JPH04211011A - 局所投与用薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野】本発明は、粘液膜が存在する上皮
組織へ薬剤を浸透させる分野に関する。薬剤を投与する
このような組織には、鼻孔組織、肺組織、直腸組織、傾
倒組織、肺組織、子宮組織および胃腸組織がある。特に
、本発明は、眼の角膜等の組織、例えば強膜や結膜組織
への眼薬やその他の治療薬の浸透を増強する局所投与用
薬剤組成物に関する。 ［０００２］

【従来の技術】眼薬の治療効果を上げるためには、一般
に、眼薬を角膜に浸透させて、眼の房水、眼様体突起や
その他の組織がこれを吸収できるようにすることが必要
である。ただし、この−殻内規則には特別な例外がある
。すなわち、例えば、角膜外面への作用により治療効果
を発揮する眼薬や薬剤（例示すれば、眼の苦痛緩和およ
び／または眼の乾燥症や刺激症の治療に有効な眼薬や薬
剤）はこの例外である。ところが、眼内部の生理学的機
能に関与する症状（例えば、緑内障、糖尿性網膜症や白
内障等）の治療では、一般に、局所投与した眼薬を角膜
内に浸透させる必要がある。 ［０００３］薬が角膜を透過するには、３層の組織、す
なわち上皮、支質および内皮に浸透しなければならない
。親油性の高い薬については例外であるが、薬の角膜浸
透に対する大きな障壁は上皮である。薬の支質への浸透
は、基本的には、厚みが３６０μｍ程度の障壁内への薬
の拡散によって生じる。現在、薬の支質や内皮への浸透
を増強する方法は知られていないが、薬の上皮への浸透
を増強することによって、眼に局所投与された薬の全体
的な吸収を増強することは可能である。本発明はこのよ
うな増強法に関する。 ［０００４］従来、薬の角膜上皮への浸透を増強する方
法がいくつか試みられている。一般に、これら従来方法
は、角膜への薬の浸透が支質のみによって制御される最
適点まで薬の角膜上皮への浸透を増強することを目的と
している。また、従来方法では、化学薬品を使用して、
薬の上皮への浸透を増強している。報告によれば、ある
種の薬の角膜浸透を増強するものには、塩化ベンザルコ
ニウム（ＢＡＣ）、胆汁酸塩、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）　、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）や
１−ドデシルアザイル−シクロへブタン−２−オン（Ａ
ＺＯＮＥりがある。このような化学薬品を使用する角膜
浸透の増強に関するさらに深い背景については、以下に
列記する文献を参照することができる。 ［０００５］　Ａｃｔａ　　Ｏｐｈｔｈａｍｏｌｏｇｉ
ｃａ、ｖｏｌ、５３．ｐ、３３５　（１９７５）；　Ｊ
、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｖｏｌ、３９．
ｐ、１２４　（１９８７）；　　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ。 Ｖｏｌ、１０６，１２５９３１ｔ、ｐ、４０２　（１９
８７）；Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ、７７、Ｎｏ、
１　　（１９８８年１月）；およびＩｎｖｅｓｔ　ｉｇ
ａｔ　ｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　　ａｎｄ　
　ＶｉｓｕａｌＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ、２９．Ｎｏ、
２　（１９８８年２月）。このような従来方法があるに
もかかわらず、薬の角膜への浸透を安全かつ効果的に増
強する手段が依然として求められている。 ［０００６］

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、粘液
膜が存在する上皮組織、特に、角膜、強膜や結膜組織へ
の薬の浸透を増強する方法を提供することにある。また
、本発明の目的は、配合されている一種以上の活性成分
の浸透を増強する一種以上の薬剤を含有する局所投与用
眼薬組成物を提供することにある。 ［０００７］前記目的は、糖類、すなわち「アルキル糖
類」から誘導された表面活性剤と呼ぶ化合物を使用して
、眼薬の角膜上皮、強膜および結膜への浸透を増強する
ことからなる浸透増強手段の提供により達成できる。 さらに、本発明の目的の達成には、増粘ポリマーをアル
キル糖類と併用するのが好ましい。これにより、アルキ
ル糖類および眼薬を、比較的長時間、眼に確実に保持で
きるため、より時間をかけて増強剤により角膜、強膜お
よび結膜に薬を浸透させることができる。本発明は、こ
れらの知見に基づいて完成するに至ったものである。 ［０００８］

【課題を解決するための手段】かくして、本発明によれ
ば、治療上有効な最の薬剤と、粘液膜が存在する上皮組
織への薬剤浸透を増強するのに有効な量のアルキル糖類
を含有することを特徴とする局所投与用薬剤組成物が提
供される。以下、本発明について詳述する。 ［０００９１本発明は、アルキル糖類から誘導された表
面活性剤が安全かつ効果的に眼薬の角膜浸透を増強する
という発見を基礎とするものである。本発明において「
角膜浸透」と呼ぶ場合、これは眼の角膜、強膜および結
膜すべての浸透を含むものである。これら浸透増強剤は
、効果を発揮するためには、局所投与後、眼の房水、眼
様体突起やその他の組織によって実質的に吸収される必
要がある眼薬からなる組成物として使用できる。本発明
のアルキル糖類が使用できる眼薬の実例には、ステロイ
ド類、成長因子、毛様体筋麻痺薬、縮瞳薬、散瞳薬、治
療用タンパク質およびペプチド類、抗酸化薬、アルドー
スリダクターゼ抑制薬、非ステロイド系抗炎薬、止血薬
や緑内障治療薬がある。 ［００１０１本発明に使用する浸透増強アルキル糖類は
、次の構造式で表される。 Ｒ＋−Ｚ（Ｒ２）Ｘ 式中、Ｒ１は、炭素数８〜２８個、二重結合数０〜５個
の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基をもつ疎水性基で
ある。ただし、この脂肪族炭化水素基は直鎖状または分
枝状であり、一つ以上の芳香族基、脂環式基または親水
性（例えば、ヒドロキシ、チオール、エステルまたはア
ミ力基で置換されていてもよい。Ｒ２は、炭素数４〜７
個の糖類およびその異性体から誘導される基である。 Ｘは、１〜１０の整数である。Ｚは、−０−１あるいは
カルボキシル基、アミド基、ホスフェート基またはスル
フィド基であり、Ｒ２はこれらの基と共有結合する。特
に、Ｒ１は、糖類へのへミアセタール結合における炭素
数１０〜１８個の直鎖状アルキル基であり、そしてＲ２
は、炭素数５〜６個の各種異性体糖類のいずれかから誘
導される基である。 ［００１１１糖類を例示すれば、アルデヒド含有糖類（
グリコール、マンノース、アラビノール、ガラクトース
、キシロース）、ケトン含有糖類（フラクトース、キシ
ルロース、ソルボース）、糖類アルコール（ソルビトー
ル、イノシトール、キシリトール、マンニトール）、糖
酸（グリグロン酸、ノイラミン酸、マンメロン酸）、デ
オキシ糖類（デオキシ−リポース、ラムノース、フラク
トース）、アミノ糖類（グルコサミン、ガラクトサミン
）、または誘導糖類（アルキル、アルコキシル、アミノ
酸、チオール）がある。数多くの方法のいずれかで共有
結合して異なる異性体構造を形成する高級糖類には、例
えば、マルトース、セロビオース、スクロールやラクト
ース等の三糖類およびラフィノース等の三糖類がある。 好適な浸透増強剤は、マルトースおよびグルコースから
誘導された、Ｒ１の炭素数が１０〜１８個で、以下の構
造式で表わされるアルキル鎖含有表面活性剤である。 ［００１２］

【化７】

【００１３】

【化８】 ［００１４］

【化９】 ［００１５］

【化１０】 ［００１６］

【化１１】 ［００１７］

【化１２】 特に好適な浸透増強剤は下記構造式のドデシルマルトシ
ドである。 ［００１８］

【化１３】 ［００１９］本発明において有用なアルキル糖類は、親
水性基および疎水性基の両者を含むため、　「両親媒性
」ということができる。いかなる理論にも拘泥されない
が、このアルキル糖類は、角膜上皮の膜内に存在するタ
ンパク質、糖タンパク質および脂質成分との分配作用お
よび相互作用により薬の角膜浸透を増強すると考えられ
る。また、このような相互作用は、膜内のタンパク質お
よび脂質の配列度を変更することによって、薬浸透の障
壁としての上皮の機能を変更するものと考えられる。そ
の機構がなんであれ、結果的には、薬の上皮浸透が増強
する。 ［００２０１本発明にしたがってアルキル糖類を使用し
て薬の角膜浸透を増強すると、角膜に浸透できる薬をか
なり増量できる。増強度は、薬によって異なるが、場合
によっては３倍かそれ以上に達することがある。したが
って、薬の角膜浸透をより効果的にできる。また、薬が
温点を流下するので、薬量を少なくでき、したがって少
ない投与量で効果的に特定患部を効果的に治療できる。 これが特に有利なのは、組織にひどい副作用を引き起こ
す薬を投与する場合である。 ［００２１１角膜浸透増強に必要なアルキル糖類の景は
、眼薬や治療薬の溶解度、分配係数や分子量等、処方に
存在する賦形剤（表面活性剤、保存薬、ポリマー）等や
使用するアルキル糖類の種類等の各種の要因によって異
なる。−殻内には、浸透すべき薬の親油性が高くなる程
、浸透増強に必要なアルキル糖類は少なくてすみ、また
アルキル糖類濃度が高くなるほど、角膜浸透がよくなる
。代表例についていえば、一種以上のアルキル糖類を約
０．０１％〜約２０％（重量／容量比）、好ましくは約
０．０５％〜１．０％（重量／容量比）の量で使用する
。 ［００２２］本発明のアルキル糖類は、賦形剤がこのア
ルキル糖類の角膜浸透増強剤としての作用を実質的に妨
害しない、ある種の局所投薬方法によって使用できる。 例えば、このアルキル糖類は、溶液状、懸濁液状、軟膏
状、ゲル状や膜状の組成物として処方できる。組成物の
タイプは、特に投与すべき薬や治療薬の化学的／物理的
性質や処方に使用するポリマー物質の性質に依存するも
のである。これらの性質については、処方や投薬分野に
おける当業者が知悉しているところである。 ［００２３］本発明の好ましい実施態様では、ポリマー
をアルキル糖類と併用して、眼のバイオアベイラビリテ
ィ（ｂｉｏａｖａｉ　１ａｂｉ　ｌ　ｉ　ｔｙ）を増強
する。局所投与眼薬処方が眼に接触している時間が長い
程、眼のバイオアベイラビリティがよくなる。ポリマー
を上記アルキル糖類と併用すると、本発明の組成物の角
膜に保持される時間が長くなる。この結果、組成物の浸
透増強成分が角膜上皮とより効果的に相互作用して、所
望薬や治療薬の眼への浸透を増強する。なお、ポリマー
をアルキル糖類と併用すると、組織が利用できる薬や治
療薬の量を約９〜１０倍まで増電できる。アルキル糖類
含有組成物を約１０００センチポイズ（ｃｐｓ）の粘度
まで、好ましくは約５０〜３００ｃｐｓの粘度に増粘す
ると、アルキル糖類の作用がより効果的になる。この所
望粘度に増粘するために、上記ポリマーを配合する。 ［００２４］増粘でき、そして眼の組織やアルキル糖類
組成物の成分に適合性を示す限り、合成・天然を問わず
、任意のポリマーを使用できる。本発明では、このよう
なポリマーを「眼に許容できる増粘性ポリマー」と呼ぶ
。本発明で用いられるポリマーとしては、例えば、アル
ギン酸塩、カラゲナン、グアー、カラヤゴム、イナゴマ
メ、トラガカントやキサンタン等の天然多糖類またはゴ
ム類；カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥ
Ｃ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒトロキプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）　、ポリビニルピロリ
ドン、カルボキシメチルセルロールやアガロース等の合
成ポリマー；等を挙げることができるが、本発明はこれ
らに制限されない。さらに、眼に許容できる増粘性ポリ
マーとして、タンパク質、合成ポリペプチド類やポリマ
ー／ペプチド共重合体等を使用して組成物を増粘し、こ
れによってバイオアベイラビリティをさらに優れたもの
にできる。使用できるタンパク質の代表例には、ゼラチ
ンやコラーゲン、アルブミン、カゼインがある。 ［００２５］好ましい増粘剤は、ＰＶＡ、ＨＰＭＣおよ
びＨＥＣから選択される一種以上のポリマーである。最
適な増粘剤はＨＰＭＣである。このように、増粘剤を配
合して、粘度が約５０〜約３００ｃｐｓの組成物を得る
。薬や治療薬浸透増強の好ましい方法では、濃度が０．
０５％〜１．０％（重量／容量）のドデシマルトシドを
粘度が約５０〜約３００ｃｐｓの組成物を与えるのに十
分な量のポリマー、すなわちＨＰＭＣと併用する。 ［００２６］

【実施例】本発明にしたがい角膜浸透増強性のアルキル
糖類からなる組成物およびこれを使用して角膜浸透を増
強することについて以下の実施例によりさらに詳しく説
明する。ただし、本発明は、これらの実施例のみに限定
されるものではない。 ［００２７］ ［実施例１］ 以下の処方は、緑内障の治療に使用できる局所投与用眼
薬組成物の一例である。 処□方 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％（
重量／容量）ｐ−アミノ−クロニジン　　　　　　　　
　　　　　　　０．１２５ドデシルマルトシド　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０５塩化ベンザルコ
ニウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム、ＵＳＰ　　　　　　
Ｏ，０１−塩基性リン酸ナトリウム、ＵＳＰ　　　　　
　　　　　　Ｏ，１８二塩基性リン酸ナトリウム、ＵＳ
Ｐ　　　　　　　　　　　０．　１２マンニトール、Ｕ
ＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　３．　３ＨＣ
Ｉ、ＮＦおよび／またはＮａＯＨ，ＮＦｑ、ｓ、ｐＨ６
，７５±０．２ 精製水、ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｑ、　　ｓ、　　１００［００２８］ 処方方法 精製水のバッチ容量のほぼ８５％（８，５ｍ１）を容器
に入れた。全成分、すなわち−塩基性リン酸ナトリウム
０．０１８ｇ、二塩基性リン酸ナトリウム０．０１２ｇ
、マンニトール０．３３ｇ、１．０％ＢＡＣ０，１ｍ　
ｌ　、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．００１
ｇおよびｐ−アミノ−クロニジン０．０１２５ｇを容器
に加えた。全成分が溶解した溶液になるまで、成分を十
分混合し、撹拌した。容器に０．００５ｇのドデシルマ
ルトシドを加え、５分間音波破砕した。ｐＨは６．５に
調節した。次に、殺菌フィルターを介して精製水を容器
に（１０ｍｌに十分足るだけ）注入し、溶液を十分混合
した。 ［００２９］上記ｐ−アミノ−クロニジン処方の角膜浸
透について評価するために、ニューシーラント産の９匹
のシロウサギを選択した。全兎の両眼に３０μｌの０゜
１２５％ｐ−アミノ−クロニジンを局所投与した。投与
から２０分後に３匹の兎を層殺し、眼から房水を取り出
した。液体シンチレーションカウンティング法によって
房水を分析して、房水中のｐ−アミノ−クロニジン量を
求めた。異なる３匹の兎について投与６０分後に、そし
て別な３匹について投与１２０分後に同手順を繰り返し
た。９匹の対照兎に０．０５％のドデシルマルトシドを
配合しないほかは、上記と同様な処方で０．１２５％の
ｐ−アミノ−クロニジンを投与した。上記と同様に房水
を取り出し、分析した。

【００３０】結果を図１にグラフとして示す。このグラ
フから理解できるように、房水中のｐ−アミノ−クロニ
ジン量は、ドデシルマルトシド含有処方で処理した兎に
、より多量に認められる。６０分後、ドデシルマルトシ
ドを配合した薬剤を投与した兎の房水に認められるｐア
ミノークロニジル量は、ドデシルマルトシドを配合しな
い薬剤を投与した兎のそれの約４倍である。この結果か
ら、ドデシルマルトシドによりｐ−アミノ−クロニジン
の角膜浸透が増強したことが理解できる。 ［００３１］ ［実施例２］ 処方 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　％（重量／
容量）ｐ−アミノ−クロニジン　　　　　　　　　　　
　　　　０．１２５ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス−Ｅ５０ＬＶ、　　（ＨＰＭＣ）ＵＳＰ　　　　　　
　　　　　　　３．１ドデシルマルトシド　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０５塩化ベンザルコニウ
ム　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム、ＵＳＰ　　　　　　０．
　０１−塩基性リン酸ナトリウム、ＵＳＰ　　　　　　
　　　　　０．　１８二塩基性リン酸ナトリウム、ＵＳ
Ｐ　　　　　　　　　　　０．　１２マンニトール、Ｕ
ＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　３．　３ＨＣ
Ｉ、ＮＦおよび／またはＮａＯＨ，ＮＦｑ、　　ｓ、　
ｐＨ６，５±０．２ 精製水、ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｑ、　　ｓ、　　１００［００３２］ 処方方法 精製水のバッチ容量のほぼ８５％（８，５ｍ１）を容器
に入れた。全成分、すなわち−塩基性リン酸ナトリウム
０．０１８ｇ１マンニトール０．３３ｇ、　１．　０％
ＢＡＣＯ，１ｍｌ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム０．００１ｇ、ｐ−アミノ−クロニジン０．０１２５
ｇおよびＨＰＭＣｏ、３１ｇを容器に加えた。全成分を
十分混合した。容器に０．００５ｇのドデシルマルトシ
ドを加え、５分間音波破砕した。ｐＨは６．５に調節し
た。次に、殺菌フィルターを介して精製水を容器に（１
Ｏｍｌに十分足るだけ）注水し、溶液を十分混合した。 ［００３３］上記ｐ−アミノ−クロニジン処方の角膜浸
透について評価するために、ニューシーラント産の９匹
のシロウサギを選択した。全兎の両眼に３０μｌの０゜
１２５％ｐ−アミノ−クロニジンを局所投与した。投与
から２０分後に３匹の兎を層殺し、眼から房水を取り出
した。液体シンチレーションカウンティング法によって
房水を分析して、房水中のｐ−アミノ−クロニジン量を
求めた。異なる３匹の兎について投与６０分後に、そし
て別な３匹について投与１２０分後に同手順を繰り返し
た。９匹の対照兎に０．０５％のドデシルマルトシドお
よび３．１％ＨＰＭＣを配合しない外は、上記と同様な
処方で０．１２５％のｐ−アミノ−クロニジンを投与し
た。また、別な９匹の兎に０．０５％ドデシルマルトシ
ドを配合しない以外は、上記と同様な処方で０．１２５
％のｐ−アミノ−クロニジンを投与した。上記と同様に
房水を取り出し、分析した。 ［００３４］結果を図２にグラフとして示す。このグラ
フから理解できるように、房水中のｐ−アミノ−クロニ
ジン量は、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣ＋ドデシルマルトシ
ド含有処方で処理した兎により多量に認められる。６０
分後、ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣ＋ドデシルマルトシドを
配合した薬剤を投与した兎の房水に認められたｐ−アミ
ノークロニジル量は、ドデシルマルトシドを配合しない
薬剤を投与した兎のそれのそれぞれ約４倍および約１０
倍である。この結果から、ドデシルマルトシドにより、
ｐ−アミノ−クロニジンの角膜浸透がＨＰＭＣ単独およ
びｐ−アミノ−クロニジン単独の場合より増強したこと
が理解できる。 ［００３５］

【発明の効果】本発明によれば、粘液膜が存在する上皮
組織、特に、角膜、強膜や結膜組織への薬の浸透を増強
する局所投与用眼薬組成物が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】投与した兎の房水に存在する眼薬ｐ−アミノク
ロニジンの量を、アルキル糖類、すなわちドデシルマル
トシドを配合した場合と、配合をしない場合とについて
比較したグラフである。

【図２】投与した兎の房水に存在する眼薬ｐ−アミノク
ロニジンの量を、単独の場合と、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）およびドデシルマルトシド
と併用した場合と、そしてＨＰＭＣと併用した場合とに
ついて比較したグラフである。

【図１】

【図２】

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　治療上有効な量の薬剤と、粘液膜が存在
   する上皮組織への薬剤浸透を増強するのに有効な量のア
   ルキル糖類を含有することを特徴とする局所投与用薬剤
   組成物。
2. 【請求項２】　アルキル糖類が下記一般式％式％） 〔式中、Ｒ１は、炭素数８〜２８個、二重結合数０〜５
   個の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基をもつ疎水性基
   であり（ただし、この脂肪族炭化水素基は直鎖状または
   分枝状であり、一つ以上の芳香族基、脂環式基または親
   水性基で置換されていてもよい）、Ｒ２は、炭素数４〜
   ７個の糖類およびその異性体から誘導される基であり、
   Ｘは、１〜１０の整数であり、そしてＺは、−〇−１あ
   るいはカルボキシル基、アミド基、ホスフェート基また
   はスルフィド基であり、Ｒ２はこれらの基と共有結合す
   る。〕で表わされる請求項１記載の薬剤組成物。
3. 【請求項３】　アルキル糖類が下記群から選ばれる少な
   くとも１種である請求項２記載の薬剤組成物。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】
4. 【請求項４】　アルキル糖類がドデシルマルトシドであ
   る請求項２記載の薬剤組成物。
5. 【請求項５】　アルキル糖類濃度が約０．０１〜約２０
   ％（重量／容量比）である請求項１記載の薬剤組成物。
6. 【請求項６】　アルキル糖類濃度が約０．０５〜約１゜
   ０％（重量／容量比）である請求項５記載の薬剤組成物
   。
7. 【請求項７】　さらに、組成物の粘度が約１，０００セ
   ンチポイズ以下となる範囲の量でポリマーを配合した請
   求項１記載の薬剤組成物。
8. 【請求項８】　ポリマーが、アルギン酸塩、カラゲナン
   、グアー、カラヤゴム、イナゴマメ、トラガカント、キ
   サンタン、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、
   ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコ
   ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
   ースおよびアガロースからなる群から選ばれる少なくと
   も１種である請求項７に記載の薬剤組成物。
9. 【請求項９】　ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロースである請求項８に記載の薬剤組成物。
10. 【請求項１０】　　アルキル糖類がドデシルマルトシド
    である請求項９記載の薬剤組成物。
11. 【請求項１１】　　アルキル糖類濃度が約０．０５〜約
    １．０％（重量／容量比）で、かつ、粘度が約５０〜約
    ３００センチポイズの組成物を与えるのに十分な量でヒ
    ドロキシプロピルメチルセルロースを存在させた請求項
    １０記載の薬剤組成物。