mMで試験したときＨ．ｐｙｌｏｒｉの生存度の１０００
分の１以上の減少をひき起こした。Ｃ₁₀及びＣ₁₂ＭＧ
（モノカプリン、モノラウリン）は、５mMで試験したと
き、同様の変化をひき起こした。

【００４５】例４変動する鎖長のＭＧ及びＦＦＡの細菌活性Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに関するＭＧ及びＦＦＡの炭素鎖長と
潜在的抗感染活性の間の関係を規定するため、Ｈ．ｐｙ
ｌｏｒｉに対する殺菌活性についてＣ_4:0からＣ_17:0ま
での範囲の炭素鎖長をもつ奇数及び偶数鎖のＭＧ及びＦ
ＦＡを比較した。例１に記されている方法により、Ｈ．
ｐｙｌｏｒｉ実験室菌株ＨＰ−４（ＡＴＣＣ４３６２
９）に対して、ＭＧ及びＦＦＡの阻害活性を評価した。
洗浄した細菌細胞を、試験用ＭＧ又はＦＦＡを含むブル
セラ肉汁（〜５×１０⁵ CFU／mL）内で懸濁させ、１時
間３７℃でインキュベートした。細菌懸濁液の階段希釈
液を調製しウマ血液寒天平板上で平板培養させて、処理
に生き延びた生菌数を決定した。

【００４６】１０倍（１対数単位）から１００００倍
（４対数単位以上に至る範囲のＨ．ｐｙｌｏｒｉの生存
度に対する奇数鎖及び偶数鎖のＭＧ及びＦＦＡの効果
が、Ｃ₈〜Ｃ₁₆の範囲の鎖長をもつＭＧ（Ｃ_8:0，Ｃ
_9:0，Ｃ_10:0，Ｃ_11:0，Ｃ_12:0，Ｃ _13:0，Ｃ_14:0，Ｃ
_15:0，Ｃ_16:0）について観察された。これより短かい鎖
のＭＧ（Ｃ_4:0〜Ｃ_7:0）については、入手可能性の欠
如のために試験されなかった。１つの位置において単一
２重結合を含むＣ_12:1のＭＧの殺菌活性は、不飽和形態
（Ｃ_12:0）に比べ低く、このことはすなわち、飽和形態
が不飽和ＭＧよりもさらに殺菌性をもつものであるとい
うことを示唆していた。ＭＧの殺菌活性とは対照的に、
ラウリン酸（Ｃ_12:0ＦＡＡ）は、試験されたＦＡＡ（Ｃ
_4:0〜Ｃ_17:0）のうちＨ．ｐｙｌｏｒｉに対する殺菌活
性を示した唯一のＦＦＡであった。

【００４７】例５Ｈ．ｐｙｌｏｒｉによるＭＧ又はＦＦＡに対する耐性の
生成ＭＧ及びＦＦＡの殺菌活性に対する耐性を発達させる
Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの能力は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染症の
治療においてメトロニダゾール及びその他の抗菌剤に対
する耐性の発現が１つの問題となっていることを諸々の
研究が指摘していることを理由として、評価された。
（Ｇｌｕｐｃｚｙｎｓｋｉ，Ｙ．Ａ．Ｂｕｒｅｔｔｅ，
Ｅ．ｄｅＫｏｓｔｅｒｅｔａｌ．，Ｈｅｌｉｃｏ
ｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ中のメトロニダゾール耐性
（通信）、Ｌａｎｃｅｔ１９９０；３３５：９７６〜
９７７；Ｍａｒｓｈａｌｌ，ＢＪ．Ｈｅｌｉｃｏｂａｃ
ｔｅｒｐｙｌｏｒｉ感染症のための治療戦略、Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，ＣｌｉｎｉｃｓＮｏｒｔｈＡ
ｍｅｒ．１９９３；２２：１８３〜１９８）。Ｈ．ｐｙ
ｌｏｒｉの３つの菌株（ＨＰ−２，ＨＰ−４，ＨＰ−
５）の中のＣ_10:0ＭＧ，Ｃ_12:0ＭＧ及びＣ_12:0ＦＦＡに
対する先天的耐性の頻度を、試験用作用物質の多数の最
低阻害濃度（ＭＩＣ）で評価し、テトラサイクリン及び
メトロニダゾールに対する試験用菌株の先天的耐性と比
較した。インビトロ耐性の発生の頻度はＦｅｒｎａｎｄ
ｅｓｅｔａｌの方法によって決定された（Ｆｅｒｎ
ａｎｄｅｓ，ＰＢ，ＣＷ．Ｈａｎｓｏｎ，ＪＭＳｔａ
ｍｍ，Ｃ．Ｖｏｊｔｋｏ，ＮＬＳｈｉｐｋｏｗｉｔｔ
及びＥＳｔ．Ｍａｒｔｉｎ。フルオロキノロンに対する
インビトロ耐性の発生頻度とインビボでの耐性選択を実
証するためのマウス腎盂腎炎モデルの使用。Ｊ．Ａｒｔ
ｉｍｉｃｒｏｌ．Ｃｈｅｍｏｒｈｅｒ．１９８７；１
９；４４９〜４６５）。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの一晩培養を
洗浄し、見積られたＭＩＣの２倍〜１０倍の試験用Ｍ
Ｇ，ＦＦＡ又は抗生物質を含むウマ血液寒天平板（〜１
０⁷〜１０⁸ CFU／平板）上で平板培養した。平板を、
微好気性条件下で３７℃で５日間インキュベートした。
耐性コロニーの数を測定し、抗菌剤無しでウマ血液寒天
平板上での標準希釈平板計数により決定された初期接種
材料中の生菌数と比較した。

【００４８】予備研究によると、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに対
するＣ_10:0ＭＧ，Ｃ_12:0ＭＧ及びＣ _12:0ＦＦＡのＭＩＣ
がそれぞれ約６０，１５及び５０mg／Ｌであることが見
極められた。一般にＨ．ｐｙｌｏｒｉ菌株中の先天的耐
性の頻度は一貫して、ＭＧ及びＦＦＡに対してよりもメ
トロニダゾール及びテトラサイクリンに対してさらに高
いものであった（表７）。メトロニダゾール及びテトラ
サイクリンに対する感受性のパターンはＨ．ｐｙｌｏｒ
ｉの３つの試験用菌株の間で変動したが、ＭＩＣの５倍
で試験したときのメトロニダゾール又はテトラサイクリ
ンに対する耐性をもつ変異株の数は、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ
の各菌株について１０⁸の細胞につき約５０〜１０００
以上であった（耐性頻度、１０^-5〜１０^-7）。予想通
り、先天的耐性の頻度は、試験用抗生物質の濃度の増加
に応じて減少した。これとは対照的に、ＭＩＣの２倍と
いう低い濃度でＣ_10:0ＭＧ，Ｃ_12:0ＭＧ又はＣ_12:0ＦＦ
Ａを含む培地上で１０⁸の細胞を平板培養した場合、
Ｈ．ｐｙｌｏｒｉのいかなる耐性変異株も発見されなか
った（耐性頻度、＜１×１０^-8）。

【００４９】Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ
の制限された宿主範囲のため、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染症
の広く受入れられた動物モデルの開発が妨げられてき
た。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉは、無菌の子ブタ及びヒト以外の
霊長類を感染させることが示されてきたが、かかるモデ
ルは高価かつ不便であるのみならず、ヒトの疾病に比
べ、発生する組織病理学的変化についての差異が報告さ
れている。ケナがイタチ、ネコ及びサルといったさまざ
まな動物の胃粘膜内に発見されたＨ．ｐｙｌｏｒｉに類
似した細菌に基づいて、ヘリコバクター感染症のその他
の動物モデルについて記述されてきている。かかるモデ
ルの１つには、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｆｅｌｉｓで
の成熟したマウスの接種が関与している（Ｆｏｘ，Ｊ
Ｇ，ＪＣＭｕｒｐｈｙ，ＮＳＴａｙｌｏｒ，ＡＬ
ｅｅ，ＺＫａｂｏｂ、及びＬ．Ｐａｐｐｏ．、マウス
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｆｅｌｉｓ活性慢性胃炎に
おける局所性及び全身性免疫応答、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍ
ｍｕｎ．１９９３；６１：２３０９〜２３１５；Ｄｉｃ
ｋ−Ｈｅｇｏｄｕｓ，Ｅ．及びＡ．Ｌｅｅ。抗−Ｈｅｌ
ｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ作用物質を検査する
ためのマウスモデルの使用、Ｓｃａｎａ．Ｊ．Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９１；２６：９０９〜９１
５）。

【００５０】Ｈ．ｆｅｌｉｓ感染したマウスモデルを用
いてインビボでヘリコバクター感染に対するＭＧ及びＦ
ＦＡの抗感染活性を評価するよう、予備研究を行なっ
た。成熟したマウスを〜１×１０⁷CFU のＨ．ｆｅｌｉ
ｓで攻撃誘発し、栄養的に完全な液体食餌で維持した。
２週間後、マウスを処理グループに無作為化し、液体食
餌単独で又は１，５又は１０mMレベルでＣ_10:0ＭＧ又は
Ｃ_12:0ＭＧで補足された同じ食餌で維持した。１〜３週
間後、ウレアーゼ活性の評価（Ｈａｚｅｌｌ，ＳＬ，Ｔ
ＪＢａｒｏｄｙ，ＡＧａｌ及びＡＬｅｅ，Ｃａｍ
ｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｄｉｓ胃炎１：細
菌集落化及び胃炎の標識としてのウレアーゼの検出、Ａ
ｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８７：８
２：２９２〜２９６）及び胃組織内の細菌感染の組織病
理学的評価によって、マウス体内のＨ．ｆｅｌｉｓでの
胃集落化を見極めた。

【００５１】液体食餌を単独に与えた対照マウスの約９
０％が１週間の治療後にＨ．ｆｅｌｉｓ感染症の証拠
（すなわち、ウレアーゼ陽性、組織学陽性）を示した。
Ｃ_10:0ＭＧを含む食餌を与えたマウスのグループは、ウ
レアーゼ及び組織学が陽性のマウスの数における用量関
連型減少を示し、このことはＣ_10:0ＭＧでの感染マウス
の治療によるＨ．ｆｅｌｉｓ感染症の減少を示唆してい
る。対照マウスに比べてＣ_10:0ＭＧを受けたウレアーゼ
陽性であったマウスの間で、より低い感染レベルが同様
に観察された（組織学的スコア）。治療開始から３週間
後までに、ウレアーゼ陽性及び組織学陽性のマウスの数
は、感染した対照グループにおいて観察された数に匹敵
していた（〜８０−１００％）のに対し、１０mMのＣ
_10:0ＭＧを受けたマウスにおいては組織学スコアはより
低いものにとどまっていた。第２の研究からの結果は、
Ｃ_10:0ＭＧでの１週間又は３週間の胃内栄養による毎日
の治療（１，４又は２．８mg／日）の後の成熟したマウ
スにおけるＨ．ｆｅｌｉｓの感染の著しい減少を全く示
さなかった。

【００５２】これらの予備研究においてマウス体内の
Ｈ．ｆｅｌｉｓ感染を撲滅する上でＭＧの経口投与が完
全に成功しなかったのは何故かを説明する理由はいくつ
か存在する。まず第１に、マウスに投与されたＭＧの合
計量が、感染を完全に一掃するのに充分なものではなか
った：より高いレベルのＭＧの効果を見極めるには、付
加的な研究が必要であろう。第２に、試験用マウスの胃
内のリパーゼ活性及び吸収メカニズムが、Ｈ．ｆｅｌｉ
ｓに対する阻害効果を及ぼすのに利用可能なＭＧの量を
減少させた可能性がある。最後に、Ｈ．ｆｅｌｉｓは、
マウスの胃の胃小窩領域内で奥深く集落化する傾向をも
ち、これが給餌中に胃の管腔内に存在するＭＧに対する
露呈を制限する可能性があるのである。これとは対照的
に、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉが最も頻繁に粘液層内又は胃の上
皮細胞の表面近くで集落化し、こうして管腔ＭＧに対す
るより大きい露出が可能となるかもしれない、というこ
とも報告されている（Ｎｅｒｉ，Ｍ，Ｄ．Ｓｕｓｉ，
Ｉ．Ｂｏｖａｎｉ，ＦＬａｔｅｒｚａ，ＡＭｅｚｚ
ｅｔｔｉ及びＦＣｕｃｃｕｒｕｌｌｏ，Ｈｅｌｉｃｏ
ｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉに関連する胃炎における細
菌の粘膜浸潤：その組織学的及び臨床学的結果。Ａｍ．
Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９４；８９：１
８０１〜１８０５）。

【００５３】

【表１】ＮＴ＝試験せず注：Ｈ．ピロリ生菌数の変化無しは、 CFU／mL単位で５
分の１未満の減少として定義づけされる。

【００５４】

【表２】注：通常の利用希釈度にて測定

【００５５】

【表３】注：Ｃ１５：０，Ｃ１６：１，Ｃ１８：３Ｎ６，Ｃ１
８：３Ｎ３，Ｃ１８：４Ｎ３，Ｃ２０：０，Ｃ２０：
１，Ｃ２２，Ｃ２３，Ｃ２４については、無視できる量
しか発見されなかった。

【００５６】

【表４】注：Ｃ１５：０，Ｃ１６：１，Ｃ１８：３Ｎ６，Ｃ１
８：３Ｎ３，Ｃ１８：４Ｎ３，Ｃ２０，Ｃ２２，Ｃ２
３，Ｃ２４については、無視できる量しか発見されなか
った。

【００５７】

【表５】

【００５８】

【表６】

【００５９】

【表７】ＮＴ＝試験せず

【００６０】

【表８】ａ：ＭＧ，ＦＦＡ又は抗生物質を指示された濃度で含む
ウマ血液寒天培地上でのＨ．ピロリ（〜１×１０⁸CFU
）のインキュベーションの後で発見された自然発生的
突然変異体の数。示されている結果はＨ．ピロリの各菌
株での少なくとも２回の個別実験から得られたデータを
代表するものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｈ．ピロリについての死滅活性に対するモノグ
リセリド及び脂肪酸鎖サイズの効果を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療を必要とする患者に対してＣ₈〜Ｃ
₁₆脂肪酸の少なくとも１つのモノグリセリド又はラウリ
ン酸を有効量だけ投与することを含んで成る、この患者
の体内のヘリコバクターを阻害するための方法。
【請求項２】前記モノグリセリドがＣ₈〜Ｃ₁₅脂肪酸
のモノグリセリドである、請求項１記載の方法。
【請求項３】前記モノグリセリドがＣ₈〜Ｃ₁₄脂肪酸
のモノグリセリドである、請求項１記載の方法。
【請求項４】モノカプリリン、モノカプリン、モノラ
ウリン、モノペラルゴニン、モノウンデカノイン、モノ
トリデカノイン、モノミリスチン、モノペンタデカノイ
ル及びモノパルミチンから成るグループの中からモノグ
リセリドが選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】前記有効量が一日あたり体重１kgにつき
約０．００１〜約４．３ｇである、請求項１記載の方
法。
【請求項６】前記有効量が１日あたり体重１kgにつき
約０．００２〜約３．４ｇである、請求項１記載の方
法。
【請求項７】前記有効量が１日あたり体重１kgにつき
約０．００３ｇ〜約２．５ｇである、請求項１記載の方
法。
【請求項８】前記モノグリセリドが、栄養組成物の形
で経口投与される、請求項１記載の方法。
【請求項９】前記栄養組成物が栄養的に完全である。
請求項８記載の方法。
【請求項１０】前記ヘリコバクターがＨ．ピロリ
（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】ヘリコバクターを阻害するのに有効な
量でＣ₈〜Ｃ₁₆脂肪酸の少なくとも１つのモノグリセリ
ド又はラウリン酸を含む栄養組成物。
【請求項１２】有効量が組成物１００カロリーにつき
約０．０５ｇ〜約１０ｇである、請求項１１記載の栄養
組成物。
【請求項１３】有効量が組成物１００カロリーにつき
約０．１ｇ〜約８ｇである、請求項１２記載の栄養組成
物。
【請求項１４】有効量が組成物１００カロリーにつき
約０．２ｇ〜約６ｇである、請求項１３記載の栄養組成
物。
【請求項１５】栄養的に完全である、請求項１１記載
の組成物。