JPH0791284B2 - 抗真菌剤 - Google Patents

抗真菌剤

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JPH0791284B2
JPH0791284B2 JP4270459A JP27045992A JPH0791284B2 JP H0791284 B2 JPH0791284 B2 JP H0791284B2 JP 4270459 A JP4270459 A JP 4270459A JP 27045992 A JP27045992 A JP 27045992A JP H0791284 B2 JPH0791284 B2 JP H0791284B2
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    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ、
【化２】 の新規化合物（以下キサントフルビン（Ｘａｎｔｈｏｆ
ｕｌｖｉｎ）と称す）またはその塩に関するものであ
る。
【０００２】キサントフルビンはまた式Ｉａ
【化３】 で表わされる互変異形として存在する。
【０００３】以下“キサントフルビン”なる用語は、エ
ノール形およびジケト互変異性体の両者を称する。
【０００４】本発明はまた、キサントフルビンの製造方
法、キサントフルビンを産生しうる微生物およびキチン
シンターゼ２阻害組成物に関するものである。
【０００５】キチンは、Ｎ−アセチルグルコサミンの線
状ホモポリマーである。それは、真菌の細胞中に通常見
出され、ほぼ全ての真菌属に分布している。キチンは、
少量ではあるが、真菌にとっては必須の細胞壁構成成分
であり、哺乳類の細胞には存在しない。それゆえキチン
は特異性のある抗真菌剤を得るための最も興味ある標的
の一つと考えられているが、今迄に極めて少数の阻害剤
が発見されているにすぎない。ポリオキシン類およびニ
ッコマイシン類がキチンシンターゼ阻害剤として良く知
られているが臨床用にはまだ至っていない。しかしこれ
らの化合物は、キチンシンターゼに対する阻害活性が特
異的でありかつ有効であるため、なお多くの関心を集め
ている。最近、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅ
ｖｉｓｉａｅの３種類のキチンシンターゼが同定され
（キチンシンターゼ１、２および３）、それらのうちキ
チンシンターゼ２（Ｃｈｓ２）が最も重要であることが
証明された（Ｎ．Ｈ．Ｖａｌｄｉｖｉｅｓｏ，Ｐ．Ｃ．
Ｍｏｌ，Ｊ．Ａ．Ｓｈａｗ，Ｅ．ＣａｂｉｂおよびＡ．
Ｄｕｒａｎ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１４，１０
１−１０９（１９９１）；Ｊ．Ｗ．Ｓｈａｗ，Ｐ．Ｃ．
Ｍｏｌ，Ｂ．Ｂｏｗｅｒｓ，Ｓ．Ｊ．Ｓｉｌｖｅｒｍａ
ｎ，Ｍ．Ｈ．Ｖａｌｄｉｖｉｅｓｏ，Ａ．Ｄｕｒａｎお
よびＥ．Ｃａｂｉｂ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１１
４，１１１−１２３（１９９１））。ポリオキシンＤお
よびニッコマイシンＸは、Ｃｈｓ２よりもかなりキチン
シンターゼ１（Ｃｈｓ１）を阻害することが発見された
（Ｅ．Ｃａｂｉｂ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ
ｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３５，１７０−１７３（１
９９１））。
【０００６】本発明によれば、高いＣｈｓ２阻害活性を
有する新規化合物（キサントフルビンと称す）を産生す
る特定の微生物が発見された。後に記載してある実施例
において得られたキサントフルビンの物理化学的性状は
次の通りである：
【０００７】 性状：黄色結晶 融点：２４９〜２５１℃（分解） 分子式：Ｃ28Ｈ18Ｏ14 ＊ＨＲＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）+ ： 計算値：５７９．０７７５ 実測値：５７９．０７８６ ＵＶλmax ｎｍ（ε）： メタノール中 239(33,600) 、317(20,400) 、 400(17,800) メタノール／１Ｎ塩酸（１００：１）中 240(30,900) 、313(25,000) 、 365(17,900) メタノール／１Ｎ水酸化ナトリウム（１００：１）中 233(35,400) 、 383(31,000) ＩＲ νmax （ＫＢｒ）cm-1： 3430、1700、1600、1480、1360、1280 溶解度：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノールに可溶 水にやや可溶 ｎ−ヘキサンに不溶 1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， 2.37(3H,s) 、2.72(3H,s)、 CD3 OD／CDCl3 ／DMSO-d6 4.67(2H,br s)、6.43(1H,s)、 （２：１：１）内部標準として 6.97(1H,s) 、8.03(1H,s) テトラメチルシラン（ＴＭＳ） を使用）δ：13 Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、 16.8、32.4、66.6、102.9 、103.5 、104.9 、 CD3 OD／CDCl3 ／DMSO-d6 110.3 、110.8 、119.2 、120.2 、121.1 、 （２：１：１）内部標準として 126.6 、130.0 、132.6 、139.1 、139.3 、 ＴＭＳを使用）δ： 141.6 、151.0 、152.4 、154.1 、154.7 、 156.5 、168.6 、168.8 、171.1 、173.6 、 184.4 、202.5 ＊ＨＲＦＡＢ−ＭＳ：高分解能高速電子衝撃質量スペクトル
【０００８】本発明によって提供される方法に従って、
キサントフルビンは、培地中、好気的条件下でキサント
フルビンを産生しうるＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属に
属する微生物を培養し、培養物からキサントフルビンを
単離することによって製造される。
【０００９】前記の方法で用いられる微生物は、キサン
トフルビンを産生しうるＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属
に属するいずれの株（変異株を含む）も使用することが
できる。特に好ましい株は、Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｓｐ．ＮＲ７１２５およびその変異株である。Ｅｕ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．ＮＲ７１２５は、日本
国東京都八丈島で採取されたＭａｒａｓｍｉｕｓ ｓ
ｐ．の子実体から直接単離され、Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌ
ｉｕｍ属に属する株であると同定された。
【００１０】Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．ＮＲ
７１２５として表示された株は、ブダペスト条約に基づ
いて１９９１年９月３０日付で以下の通り日本国通商産
業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されてい
る： Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．ＮＲ７１２５（Ｆ
ＥＲＭ−ＢＰ Ｎｏ．３５８８） Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．ＮＲ７１２５（Ｆ
ＥＲＭ−ＢＰ Ｎｏ．３５８８）の培養性状と形態特徴
は以下のとおりである。
【００１１】培養性状 ツァペック−酵母エキス寒天（ＣＹＡ）上で、コロニー
の生育は速く、２５℃、７日で４２〜４５mmに達し、綿
毛状を呈し放射状のしわを有する。菌糸は白色である。
分生子および子嚢果形成はあまり著しくなく、コロニー
の色に影響を与えない。浸出物あるいは可溶性色素は生
産されない。裏面は淡黄色（ＣｒｅａｍＹｅｌｌｏｗ，
マンセル２．５Ｙ９／４）である。麦芽エキス寒天（Ｍ
ＥＡ）上で、コロニーの生育は速く、７日で３７〜４０
mmに達し、綿毛状を呈する。菌糸は白色である。分生子
形成はコロニーの中央で特に著しく、やわらかい青緑
（マンセル２．５ＢＧ７／４）である。浸出物と可溶性
色素はない。裏面は淡黄色（Ｃｒｅａｍ，マンセル２．
５Ｙ９／２）である。２５％グリセリン硝酸塩寒天（Ｇ
２５Ｎ）上で、コロニーの生育は遅く、緻密でビロード
状であり、２５℃、７日で１６〜１７．５mmに達する。
分生子形成は顕著でない。菌糸は白色である。裏面は淡
黄色である。寒天中の色素は認められない。ＣＹＡ上、
３７℃で、コロニーの生育は速く、２９〜３３mmに達す
る。
【００１２】形態的特徴 分生子柄はコロニーの基生菌糸あるいは気中菌糸より生
じ、平滑、横壁は薄く、典型的には細長く、１００〜２
５０μｍである。分生子柄の先端には通常、３〜５個の
フィアライドを単輪生するが、時に１個ないし２個、稀
に３個のメトレを有し複輪生する。フィアライドはアン
プル形で、先端の分生子形成部は急に細くなり、８〜１
２×２〜３．５μｍである。分生子は多くが亜球形、
２．９〜３．６×２．７〜３．３μｍ、表面は僅かに粗
面ないし痘痕状であり、短い連鎖を形成する。子嚢果は
偽柔組織の閉子嚢殻で、直径１００〜２５０μｍ、白色
からクリーム色となり、菌核様だが柔らかく、３週間で
成熟する。子嚢は単生し、楕円形、８．４〜１１．７×
６．８〜７．２μｍである。子嚢胞子は無色、亜球形か
ら広楕円形、２．９〜３．５×２．６〜３．１μｍで、
表面は刺面だが赤道面上の付属物を欠く。本菌株は、子
嚢果が菌核状で偽柔組織の壁に覆われる。また、ペニシ
リウム−アナモルフがＣＹＡあるいはＭＥＡ上で容易に
観察される。これらの特徴から本菌株、ＮＲ７１２５
（ＦＥＲＭ−ＢＰ Ｎｏ．３５８８）は、明らかにＥｕ
ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ Ｌｕｄｗｉｇ属に含めること
ができる。そこで、本菌株をＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕ
ｍ ｓｐ．ＮＲ７１２５と同定した。
【００１３】本発明によって提供される方法に従って、
培養は、培養される微生物によって使用される通常の栄
養素を含む培地中で行うことができる。炭素源として例
えばグルコース、ショ糖、デンプン、グリセロール、糖
みつ、デキストリンおよびそれらの混合物を挙げること
ができる。窒素源として例えば、大豆粉、綿実粉、肉抽
出物、ペプトン、乾燥酵母、酵母抽出物、コーンスティ
ープリカー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウムおよび
それらの混合物等である。さらに、微生物の成長を促進
し、キサントフルビンの産生を増加させる他の有機また
は無機物質、例えば炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、
リン酸等の無機塩を培地に加えてもよい。
【００１４】培養は、液体培地中、好気的条件下、好ま
しくは深部培養によって行なわれる。培養は、２０°〜
３５℃で好適に行なわれ、至適温度は２７℃である。培
養は好ましくは pＨ３ないし９で行なわれる。培養時間
は、培養を行なう条件に依存するが一般的に、５０〜２
００時間の培養で充分である。
【００１５】培養液からのキサントフルビンの分離は、
それ自体公知の方法に従って行なうことができる。例え
ば単離菌体は遠心分離または濾過によって培養液から分
離することができ、キサントフルビンは、水に不溶の有
機溶剤、例えばｎ−ブタノール等のアルカノールおよび
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステルによって濾液から
抽出することができる。他方、分離した菌体に含まれる
キサントフルビンは含水アセトン又は含水メタノール等
の溶媒で菌体を抽出し、溶媒を除去し、さらに水に不溶
の有機溶媒で残渣を抽出することによって得ることがで
きる。このようにして得られた溶媒層を脱水剤、例えば
硫酸ナトリウム等で乾燥し、次に減圧下で濃縮する。得
られた粗製キサントフルビンは、抽出法、分配法、沈降
法、カラム−クロマトグラフィー法（吸着剤としてシリ
カゲル、酸化アルミニウム等を使用）または、分子ふる
い法によって精製することができる。キサントフルビン
は、遊離酸として単離できるが、必要に応じて通常の方
法で様々の薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩およびカルシウム塩等に変換することが
できる。
【００１６】Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖ
ｉｓｉａｅ由来のＣｈｓ１およびＣｈｓ２に対するキサ
ントフルビンの阻害活性を各々測定した。
【００１７】（１）Ｃｈｓ１に対する阻害活性 Ｃｈｓ１に対する阻害活性測定のために用いたＣｈｓ１
のオーバープロデューサーは、プラスミド（ＣＨＳ１，
ＵＲＡ３）を含むＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒ
ｅｖｉｓｉａｅ（ｕｒａ３）である。細胞を、３０℃で
１５分間、０．５％ジギトニンで透過性を亢進し、次に
３０℃で１５分間、１００μｇ／ｍｌの最終濃度でトリ
プシン処理を行なった。大豆由来のトリプシン阻害剤を
加えた後、５０μｌの２．５×１０7 細胞／ｍｌを、５
０ｍＭＭＥＳ pＨ６．５、５ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）2 、
３２ｍＭ Ｎ−アセチルグルコサミンおよび０．１ｍＭ
［14Ｃ］−ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンを含む活
性測定用緩衝液４０μｌ、および試料溶液１０μｌと共
に、３０℃で、１時間インキュベートした。反応を、Ｔ
ＣＡを添加して終了させ、細胞をフィルター上に集め、
０．３Ｍ酢酸を含む７０％エタノール溶液で洗浄した。
細胞の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定
した。形成されたキチンの量を細胞内に取り込まれた放
射能をもとに決定した（Ｓ．Ｊ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，
Ａ．Ｓｂｕｒｌａｔｉ，Ｍ．Ｊ．Ｓｌａｔｅｒおよび
Ｅ．Ｃａｂｉｂ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，８５，４７３５−４７３９（１９８
８））．Ｃｈｓ１に対するキサントフルビンの阻害活性
を表１に示した。
【００１８】（２）Ｃｈｓ２に対するキサントフルビン
の阻害活性 Ｃｈｓ２に対する阻害活性測定のために用いたＣｈｓ２
のオーバープロデューサは、プラスミド（ＣＨＳ２，Ｌ
ＥＵ２）を有するＣｈｓ１遺伝子を破壊したＳａｃｃｈ
ａｒｏｍｙｃｃｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ株（Ｃｈｓ
１：ＵＲＡ３，ｕｒａ３，ｌｅｕ２）である。阻害活性
測定は、活性測定用緩衝液を除いて前記のＣｈｓ１に対
するものと同じである。Ｃｈｓ２に対する活性測定用緩
衝液は、３０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ pＨ７．５）、２．５ｍ
Ｍ Ｃｏ（ＯＡｃ）2 、３２ｍＭ Ｎ−アセチルグルコ
サミンおよび０．１ｍＭ［14Ｃ］−ＵＤＰ−Ｎ−アセチ
ルグルコサミンを含む（前記参照：Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ
ｅｔ ａｌ．）。キサントフルビンの阻害活性を表１
に示した。
【００１９】
【表１】 表 １ ──────────────────────────────── ＩＣ５０（μＭ） ────────────────── Ｃｈｓ１ Ｃｈｓ２ ──────────────────────────────── キサントフルビン ＞２００ ２．２ ポリオキシン Ｄ ０．２６ １０．３ ──────────────────────────────── 上記表１に示したように、キサントフルビンは、高いＣ
ｈｓ２阻害活性を持つ。従って、キサントフルビンは、
Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．（ｃａｎｄｉｄｏｓｅｓ）によ
る感染の治療等の抗真菌剤として使用することができ
る。
【００２０】キサントフルビンの急性毒性は、見出され
ない。
【００２１】本発明によって提供される新規キサントフ
ルビンおよびその塩は、これと例えば水、ゼラチン、ア
ラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等の
腸管投与のために適当な有機または無機の担体物質との
混合物を含む薬剤調製物の形態で使用することができ
る。薬剤調製物は、錠剤、糖衣錠またはカプセル等の固
型剤、あるいは、溶液または懸濁液等の液剤として提供
することができる。
【００２２】用量単位は１０ないし２００mgの活性成分
を含んでもよい。成人に対する１日の投与量は、１０な
いし４００mgの範囲内であることができまた各々必要に
応じて変えてもよい。
【００２３】以下の実施例は、本発明をさらに説明する
ものである。
【実施例】例１ フラスコ発酵 Ｅｕｐｅｎｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．ＮＲ７１２５（ＦＥ
ＲＭ−ＢＰ Ｎｏ．３５８８）の良く生育した斜面培養
基からの胞子懸濁液を、グルコース２％、グリセロール
３％、ポリペプトン（日本製薬）０．５％、酵母抽出物
（日本製薬）０．２％、ＮａＣｌ ０．３％およびＣａ
ＣＯ3 １％からなる培地１００mlを含む５００mlエル
レンマイヤーフラスコに接種した。フラスコを２７℃、
２００ｒｐｍで３日間振盪した。得られた培養液２ml
を、それぞれ上記と同様の培地を含む５０個の５００ml
フラスコに移した。発酵は、回転振盪機上、２７℃、２
２０ｒｐｍで行なった。培養５日後に培養液を、下記に
示す分離操作に付した。
【００２４】分離操作 培養液（５リットル）を、遠心分離によって濾液と菌体
に分離した。培養濾液（３．２リットル）を２リットル
のｎ−ブタノールを用いて pＨ９．０で抽出を行ない、
有機層を除去した。次に水層（３．１リットル）を５リ
ットルのｎ−ブタノールを用いて pＨ２．０で抽出を行
ない、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮液（２４．１
ｇ）を１リットルのメタノールに溶解し、２リットルの
ｎ−ヘキサンで分配した。次にメタノール層を減圧下に
濃縮、乾燥し、残渣（２４ｇ）を５０mlのメタノールで
磨粋した。濾過によって沈殿を除去した後、濾液を、溶
出液としてメタノールを用いた１０．５リットルのセフ
ァデックスＬＨ−２０（ファルマシア社）のカラムクロ
マトグラフィーにかけた。活性フラクションを合し、減
圧下で濃縮し、黄色がかった粉末を得、メタノールから
結晶化し、黄色結晶としてのキサントフルビン３２mgを
得た。
【００２５】以下の例は、本発明によって提供されるキ
サントフルビンを含む薬剤調製物を説明するものであ
る。例２ 次の成分を含む各々の錠剤をそれ自体公知の方法で調製
した。 キサントフルビン １００mg 澱粉 ２６mg カルボキシメチルセルロース カルシウム １５mg 結晶セルロース ２０mg ステアリン酸マグネシウム ４mg ─────── １６５mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/16 Ｃ１２Ｒ 1:645）

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ、 【化１】 のキサントフルビン（Ｘａｎｔｈｏｆｕｌｖｉｎ）、そ
    の互変異性体またはその塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載のキサントフルビンを産
    生することができるＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓ
    ｐ．ＮＲ ７１２５（ＦＥＲＭ−ＢＰ Ｎｏ．３５８
    ８）。
  3. 【請求項３】 薬剤として使用するための請求項１に記
    載のキサントフルビン。
  4. 【請求項４】 培地中、好気的条件下でキサントフルビ
    ンを産生しうるＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ属に属する
    微生物を培養し、培養物からキサントフルビンを単離す
    ることを特徴とする請求項１に記載のキサントフルビン
    の製造方法。
  5. 【請求項５】 微生物がＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ
    ｓｐ． ＮＲ７１２５（ＦＥＲＭ−ＢＰ Ｎｏ．３５８
    ８）であることを特徴とする請求項４に記載の製造方
    法。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載のキサントフルビン、そ
    の互変異性体またはその塩および通常の製薬学的補助剤
    を含む抗真菌剤。
  7. 【請求項７】 請求項４または５のいずれかに記載の製
    造方法によって製造された請求項１に記載のキサントフ
    ルビン、その互変異性体またはその塩。
JP4270459A 1991-10-09 1992-10-08 抗真菌剤 Expired - Lifetime JPH0791284B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT911171643 1991-10-09
EP91117164 1991-10-09

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Publication Number Publication Date
JPH05239050A JPH05239050A (ja) 1993-09-17
JPH0791284B2 true JPH0791284B2 (ja) 1995-10-04

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ID=8207248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4270459A Expired - Lifetime JPH0791284B2 (ja) 1991-10-09 1992-10-08 抗真菌剤

Country Status (13)

Country Link
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