JPH0791280B2 - アミノベンゾサルタム誘導体およびその用途 - Google Patents

アミノベンゾサルタム誘導体およびその用途

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JPH0791280B2
JPH0791280B2 JP3176030A JP17603091A JPH0791280B2 JP H0791280 B2 JPH0791280 B2 JP H0791280B2 JP 3176030 A JP3176030 A JP 3176030A JP 17603091 A JP17603091 A JP 17603091A JP H0791280 B2 JPH0791280 B2 JP H0791280B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、リポキシゲナーゼ酵素
の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレル
ギー及び心血管疾患の治療又は軽減に有用である新規な
アミノベンゾサルタム誘導体、その中間体及びその用途
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】アラキドン酸は、いくつかの内因性代謝
産物群、プロスタサイクリンを含めたプロスタグランジ
ン、トロンボキサン、及びロイコトリエンの生物学的先
駆物質であることが知られている。アラキドン酸代謝の
第１段階は、ホスホリパーゼの作用により、膜リン脂質
を加水分解してアラキドン酸と関連不飽和脂肪酸とを放
出することである。次に、遊離脂肪酸は、シクロオキシ
ゲナーゼによって代謝されてプロスタグランジンとトロ
ンボキサンを生ずるか、またはリポキシゲナーゼによっ
て代謝されてヒドロペルオキシ脂肪酸を生じ、これがさ
らにロイコトリエンを生成する。ロイコトリエンは慢性
関節リウマチ、痛風、喘息、虚血性再潅流障害、乾せ
ん、炎症性腸疾患を含めた炎症性疾患の病態生理学に関
係している。リポキシゲナーゼを阻害する薬物は急性と
慢性の両方の炎症状態に対して有意義な新しい治療法を
提供すると期待される。
【０００３】最近、リポキシゲナーゼ阻害剤に関するい
くつかの総説が報告されている。
【０００４】〔マサムネ（Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ）と、
メルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ）によるアニュ
アルレポート イン メデイシナル ケミストリー（Ａ
ｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２４（１９８９）７１〜８０頁
（アカデミック（Ａｃａｄｅｍｉｃ））；フィッツシモ
ンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ
（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）によるロイコトリエンス アンド
リポキシゲナーゼス（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓａｎｄ
Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）（１９８９）４２７〜
５０２頁（エルセヴィール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ））を参
照〕
【０００５】一方、本発明の目的とする化合物と類似の
化学構造を有するベンゾサルタムに関する技術は、米国
特許第３５３９５８４号、米国特許第３３０３１９０号
および米国特許第３１７７２２１号明細書、特公昭４３
−４３５９号、特開昭６４−６１４７０号明細書および
ケミカル アンド ファーマスーティカル ブレティン
（ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）３６（７），２４０１−２４０
９（１９８８）に開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等は、かかる目的を達成す
べく広範囲にわたって調査、研究を行なった結果、以下
に詳細に開示するような一連の化合物の合成に成功し
た。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下に説明す
る新規なアミノベンゾサルタム誘導体およびその用途を
提供することにより、上記目的を達成するものである。
【０００８】以下、本発明について詳しく説明する。
【０００９】次式は、本発明の新規なアミノベンゾサル
タム誘導体の化学構造式を示す物である。
【００１０】
【化４】
【００１１】（式中、Ｚは−ＮＨ−，−Ｏ−，−ＣＨ ２
−，−ＯＣＨ ２ −，−ＳＣＨ ２ −，−ＣＨ ２ ＣＨ ２ −，
−ＣＨ ２ ＮＲ ２ −，−ＣＲ ３ ＝Ｎ−または−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ ２ −である。
【００１２】Ｒ １ は水素または炭素数が１から４までの
アルキル基である。
【００１３】Ｒ ２ は水素、炭素数が１ないし４のアルキ
ル基またはピリジンメチルであり、Ｒ ３ は炭素数が１か
ら４までのアルキル基である。
【００１４】Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシま
たはトリフルオロメチルである。
【００１５】ｎは１から３までの数を示す。
【００１６】Ｙはピリジル、オキサゾリル、環上の炭素
原子が酸素で置換されていてもよい炭素数が５から７ま
でのシクロアルキル基または置換されてもよいフェニル
基であり、フェニル基上の置換基はハロゲン、炭素数が
１から４までのアルキル基、炭素数が１から４までのア
ルコキシ基または炭素数が１から４までのハロ置換アル
キル基である。
【００１７】置換基ＸおよびＹ（ＣＨ ２ ） ｎ −ＮＲ １ −
の位置は、ベンゼン環上の置換可能ないかなる位置であ
ってもよい。）
【００１８】なお、ここで用語「ハロゲン」および「ハ
ロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００１９】用語「シクロアルキル」は、置換もしくは
非置換の炭素数が５から７の単環系の化合物を意味する
ものである。
【００２０】用語「アルキル」は、直鎖ものであっても
分枝を有するものであってもよい。
【００２１】用語「薬学的許容性のあるカチオン」と
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属およびアルカリ系土類金属、さらには
アミンやアンモニウムからなる有機のカチオンなどが含
まれる。
【００２２】本発明においては、その化合物が酸性塩で
あってもよい。薬学的許容性のある酸性塩は、無毒の酸
性塩、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩も
しくは重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、ク
エン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸
塩、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸
塩、ギ酸塩などからなる酸により構成されるものであ
る。
【００２３】本発明には、哺乳動物における炎症性疾
患、アレルギー及び心血管疾患の治療のための薬剤学的
組成物（この薬剤学的組成物には、薬剤学的許容性のあ
るキャリアーもしくは希釈剤を含む。）および本発明の
化合物もしくはそれらの薬剤学的に許容される塩を含む
ものである。
【００２４】さらに、本発明は、哺乳動物におけるリポ
キシゲナーゼ酵素の作用を阻害する薬剤学的組成物（こ
の薬剤学的組成物には、薬剤学的許容性のあるキャリア
ーもしくは希釈剤を含む。）および本発明の化合物もし
くはそれらの薬剤学的に受容される塩を含むものであ
る。
【００２５】本発明の新規な化合物は、以下に示す合成
法により得られる。
【００２６】
【化５】
【００２７】まず、第１段階として、ベンゾサルタム１
のベンゼン環に、ニトロ基の導入が行なわれる。この段
階は、従来より通常用いられるニトロ化のための種々の
方法が用いられる（濃硝酸、発煙硝酸、硫酸−硝酸、硝
酸−無水酢酸を用いる方法等）。代表的なニトロ化の方
法としては、−２０℃から室温にて、２〜３時間濃硝酸
を用いて行なう方法がある。酢酸のような有機溶媒を用
いることが好ましい場合もある。必要であれば、ニトロ
化合物は、従来より用いられている再結晶法や、クロマ
トグラフィーにより精製されてもよい。
【００２８】次の段階においては、化合物２のニトロ基
のアミノ基への還元が行なわれる。この段階において
は、貴金属触媒（Ｐｄ−Ｃ，ＰｔＯ２等）により、低圧
（１〜４気圧）室温において水素化処理される。反応
は、通常３時間以内で完了する。アミン化合物３の分離
は可能ではあるが、粗製物のまま次の還元的アミノ化が
なされる。このような水素化された化合物の反応液に適
当なカルボニル化合物が添加され、この混合物は、さら
に水素化される（２〜３時間から２日間）。得られる化
合物５は、単離可能であり、さらに、再結晶法および／
またはクロマトグラフィ等の通常用いられる方法によっ
て精製される。
【００２９】ベンゾサルタム１へのアミノ基の導入の他
の方法としては、適当なジアゾニウム塩（例えば、塩化
フェニルジアゾニウム塩等）を用いるジアゾカップリン
グ反応法がある。このジアゾカップリング反応により化
合物４を合成し、さらにこれを還元することによりアミ
ン化合物３を得ることができる。還元的アミノ化の段階
のために、種々のシアノボロハイドライド試薬（ボルチ
等〔Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅｔ．ａｌ．〕，Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３，２８９７（１９７１））
を、上述した水素化の代わりとして用いることができ
る。
【００３０】Ｎ，Ｎ−２置換アミノベンゾサルタム６を
得るためのアミノ基の窒素原子上へのＲ１基の導入方法
としては、適当なカルボニル化合物による還元的アミノ
化法、もしくは塩基の存在下におけるアルキル化／アシ
ル化反応法が用いられる。
【００３１】本発明の新規な化合物の薬剤学的に受容さ
れうる塩は、前記化合物を水溶液中もしくは有機溶媒中
の化学量論量の無機酸または有機酸と接触させることに
より簡単にえられる。この塩は、沈殿又は溶媒の溜去に
より取り出される。
【００３２】本発明の実施例１から２８までのすべての
化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻害する。こ
の阻害性は、炎症（Ｊａｐ．Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉ
ｏｎ）、第７巻、１４５−１５０頁、１９８７年、「腹
腔マクロファージによるロイコトリエンの産生」に記載
された方法に基づいた方法により検定され、それらが、
リポキシゲナーゼ活性の作用を阻害する効力を有するこ
とが実証された。
【００３３】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼ活性に関して、０．１μＭ〜
３０μＭの低ＩＣ50値を示す。
【００３４】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産物によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。
このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産物の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節症、血栓症
のような疾患状態の予防と治療に有用である。
【００３５】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血管疾患の治療又は軽減に特に用いられる。
【００３６】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単独
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的方法による薬剤
学的組成物として、薬剤学的に受容されうるキャリアも
しくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象として投与する
ことができる。本発明の化合物は、経口投与、非経口投
与さらには吸入による方法を含めた通常用いられる投与
経路により投与される。本発明の化合物を経口投与する
場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投与量におい
て、治療対象の体重１ｋｇ，１日当たり０．１〜２０ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇである。非経口投与
が好ましい場合、有効投与量は、治療対象の体重１ｋ
ｇ，１日当たり０．１〜１．０ｍｇである。投与量は、
個々の患者の年令、体重、反応、ならびに患者の症状の
重症度および投与すべき特定化合物の効力に応じて必然
的に変化するものであり、場合によっては上記範囲外の
投与量を用いることが必要である。
【００３７】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠
剤、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤と
して、又は水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられるキャリア
としてはラクトースとコーンスターチがある。さらに、
例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般
に添加される。カプセル剤の場合には、有用な希釈剤と
してはラクトースと乾燥コーンスターチが用いられる。
経口投与用に水性の懸濁液が必要な場合は、活性成分を
乳化剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要であ
れば、ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能であ
る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用
いる場合には、通常活性成分の無菌溶液が調整される。
この場合、溶液のｐＨは適当に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用の場合は、溶質の総濃
度を制御して、等張とする必要がある。
【００３８】以下、本発明を実施例を用いて説明する。
なお、本発明は、これらの実施例において細部にわたっ
て特定された事項に限定されるものではない。実施例で
用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
は、特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶液で、２７０ＭＨｚ
にて測定されたものである。また、ピーク位置は、テト
ラメチルシランからダウンフィールドへ１００万分の１
単位（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表
す。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレ
ット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード。
【００３９】
【実施例】実施例１：
【００４０】５Ｎ− ベンジルアミノ −１，３− ジ
ヒドロ −２，１，３− ベンゾチアジアゾール −
２，２− ジオキシド・塩酸塩
【００４１】室温において、ＰｔＯ２（８０ｍｇ）を５
− ニトロ −１，３− ジヒドロ−２，１，３− ベ
ンゾチアジアゾール −２，２− ジオキシド（１．６
５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）含有メタノール（５０ｍｌ）／
酢酸（０．０５ｍｌ）混合溶液に添加した。この混合溶
液を水素雰囲気中で４．５時間撹拌し、つづいてベンズ
アルデヒド（０．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した後、
さらに水素雰囲気中で４時間撹拌した。撹拌終了後、
「塩酸・メタノール剤１０（Ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ−Ｍｅｔｈａｎｏｌ ｒｅａｇｅｎｔ １
０）］（商品名、東京化成社製）を１０ｍｌ加えた。添
加後、溶液を濾過することによって触媒を除去し、減圧
下で溶媒を除去した。原料となる ５− ニトロ −
１，３− ジヒドロ −２，１，３− ベンゾチアジア
ゾール −２，２− ジオキシドは、ジャーナル オブ
ザ ケミカルソサイエティ パーキン トランズアク
ション ＩＩ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆｔｈｅ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓａｃｔｉｏｎ ＩＩ）、１８５１、（１９８４）に記
載の方法に従って合成された。
【００４２】反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
（酢酸エチル）によって精製し、メタノール・ジエチル
エーテルから再結晶化して５Ｎ− ベンジルアミノ −
１，３− ジヒドロ −２，１，３− ベンゾチアジア
ゾ−ル −２，２− ジオキシド − 塩酸塩（０．５
０ｇ、２１％収量）を得た。
【００４３】この ５Ｎ− ベンジルアミノ −１，３
− ジヒドロ −２，１，３− ベンゾチアジアゾール
−２，２− ジオキシド − 塩酸塩の化学構造式
は、
【００４４】
【化６】
【００４５】である。 また、得られた化合物の物理化
学的特性は以下の通りであった。
【００４６】ｍ．ｐ．１９３℃（分解）
【００４７】Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：１５００，１４１
０，１３１０，１１２５ｃｍ−１
【００４８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４４
（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｂｒ，３Ｈ），７．３
４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５０（ｂ
ｒ，２Ｈ），１１．３（ｂｒ，２Ｈ）
【００４９】実施例２：
【００５０】６Ｎ− ベンジルアミノ −３Ｈ−１，
２，３− ベンゾキサチアゾリン −２，２− ジオキ
シド・塩酸塩
【００５１】
【化７】
【００５２】実施例１と同様の方法により、５−ニトロ
−３Ｈ−１，２，３− ベンゾキサチアゾリン −
２，２− ジオキシドとベンズアルデヒドより合成した
（０．３１ｇ、１７％収量）。この化合物の物理化学的
特性は以下の通りであった。
【００５３】ｍ．ｐ．１８０−１８２℃（分解）
【００５４】Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：１４９５，１３７
０，１１９０ｃｍ−１
【００５５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２０）：４．
３３（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
４，２Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−
７．３８（ｍ，５Ｈ）。
【００５６】実施例３：
【００５７】５Ｎ− ベンジルアミノ −１，３− ジ
ヒドロ −２，１− ベンズイソチアゾール −２，２
−ジオキシド・塩酸塩
【００５８】実施例１と同様の方法により ５− ニト
ロ −１，３− ジヒドロ −２，１− ベンズイソチ
アゾ−ル −２，２− ジオキシド〔ジャーナル オブ
ヘテロサイクリック ケミストー （Ｊｏｕｎａｌ
ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｅｍｉｓｔｒ
ｙ），２３，１６４５，（１９８６）を参照〕とベンズ
アルデヒドより合成した（０．９６ｇ、４４％収量）。
【００５９】
【化８】
【００６０】ｍ．ｐ．２０１℃（分解） Ｉ．Ｒ．（ＫＢｒ）：１４９０，１３２０，１１３５ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４３（ｓ，２Ｈ），
４．５６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．３５−７．３
９（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．５０（ｂｒ，２Ｈ），
１０．６９（ｂｒ，１Ｈ）
【００６１】実施例４：
【００６２】７Ｎ− ベンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−
１，３，４− ベンゾキサチアジン−３，３− ジオキ
シドの合成
【００６３】
【化９】
【００６４】ｍ．ｐ．１７４．６−１７６．９℃（メタ
ノール）
【００６５】Ｉ．Ｒ（ヌジョール）：３４３０，３２２
５，１６２２，１５１７，１１５６ｃｍ−１
【００６６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２２
（ｄ，５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），
６．１７（ｄ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．３
４（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），９．５２（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）
【００６７】この化合物の合成方法は、以下の通りであ
る。７Ｎ− フェニルアゾ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾキサチアジン−３，３− ジオキシド（１．
００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）
に溶解し、室温、１気圧の条件下において、ＰｔＯ
２（３１ｍｇ）で水素添加した。
【００６８】その結果、４時間後において ７Ｎ− フ
ェニルアゾ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾキサ
チアジン −３，３− ジオキシドが消滅していること
がＴＬＣで確認された。
【００６９】つぎに、ベンズアルデヒド（７５７ｍｇ、
７．１４ｍｍｏｌ）と触媒（３１ｍｇ）とを反応容器に
加えた。水素添加反応を一晩継続させた後、反応混合物
をセライトで濾過した。そして、溶媒を蒸発させた後、
クロマトグラフィ（シリカゲル、２５％酢酸エチル（以
下、ＥｔＯＡｃと略す）−ヘキサン）による精製とメタ
ノールからの再結晶化とによって残渣から７Ｎ− ベン
ジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチ
アジン −３，３− ジオキシドを得た。
【００７０】７Ｎ− ベンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−
１，３，４− ベンゾキサチアジン−３，３− ジオキ
シドおよび ７Ｎ− （３− フェニルプロピル）アミ
ノ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾキサチアジン
−３，３− ジオキシド合成経路
【００７１】
【化１０】
【００７２】以上の合成経路において、化合物１ないし
５までの反応が実施例４の化合物の合成経路を示すもの
で、化合物１ないし６が後述する実施例５の化合物の合
成経路を示すものである。
【００７３】実施例５：
【００７４】７Ｎ− （３− フェニルプロピル）アミ
ノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチアジン
−３，３− ジオキシド・塩酸塩
【００７５】
【化１１】
【００７６】ｍ．ｐ．：１９４．０−２１２．６℃（メ
タノール）
【００７７】ＩＲ：（ヌジョール）３４３５，３２２
５，１６２３，１５１７，１１５５ｃｍ−１
【００７８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９
（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，７．７Ｈｚ，２Ｈ），
３．１４（ｔ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（２
Ｈ，ｓ），６．８０−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１６
−７．３２（ｍ，５Ｈ）， １０．４６（ｂｒ，ｓ，１
Ｈ）
【００７９】実施例５では実施例４と同様の方法および
前記合成経路に従って、ベンズアルデヒドの代わりにシ
ンナムアルデヒドと反応させることにより７Ｎ− （３
−フェニルプロピル）アミノ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾキサチアジン−３，３− ジオキシド（前記
化合物６）を得た。なお、この実施例５では１．０４ｇ
（３．６０ｍｍｏｌ）の７Ｎ− フェニルアゾ −２
Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチアジンと１．００
ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）のシンナムアルデヒドとを用い
た。
【００８０】実施例６：
【００８１】６Ｎ − ベンジルアミノ −３，４−
ジヒドロ −１Ｈ−２，１− ベンゾチアジン −２，
２− ジオキシド・塩酸塩
【００８２】
【化１２】
【００８３】ｍ．ｐ．：２４５−２４８℃（分解）
【００８４】ＩＲ：（ＫＢｒ）：３２６０，１５００，
１３２０，１１６０ｃｍ−１
【００８５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２０）：３．
２７−３．３２（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８−
７．０４（ｂｒ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，５
Ｈ）
【００８６】実施例１と同様の方法により６− ニトロ
−３，４− ジヒドロ −１Ｈ−２，１− ベンゾチ
アジン −２，２− ジオキシド〔ケミシュ ベリヒテ
（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ），１０４，
１８８０，（１９７１）を参照〕とベンズアルデヒドよ
り合成した。
【００８７】合成経路：
【００８８】
【化１３】
【００８９】（ａ）は文献：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０４
１８８０（１９７１） に記載されたもの
【００９０】実施例７：
【００９１】７Ｎ− （テトラヒドロピラン −３−
イル）メチルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベ
ンゾキサチアジン −３，３− ジオキシド・塩酸塩
【００９２】
【化１４】
【００９３】ｍ．ｐ．：２１３℃ （分解）
【００９４】ＩＲ：（ヌジョール）３２２０，１５０
７，１１５４ｃｍ−１
【００９５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：１．２４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８３
（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，
１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２
Ｈ），６．７９（ｓ，３Ｈ），１０．２９（ｂｒ，ｓ，
１Ｈ）
【００９６】７Ｎ− （テトラヒドロピラン −３−
イル）メチルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベ
ンゾキ
【００９６】７Ｎ− （テトラヒドロピラン −３−
イル）メチルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベ
ンゾキサチアジン −３，３− ジオキシド・塩酸塩
は、実施例４の合成方法に従って ７− フェニルアゾ
− ベンゾキサチアジン −３，３− ジオキシド（９
８２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピラン−
３− カルバルデヒド（７８０ｍｇ、６．８４ｍｍｏ
ｌ）とから合成した。目的化合物 （４９６ｍｇ）を４
４％の収率で得た。７Ｎ− （テトラヒドロピラン −
３− イル）メチルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾキサチアジン −３，３− ジオキシド・塩
酸塩の合成経路は以下の通り。
【００９７】
【化１５】
【００９８】実施例８：
【００９９】７Ｎ− ベンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−
１，３，４− ベンゾジチアジン−３，３− ジオキシ
ド
【０１００】
【化１６】
【０１０１】ｍ．ｐ．：１５７．８−１５８．９℃
（メタノール）
【０１０２】ＩＲ：（ヌジョール）３４２５，３２２
５，１６０８，１４５９，１１５３ｃｍ−１
【０１０３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２７０ＭＨ
ｚ）：４．２２（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ），４．４１（２
Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｔ，６Ｈｚ），６．３９
（１Ｈ，ｄ，２．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，
２．６，８．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，８．６Ｈ
ｚ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ），９．５３（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）
【０１０４】実施例９：
【０１０５】５Ｎ − ベンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ
−１，３，４− ベンゾジチアジン−３，３− ジオキ
シド
【０１０６】
【化１７】
【０１０７】ｍ．ｐ．：１１５．６−１１６．８℃（メ
タノール）
【０１０８】ＩＲ：（ヌジョール）３４２５，３１６
５，１５８４，１５００，１１５５ｃｍ−１
【０１０９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），
６．３３（１Ｈ，ｄｄ，１．８Ｈｚ），６．４９（１
Ｈ，ｄｄ．１．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ．８Ｈ
ｚ），７．２２−７．３７（５Ｈ，ｍ）
【０１１０】実施例８および実施例９の化合物の合成方
法：
【０１１１】３．００ｇの２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−
ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシドをニトロ化
して得られる ５− ニトロ体および７− ニトロ体の
混合物をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、それにＰ
ｔＯ２（２００ｍｇ）を加えた。調製溶液をパールシェ
ーカーで２日間、５ｋｇ／ｃｍ２で水素化した。セライ
トで濾過して触媒を除去し、つづいて濾過液にベンズア
ルデヒド（１．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と酢酸
（２．０ｍｌ）とを加えた。得られた混合溶液は室温に
おいて２時間、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｇ、１５．９ｍ
ｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を蒸留によって濃縮
し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた油状
残渣はシリカゲルクロマトグラフィ（２０−３０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）によって分画化された。２つの主要
産物のそれぞれの分画を別々に収集し、それぞれの産物
をメタノールから再結晶化した。その結果、５Ｎ− ベ
ンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾジ
チアジン −３，３− ジオキシド（５８５ｍｇ、低極
性）および７Ｎ− ベンジルアミノ異性体（６５５ｍ
ｇ、高極性）を得た。
【０１１２】７Ｎ− ベンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−
１，３，４− ベンゾジチアジン−３，３− ジオキシ
ドおよび５Ｎ− ベンジルアミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，
３，４− ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシド
の合成経路
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】実施例１０：
【０１１５】６Ｎ− ベンジルアミノ −３− メチル
−３，４− ジヒドロ −１Ｈ−２，１，３− ベン
ゾチアジアジン −２，２− ジオキシド・塩酸塩
【０１１６】
【化１９】
【０１１７】ｍ．ｐ．：１２４−１６７℃（分解）
【０１１８】ＩＲ：（ＫＢｒ）１４７３，１３４５，１
１６０，９０５，７００ｃｍ−１
【０１１９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５８
（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，
２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．
０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０
（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），１
０．４６（ｂｒ，１Ｈ）
【０１２０】実施例１１：
【０１２１】８Ｎ− ベンジルアミノ −３− メチル
−３，４− ジヒドロ −１Ｈ−２，１，３− ベン
ゾチアジアジン −２，２− ジオキシド・塩酸塩
【０１２２】
【化２０】
【０１２３】ｍ．ｐ．：１８６．５−１８７．５℃
【０１２４】ＩＲ：１３５２，１１８７，１１７０，８
９７，７３８ｃｍ−１
【０１２５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６４
（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，
２Ｈ），６．４６（ｂｒ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），７．２３−７．４１
（ｍ，５Ｈ），９．２８（ｂｒ．，１Ｈ）
【０１２６】実施例１０および実施例１１の化合物の合
成方法：
【０１２７】合成経路は以下の通りである。
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】上記合成経路に沿った６Ｎ− ベンジルア
ミノ −３− メチル −３，４−ジヒドロ −１−Ｈ
−２，１，３− ベンゾチアジアン −２，２− ジオ
キシド・塩酸塩と８Ｎ− ベンジルアミノ −３− メ
チル −３，４− ジヒドロ −１Ｈ−２，１，３−
ベンゾチアジアジン −２，２− ジオキシド・塩酸塩
との合成方法について述べる。
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】ｏ− ニトロ − ベンズアルデヒド（２
０ｇ：１３２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６０ｍｌ）に溶
解し、つづいてこの溶液に室温条件下でメチルアミン
（４０％メタノール溶液：６０ｍｌ）を加え、１２時間
撹拌して反応混合物を得た。
【０１３２】この反応混合物にＮａＢＨ４（５．８ｇ）
を徐々に添加して５時間撹拌した。その後、水（１００
ｍｌ）を加え、さらにＣＨＣｌ３で抽出した。
【０１３３】抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減
圧除去させて粗産物を得た。この粗産物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：
２）で精製した。
【０１３４】この精製産物をエタノール（５０ｍｌ）に
溶解し、つづいてこの溶液に５％−Ｐｄ／Ｃ（０．５
ｇ）を添加して、水素雰囲気下および室温条件下でもっ
て４．５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、ま
た溶媒を減圧下で除去した。得られた粗分画を蒸留
（２００℃／３ｍｍＨｇ：雰囲気温度）して２− アミ
ノ−Ｎ− メチルベンジルアミン（３．８ｇ）を回収し
た。
【０１３５】
【化２３】
【０１３６】２− アミノ −Ｎ− メチルベンジルア
ミン（３．７ｇ；２７ｍｍｏｌ）およびスルファミド
（５．２ｇ：５４ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｏｍｌ）に
溶解した。この混合物を３時間還流させ、つづいて溶媒
を減圧下で除去した後に水（５０ｍｌ）を加えた。反応
混合物はＥｔＯＡｃで抽出した。
【０１３７】抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空
蒸発させた。粗生成物をＣＨＣｌ３− ヘキサンから再
結晶させ、３− メチル −１，３，４− ジヒドロ
−１Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン −２，２
− ジオキシド（４．４ｇ）を得た。
【０１３８】
【化２４】
【０１３９】０℃の温度下で、３− メチル −１，
３，４− ジヒドロ −１Ｈ−２，１，３− ベンゾチ
アジアジン −２，２− ジオキシドを７０％ＨＮＯ３
（５０ｍｌ）に添加し、同温度下で１時間撹拌した。撹
拌後、氷・水混合物中に注いだ。
【０１４０】反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗
浄した。そして抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１４１】溶媒を減圧留去した粗生成物にＥｔ ２ Ｏ
（２０ｍｌ）を加えて撹拌し、沈殿を濾過することによ
って３− メチル −８− ニトロ −３，４− ジヒ
ドロ−１Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン −
２，２− ジオキシド（０．６４ｇ）を得た。
【０１４２】濾液からシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（ヘキサン−ＡｃＯＥｔ＝３：１）によって３− メ
チル −６− ニトロ− −３，４− ジヒドロ −１
Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン −２，２−
ジオキシド（１．７ｇ）を精製した。
【０１４３】
【化２５】
【０１４４】実施例１１の化合物は、実施例１と同様の
方法により３− メチル −８−ニトロ −３，４−
ジヒドロ −１Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン
−２，２− ジオキシドとベンズアルデヒドより合成さ
れた。
【０１４５】
【化２６】
【０１４６】実施例１０の化合物は、実施例１と同様の
方法により３− メチル −６−ニトロ −３，４−
ジヒドロ −１Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン
−２，２− ジオキシドとベンズアルデヒドより合成さ
れた。
【０１４７】実施例１２：
【０１４８】６Ｎ− ベンジルアミノ −４− メチル
−１Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン −２，
２− ジオキシド・塩酸塩
【０１４９】
【化２７】
【０１５０】ｍ．ｐ．：２４２−２４４℃（分解）
【０１５１】ＩＲ：（ＫＢｒ）１５５０，１３３５，１
１６２ｃｍ−１
【０１５２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５３
（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｂｒ，２Ｈ），６．９５−
６．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，７
Ｈ）
【０１５３】実施例１２の化合物の合成経路は以下の通
りである。
【０１５４】
【化２８】
【０１５５】（ａ）は日本特許４３，４３５９（１９６
８）に開示
【０１５６】
【化２９】 ９８％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を７０％冷硝酸（０℃、
１５ｍｌ）に徐々に添加した。この混合物を−５℃に冷
却後、４− メチル −１Ｈ−２，１，３−ベンゾチア
ジアジン −２，２− ジオキシド（１．８ｇ）を添加
して５分間撹拌した。反応混合物を氷−水混合物に注い
で、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、そして
溶媒を除去して粗産物をつぎの反応に供した。
【０１５７】
【化３０】
【０１５８】６− ニトロ −４− メチル −１Ｈ−
２，１，３− ベンゾチアジアジン−２，２− ジオキ
シド（０．９８ｇ）／メタノール（２０ｍｌ）／ＴＨＦ
（１０ｍｌ）混合物にＰｔＯ ２ （５０ｍｇ）を室温で添
加した後、水素雰囲気中で１時間、撹拌した。
【０１５９】つづいて、ベンズアルデヒド（０．３７
ｇ）を混合物に加えて８時間、水素雰囲気虫で撹拌し
た。混合物を濾過することによって触媒を除去し、また
溶媒を減圧下において除去した。得られた粗産物をシリ
カゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン＝
１：２）で精製した。精製産物にＨＣｌ−メタノール
（１５ｍｌ）添加した。溶媒は真空蒸発によって除去し
て実施例１２の化合物（０．５６ｇ）を得た。
【０１６０】実施例１３：
【０１６１】７Ｎ−［（テトラヒドロピラン −３−
イル − メチル）アミノ］−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシド・塩酸
塩
【０１６２】
【化３１】
【０１６３】ｍ．ｐ．：２３０−２４２℃（分解）
【０１６４】ＩＲ：（ヌジョール）３２２０，１１６１
ｃｍ−１
【０１６５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２７０ＭＨ
ｚ）：１．１９−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．７８−
２．９６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ ，２
Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），
３．７０（ｄｍ，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ．
ｄ，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．８
２（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｍ，２
Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１６６】この実施例の化合物の合成方法は以下の通
りである。
【０１６７】鉄粉末（４．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を
数回に分けて氷冷７− および５− ニトロ −２Ｈ，
４Ｈ−１，３，４− ベンゾジチアジン −３，３−
ジオキシド（ｃ．ａ．３：１混合物、４．００ｇ，１
６．３ｍｍｏｌ）／メタノール（１５０ｍｌ）懸濁液に
添加した。そして還流をしながら１時間加熱した。
【０１６８】反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を捨て
た。濾紙上に残った不溶性物質に加熱メタノールを数回
注いで洗浄した。その後、濾紙を通過したメタノール濾
液を濃縮してメタノール性残滓を得た。この残滓にエー
テルを加えて、形成された固体を濾過によって回収し、
５− アミノ異性体が混在していない７− アミノ−２
Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾジチアジン−３，３−
ジオキシド・塩酸塩（２．２９ｇ，５６％）を得た。
【０１６９】７− アミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾチアジン −３，３−ジオキシド・塩酸塩
（７１３ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を含むメタノール
（４０ｍｌ）にテトラヒドロピラン −３− イル −
カルバルデヒド（３７７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）と
酢酸（０．４ｍｌ）とを室温下で添加した。つづいてこ
の混合物にソジウムボロシアノヒドリド（１９０ｍｇ，
３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。撹拌後、
溶媒を蒸留によって除去し、つづいて残滓を重曹水で塩
基性化した。そして、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽
出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状物は塩酸・メタ
ノールで処理し、蒸留によって塩酸塩を析出させ、メタ
ノールから再結晶させて７Ｎ− ［（テトラヒドロピラ
ン −３− イル − メチル）アミノ］−２Ｈ，４Ｈ
−１，３，４− ベンゾジチアジン −３，３− ジオ
キシド・塩酸塩（６１３ｍｇ，６２％）を得た。
【０１７０】実施例１４：
【０１７１】７Ｎ−［３−（ピリジン −３− イル）
プロピル］アミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベン
ゾジチアジン −３，３− ジオキシド・二塩酸塩
【０１７２】
【化３２】
【０１７３】ｍ．ｐ．：２４１．８−２４３．９℃（分
解）
【０１７４】ＩＲ：（ヌジョール）１１５１ｃｍ−１
【０１７５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２７０ＭＨ
ｚ）：２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．
５６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．００−７．０６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ），８．０
１（ｄｄ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７
（ｓ，１Ｈ），１０．３６（（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１７６】７Ｎ−［３− （ピリジン −３− イ
ル）プロピル］アミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−
ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシド・二塩酸塩
を実施例１３の化合物の合成方法にもとづいて調製し
た。
【０１７７】７−アミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−
ベンゾジチアジン −３，３−ジオキシド・塩酸塩
（７２０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）と３−（ピリジン
−３− イル）プロパナール（４７９ｍｇ，３．５５ｍ
ｍｏｌとを反応させ、反応生成物をクロマトグラフィ
（シリカゲル、５０−８０％ ＥｔＯＡｃヘキサン）に
よる精製とメタノールから再結晶させることによって、
７Ｎ−［３−（ピリジン −３− イル）プロピル］ア
ミノ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾジチアジン
−３，３− ジオキシド・二塩酸塩を得た。
【０１７８】実施例１５：
【０１７９】６Ｎ− ベンジルアミノ −３− （ピリ
ジン −３− イル）メチル −３，４− ジヒドロ
−１Ｈ−２，１，３− ベンゾチアジアジン −２，２
−ジオキシド・二塩酸塩
【０１８０】
【化３３】
【０１８１】ｍ．ｐ．：１８０℃（分解）
【０１８２】ＩＲ：（ＫＢｒ）３４００，１４３７，１
３５０，１１６８ｃｍ−１
【０１８３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２９
（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，
２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．８Ｈｚ），
７．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．３２−７．５１（ｍ，５Ｈ），
８．０２（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ），
８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８５−
８．８６（ｍ，２Ｈ），１０．８１（ｂｒ，１Ｈ）
【０１８４】実施例１５の化合物の合成経路は以下の通
りである。
【０１８５】
【化３４】
【０１８６】合成方法は、実施例１０，１１と同様であ
る。
【０１８７】実施例１６：
【０１８８】６Ｎ− ベンジルアミノ −３，４− ジ
ヒドロ −１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン −
２，２−ジオキシド
【０１８９】
【化３５】
【０１９０】ｍ．ｐ．：１８５．５−１８６．５℃
【０１９１】ＩＲ：（ＫＢｒ）３２２５，１５０４，１
４８３，１１６８ｃｍ−１
【０１９２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１９−
４．２５（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ），６．３４（ｂｒ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ，
２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８
−７．３６（ｍ，５Ｈ），９．３３（ｂｒ，１Ｈ）
【０１９３】実施例１６の合成経路は以下の通りであ
る。
【０１９４】
【化３６】
【０１９５】合成方法は、実験例１０，１１と同様であ
る。
【０１９６】実施例１７：
【０１９７】６− ニトロ −３Ｈ−１，２，３− ベ
ンゾキサチアゾリン −２，２− ジオキシド
【０１９８】
【化３７】
【０１９９】ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．５５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
８，２．６Ｈｚ）
【０２００】６− ニトロ −３Ｈ−１，２，３− ベ
ンゾキサチアゾリン −２，２− ジオキシドの合成方
法は以下の通りである。
【０２０１】
【化３８】
【０２０２】２−アミノ −５− ニトロフェノール
（４０ｇ）とスルファミド（２５ｇ）とを含むジエチレ
ングリコールジメチルエーテル（３５０ｍｌ）溶液をジ
エチレングリコールジメルエーテル（１００ｍｌ）に５
０分間還流しながら滴加した。混合物を撹拌してさらに
１５分間還流しつづけた。還流後、室温で冷却し、溶媒
は蒸留によって除去し、残渣に１Ｎ−ＨＣｌ（５００ｍ
ｌ）を加えた。
【０２０３】反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去
した。粗産物はシリカゲルクロマトグラフィ（２％−
メタノール−ＥｔＯＡｃ）で精製して６− ニトロ −
３Ｈ−１，２，３− ベンゾキサチアゾリン −２，２
− ジオキシド（１０．５ｇ，１９％）を得た。
【０２０４】実施例１８：
【０２０５】２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾキサチ
アジン−３，３− ジオキシド
【０２０６】
【化３９】
【０２０７】ｍ．ｐ．：１２０．８−１２４．８℃（メ
タノール）
【０２０８】ＩＲ：（ヌジョール）３２３０，１４９
４，１１５９ｃｍ−１
【０２０９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１９
（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．
００−７．０９（ｍ，３Ｈ），１０．５６（ｂｒ，ｓ，
１Ｈ）
【０２１０】実施例１８の化合物の合成経路は以下の通
りである。
【０２１１】
【化４０】
【０２１２】上記合成経路に沿った２Ｈ，４Ｈ−１，
３，４− ベンゾキサチアジン −３，３− ジオキシ
ドの合成方法は以下の通りである。
【０２１３】まず、ｏ−アミノフェノール（４３．６
ｇ，０．４０ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解し
た。クロロメタンスルホニルクロライド（６１．８ｇ，
０．４１５ｍｏｌ）を室温下で撹拌しながら徐々に加え
た後、さらに３０分撹拌した。つづいてピリジン（４５
ｍｌ）を溶液に添加し、さらに一晩撹拌した。反応混合
物はＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。
【０２１４】有機抽出物は重曹水と食塩水とで洗浄した
後、Ｎａ ２ ＳＯ ４ で乾燥した。溶媒は蒸発除去させて、
油状残渣は室温で２日間放置して結晶を形成させた。こ
の結晶を濾過によって回収することによって、２−（ク
ロロメタンスルホニルアミノ）フェノール（１８．５
ｇ，２１％）を得た。
【０２１５】上記スルホンアミド（１８．５ｇ，８３．
７ｍｍｏｌ）と炭酸カルシウム（３５．５ｇ，２５７ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（９０ｍｌ）と混合し、得られた
懸濁液を１．５時間還流しながら加熱した。反応混合物
は希釈ＨＣｌでもってｐＨ＝１に酸性化した。溶媒（メ
タノール）は蒸発除去した。濾過によって形成された固
体を回収し、イソプロパノール・エーテルから再結晶化
させることによって精製された２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾキサチアジン −３，３− ジオキシド（１
７．４ｇ）を得ることができた。
【０２１６】実施例１９：
【０２１７】７− フェニルレアゾ −２Ｈ，４Ｈ−
１，３，４− ベンゾキサチアジン−３，３− ジオキ
シド
【０２１８】
【化４１】
【０２１９】ＩＲ：（ヌジョール）３２２０，１１６１
ｃｍ−１
【０２２０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：５．３５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，９Ｈｚ，
１Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７２
（ｄｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，８．２
Ｈｚ，２Ｈ），１１．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２１】実施例１９の化合物の合成方法は以下の通
りである。
【０２２２】
【化４２】
【０２２３】アニリン（６．４０ｇ，６８．８ｍｍｏ
ｌ）を水（５０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（２０．５ｍｌ，２４
６ｍｍｏｌ）とからなる塩酸溶液に溶解してアニリン溶
液を得る。つぎに、このアニリン溶液を氷冷し、この溶
液にＮａＮＯ２（５．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）／水
（１０ｍｌ）溶液を添加して黄色の溶液を得た。２Ｈ，
４Ｈ −１，３，４− ベンゾキサチアジン −３，３
− ジオキシド（４．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）と炭酸
カルシウム（１２．５ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）とをメタ
ノール（５０ｍｌ）に加えて混合した。この懸濁液を氷
冷した後、前記黄色溶液の３７％（Ｖ／Ｖ）を加えた。
この反応混合物を希釈ＨＣｌでｐＨ＝１にまで酸性化し
た。その結果、赤い固形物が生じた。これを濾過によっ
て回収し、さらに真空乾燥を行なって７− フェニルア
ゾ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾジチアジン
−３，３− ジオキシド（３．５０ｇ，５６％）を得
た。
【０２２４】実施例２０：
【０２２５】２Ｈ，４Ｈ−１，３，４− ベンゾジチア
ジン −３，３− ジオキシド
【０２２６】
【化４３】
【０２２７】ＩＲ：（ヌジョール）３２２０，１１５２
ｃｍ−１
【０２２８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：３．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４１（２Ｈ，
ｓ），６，７６（１Ｈ，ｄｄ，８．１Ｈｚ），６．９０
（１Ｈ，ｔｄ，８，１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔｄ，
８．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，８．１Ｈ
ｚ），
【０２２９】この実施例の化合物の合成経路は以下の通
りである。
【０２３０】
【化４４】
【０２３１】クロロメタンスルフォニルクロライド（６
１．８ｇ，４１５ｍｍｏｌ）を氷冷２− アミノフェニ
ルジスルフィド（４８．０ｇ，１９３ｍｍｏｌ）／ピリ
ジン（２００ｍｌ）溶液に添加した。得られた溶液を２
時間室温で撹拌し、６０℃で３０分間加熱した。反応混
合物を蒸発濃縮し、つづいて希釈ＨＣｌでｐＨ＝１に酸
性化したのち、ＥｔＯＡｃで抽出した。
【０２３２】この抽出物は重曹水と食塩水とで洗浄し、
さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗ク
ロロメタンスルフォンアミドを得た。この化合物を精製
することなく、つぎの反応段階の試料とした。
【０２３３】ソジウムボロヒドリド（７．５ｇ，１９８
ｍｍｏｌ）をクロロメタンスルフォンアミド溶液（メタ
ノール（４００ｍｌ）に粗クロロメタンスルフォンアミ
ドを溶解して得た溶液）に数回に分けて徐々に添加し
た。得られた混合物は１時間還流しながら加熱した。さ
らにソジウムボロヒドリド（３．６ｇ，９５ｍｍｏｌ）
を添加し、さらに１時間の加熱を行なった。１時間経過
後、反応混合物を蒸発濃縮し、希釈ＨＣｌでｐＨ＝１に
酸性化して固形物を得た。この固形物をソニケーション
によって破壊した後、濾過によって粗産物を回収した。
回収された粗産物を少量のメタノールを含むトルエンか
ら再結晶して純度の高い ２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−
ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシド（３５．３
６ｇ、４６％収量）を得た。
【０２３４】実施例２１：
【０２３５】７− ニトロ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾジチアジン −３，３−ジオキシド
【０２３６】
【化４５】
【０２３７】ＩＲ：（ヌジョール）３２４５，１５２
３，１１５６ｃｍ−１
【０２３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：４．７６（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，９，３Ｈｚ，１Ｈ），
８．２２（ｄ，３Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３９】実施例２２：
【０２４０】５− ニトロ −２Ｈ，４Ｈ−１，３，４
− ベンゾジチアジン −３，３−ジオキシド
【０２４１】
【化４６】
【０２４２】ＩＲ：（ヌジョール）３２４０，１５２
５，１１４９ｃｍ−１
【０２４３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：４．３７（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，８．１，１．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．８１（ｄｄ，８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】合成方法は以下の通りである。
【０２４５】
【化４７】
【０２４６】細かく粉砕された ２Ｈ，４Ｈ−１，３，
４− ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシド
（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を十分に氷冷（氷−
メタノール−ドライアイスバスで）した７０％ＨＮＯ３
（１８０ｍｌ）に数回に分けて添加した。この数回に分
けて添加する時間間隔は溶液の温度が−１０℃付近に維
持されるような時間間隔で行なった。このような添加が
終了した後、得られた混合物を冷水（６００ｍｌ）に注
いだ。得られた溶液を濾過することによって少量の不溶
性物質を除去した。そして、濾過液をメチレンクロライ
ドで抽出処理した。得られた抽出産物を食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。そして、濃縮すること
によって、５− および７− ニトロ −２Ｈ，４Ｈ−
１，３，４−ベンゾジチアジン −３，３− ジオキシ
ドの混合物を得た。
【０２４７】実施例２３：
【０２４８】７−アミノ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４，−
ベンゾジチアジン−３，３−ジオキシド
【０２４９】
【化４８】
【０２５０】ｍ．ｐ．：１８４−１９３．０℃（メタノ
ール）
【０２５１】１Ｒ：（ヌジョール）１１５４ｃｍ−１
【０２５２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨ
ｚ）：４．４２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），６．３８−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．６０
（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）
【０２５３】合成方法は以下の通りである。
【０２５４】
【化４９】
【０２５５】７−ニトロ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベ
ンゾジチアジン−３，３−ジオキシドをメタノール（２
００ｍｌ）に溶解し、続いてこの溶液にＰｔＯ２（２０
０ｍｇ）を添加した。
【０２５６】このようにして調製された溶液を、パール
シェーカーを用いて２日間、５ｋｇ／ｃｍ２の圧力をか
けながら水素化することによって、７−アミノ−２Ｈ，
４Ｈ−１，３，４，−ベンゾジチアジン−３，３−ジオ
キシドを得た。
【０２５７】実施例２４：
【０２５８】５Ｎ−ベンジルアミノ−６−フルオロ−
１，３−ジヒドロ−２，１−ベンズイソチアゾール−
２，２−ジオキシド
【０２５９】
【化５０】
【０２６０】ｍ．ｐ．：１７７−１７７．５℃
【０２６１】ＩＲ（ＫＢｒ）：１５０７，１３３６，１
３０５，１１３９，１１０３ｃｍ−１
【０２６２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．２９（ｂｒ，４
Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），９．８０（ｂ
ｒ，１Ｈ）
【０２６３】実施例２４の化合物の合成経路および合成
方法は、以下の通りである。
【０２６４】
【化５１】
【０２６５】４−フルオロ−２−ニトロトルエン（４
８．９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５６ｇ）を四
塩化炭素（３００ｍｌ）に溶解した。その撹拌溶液にベ
ンゾイルペルオキシド（０．７８ｇ）を添加した。その
混合溶液を９０分間、還流条件下で加熱して、さらにベ
ンゾイルペルオキシド（０．７８ｇ）をその混合溶液に
加えた。還流をさらに９０分続けた後、室温まで冷却し
た。その反応溶液を瀘過して沈澱を四塩化炭素で洗浄し
た。ろ液を減圧濃縮した。その粗生成物を減圧条件下
（１０２−１０７℃／０．９−２．５ｍｍＨｇ）で蒸留
して４−フルオロ−２−ニトロベンジルブロマイド（５
０．３ｇ）を得た。
【０２６６】
【化５２】
【０２６７】４−フルオロ−２−ニトロベンジルブロマ
イド（５０．１ｇ）と亜硫酸ナトリウム（２７．３ｇ）
を水（２００ｍｌ）に溶解し、還流条件下で、２．５時
間加熱した。その後、室温まで冷却した。減圧条件下で
溶媒を除去し、粗生成物にエタノール（１００ｍ１）を
添加した。生成物を瀘過によって単離して、４−フロオ
ロ−２−ニトロベンジルスルホン酸ナトリウム（５３．
８ｇ）を得た。
【０２６８】
【化５３】
【０２６９】４−フルオロ−２−ニトロベンジルスルホ
ン酸ナトリウム（５１．１２ｇ）を水（４５０ｍｌ）に
懸濁させて撹拌した溶液に二酸化白金（１．０ｇ）と
０．５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）を添加し
た。その混合溶液を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。
触媒を瀘去し、瀘液を減圧濃縮した。その生成物をメタ
ノール／ジエチルエーテルで再結晶を行ない、２−アミ
ノ−４−フルオロベンジルスルホン酸（１８．７ｇ）を
得た。
【０２７０】
【化５４】
【０２７１】２−アミノ−４−フルオロベンジルスルホ
ン酸（１１．０ｇ）を５０℃の三塩化ホスホリル（１０
０ｍｌ）に添加し、その混合溶液を還流下６時間加熱し
た。反応溶液を減圧濃縮後、得られた油状物を氷水中に
注いだ。その混合溶液が塩基性になるまで、０℃で水酸
化ナトリウム溶液を添加した。不溶物を瀘去し、水で洗
浄した。ろ液に塩酸溶液（ｐＨ＝２．５になるまで）を
添加した。粗生成物を瀘過して分離した。さらに粗生成
物を酢酸エチルに溶解して不溶物を瀘去した。ろ液を減
圧濃縮して、１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２，１
−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド（３．２
ｇ）を得た。
【０２７２】
【化５５】
【０２７３】１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２，１
−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド（２．５
７ｇ）を無水ピリジン（８ｍｌ）に溶解し撹拌して、そ
こにクロロギ酸エチルを窒素雰囲気下、０℃で添加し
た。混合溶液を３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。沈
澱に冷塩酸を添加してｐＨ＝６にした。得られた溶液を
酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９
５：５）で精製して１−エトキシカルボニル−１，３−
ジヒドロ−６−フルオロ−２，１−ベンズイソチアゾー
ル−２，２−ジオキシド（３．１ｇ）を得た。
【０２７４】
【化５６】
【０２７５】１−エトキシカルボニル−１，３−ジヒド
ロ−６−フルオロ−２，１−ベンズイソチアゾール−
２，２−ジオキシド（２．７８ｇ）を撹拌しながら、０
℃で、硝酸（９９％；２５ｍｌ）に滴下した。その混合
溶液を２時間撹拌した。この間、１０℃まで昇温させ
た。その反応溶液を氷水に注いだ後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和重曹水で洗浄した。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、さらに減圧濃縮した。得られた
粗生成物をメタノールで洗浄して５−ニトロ−１−エト
キシカルボニル−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−
２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキシド
（３．１１ｇ）を得た。
【０２７６】
【化５７】
【０２７７】エタノール（７５ｍｌ）に溶解した５−ニ
トロ−１−エトキシカルボニル−１，３−ジヒドロ−６
−フルオロ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−
ジオキシド（３．１１ｇ）中にアンモニアガスを還流条
件下で、３時間バブリングした。反応溶液を室温まで冷
却した後、減圧条件下で溶媒を除去した。沈澱に希塩酸
を添加して、ｐＨを７以下にした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮
した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（１％メタノール／酢酸エチル）で精製して５−ニ
トロ−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２，１−ベン
ズイソチアゾール−２，２−ジオキシド（０．９４ｇ）
を得た。
【０２７８】
【化５８】
【０２７９】合成方法は、実施例１に準じた。
【０２８０】実施例２５：
【０２８１】７Ｎ−〔３−（オキサゾル−５−イル）プ
ロピル〕アミノ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾジチ
アジン−３，３−ジオキシド・塩酸塩
【０２８２】
【化５９】
【０２８３】ｍ．ｐ．：２１１．０−２２０．５℃（分
解）
【０２８４】ＩＲ（ヌジョール）：１６１０，１１４８
ｃｍ−１
【０２８５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．４４（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０
３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５８（ｓ，２Ｈ），
３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（ｍ，２Ｈ）
【０２８６】実施例２５の化合物の合成経路および合成
方法は、以下の通りである。
【０２８７】
【化６０】
【０２８８】参照：（１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４
６，２０６５（１９８１），Ｐ．Ａ．Ｊａｃｏｂｉ．ｅ
ｔ ａｌ．、（２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３４，１
６５１（１９７８），Ｄ．Ｓｗｅｒｎ．ｅｔ ａｌ．
【０２８９】実施例２５の化合物は、実施例１３に準じ
て合成された。７−アミノ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−
ベンゾジチアジン−３，３−ジオキシド塩酸塩（７００
ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）と３−（オキサゾル−５−イ
ル）−プロパナール（３７０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）
とから標題化合物（５０５ｍｇ，収率５０％）を得た。
後者のアルデヒドは、上記の方法で合成した。
【０２９０】実施例２６：
【０２９１】７Ｎ−〔３−（３−ピリジル）プロピルア
ミノ〕−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチアジン
−３，３−ジオキシド
【０２９２】
【化６１】
【０２９３】ｍ．ｐ．：１６３−１６４℃
【０２９４】ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６５，１５１６，１
４７７，１３２９，１２１５，１１５０，１１１７ｃｍ
−１
【０２９５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．５１（ｂｒ，１
Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），７．６４（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５，８
Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），６．１８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６６（ｂｒ，１Ｈ），５．０３
（ｓ，２Ｈ），２．０１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．
６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），１．８１（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝３Ｈｚ）
【０２９６】実施例２６の化合物の合成経路および合成
方法は、以下の通りである。
【０２９７】
【化６２】
【０２９８】実施例２６の化合物は、実施例４および実
施例１３に準じて合成された。７−フェニルジアゾ−２
Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチアジン−３，３−
ジオキシド（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）と３−（３−
ピリジル）−プロパナール（１．０ｇ，８．５ｍｍｏ
ｌ）とから標題化合物（０．２２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）
を得た。
【０２９９】実施例２７：
【０３００】７Ｎ−〔３−（５−オキサゾリル）プロピ
ルアミノ〕−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチア
ジン−３，３−ジオキシド・塩酸塩
【０３０１】
【化６３】
【０３０２】ｍ．ｐ．：１９０−１９３℃
【０３０３】ＩＲ（ＫＢｒ）：２７６５，２６４５，１
５０８，１３４１，１３２６，１１５５，１１２９，１
０５９，９３１，６４９ｃｍ−１
【０３０４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．７０（ｂｒ，
１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ，２
Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．２４
（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９５（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０３０５】実施例２７の化合物の合成経路および合成
方法は、以下の通りである。
【０３０６】
【化６４】
【０３０７】実施例２７の化合物は、実施例４と実施例
１３に準じて合成された。７−フェニルジアゾ−２Ｈ，
４Ｈ−１，３，４−ベンゾキサチアジン−３，３−ジオ
キシド（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）と３−（オキサゾ
ル−５−イル）−プロパナール（１．２ｇ，８．６ｍｍ
ｏｌ）とから標題化合物（０．１３ｇ，０．４ｍｍｏ
ｌ）を得た。
【０３０８】実施例２８：
【０３０９】６−ベンジルアミノ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−２，２−
ジオキシド
【０３１０】
【化６５】
【０３１１】ｍ．ｐ．：１７２−１７３℃
【０３１２】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０５，３２５０，１
６８８，１５１３，１４９７，１３３１，１１６３ｃｍ
−１
【０３１３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．７８（ｂｒ，
１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．９７−
７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１
Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２
Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０３１４】実施例２８の化合物の合成経路および合成
方法は、以下の通りである。
【０３１５】
【化６６】
【０３１６】実施例２８の化合物は、実施例１３に準じ
て合成された。まず、中間体として、４−オキソ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−２，２
−ジオキシド１）（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と酢酸
（８０ｍｌ）と硫酸（７４ｇ）と硝酸（５６ｇ）とから
６−ニトロ−４オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，
１−ベンゾチアジン−２，２−ジオキシド（７００ｍ
ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を合成した。得られたその中間体
（４６０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド
（２４０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）とから標題化合物（１
５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１７】参考文献：１）Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏ
ｃｅｄ．Ｉｎｔ．，３，３３（１９７１）
【０３１８】
【発明の効果】本発明の新規なアミノベンゾサルタム誘
導体は、哺乳動物におけるリポキシゲナーゼ酵素の作用
を阻害する効果を有するもので、炎症性疾患、アレルギ
ー性疾患および心血管疾患等の治療に有用な化合物であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 275/06 279/02 285/01 285/15 285/16 291/08 417/06 ２１７ 417/12 ２１７ 419/12 // Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式、 【化１】 （式中、Ｚは−ＮＨ−，−Ｏ−，−ＣＨ2−，−ＯＣＨ2
    −，−ＳＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＮＲ2−，
    −ＣＲ3＝Ｎ−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−であり、ここ
    で、Ｒ2は水素、炭素数が１ないし４のアルキル基また
    はピリジンメチルであり、Ｒ3は炭素数が１から４まで
    のアルキル基であり、 Ｒ1は水素または炭素数が１から４までのアルキル基で
    あり、 Ｘは水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはトリフル
    オロメチルであり、 ｎは１から３までの数を示し、 Ｙはピリジル、オキサゾリル、環状の炭素原子が酸素で
    置換された炭素数が５から７までのシクロアルキル基ま
    たは置換されてもよいフェニル基であり、フェニル基上
    の置換基はハロゲン、炭素数が１から４までのアルキル
    基、炭素数が１から４までのアルコキシ基または炭素数
    が１から４までのハロ置換アルキル基であり、 置換基ＸおよびＹ（ＣＨ2）n−ＮＲ1−の位置は、ベン
    ゼン環上の置換可能ないかなる位置であってもよい、） で示される化合物であることを特徴とするアミノベンゾ
    サルタム化合物。
  2. 【請求項２】 Ｙがテトラヒドロピラニル、ピリジル、
    オキサゾリルまたは置換されてもよいフェニル基であ
    り、フェニル基上の置換基はフッ素、塩素、メチル、メ
    トキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ1が水素で
    あり、Ｘが水素またはフッ素であることを特徴とする請
    求項１記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  3. 【請求項３】 Ｚが−ＮＨ−であることを特徴とする請
    求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  4. 【請求項４】 Ｚが−Ｏ−であることを特徴とする請求
    項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが−ＣＨ2−であることを特徴とする
    請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが−ＯＣＨ2−であることを特徴とす
    る請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  7. 【請求項７】 Ｚが−ＳＣＨ2−であることを特徴とす
    る請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  8. 【請求項８】 Ｚが−ＣＨ2ＣＨ2−であることを特徴と
    する請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  9. 【請求項９】 Ｚが−ＣＲ3＝Ｎ−であることを特徴と
    する請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−であることを
    特徴とする請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｚが−ＣＨ2ＮＲ2−であり、Ｒ2が水
    素、メチルまたはピリジンメチルであることを特徴とす
    る請求項２記載のアミノベンゾサルタム化合物。
  12. 【請求項１２】 ５Ｎ−ベンジルアミノ−１，３−ジヒ
    ドロ−２，１−ベンズイソチアゾール−２，２−ジオキ
    シド。
  13. 【請求項１３】 ５Ｎ−ベンジルアミノ−６−フルオロ
    −１，３−ジヒドロ−２，１−ベンズイソチアゾール−
    ２，２−ジオキシド。
  14. 【請求項１４】 ７Ｎ−ベンジルアミノ−２Ｈ，４Ｈ−
    １，３，４，−ベンゾキサチアジン−３，３−ジオキシ
    ド。
  15. 【請求項１５】 ７Ｎ−（テトラヒドロピラン−３−イ
    ル）メチルアミノ−２Ｈ，４Ｈ−１，３，４−ベンゾキ
    ソチアジン−３，３−ジオキシド。
  16. 【請求項１６】 一般式、 【化２】 （式中、Ｙ′は水素、アミノ基、ニトロ基またはフェニ
    ルアゾ基であり、Ｚ′は−Ｏ−，−ＯＣＨ2−または−
    ＳＣＨ2−であり、置換基Ｙ′の位置は、ベンゼン環上
    の置換可能ないかなる位置であってもよい、） で示される化合物であることを特徴とするベンゾサルタ
    ム化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式、 【化３】 （式中、ニトロ基の位置は、ベンゼン環上の置換可能な
    いかなる位置であってもよい、） で示される化合物であることを特徴とするベンゾサルタ
    ム化合物。
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