JPH08149993A

JPH08149993A - フェニル基含有光学活性アルコールの製造方法

Info

Publication number: JPH08149993A
Application number: JP6317695A
Authority: JP
Inventors: Junko Suzuki; 順子鈴木; Satoshi Negishi; 聡根岸; Seiichi Shirasawa; 聖一白沢; Yukie Masuda; 幸恵増田
Original assignee: Nisshin Oil Mills Ltd
Current assignee: Nisshin Oillio Group Ltd
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1994-11-29
Publication date: 1996-06-11

Abstract

(57)【要約】【構成】ａ）フェニル基を有するラセミ体アルコール
と脂肪酸とのモノエステルおよびｂ）炭素数１６以上の
非光学活性かつ非ラセミ体アルコールを、耐熱性リパー
ゼを用い、溶媒を使用することなく、実質的に水分を含
まない条件下で、常圧状態かつ８１℃以上にてエステル
交換反応させ、ついで該反応物から光学活性アルコール
を分離する。【効果】耐熱性リパーゼを用いることにより、無溶媒
でも高融点の原料を使用でき、高温のエステル交換反応
が可能となり、該反応時間を短縮化できる。また高融
点、高沸点の原料を使用するため、エステル交換反応物
中の各成分の物理的性状の差を利用して、該反応物から
光学活性アルコールを高純度に、収率良く、簡便な手段
により分離できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品、農薬等の原料ま
たは中間原料、液晶等のファインケミカル分野の合成中
間体として重要な光学活性アルコールの製法に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】光学活性アルコールは医薬品、農薬、強
誘電性液晶等のファインケミカル製品等の原料や合成中
間体として利用されており、近年、その需要の高まりと
ともに種々の化合物が開発されている。例えばフェニル
基を有する光学活性アルコールでは、１−フェニル−１
−エタノール、１−フェニル−１−ペンタノール、１−
（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノール等の有用なも
のが多い。また光学活性アルコールでは、その十分な機
能発現のため、物質としての純度のみならず光学的純度
も高いものが要求される。

【０００３】光学活性アルコールの物質純度を高めるた
めには溶剤抽出、分別、再結晶、単蒸留、共沸蒸留、分
子蒸留、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段が利
用されている。一方、光学純度を高めるためにはラセミ
体アルコールからその鏡像異性体（対掌体）である光学
活性アルコールを酵素（リパーゼ、リポプロテインリパ
ーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ等）を用いて分割す
る方法が有効である。すなわち通常の高温をともなう化
学反応ではラセミ体アルコールから鏡像異性体を分離す
ることは困難であるが、前記酵素を用いる反応ではその
識別が可能となる。このためかかる酵素反応を利用した
光学活性アルコールの製造法が鋭意研究されている。

【０００４】前記酵素を用いてラセミ体アルコールから
光学活性アルコールを分割する方法として、（ｉ）ラセ
ミ体アルコールのエステルを加水分解する（特開平１−
１３７９９６号、特開平１−２５７４８４号各公報
等）、（ｉｉ）ラセミ体アルコールとトリグリセリドと
をエステル交換する（特開昭６２−１６６８９８号、特
公平６−３４７５２号各公報）、（ｉｉｉ）ラセミ体ア
ルコールのエステルとアルコールとをエステル交換する
（特開昭６３−１７３５９７号公報）等が提案されてい
る。

【０００５】このうち（ｉ）の方法は、多量の水を用い
る反応であるため、例えば低級２−アルカノールのよう
な水と親和性の高いラセミ体アルコールのエステルを原
料として所望の光学活性アルコールを高純度（物質純度
および光学純度ともに高いことを意味する。以下同じ）
で得ようとすれば、目的物に対して選択的溶解性のある
溶剤を大量に使用して抽出、分別等および／または共沸
蒸留、分子蒸留あるいは分取液体クロマトグラフィー等
の、操作が煩雑かつ製造コストが高価になる精製手段を
用いなければならない。またこの方法では、水系反応で
あること、反応副産物として例えばカルボン酸が生成す
ること等により酵素が失活しやすく、粉末状酵素を用い
れば反応物から回収、再使用することは実際上困難であ
る。

【０００６】（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の方法では、反
応系中の水分量が微量であり、反応により酵素の失活の
原因となる物質も副生しないから、（ｉ）のような水系
反応物から目的物を抽出、分離する操作は不要となり、
また酵素の回収、再使用も可能である。しかしながらか
かる酵素反応においてリパーゼを用いる場合、従来の反
応温度は通常２０〜７０℃程度、実質的には２０〜５０
℃であるため、原料はこの温度領域で液状となるものに
限定されるか、有機溶媒に溶解して反応させる必要があ
った。しかも反応時間は、とりわけフェニル基のような
分子サイズの大きい置換基を有するラセミ体アルコール
では、その化学構造による立体障害から反応性が小さ
く、前記のような低温反応では数日間あるいはそれ以上
の長期間を必要とするものであった。

【０００７】なお（ｉｉ）および（ｉｉｉ）のエステル
交換反応を従来法において無溶媒系で行う場合、前述の
ように実際上使用できる原料（ラセミ体アルコール、そ
のエステル、トリグリセリド、アルコール等）は、その
融点が酵素反応温度と同等もしくはそれ以下であること
を必要とし、したがって原料の融点や沸点、溶剤に対す
る溶解性等の物理的性状が相互に近似したものを採用せ
ざるを得ない。また（ｉｉｉ）の反応を有機溶媒系で行
う場合（例えば特開昭６３−１７３５９７号公報）で
も、原料の一方であるアルコールは炭素数が１〜１０の
ものであり、原料の他方であるラセミ体アルコールのエ
ステルと融点が近似している。このように物理的性状が
ほぼ近似する原料を使用すると、通常、原料成分と反応
成分とが複雑な平衡組成になるエステル交換反応物の中
から光学活性アルコールを効率良く分離回収し、その物
質的純度ならびに光学的純度を高めるための精製手段と
しては各成分の前記物性の差を利用し難く、結局（ｉ
ｉ）および（ｉｉｉ）の方法においても前記（ｉ）の方
法と同様に煩雑かつ高価な精製方法、手段に依存しなけ
ればならないという問題点があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】かかる状況に鑑み、本
発明では、フェニル基を有する光学活性アルコールの製
法において、酵素反応を短時間で行い、なおかつ簡単な
操作で目的物を高純度に分離、精製できるような前記方
法を開発することを目的とした。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決し、工業的に簡便かつ有利な方法でフェニル基を
有する光学活性アルコールを得るために鋭意研究を行っ
た。その結果、特定のラセミ体アルコールを脂肪酸でエ
ステル化したモノエステルと特定のアルコールとを原料
とし、これを耐熱性リパーゼを用いて高温でエステル交
換反応せしめることにより、該反応が短時間で完了し、
かつ該反応物から高純度の光学活性アルコールが簡単に
高収率で単離できることを見い出し、本発明を完成する
に至った。

【００１０】すなわち本発明の要旨は、ａ）フェニル基
を有するラセミ体アルコールと脂肪酸とのモノエステル
およびｂ）炭素数１６以上の非光学活性かつ非ラセミ体
アルコールを原料とし、耐熱性リパーゼを用い、前記原
料の溶媒を使用することなく、実質的に水分を含まない
条件下で、常圧状態かつ８１℃以上にてエステル交換反
応せしめ、ついで該反応物からフェニル基を有する光学
活性アルコールを分離することを特徴とするフェニル基
含有光学活性アルコールの製造方法である。

【００１１】以下に本発明を詳細に説明する。まず本発
明では、ａ）フェニル基を有する（以下、フェニル基置
換という）ラセミ体アルコールと脂肪酸とのモノエステ
ルおよびｂ）炭素数１６以上の非光学活性かつ非ラセミ
体アルコールを原料とする。ａ）のモノエステルはフェ
ニル基置換ラセミ体アルコールと脂肪酸とを公知の化学
的エステル合成法、例えば硫酸、塩酸、パラトルエンス
ルホン酸等の無機酸、亜鉛、スズ、ニッケル等の金属、
該金属の酸化物、塩化物等を触媒とし、フェニル基置換
ラセミ体アルコールと脂肪酸とを１００〜２５０℃に加
熱しながら反応系から副生する水を除去してエステル化
せしめ、エステル化反応生成物を必要に応じてアルカリ
（水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等）による脱酸処
理、吸着剤（活性炭、活性白土等）による脱色処理、減
圧下に水蒸気や窒素ガス吸込みによる脱臭処理を施して
得ることができる。

【００１２】ここにフェニル基置換ラセミ体アルコール
とは、少なくともフェニル基もしくは官能基が置換した
フェニル基を有する、ラセミ体である直鎖状または側鎖
状、飽和または不飽和の、ハロゲン（塩素、臭素、フッ
素）、酸素、窒素、リン、イオウ等原子で置換されてい
てもよい１級もしくは２級アルコールをいう。そして好
ましくは、下記一般式（１）

【化２】〔式（１）においてＤ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄およびＤ₅
は水素、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基また
は炭素数１〜３のアルコキシ基で表される置換基であ
り、Ａは炭素数１〜３のアルキル基またはＣＦ₃または
ＣＮ〕で表される化合物である。

【００１３】かかるフェニル基置換ラセミ体アルコール
としては、例えば１−フェニル−１−エタノール、１−
フェニル−１−プロパノール、２−フェニル−１−プロ
パノール、１−フェニル−２−プロパノール、１−フェ
ニル−１−ブタノール、３−フェニル−１−ブタノー
ル、２−フェニル−２−ブタノール、３−フェニル−２
−ブタノール、４−フェニル−２−ブタノール、１−フ
ェニル−１−ペンタノール、４−フェニル−１−ペンタ
ノール、２−フェニル−２−ペンタノール、３−フェニ
ル−２−ペンタノール、４−フェニル−２−ペンタノー
ル、５−フェニル−２−ペンタノール、１位または５位
炭素がフェニル基で置換された１−ヘキサノール、２位
〜６位炭素のいずれか１つがフェニル基で置換された２
−ヘキサノール、１位または６位炭素がフェニル基で置
換された１−ヘプタノール、２位〜７位炭素のいずれか
１つがフェニル基で置換された２−ヘプタノール、１位
または７位炭素がフェニル基で置換された１−オクタノ
ール、２位〜８位炭素のいずれか１つがフェニル基で置
換された２−オクタノール、１位または８位炭素がフェ
ニル基で置換された１−ノナノール、２位〜９位の炭素
のいずれか１つがフェニル基で置換された２−ノナノー
ル、１位または９位炭素がフェニル基で置換された１−
デカノール、２位〜１０位のいずれか１つがフェニル基
で置換された２−デカノール、エチル３−ヒドロキシ−
３−フェニル−プロピオネート、１−フェニル−１，３
−プロパンジオール、２−フェニル−１−シクロヘキサ
ノール、１−フェニル−２，２，２−トリフルオロ−１
−エタノール、１−（２−クロロフェニル）−１−エタ
ノール、１−（４−クロロフェニル）−１−エタノー
ル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−エタノー
ル、１−（２−ブロモフェニル）−１−エタノール、１
−（４−ブロモフェニル）−１−エタノール、１−
（２，４−ジブロモフェニル）−１−エタノール、１−
（２−フルオロフェニル）−１−エタノール、１−（４
−フルオロフェニル）−１−エタノール、１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−エタノール、１−（２−
メチルフェニル）−１−エタノール、１−（４−メチル
フェニル）−１−エタノール、１−（２，４−ジメチル
フェニル）−１−エタノール、１−（２−エチルフェニ
ル）−１−エタノール、１−（４−エチルフェニル）−
１−エタノール、１−（２，４−ジエチルフェニル）−
１−エタノール、１−（２−ｎ−プロピルフェニル）−
１−エタノール、１−（２−メトキシフェニル）−１−
エタノール、１−（２−エトキシフェニル）−１−エタ
ノール、前記のフェニル基が置換した１−プロパノー
ル、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノー
ル、１−ペンタノール、２−ペンタノール、１−ヘキサ
ノール、２−ヘキサノール、１−ヘプタノール、２−ヘ
プタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、１
−ノナノール、２−ノナノール、１−デカノールおよび
２−デカノールにおいてフェニル基が２−クロロフェニ
ル基、４−クロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニ
ル基、２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、
２，４−ジブロモフェニル基、２−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェ
ニル基、２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル
基、２，４−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル
基、４−エチルフェニル基、２，４−ジエチルフェニル
基、２−ｎ−プロピルフェニル基、４−ｎ−プロピルフ
ェニル基、２−メトキシフェニル基、４−メトキシフェ
ニル基、２−エトキシフェニル基または４−エトキシフ
ェニル基のいずれか１つの基に置き換えられたもの等の
ラセミ体アルコールがある。このうち好ましくは１−フ
ェニル−１−エタノール、１−フェニル−１−プロパノ
ール、１−フェニル−１−ブタノール、１−フェニル−
１−ペンタノール、１−（４−クロロフェニル）−１−
エタノール、１−（２−ブロモフェニル）−１−エタノ
ールであり、最も好ましくは１−フェニル−１−エタノ
ール、１−フェニル−１−プロパノール、１−（４−ク
ロロフェニル）−１−エタノールである。

【００１４】一方、脂肪酸としては直鎖状かつ飽和また
は不飽和のものを任意に使用でき、具体的にはｎ−ノナ
ン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ｎ−トリデカン酸、ミ
リスチン酸、ｎ−ペンタデカン酸、パルミチン酸、ｎ−
ヘプタデカン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、アラキジン酸
（２０：０）、ベヘン酸（２２：０）、エルシン酸（２
２：１）、リグノセリン酸（２４：０）、セロチン酸
（２６：０）、モンタン酸（２８：０）、メリシン酸
（３０：０）、ラクセロン酸（３２：０）、ゲータ酸
（３４：０）等を例示できる。なお前記（）内の数字
は各脂肪酸の総炭素数：炭素炭素間二重結合数を示す。
これらの脂肪酸は単独もしくは混合物として用いてよ
く、前記のほかには植物油脂、動物油脂、魚油、これら
の水素添加物の各加水分解脂肪酸あるいは前記油脂類の
各加水分解脂肪酸の水素添加物、モンタンワックス、カ
ルナウバワックス、ライスワックス、キャンデリラワッ
クス、ひまわりワックス、ミツロウ、鯨ロウ、セラック
ロウ、虫白ロウ、さとうきびロウ、けしロウ、綿ロウ等
のワックス類の加水分解物から分離した高級ないし長鎖
脂肪酸等を用いてもよい。

【００１５】なお本発明では、後述するようにエステル
交換反応温度が１３０℃を上限とするため、前記したラ
セミ体アルコールと脂肪酸とは、そのモノエステルが該
温度において液状を呈するように組み合わせることが重
要である。またエステル交換反応物から目的の光学活性
アルコールを分離する精製工程における簡便性の点か
ら、脂肪酸は前記のもののうち炭素数が１６以上、好ま
しくは１８〜３０、より好ましくは２０〜２８、最も好
ましくは２２〜２８の直鎖状飽和脂肪酸であることが望
ましい。炭素数が１６未満の脂肪酸や側鎖状脂肪酸等で
は光学活性アルコールを高純度かつ高収率で単離するた
めの精製条件に厳密さを必要とする傾向が大きくなる。
炭素数が３４を超える脂肪酸は工業的原料として入手し
にくい。本発明で用いる脂肪酸モノエステルは高融点
（好ましくは６０℃以上、より好ましくは７０℃以上）
であることが望ましい。

【００１６】本発明のもう一方の原料であるｂ）炭素数
１６以上の非光学活性かつ非ラセミ体アルコールの具体
例としては１−ヘキサデカノール（セタノール）、１−
ヘプタデカノール、１−オクタデカノール（ステアリル
アルコール）、オレイルアルコール、１−エイコサノー
ル、１−ドコサノール（ベヘニルアルコール）、１−テ
トラコサノール、１−ヘキサコサノール、１−オクタコ
サノール、１−ノナコサノール、ミリシルアルコール
（炭素数３０）、メリシルアルコール（炭素数３１）、
ラッセロール（炭素数３２）等をあげることができる。
このうち炭素数が好ましくは１６〜３０、より好ましく
は１８〜２８の直鎖状飽和アルコールが望ましい。炭素
数が１６未満のものでは精製工程において目的の光学活
性アルコールを分離しにくく、また炭素数が３４を超え
るアルコールは工業的に入手しにくい。

【００１７】本発明のエステル交換反応では耐熱性リパ
ーゼを用いることを特徴とする。これにより前記ａ）お
よびｂ）の原料を高温で液状に維持でき、従来法のよう
に原料を溶解させるための溶媒を必要とせず、またエス
テル交換反応を速やかに進行させることができ、さらに
高融点のエステル類およびアルコール類を使用すること
が可能となるため光学活性アルコールの分離、精製が容
易になる。

【００１８】本発明の耐熱性リパーゼとは８１℃以上で
もエステル交換活性を有するものをいい、例えば特公昭
５８−３６９５３号公報に記載のアルカリゲネスエス
ピー（Alcaligenes sp．ＰＬ−２６６）（微工研菌寄第
３１８７号）が生産するリパーゼＰＬ−２６６、特公昭
６０−１５３１２号公報に記載のアルカリゲネスエス
ピー（Alcaligenes sp．ＰＬ−６７９）（微工研菌寄第
３７８３号）が生産するリパーゼＰＬ−６７９、特公昭
５９−１５６２８２号公報に記載のリゾプスキネンシス
（Rhizopus chinensis）を起源とするリパーゼ等をあげ
ることができ、このうち前二者が好ましい。本発明の実
施にあたっては、前記アルカリゲネスエスピー由来のリ
パーゼとして、名糖産業（株）製のリパーゼＱＬおよび
リパーゼＰＬ（いずれも同社商品名）を用いるのが簡便
であり、とりわけリパーゼＱＬが望ましい。かかる耐熱
性リパーゼは活性炭、セライト、吸着性樹脂、イオン交
換樹脂、ガラスビーズ、セラミックス等の公知の担体に
固定化して用いてもよいが、後述するように粉末状態の
ままで原料に共存させることが望ましい。

【００１９】エステル交換反応は、前記ａ）のフェニル
基置換ラセミ体アルコールのモノエステルとｂ）のアル
コールとをａ）を基準にして１：５以下、好ましくは
１：５〜３のモル比率で混合して原料とし、該原料を溶
解させるための有機溶媒を使用することなく、なおかつ
実質的に水分を含まない（すなわち原料中の平衡水分含
量である約０．１重量％以下、望ましくは０．０５重量
％以下の）反応系に、好ましくは前記耐熱性リパーゼの
粉末を分散させ、攪拌もしくは振とうしながら反応を行
う。このとき耐熱性リパーゼ粉末の粒子の９０％以上が
１〜１００μｍ、好ましくは２０〜５０μｍの大きさに
なるようにコントロールしてエステル交換反応を行うこ
とが望ましい。この粒子サイズをそろえる手段として
は、必要に応じて加温し溶解した原料に耐熱性リパーゼ
粉末を分散させた後、超音波処理、分散液の精密膜また
は限外ろ過膜による濾過処理、遠心沈降処理等を施せば
よいが、好ましくは反応温度以下、２０〜１５０kHz 、
１００〜２５０Ｗの条件下で１〜３０分間超音波を照射
処理することが簡便である。

【００２０】反応温度は８１℃以上、より好ましくは９
１〜１３０℃、最も好ましくは１０１〜１２０℃に設定
し、常圧状態のまま緩やかに攪拌もしくは振とうしなが
ら反応率を例えばガスクロマトグラフィーでチェックし
て、所定の時間、望ましくは数時間〜１００時間エステ
ル交換反応を行わせる。反応温度が８１℃を下回ると該
反応の進行が遅くなり長時間を必要とし、逆に１３０℃
を超えると耐熱性リパーゼといえども失活する傾向が大
きくなる。

【００２１】本発明のエステル交換反応物は、下記反応
式

【化３】〔但し、（ａ）：ラセミ体アルコールの脂肪酸モノエス
テル、（ｂ）：非光学活性かつ非ラセミ体アルコール、
（ｃ）：光学活性アルコールの脂肪酸モノエステル、
（ｄ）：非光学活性かつ非ラセミ体アルコールの脂肪酸
モノエステル、（ｅ）：光学活性アルコールである。〕
で示されるように、原料であるラセミ体アルコールのモ
ノエステルが非光学活性かつ非ラセミ体アルコールによ
っていわばアルコリシスされ、Ｒ体またはＳ体のいずれ
か一方の光学活性アルコールが遊離するとともに非光学
活性かつ非ラセミ体アルコールの脂肪酸モノエステルが
新たに生成し、また未反応のＲ体またはＳ体のいずれか
一方の光学活性アルコールの脂肪酸モノエステルも共存
し、さらに未反応の原料成分をも含む多種成分からなる
組成物となる。しかも従来法ではこのような反応物中の
各成分の物理的性状が近似するため、光学活性アルコー
ルを回収するには複雑な精製工程を必要としたが、本発
明では原料として炭素数１６以上の非光学活性かつ非ラ
セミ体アルコールを用いることを特徴とし、この物理的
性状（融点、沸点、溶媒に対する溶解性等）が前記ラセ
ミ体アルコールとは大きく異なるため、光学活性アルコ
ールの単離が容易になる。

【００２２】すなわちエステル交換反応物は、まず濾紙
等の精密濾過膜を用いてリパーゼ粉末を除去した後、減
圧蒸留、溶剤の存在下あるいは非存在下に分別、再結
晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の比較的簡
単な方法、より好適には減圧蒸留のみで処理して高純度
の光学活性アルコールを高収率で単離することができ
る。なお本発明の方法ではモノエステルのままで残存す
る未反応の鏡像異性体は、反応物からカラムクロマトグ
ラフィー等の公知方法で分離し、酸（塩酸、硫酸等）ま
たはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）
により加水分解すれば同様に高純度で単離できる。また
反応に使用した耐熱性リパーゼは回収後、新たな同様の
エステル交換反応に使用できる。

【００２３】

【実施例】以下の実施例および比較例において得られた
化合物の物質純度はガスクロマトグラフィー（（株）島
津製作所製、ＧＣ−１４Ａ）を用いて、また光学純度は
旋光度計（日本分光（株）製、ＤＩＰ−３７０）を用い
てそれぞれ測定し、その測定値を標準試料の値と比較す
ることにより算出した。

【００２４】実施例１アルカリゲネスエスピー（Alcaligenes sp．）由来の
リパーゼＱＬ (名糖産業（株）製）１０ｇ、（Ｒ，Ｓ）
−１−フェニル−１−エタノールのステアリン酸モノエ
ステル１５０ｇおよびステアリルアルコール３００ｇを
５００mlセパラブルフラスコに入れ、８０℃で超音波発
生装置（（株）島津製作所製、ＳＵＳ−１０３）を用い
て４５kHz で１分間超音波を照射した。その後、常圧状
態、９５℃にて攪拌速度３５０rpm で攪拌し、24時間エ
ステル交換反応を行った。反応系の水分量（カールフィ
ッシャー法）：０．０４重量％、リパーゼ粒子のサイズ
（コールターエレクトロニクス社製の粒度分布測定装
置：マルチサイザーによる測定）：９５％以上が３０〜
７０μｍであった。反応終了後、反応物をガスクロマト
グラフィーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニ
ル−１−エタノールのステアリン酸モノエステルの４９
モル％がエステル交換されていた。リパーゼをメンブレ
ンフィルター０．５μｍ（アドバンテック社製）を用い
て濾過により取り除いた後、９０℃、３mmHgの条件下で
蒸留を行い、（Ｒ）−１−フェニル−１−エタノール
（収率：９１％、物質純度：９９％以上、光学純度：９
９％ee）を得た。一方、反応物中に残存する１−フェニ
ル−１−エタノールのステアリン酸モノエステルをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、アルカリ加
水分解して（Ｓ）−１−フェニル−１−エタノール（収
率：８８％、物質純度：９９％以上、光学純度：９９％
ee以上）を得た。

【００２５】実施例２アルカリゲネスエスピー（Alcaligenes sp．）由来の
リパーゼPL (名糖産業（株）製）１０ｇ、（Ｒ，Ｓ）−
１−（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノールのパルミ
チン酸モノエステル１３０ｇおよびｎ−ヘキサデカノー
ル３２０ｇを５００mlセパラブルフラスコに入れ、実施
例１と同様に超音波処理を行った後、常圧状態、８５℃
にて攪拌速度３５０rpm で攪拌し、２４時間エステル交
換反応を行った。実施例１に記載の方法で測定した反応
系の水分量：０．０５重量％、リパーゼ粒子のサイズ：
９０％が２０〜６０μｍであった。反応終了後、反応物
をガスクロマトグラフィーで測定したところ、（Ｒ，
Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノールの
パルミチン酸モノエステルの４９モル％がエステル交換
されていた。リパーゼをメンブレンフィルター０．５μ
ｍ（実施例１と同じ）を用いて濾過により取り除いた
後、９５℃、３mmHgの条件下で蒸留を行い、（Ｒ）−１
−（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノール（収率：９
２％、物質純度：９９％以上、光学純度：９９％ee以
上）を得た。一方、反応物中に残存する１−（ｐ−クロ
ロフェニル）−１−エタノールのパルミチン酸モノエス
テルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、
アルカリ加水分解して（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニ
ル）−１−エタノール（収率：８５％、物質純度：９９
％以上、光学純度：９９％ee以上）を得た。

【００２６】実施例３実施例１に記載のリパーゼＱＬ１５ｇ、（Ｒ，Ｓ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノール
のモンタン酸モノエステル１２０ｇおよびベヘニルアル
コール３４０ｇを５００mlセパラブルフラスコに入れ、
実施例１と同様に超音波処理を行った、常圧状態、１１
０℃にて攪拌速度２５０rpm で攪拌し、２０時間エステ
ル交換反応を行った。実施例１に記載の方法で測定した
反応系の水分量：０．０１重量％、リパーゼ粒子のサイ
ズ：９３％が３０〜６０μｍであった。反応終了後、反
応物をガスクロマトグラフィーで測定したところ、
（Ｒ，Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−オクタノールのモンタン酸モノエステルの５０モル％
がエステル交換されていた。リパーゼをメンブレンフィ
ルター０．５μｍ（実施例１と同じ）を用いて濾過によ
り取り除いた後、１１０℃、２mmHgの条件下で蒸留を行
い、（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−オクタノール（収率：９０％、物質純度：９９％、光
学純度：９９％ee）を得た。一方、反応物中に残存する
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノー
ルのモンタン酸モノエステルをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離し、アルカリ加水分解して（Ｓ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オクタノー
ル（収率：８８％、物質純度：９９％以上、光学純度９
９％ee以上）を得た。

【００２７】実施例４実施例１に記載のＱＬ１０ｇ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニ
ル−１−プロパノールのオレイン酸モノエステル１５０
ｇおよびステアリルアルコール３００ｇを５００mlセパ
ラブルフラスコに入れ、実施例１と同様に超音波処理を
行った後、常圧状態、１０５℃にて攪拌速度３００rpm
で攪拌し、２３時間エステル交換反応を行った。実施例
１に記載の方法で測定した反応系の水分量：０．０１重
量％、リパーゼ粒子のサイズ：９５％が２０〜５０μｍ
であった。反応終了後、反応物をガスクロマログラフィ
ーで測定したところ、（Ｒ，Ｓ）−１−フェニル−１−
プロパノールのオレイン酸モノエステルの４９モル％が
エステル交換されていた。リパーゼをメンブレンフィル
ター０．５μｍ（実施例１と同じ）を用いて濾過により
取り除いた後、９５℃、２mmHgの条件下で蒸留を行い、
（Ｒ）−１−フェニル−１−プロパノール（収率：９２
％、物質純度：１００％、光学純度：１００％ee）を得
た。一方、反応物中に残存する１−フェニル−１−プロ
パノールのオレイン酸モノエステルをシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで分離し、アルカリ加水分解して
（Ｓ）−１−フェニル−１−プロパノール（収率：８９
％、物質純度：９９％以上、光学純度：９９％ee以上）
を得た。

【００２８】比較例１実施例２において、ｎ−ヘキサデカノール３２０ｇの代
わりにミリスチルアルコール３００ｇを用いて同様の条
件で処理したところ、分離した（Ｒ）−１−（ｐ−クロ
ロフェニル）−１−エタノール相当成分は収率：９７
％、物質純度：９５％、光学純度：９２％eeであり、
（Ｓ）−１−（ｐ−クロロフェニル）−１−エタノール
相当成分は収率：８２％、物質純度：９３％、光学純
度：９０％eeであった。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、フェニル基置換ラセミ
体アルコールのエステルから光学活性アルコールを分割
するにあたり、耐熱性リパーゼを用いることにより、原
料の溶媒を使用することなく高融点の原料を使用でき、
従来にはない高温のエステル交換反応が可能となり、該
反応時間を短縮化できる。更に高融点、高沸点の長鎖ア
ルコールを原料として使用できるため、エステル交換反
応物中の物理的性状の差を利用して、該反応物からＲ体
またはＳ体いずれか一方の光学活性アルコールを、高純
度に、収率良く、簡便な精製手段により分離できる。ま
た前記光学活性アルコールとは対掌体のＲ体またはＳ体
いずれか一方の光学活性アルコールも容易に高純度に単
離できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 (Ｃ１２Ｎ 9/20 Ｃ１２Ｒ 1:05）Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）フェニル基を有するラセミ体アルコ
ールと脂肪酸とのモノエステルおよびｂ）炭素数１６以
上の非光学活性かつ非ラセミ体アルコールを原料とし、
耐熱性リパーゼを用い、前記原料の溶媒を使用すること
なく、実質的に水分を含まない条件下で、常圧状態かつ
８１℃以上にてエステル交換反応せしめ、ついで該反応
物からフェニル基を有する光学活性アルコールを分離す
ることを特徴とするフェニル基含有光学活性アルコール
の製造方法。
【請求項２】フェニル基を有するラセミ体アルコール
が下記一般式（１）【化１】〔式（１）においてＤ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄およびＤ₅
は水素、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基また
は炭素数１〜３のアルコキシ基で表される置換基であ
り、Ａは炭素数１〜３のアルキル基またはＣＦ₃または
ＣＮ〕で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】脂肪酸が炭素数１６以上の直鎖状飽和脂
肪酸である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】耐熱性リパーゼがアルカリゲネス属に属
する微生物から得られるものである請求項１〜３のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項５】耐熱性リパーゼが粉末状であり、その粒
子の９０％以上が１〜１００μｍである請求項１〜４の
いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】耐熱性リパーゼを用いるエステル交換反
応温度が１０１〜１２０℃である請求項１〜５のいずれ
か１項に記載の方法。