JPH0788311B2 - ホスホジエステラ−ゼインヒビタ−及び環状ヌクレオチド類似体による涙分泌の刺激 - Google Patents
ホスホジエステラ−ゼインヒビタ−及び環状ヌクレオチド類似体による涙分泌の刺激Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 産業上の利用分野 本発明は涙の分泌を刺激する方法及び製剤に関する。よ
り詳細には本発明は涙腺組織における細胞内環状ヌクレ
オチドレベルを増大させる所定のホスホジエステラーゼ
インヒビター及び所定の環状ヌクレオチド類似体を含む
局所適用の薬剤により涙分泌を刺激することに関する。
り詳細には本発明は涙腺組織における細胞内環状ヌクレ
オチドレベルを増大させる所定のホスホジエステラーゼ
インヒビター及び所定の環状ヌクレオチド類似体を含む
局所適用の薬剤により涙分泌を刺激することに関する。
従来の技術 目が産生する涙液の量を増大させ及び／又は涙液の性質
を改質させることが望ましい状態は多数ある。具体的な
例は乾性角結膜炎、加齢乾性眼、スチーブンス−ジヨン
ソン症候群、眼球瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎、神経栄養眼
球表面疾患及び角膜露出を含みこれらに限定されない乾
性眼障害のスペクトルの治療を含む。加えて、コンタク
トレンズをつけている患者は最善のコンタクトレンズ使
用のための最適以下の涙産生速度を有し得る。涙産生が
増大すれば眼の安楽、コンタクトレンズの安楽を増大し
及びコンタクトレンズ着用を向上させるようである。よ
つてこれらの患者は涙の産生を増大させる薬剤から利点
を得よう。
を改質させることが望ましい状態は多数ある。具体的な
例は乾性角結膜炎、加齢乾性眼、スチーブンス−ジヨン
ソン症候群、眼球瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎、神経栄養眼
球表面疾患及び角膜露出を含みこれらに限定されない乾
性眼障害のスペクトルの治療を含む。加えて、コンタク
トレンズをつけている患者は最善のコンタクトレンズ使
用のための最適以下の涙産生速度を有し得る。涙産生が
増大すれば眼の安楽、コンタクトレンズの安楽を増大し
及びコンタクトレンズ着用を向上させるようである。よ
つてこれらの患者は涙の産生を増大させる薬剤から利点
を得よう。
涙腺はタンパク、及び異なる機構により水、電解質を分
泌する外分泌腺である。分泌を刺激するために細胞内の
遊離カルシウム濃度及び／又はアデノシン３′,5′−環
状モノホスフエート（環状AMP又はcAMP）の濃度を増大
させる作用薬を用いる。しかし、タンパクはエキソサイ
トーシスによつて分泌され、一方電解質及び水は細胞膜
の透過度がナトリウム、カリウム、クロリドに選択的に
増大されるにつれて分泌される。所定の作用薬は水及び
電解質の分泌を刺激し得るが、タンパクの分泌を刺激し
得ず、また逆になる。
泌する外分泌腺である。分泌を刺激するために細胞内の
遊離カルシウム濃度及び／又はアデノシン３′,5′−環
状モノホスフエート（環状AMP又はcAMP）の濃度を増大
させる作用薬を用いる。しかし、タンパクはエキソサイ
トーシスによつて分泌され、一方電解質及び水は細胞膜
の透過度がナトリウム、カリウム、クロリドに選択的に
増大されるにつれて分泌される。所定の作用薬は水及び
電解質の分泌を刺激し得るが、タンパクの分泌を刺激し
得ず、また逆になる。
環状ヌクレオチド、環状AMP及びグアノシン３′,5′−
環状モノホスフエート（環状GMP或はcGMP）は種々の代
識プロセスを調節することが知られている。環状AMPは
涙腺におけるエキソサイトーシスについての第２メツセ
ンジヤーとして機能すると言われてきた。ホスホジエス
テラーゼは、環状AMPと水との加水分解反応を触媒して
アデノシン５′−モノホスフエートを作ることにより環
状AMPを破壊し及び環状GMPと水との加水分解反応を触媒
してグアノシン５′−モノホスフエートを作ることによ
り環状GMPを破壊する能力のある酵素である。
環状モノホスフエート（環状GMP或はcGMP）は種々の代
識プロセスを調節することが知られている。環状AMPは
涙腺におけるエキソサイトーシスについての第２メツセ
ンジヤーとして機能すると言われてきた。ホスホジエス
テラーゼは、環状AMPと水との加水分解反応を触媒して
アデノシン５′−モノホスフエートを作ることにより環
状AMPを破壊し及び環状GMPと水との加水分解反応を触媒
してグアノシン５′−モノホスフエートを作ることによ
り環状GMPを破壊する能力のある酵素である。
ホスホジエステラーゼの種々の分子形態が組織及び細胞
内に分布されている。ホスホジエステラーゼを抑制する
薬剤は組織選択性反応を生じ得る（バイシヤウア（Weis
haur）、R.E.等、ジヤーナルオブメデイカルケミストリ
ー、28巻;537−545頁、1985年）。
内に分布されている。ホスホジエステラーゼを抑制する
薬剤は組織選択性反応を生じ得る（バイシヤウア（Weis
haur）、R.E.等、ジヤーナルオブメデイカルケミストリ
ー、28巻;537−545頁、1985年）。
ホスホジエステラーゼインヒビターテオフイリン、３−
イソブチル−１−メチルキサンチン（IBMX）、）及びペ
ントクスフイリン（pentoxfylline）は涙腺細胞内の環
状AMPレベルを増大させ及びイン・ビトロで涙腺組織片
或は細胞からのタンパク分泌を刺激することが知られて
いる（フリードマン（Friedman）ZY等、バイオケミカエ
トバイオフイジカアクタ675巻:40−45頁、1981年；ジヤ
ーン（Jahn）R.等、ヨーロピアンジヤーナルバイオケミ
ストリー126巻:623−629頁、1982年；モーデユート（Ma
uduit）P.等、アメリカンジヤーナルフイジオロジーJ.2
46巻:C37−C44、1984年；ダート（Dartt）DA等、ジヤー
ナルフイジオロジー（ロンドン）352巻:375−384頁、19
84年）。
イソブチル−１−メチルキサンチン（IBMX）、）及びペ
ントクスフイリン（pentoxfylline）は涙腺細胞内の環
状AMPレベルを増大させ及びイン・ビトロで涙腺組織片
或は細胞からのタンパク分泌を刺激することが知られて
いる（フリードマン（Friedman）ZY等、バイオケミカエ
トバイオフイジカアクタ675巻:40−45頁、1981年；ジヤ
ーン（Jahn）R.等、ヨーロピアンジヤーナルバイオケミ
ストリー126巻:623−629頁、1982年；モーデユート（Ma
uduit）P.等、アメリカンジヤーナルフイジオロジーJ.2
46巻:C37−C44、1984年；ダート（Dartt）DA等、ジヤー
ナルフイジオロジー（ロンドン）352巻:375−384頁、19
84年）。
細胞性環状ヌクレオチドレベルはまた細胞を透過し得る
環状ヌクレオチド類似体を外因的に加えることによつて
増大させることができる。細胞は環状AMP或は環状GMPを
透過し得ず、これよりこれらの化合物を外因的に加える
ことは細胞性環状ヌクレオチドレベルを高めない。
環状ヌクレオチド類似体を外因的に加えることによつて
増大させることができる。細胞は環状AMP或は環状GMPを
透過し得ず、これよりこれらの化合物を外因的に加える
ことは細胞性環状ヌクレオチドレベルを高めない。
外来の８−ブロモ環状AMP、ジブチリル環状AMP或はアデ
ノシン３′−５′−環状ホスホロチオエートはイン・ビ
トロで涙腺組織片は細胞からのタンパク分泌を刺激する
が、８−ブロモ環状GMPは刺激しないことが知られてい
る。（フリードマンZY等、バイオケミカエトバイオフイ
ジカアクタ675巻:40−45頁、1981年；ジヤーンR.等、ヨ
ーロピアンジヤーナルバイオケミストリー126巻:623−6
29頁、1982年；モーデユートP.等、アメリカンジヤーナ
ルフイジオロジーJ.246巻:C37−C44、1984年；ダートDA
等、ジヤーナルフイジオロジー（ロンドン）352巻:375
−384頁、1984年．） 必要とするものは眼球面に局所投与した際に涙の分泌を
刺激する薬剤である。局所投与方式はいくつかの利点を
有する。該方式は乾性眼障害を有する患者に注射する必
要を排除し、それにより全身的作用、治療費用、必要と
する薬剤の量を減小させる。
ノシン３′−５′−環状ホスホロチオエートはイン・ビ
トロで涙腺組織片は細胞からのタンパク分泌を刺激する
が、８−ブロモ環状GMPは刺激しないことが知られてい
る。（フリードマンZY等、バイオケミカエトバイオフイ
ジカアクタ675巻:40−45頁、1981年；ジヤーンR.等、ヨ
ーロピアンジヤーナルバイオケミストリー126巻:623−6
29頁、1982年；モーデユートP.等、アメリカンジヤーナ
ルフイジオロジーJ.246巻:C37−C44、1984年；ダートDA
等、ジヤーナルフイジオロジー（ロンドン）352巻:375
−384頁、1984年．） 必要とするものは眼球面に局所投与した際に涙の分泌を
刺激する薬剤である。局所投与方式はいくつかの利点を
有する。該方式は乾性眼障害を有する患者に注射する必
要を排除し、それにより全身的作用、治療費用、必要と
する薬剤の量を減小させる。
発明が解決しようとする問題点 よつて、本発明の目的は局所投与によつて涙の分泌を刺
激する改良された方法を提供することである。本発明の
別の目的は化合物を眼球面に局所投与することにより涙
腺分泌を刺激する改良された方法を提供することであ
る。また、乾性眼障害を治療する改良された方法を提供
することも目的である。本発明の別の目的は、注射等の
全身的治療なしで乾性眼障害の治療を容易にすることで
ある。それ以上の目的は眼の安楽を向上させる改良され
た局所適用用薬剤を提供することである。本発明の別の
目的はコンタクトレンズの着用及び安楽を高める局所適
用用薬剤を提供することである。それ以上の目的は涙腺
組織によつて産生される涙液の量を増大させる方法を提
供することである。発明の他の目的は一部において自明
であり及び一部において本明細書以降に現われる。
激する改良された方法を提供することである。本発明の
別の目的は化合物を眼球面に局所投与することにより涙
腺分泌を刺激する改良された方法を提供することであ
る。また、乾性眼障害を治療する改良された方法を提供
することも目的である。本発明の別の目的は、注射等の
全身的治療なしで乾性眼障害の治療を容易にすることで
ある。それ以上の目的は眼の安楽を向上させる改良され
た局所適用用薬剤を提供することである。本発明の別の
目的はコンタクトレンズの着用及び安楽を高める局所適
用用薬剤を提供することである。それ以上の目的は涙腺
組織によつて産生される涙液の量を増大させる方法を提
供することである。発明の他の目的は一部において自明
であり及び一部において本明細書以降に現われる。
発明の要約 問題点を解決するための手段 発明に従えば、涙腺組織において細胞内環状ヌクレオチ
ドレベルを増大させるホスホジエステラーゼインヒビタ
ー及び環状ヌクレオチド類似体を含む薬剤は、眼に局所
適用した際に有効に涙の分泌を刺激することがわかつ
た。涙分泌を刺激するこの方法は乾性眼障害の治療に有
用であり及び注射する必要を排除することによつてかか
る治療を容易にする。また、局所適用して涙腺分泌を刺
激することができる対応する製剤も見出した。製剤はホ
スホジエステラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド
類似体と眼科防腐剤とを含有する。製剤は代表的には生
理学的に適合したビヒクルを含有する。
ドレベルを増大させるホスホジエステラーゼインヒビタ
ー及び環状ヌクレオチド類似体を含む薬剤は、眼に局所
適用した際に有効に涙の分泌を刺激することがわかつ
た。涙分泌を刺激するこの方法は乾性眼障害の治療に有
用であり及び注射する必要を排除することによつてかか
る治療を容易にする。また、局所適用して涙腺分泌を刺
激することができる対応する製剤も見出した。製剤はホ
スホジエステラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド
類似体と眼科防腐剤とを含有する。製剤は代表的には生
理学的に適合したビヒクルを含有する。
方法は細胞内環状ヌクレオチドレベルを増大させ、それ
により涙分泌を刺激する化合物を眼球面に局所投与する
ことを含む。これらの化合物はホスホジエステラーゼイ
ンヒビター、例えば３−イソブチル−１−メチルキサン
チン（IBMX）、テオフイリン、並びにカフエイン、テオ
ブロミン、涙腺組織における環状ヌクレオチドレベルを
増大させるその他のメチルキサンチンを含むことができ
る。化合物はまた環状ヌクレオチド類似体、例えば８−
ブロモcAMP、ジブチリルcAMP、アデノシン３′−５′−
環状ホスホロチオエート、８−ブロモcGMP、その他の環
状ヌクレオチド誘導体を含む。これらの化合物は単独で
或は互いに組合わせて用いることができる。好ましいと
思われる化合物はIBMX及び８−ブロモcAMPである。
により涙分泌を刺激する化合物を眼球面に局所投与する
ことを含む。これらの化合物はホスホジエステラーゼイ
ンヒビター、例えば３−イソブチル−１−メチルキサン
チン（IBMX）、テオフイリン、並びにカフエイン、テオ
ブロミン、涙腺組織における環状ヌクレオチドレベルを
増大させるその他のメチルキサンチンを含むことができ
る。化合物はまた環状ヌクレオチド類似体、例えば８−
ブロモcAMP、ジブチリルcAMP、アデノシン３′−５′−
環状ホスホロチオエート、８−ブロモcGMP、その他の環
状ヌクレオチド誘導体を含む。これらの化合物は単独で
或は互いに組合わせて用いることができる。好ましいと
思われる化合物はIBMX及び８−ブロモcAMPである。
発明の実施において、いくつかの投与方式を用いること
ができる。例えば、化合物は点滴薬として或は軟膏、ゲ
ル又はリポソーム（liposome）の中に入れて眼に局所投
与することができる。更に、化合物はポンプ−カテーテ
ル系によつて涙液膜の中に注入することができる。その
他の実施態様において、化合物をコンタクトレンズに付
着させ及び／又はコンタクトレンズの中に加入させ或は
コンタクトレンズによつて運ばせ或は膜を含む連続の或
は他の選択放出手段の内に収容させ、それによつて眼球
表面に接触させる。
ができる。例えば、化合物は点滴薬として或は軟膏、ゲ
ル又はリポソーム（liposome）の中に入れて眼に局所投
与することができる。更に、化合物はポンプ−カテーテ
ル系によつて涙液膜の中に注入することができる。その
他の実施態様において、化合物をコンタクトレンズに付
着させ及び／又はコンタクトレンズの中に加入させ或は
コンタクトレンズによつて運ばせ或は膜を含む連続の或
は他の選択放出手段の内に収容させ、それによつて眼球
表面に接触させる。
眼に局所適用した際に涙液分泌を刺激するのに有効な前
記の薬剤の開発はいくつかの理由で予期されない。第１
に、主涙腺は眼の表面に露出されておらず、眼球表面と
比較的大きい拡散距離離れて存在する。主涙腺は表面に
一連の微視的管を通してのみ接続される。よつて、血管
に注入した薬剤は主涙腺細胞組織に達し得るが、局所適
用した薬剤は該組織に達しそうもないと考えられる。第
２に、結膜内には副涙腺の微視的な一群があるとはい
え、不十分な涙液組織量は単に副腺に対して作用しよう
とするアプローチの成功を排除することが予想されよ
う。
記の薬剤の開発はいくつかの理由で予期されない。第１
に、主涙腺は眼の表面に露出されておらず、眼球表面と
比較的大きい拡散距離離れて存在する。主涙腺は表面に
一連の微視的管を通してのみ接続される。よつて、血管
に注入した薬剤は主涙腺細胞組織に達し得るが、局所適
用した薬剤は該組織に達しそうもないと考えられる。第
２に、結膜内には副涙腺の微視的な一群があるとはい
え、不十分な涙液組織量は単に副腺に対して作用しよう
とするアプローチの成功を排除することが予想されよ
う。
発明の説明 発明に従えば、涙分泌を、涙腺組織において細胞内環状
ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジエステラーゼ
インヒビター及び環状ヌクレオチド類似体を含む局所適
用の薬剤で刺激する。より詳細には、これらのホスホジ
エステラーゼインヒビターはIBMXを含むメチルキサンチ
ン及びテオフイリンを含むことができ、これらに限定さ
れない。具体例によれば、環状ヌクレオチド類似体は８
−ブロモ環状AMP、８−ブロモ環状GMPを含むことがで
き、これらに限定されない。それ以上の実施ではホスホ
ジエステラーゼインヒビターと血管作動性腸管ペプチド
或はメラノトロピンレセプタを活性化する消化管ホルモ
ン及び／又は生物学的に活性なペプチドとの組合せを用
いる。
ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジエステラーゼ
インヒビター及び環状ヌクレオチド類似体を含む局所適
用の薬剤で刺激する。より詳細には、これらのホスホジ
エステラーゼインヒビターはIBMXを含むメチルキサンチ
ン及びテオフイリンを含むことができ、これらに限定さ
れない。具体例によれば、環状ヌクレオチド類似体は８
−ブロモ環状AMP、８−ブロモ環状GMPを含むことがで
き、これらに限定されない。それ以上の実施ではホスホ
ジエステラーゼインヒビターと血管作動性腸管ペプチド
或はメラノトロピンレセプタを活性化する消化管ホルモ
ン及び／又は生物学的に活性なペプチドとの組合せを用
いる。
発明による製剤は、非制限例の方法で、点滴薬として或
は軟膏、ゲル或はリポソームに入れて動物やヒトの眼に
適用することができる。更に、化合物はポンプ−カテー
テル系を経て涙液膜の中に注入してもよい。他の実施態
様において、化合物を連続の或は選択的放出手段、例え
ばオキユサートＲ（OcusertR）系（カリホルニア、パロ
ウアルトウ在、アルザコーポレーシヨン）において用い
られる膜（これらに限定されない）のような膜の中に収
容させることができる。それ以上の具体例として、化合
物をコンタクトレンズに結合させ、該レンズにより運び
及び／又は該レンズの内に収容させて眼の上に置くこと
ができる。通常、適用方式は化合物が涙液膜の中に入る
か或は眼の表面に接触するようなものであることが望ま
しい。
は軟膏、ゲル或はリポソームに入れて動物やヒトの眼に
適用することができる。更に、化合物はポンプ−カテー
テル系を経て涙液膜の中に注入してもよい。他の実施態
様において、化合物を連続の或は選択的放出手段、例え
ばオキユサートＲ（OcusertR）系（カリホルニア、パロ
ウアルトウ在、アルザコーポレーシヨン）において用い
られる膜（これらに限定されない）のような膜の中に収
容させることができる。それ以上の具体例として、化合
物をコンタクトレンズに結合させ、該レンズにより運び
及び／又は該レンズの内に収容させて眼の上に置くこと
ができる。通常、適用方式は化合物が涙液膜の中に入る
か或は眼の表面に接触するようなものであることが望ま
しい。
発明によるイン・ビボの例を乾性眼を有するウサギにつ
いて実施した。乾性眼障害は主涙腺から涙液膜に液を運
ぶ管を手術によつて閉止し及び瞬膜（nictitans）及び
ハルダー腺を手術によつて取り除いて作る。これは眼の
表面に在る副腺のみをそのまま残す。これらのウサギ
は、手術後すぐに涙産生の低下によると考えられる知見
であり及び乾性眼の特徴である涙液膜重量オスモル濃度
の増大を発現する。ウサギを用いた眼の試験の結果は人
と密接な相関関係を有し、よつて結果はヒトに進めるこ
とが認められる。
いて実施した。乾性眼障害は主涙腺から涙液膜に液を運
ぶ管を手術によつて閉止し及び瞬膜（nictitans）及び
ハルダー腺を手術によつて取り除いて作る。これは眼の
表面に在る副腺のみをそのまま残す。これらのウサギ
は、手術後すぐに涙産生の低下によると考えられる知見
であり及び乾性眼の特徴である涙液膜重量オスモル濃度
の増大を発現する。ウサギを用いた眼の試験の結果は人
と密接な相関関係を有し、よつて結果はヒトに進めるこ
とが認められる。
メチルキサンチンホスホジエステラーゼインヒビター或
は環状ヌクレオチド類似体を有し及び有しない局所適用
の等張緩衝溶液の涙液膜重量オスモル濃度に対する効果
を乾性眼のウサギにおいて研究した。全ての試験点滴薬
は容積が10マイクロリツトル（μ）であつた。涙液試
料をマイクロピペツト系により、Arch Ophthalmol96巻:
677頁、1978、ギルバード（Gilbard）等による「乾性角
結膜炎における涙液マイクロ容量のオスモル濃度」なる
表題の論文に記載されている方法で採取した。重量オス
モル濃度は凝固点降下によつて測定した。
は環状ヌクレオチド類似体を有し及び有しない局所適用
の等張緩衝溶液の涙液膜重量オスモル濃度に対する効果
を乾性眼のウサギにおいて研究した。全ての試験点滴薬
は容積が10マイクロリツトル（μ）であつた。涙液試
料をマイクロピペツト系により、Arch Ophthalmol96巻:
677頁、1978、ギルバード（Gilbard）等による「乾性角
結膜炎における涙液マイクロ容量のオスモル濃度」なる
表題の論文に記載されている方法で採取した。重量オス
モル濃度は凝固点降下によつて測定した。
下記のプロトコルを用いて局所適用のメチルキサンチン
或は環状ヌクレオチド類似体の作用を試験した。ゼロ時
間において、涙液試料を採取して重量オスモル濃度を測
定した。１分して試験点滴薬を注入した。６分及び16分
して涙液試料を採取して重量オスモル濃度を測定した。
16分の試料の後５分待つた後各々の時に上記の順序を何
回か繰り返して追加の点滴薬を試験した。
或は環状ヌクレオチド類似体の作用を試験した。ゼロ時
間において、涙液試料を採取して重量オスモル濃度を測
定した。１分して試験点滴薬を注入した。６分及び16分
して涙液試料を採取して重量オスモル濃度を測定した。
16分の試料の後５分待つた後各々の時に上記の順序を何
回か繰り返して追加の点滴薬を試験した。
下記の点滴薬を試験眼の中に注入し、かかる各注入の後
に、試験試料を次に挙げる通りにして採取した:1）緩衝
溶液、２）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似
体を低い投与量で含有する緩衝溶液、３）緩衝溶液、
４）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を中
位の投与量で含有する緩衝溶液、５）緩衝溶液、６）メ
チルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を一層高い
投与量で含有する緩衝溶液。加えて、１例（第２図）は
また次をも含むものであつた:7）緩衝溶液、８）メチル
キサンチンを尚一層高い投与量で含有する緩衝溶液。結
果を第1A、1B、1C図、第2A、2B、2C、2D図、第3A、3B、
3C図、第4A、4B、4C図、第5A、5B、5C図に示し、第１、
２、３、４、５図は各々同じウサギから得た結果を表わ
す。
に、試験試料を次に挙げる通りにして採取した:1）緩衝
溶液、２）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似
体を低い投与量で含有する緩衝溶液、３）緩衝溶液、
４）メチルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を中
位の投与量で含有する緩衝溶液、５）緩衝溶液、６）メ
チルキサンチン或は環状ヌクレオチド類似体を一層高い
投与量で含有する緩衝溶液。加えて、１例（第２図）は
また次をも含むものであつた:7）緩衝溶液、８）メチル
キサンチンを尚一層高い投与量で含有する緩衝溶液。結
果を第1A、1B、1C図、第2A、2B、2C、2D図、第3A、3B、
3C図、第4A、4B、4C図、第5A、5B、5C図に示し、第１、
２、３、４、５図は各々同じウサギから得た結果を表わ
す。
第１図はIBMXを用いて得られた結果を表わす。10μ点
滴薬中に与えたIBMXの濃度はＡ）0.3mM、Ｂ）1.0mM、
Ｃ）3.0mMであつた。第１図に示す通りに、IBMXを含有
する緩衝溶液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重
量オスモル濃度を低下させる。図は、また、涙液膜重量
オスモル濃度の投与量依存性減少を示し、その減少は緩
衝液単独の効果よりも著しく一層はつきりしていた。こ
のことは涙液分泌におけるIBMX刺激の投与量依存性増大
を反映している。
滴薬中に与えたIBMXの濃度はＡ）0.3mM、Ｂ）1.0mM、
Ｃ）3.0mMであつた。第１図に示す通りに、IBMXを含有
する緩衝溶液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重
量オスモル濃度を低下させる。図は、また、涙液膜重量
オスモル濃度の投与量依存性減少を示し、その減少は緩
衝液単独の効果よりも著しく一層はつきりしていた。こ
のことは涙液分泌におけるIBMX刺激の投与量依存性増大
を反映している。
第２図はテオフイリンを用いて得られた結果を表わす。
10μ点滴薬中に与えたテオフイリンの濃度はＡ）3.0m
M、Ｂ）10.0mM、Ｃ）30.0mM、Ｄ）60.0mMであつた第２
図に示す通りに、60mMのテオフイリンを含有する緩衝溶
液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモル
濃度を低下させる。このことは涙液分泌におけるテオフ
イリン刺激の増大を反映している。
10μ点滴薬中に与えたテオフイリンの濃度はＡ）3.0m
M、Ｂ）10.0mM、Ｃ）30.0mM、Ｄ）60.0mMであつた第２
図に示す通りに、60mMのテオフイリンを含有する緩衝溶
液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オスモル
濃度を低下させる。このことは涙液分泌におけるテオフ
イリン刺激の増大を反映している。
第３図はIBMX、グルカゴン、IBMXとグルカゴンとの組合
せにより得られた結果を表わす。グルカゴンは、眼球面
に局所投与した際に涙液膜重量オスモル濃度の投与量依
存性低下を生ずる消化管ペプチドである。IBMXとグルカ
ゴンとを組合わせて試験して２つが涙液膜重量オスモル
濃度に対し相乗効果を有するかどうかを求めた。20μ
点滴薬中に与えた濃度は次の通りであつた:A）グルカゴ
ン３×10-6M、Ｂ）IBMX0.5mM、３）グルカゴン３×10-6
M及びIBMX0.5mM。第３図に示す通りに、グルカゴンとIB
MXとの組合せはグルカゴンか或はIBMXのいずれか単独の
場合よりも一層有効に涙液膜重量オスモル濃度を低下さ
せる。
せにより得られた結果を表わす。グルカゴンは、眼球面
に局所投与した際に涙液膜重量オスモル濃度の投与量依
存性低下を生ずる消化管ペプチドである。IBMXとグルカ
ゴンとを組合わせて試験して２つが涙液膜重量オスモル
濃度に対し相乗効果を有するかどうかを求めた。20μ
点滴薬中に与えた濃度は次の通りであつた:A）グルカゴ
ン３×10-6M、Ｂ）IBMX0.5mM、３）グルカゴン３×10-6
M及びIBMX0.5mM。第３図に示す通りに、グルカゴンとIB
MXとの組合せはグルカゴンか或はIBMXのいずれか単独の
場合よりも一層有効に涙液膜重量オスモル濃度を低下さ
せる。
第４図は８−ブロモcAMPを用いて得られた結果を表わ
す。10マイクロリツトルの点滴薬中に与えた８−ブロモ
cAMPの濃度はＡ）1.0mM、Ｂ）3.0mM、Ｃ）10.0mMであつ
た。第４図に示す通りに、８−ブロモcAMPを含有する緩
衝溶液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オス
モル濃度を低下させる。このこと涙液分泌における８−
ブロモcAMP刺激の増大を反映している。
す。10マイクロリツトルの点滴薬中に与えた８−ブロモ
cAMPの濃度はＡ）1.0mM、Ｂ）3.0mM、Ｃ）10.0mMであつ
た。第４図に示す通りに、８−ブロモcAMPを含有する緩
衝溶液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オス
モル濃度を低下させる。このこと涙液分泌における８−
ブロモcAMP刺激の増大を反映している。
第５図は８−ブロモcGMPを用いて得られた結果を表わ
す。10マイクロリツトルの点滴薬中に与えた８−ブロモ
cGMPの濃度はａ）1.0mM、Ｂ）3.0mM、Ｃ）10.0mMであつ
た。第５図に示す通りに、８−ブロモcGMPを含有する緩
衝溶液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オス
モル濃度を低下させる。このことは８−ブロモcGMPによ
り刺激された涙液分泌の増大を反映している。
す。10マイクロリツトルの点滴薬中に与えた８−ブロモ
cGMPの濃度はａ）1.0mM、Ｂ）3.0mM、Ｃ）10.0mMであつ
た。第５図に示す通りに、８−ブロモcGMPを含有する緩
衝溶液は緩衝液単独の場合よりも有効に涙液膜重量オス
モル濃度を低下させる。このことは８−ブロモcGMPによ
り刺激された涙液分泌の増大を反映している。
更に発明に従えば、局所涙液刺激製剤は、涙腺組織にお
いて環状ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジエス
テラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド類似体を適
当な防腐剤と組合わせて作る。製剤は、代表的にはまた
当業者が慣用の基準を用いて選び得るような生理学的に
適合し得るビヒクルをも含有する。ビヒクルは公知の眼
科ビヒクルから選ぶのがよく、このようなビヒクルは下
記を含みこれらに限定されない：水、ポリエーテル例え
ばポリエチレングリコール、ポリビニル例えばポリビニ
ルアルコール、ポビドン、セルロース誘導体例えばメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
石油誘導体例えば鉱油、白色ワセリン、動物脂肪例えば
ラノリン、植物脂肪例えばピーナツツ油、アクリル酸の
ポリマー例えばカルボキシポリメチレンゲル、多糖例え
ばデキストラン、グリコサミノグリカン例えばナトリウ
ムヒアルロネート、塩例えば塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム。好ましい１つのビヒクルは次の組成を有する非毒
性の眼科製剤である：カリウム約22.0〜43.0ミリモル／
リツトル、重炭酸塩約29.0〜50.0ミリモル／リツトル、
ナトリウム約130.0140.0ミリモル／リツトル、クロリド
約118.0〜136.5ミリモル／リツトル。
いて環状ヌクレオチドレベルを増大させるホスホジエス
テラーゼインヒビター或は環状ヌクレオチド類似体を適
当な防腐剤と組合わせて作る。製剤は、代表的にはまた
当業者が慣用の基準を用いて選び得るような生理学的に
適合し得るビヒクルをも含有する。ビヒクルは公知の眼
科ビヒクルから選ぶのがよく、このようなビヒクルは下
記を含みこれらに限定されない：水、ポリエーテル例え
ばポリエチレングリコール、ポリビニル例えばポリビニ
ルアルコール、ポビドン、セルロース誘導体例えばメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
石油誘導体例えば鉱油、白色ワセリン、動物脂肪例えば
ラノリン、植物脂肪例えばピーナツツ油、アクリル酸の
ポリマー例えばカルボキシポリメチレンゲル、多糖例え
ばデキストラン、グリコサミノグリカン例えばナトリウ
ムヒアルロネート、塩例えば塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム。好ましい１つのビヒクルは次の組成を有する非毒
性の眼科製剤である：カリウム約22.0〜43.0ミリモル／
リツトル、重炭酸塩約29.0〜50.0ミリモル／リツトル、
ナトリウム約130.0140.0ミリモル／リツトル、クロリド
約118.0〜136.5ミリモル／リツトル。
ホスホジエステラーゼインヒビター防腐剤はソルビン
酸、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、チメロ
サールを含み、これらに限定されない。環状ヌクレオチ
ド類似体についての防腐剤はクロルヘキシジンを含み、
これに限定されない。当業者が慣用の基準を用いて運び
得るようなその他の防腐剤も適当である。一般的に言え
ば、ビヒクル及び防腐剤は共にホスホジエステラーゼイ
ンヒビター及び環状ヌクレオチド類似体と生理学的に適
合し得るべきであり、これらの化合物の分泌資源活性を
不活性にするべきでない。
酸、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、チメロ
サールを含み、これらに限定されない。環状ヌクレオチ
ド類似体についての防腐剤はクロルヘキシジンを含み、
これに限定されない。当業者が慣用の基準を用いて運び
得るようなその他の防腐剤も適当である。一般的に言え
ば、ビヒクル及び防腐剤は共にホスホジエステラーゼイ
ンヒビター及び環状ヌクレオチド類似体と生理学的に適
合し得るべきであり、これらの化合物の分泌資源活性を
不活性にするべきでない。
発明に従えば、製剤の１つの例はIBMXと、ビヒクルとし
て前述の非毒性眼科製剤と、クロルヘキシジンとを含有
して眼の中に点滴薬の形で注入する。別の例は８−ブロ
モcAMPと、前述の非毒性眼科製剤と、クロルヘキシジン
とから成る。
て前述の非毒性眼科製剤と、クロルヘキシジンとを含有
して眼の中に点滴薬の形で注入する。別の例は８−ブロ
モcAMPと、前述の非毒性眼科製剤と、クロルヘキシジン
とから成る。
以上より、先の記述から明らかになつた目的の内上述し
た目的は有効に達成されることがわかるであろう。上記
の方法の実施において及び上記の製剤の配合において発
明の範囲から逸脱しないでいくつかの変更を行ない得る
ので、上記の説明の内に含まれる全ての事項は例示とし
て解釈されるつもりであつて限定する意味に解釈される
つもりのものではない。
た目的は有効に達成されることがわかるであろう。上記
の方法の実施において及び上記の製剤の配合において発
明の範囲から逸脱しないでいくつかの変更を行ない得る
ので、上記の説明の内に含まれる全ての事項は例示とし
て解釈されるつもりであつて限定する意味に解釈される
つもりのものではない。
よつて、本発明は発明の範囲或は精神から逸脱しないで
他の特定の形で具体化し得よう。
他の特定の形で具体化し得よう。
第1A、1B及び1C図はウサギによる発明の実施から得られ
た結果を表わす。特には、第1A、1B及び1C図はウサギの
眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及びその後に
同じ眼を発明に従がつてIBMXをそれぞれ濃度0.3mM、1.0
mM及び3.0mMで含有する緩衝溶液によつて処理して採取
した涙液試料の重量オスモル濃度の時間の関数としての
グラフである。 第2A、2B、2C及び2D図はウサギによる発明の実施から得
られた結果を表わす。特には、第2A、2B、2C及び2D図は
ウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及び
その後に同じ眼を発明に従がつてテオフイリンを濃度3.
0mM、10.0mM、30.0mM及び60.0mMで含有する緩衝溶液に
よつて処理して採取した涙液試料の重量オスモル濃度の
時間の関数としてのグラフである。 第3A、3B及び3C図はウサギによる発明のそれ以上の実施
から得られた結果を表わす。 第3A図はウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取して涙液
試料及びその後に同じ眼を発明に従がい３×10-6Mのグ
ルカゴンを含有する緩衝溶液で処理して採取した涙液試
料の重量オスモル濃度の時間関数としてのグラフであ
る。 第3B図はウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液
試料及びその後に同じ眼を発明に従がい0.5mMのIBMXを
含有する緩衝溶液で処理して採取した涙液試料の重量オ
スモル濃度の時間関数としてのグラフである。 第3C図はウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液
試料及びその後に同じ眼を発明に従がい３×10-6Mのグ
ルカゴン及び0.5mMのIBMXを含有する緩衝溶液で処理し
て採取した涙液試料の重量オスモル濃度の時間関数とし
てのグラフである。 第4A、4B及び4C図はウサギによる発明の実施から得られ
た結果を表わす。特には、第4A、4B及び4C図はウサギの
眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及びその後に
同じ眼を発明に従がつて８−ブロモcAMPを濃度1.0mM、
3.0mM及び10.0mMで含有する緩衝溶液によつて処理して
採取した涙液試料の重量オスモル濃度の時間の関数とし
てのグラフである。 第5A、5B及び5C図はウサギによる発明の実施から得られ
た結果を表わす。特には、第5A、5B及び5C図はウサギの
眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及びその後に
同じ眼を発明に従がつて８−ブロモcGMPを濃度1.0mM、
3.0mM及び10.0mMで含有する緩衝溶液によつて処理して
採取した涙液試料の重量オスモル濃度の時間の関数とし
てのグラフである。
た結果を表わす。特には、第1A、1B及び1C図はウサギの
眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及びその後に
同じ眼を発明に従がつてIBMXをそれぞれ濃度0.3mM、1.0
mM及び3.0mMで含有する緩衝溶液によつて処理して採取
した涙液試料の重量オスモル濃度の時間の関数としての
グラフである。 第2A、2B、2C及び2D図はウサギによる発明の実施から得
られた結果を表わす。特には、第2A、2B、2C及び2D図は
ウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及び
その後に同じ眼を発明に従がつてテオフイリンを濃度3.
0mM、10.0mM、30.0mM及び60.0mMで含有する緩衝溶液に
よつて処理して採取した涙液試料の重量オスモル濃度の
時間の関数としてのグラフである。 第3A、3B及び3C図はウサギによる発明のそれ以上の実施
から得られた結果を表わす。 第3A図はウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取して涙液
試料及びその後に同じ眼を発明に従がい３×10-6Mのグ
ルカゴンを含有する緩衝溶液で処理して採取した涙液試
料の重量オスモル濃度の時間関数としてのグラフであ
る。 第3B図はウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液
試料及びその後に同じ眼を発明に従がい0.5mMのIBMXを
含有する緩衝溶液で処理して採取した涙液試料の重量オ
スモル濃度の時間関数としてのグラフである。 第3C図はウサギの眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液
試料及びその後に同じ眼を発明に従がい３×10-6Mのグ
ルカゴン及び0.5mMのIBMXを含有する緩衝溶液で処理し
て採取した涙液試料の重量オスモル濃度の時間関数とし
てのグラフである。 第4A、4B及び4C図はウサギによる発明の実施から得られ
た結果を表わす。特には、第4A、4B及び4C図はウサギの
眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及びその後に
同じ眼を発明に従がつて８−ブロモcAMPを濃度1.0mM、
3.0mM及び10.0mMで含有する緩衝溶液によつて処理して
採取した涙液試料の重量オスモル濃度の時間の関数とし
てのグラフである。 第5A、5B及び5C図はウサギによる発明の実施から得られ
た結果を表わす。特には、第5A、5B及び5C図はウサギの
眼を緩衝溶液で処理して採取した涙液試料及びその後に
同じ眼を発明に従がつて８−ブロモcGMPを濃度1.0mM、
3.0mM及び10.0mMで含有する緩衝溶液によつて処理して
採取した涙液試料の重量オスモル濃度の時間の関数とし
てのグラフである。
Claims (22)
- 【請求項１】涙腺組織における細胞内環状ヌクレオチド
レベルの増大を引き起こすホスホジエステラーゼインヒ
ビター及び環状ヌクレオチド類似体から成る群より選ぶ
少なくとも１種の化合物の有効量と眼科防腐剤とを含む
ヒト及び動物において眼球面に局所投与した際に涙分泌
を刺激する製剤。 - 【請求項２】前記ホスホジエステラーゼインヒビターが
メチルキサンチンである特許請求の範囲第１項記載の製
剤。 - 【請求項３】前記ホスホジエステラーゼインヒビターを
３−イソブチル−１−メチルキサンチン及びテオフィリ
ンから成る群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の製
剤。 - 【請求項４】前記ホスホジエステラーゼインヒビターを
カフェイン及びテオブロミンから成る群より選ぶ特許請
求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項５】更にグルカゴンを含む特許請求の範囲第１
項記載の製剤。 - 【請求項６】前記環状ヌクレオチド類似体を８−ブロモ
環状AMP及び８−ブロモ環状GMPから成る群より選ぶ特許
請求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項７】前記環状ヌクレオチド類似体をジブチリル
環状AMP、アデノシン３′−５′環状ホスホロチオエー
トから成る群より選ぶ特許請求の範囲第１項記載の製
剤。 - 【請求項８】更に生理学的に適合したビヒクルを含む特
許請求の範囲第１項記載の製剤。 - 【請求項９】前記ビヒクルをポリエーテル、ポリビニ
ル、セルロース誘導体、鉱油、白色ワセリン、アクリル
酸のポリマー、ラノリン、多糖から成る群から選ぶ特許
請求の範囲第８項記載の製剤。 - 【請求項１０】前記ホスホジエステラーゼインヒビター
が３−イソブチル−１−メチルキサンチンであり、前記
防腐剤がクロルヘキシジンであり、前記ビヒクルが下
記： カリウム約22.0〜43.0ミリモル／リットルと、 重炭酸塩約29.0〜50.0ミリモル／リットルと、 ナトリウム約130.0〜140.0ミリモル／リットルと、 クロリド約118.0〜136.5ミリモル／リットル とを含む特許請求の範囲第８項記載の製剤。 - 【請求項１１】前記環状ヌクレオチド類似体が８−ブロ
モcAMPであり、前記防腐剤がクロルヘキシジンであり、
前記ビヒクルが下記： カリウム約22.0〜43.0ミリモル／リットルと、 重炭酸塩約29.0〜50.0ミリモル／リットルと、 ナトリウム約130.0〜140.0ミリモル／リットルと、 クロリド約118.0〜136.5ミリモル／リットル とを含む特許請求の範囲第８項記載の製剤。 - 【請求項１２】ヒト及び動物において眼球面に局所投与
した際に涙分泌を刺激する製剤の製造方法であって、涙
腺組織における細胞内環状ヌクレオチドレベルの増大を
引き起こすホスホジエステラーゼインヒビター及び環状
ヌクレオチド類似体から成る群より選ぶ少なくとも１種
の化合物の有効量と眼科防腐剤とを混合することを特徴
とする、上記の製造方法。 - 【請求項１３】前記ホスホジエステラーゼインヒビター
がメチルキサンチンである特許請求の範囲第12項記載の
製造方法。 - 【請求項１４】前記ホスホジエステラーゼインヒビター
を３−イソブチル−１−メチルキサンチン及びテオフィ
リンから成る群より選ぶ特許請求の範囲第12項記載の製
造方法。 - 【請求項１５】前記ホスホジエステラーゼインヒビター
をカフェイン及びテオブロミンから成る群より選ぶ特許
請求の範囲第12項記載の製造方法。 - 【請求項１６】更にグルカゴンを含有させる特許請求の
範囲第12項記載の製造方法。 - 【請求項１７】前記環状ヌクレオチド類似体を８−ブロ
モ環状AMP及び８−ブロモ環状GMPから成る群より選ぶ特
許請求の範囲第12項記載の製造方法。 - 【請求項１８】前記環状ヌクレオチド類似体をジブチリ
ル環状AMP、アデノシン３′−５′環状ホスホロチオエ
ートから成る群より選ぶ特許請求の範囲第12項記載の製
造方法。 - 【請求項１９】更に生理学的に適合したビヒクルを含有
させる特許請求の範囲第12項記載の製造方法。 - 【請求項２０】前記ビヒクルをポリエーテル、ポリビニ
ル、セルロース誘導体、鉱油、白色ワセリン、アクリル
酸のポリマー、ラノリン、多糖から成る群から選ぶ特許
請求の範囲第19項記載の製造方法。 - 【請求項２１】前記ホスホジエステラーゼインヒビター
が３−イソブチル−１−メチルキサンチンであり、前記
防腐剤がクロルヘキシジンであり、前記ビヒクルが下
記： カリウム約22.0〜43.0ミリモル／リットルと、 重炭酸塩約29.0〜50.0ミリモル／リットルと、 ナトリウム約130.0〜140.0ミリモル／リットルと、 クロリド約118.0〜136.5ミリモル／リットル とを含む特許請求の範囲第19項記載の製造方法。 - 【請求項２２】前記環状ヌクレオチド類似体が８−ブロ
モcAMPであり、前記防腐剤がクロルヘキシジンであり、
前記ビヒクルが下記： カリウム約22.0〜43.0ミリモル／リットルと、 重炭酸塩約29.0〜50.0ミリモル／リットルと、 ナトリウム約130.0〜140.0ミリモル／リットルと、 クロリド約118.0〜136.5ミリモル／リットル とを含む特許請求の範囲第19項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US830997 | 1986-02-19 | ||
| US06/830,997 US4753945A (en) | 1986-02-19 | 1986-02-19 | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62246524A JPS62246524A (ja) | 1987-10-27 |
| JPH0788311B2 true JPH0788311B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=25258069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62033582A Expired - Fee Related JPH0788311B2 (ja) | 1986-02-19 | 1987-02-18 | ホスホジエステラ−ゼインヒビタ−及び環状ヌクレオチド類似体による涙分泌の刺激 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753945A (ja) |
| EP (1) | EP0234854B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0788311B2 (ja) |
| DE (1) | DE3769812D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020095437A1 (ja) | 2018-11-09 | 2020-05-14 | にってステンレス株式会社 | フェライト系ステンレス鋼板 |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4938965A (en) * | 1987-07-22 | 1990-07-03 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Ocular delivery of prophylactic agents |
| US4975428A (en) * | 1988-05-31 | 1990-12-04 | Iolab Corporation | Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors |
| DK0406210T3 (da) * | 1989-06-29 | 1995-12-04 | Univ Washington | Ophthalmisk præparat |
| CA2052193A1 (en) * | 1990-09-28 | 1992-03-29 | Norio Takasugi | Topical powder composition containing cyclic amp derivative |
| US5545617A (en) * | 1993-11-12 | 1996-08-13 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutic regulation of abnormal conjunctival goblet cell mucous secretion |
| US5900407A (en) * | 1997-02-06 | 1999-05-04 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds |
| US6921755B2 (en) * | 1998-02-06 | 2005-07-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists |
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