JPH04211011A - 局所投与用薬剤組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、粘液膜が存在する上皮
組織へ薬剤を浸透させる分野に関する。薬剤を投与する
このような組織には、鼻孔組織、肺組織、直腸組織、傾
倒組織、肺組織、子宮組織および胃腸組織がある。特に
、本発明は、眼の角膜等の組織、例えば強膜や結膜組織
への眼薬やその他の治療薬の浸透を増強する局所投与用
薬剤組成物に関する。 [0002]
組織へ薬剤を浸透させる分野に関する。薬剤を投与する
このような組織には、鼻孔組織、肺組織、直腸組織、傾
倒組織、肺組織、子宮組織および胃腸組織がある。特に
、本発明は、眼の角膜等の組織、例えば強膜や結膜組織
への眼薬やその他の治療薬の浸透を増強する局所投与用
薬剤組成物に関する。 [0002]
【従来の技術】眼薬の治療効果を上げるためには、一般
に、眼薬を角膜に浸透させて、眼の房水、眼様体突起や
その他の組織がこれを吸収できるようにすることが必要
である。ただし、この−殻内規則には特別な例外がある
。すなわち、例えば、角膜外面への作用により治療効果
を発揮する眼薬や薬剤(例示すれば、眼の苦痛緩和およ
び/または眼の乾燥症や刺激症の治療に有効な眼薬や薬
剤)はこの例外である。ところが、眼内部の生理学的機
能に関与する症状(例えば、緑内障、糖尿性網膜症や白
内障等)の治療では、一般に、局所投与した眼薬を角膜
内に浸透させる必要がある。 [0003]薬が角膜を透過するには、3層の組織、す
なわち上皮、支質および内皮に浸透しなければならない
。親油性の高い薬については例外であるが、薬の角膜浸
透に対する大きな障壁は上皮である。薬の支質への浸透
は、基本的には、厚みが360μm程度の障壁内への薬
の拡散によって生じる。現在、薬の支質や内皮への浸透
を増強する方法は知られていないが、薬の上皮への浸透
を増強することによって、眼に局所投与された薬の全体
的な吸収を増強することは可能である。本発明はこのよ
うな増強法に関する。 [0004]従来、薬の角膜上皮への浸透を増強する方
法がいくつか試みられている。一般に、これら従来方法
は、角膜への薬の浸透が支質のみによって制御される最
適点まで薬の角膜上皮への浸透を増強することを目的と
している。また、従来方法では、化学薬品を使用して、
薬の上皮への浸透を増強している。報告によれば、ある
種の薬の角膜浸透を増強するものには、塩化ベンザルコ
ニウム(BAC)、胆汁酸塩、ジメチルスルホキシド(
DMSO) 、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)や
1−ドデシルアザイル−シクロへブタン−2−オン(A
ZONEりがある。このような化学薬品を使用する角膜
浸透の増強に関するさらに深い背景については、以下に
列記する文献を参照することができる。 [0005] Acta Ophthamologi
ca、vol、53.p、335 (1975); J
、Pharm、Pharmacol、、Vol、39.
p、124 (1987); Chem、Abstr
acts。 Vol、106,125931t、p、402 (19
87);Journal ofPharmaceut
ical 5ciences、Vol、77、No、
1 (1988年1月);およびInvest ig
at iveOphthalmology and
VisualScience、Vol、29.No、
2 (1988年2月)。このような従来方法があるに
もかかわらず、薬の角膜への浸透を安全かつ効果的に増
強する手段が依然として求められている。 [0006]
に、眼薬を角膜に浸透させて、眼の房水、眼様体突起や
その他の組織がこれを吸収できるようにすることが必要
である。ただし、この−殻内規則には特別な例外がある
。すなわち、例えば、角膜外面への作用により治療効果
を発揮する眼薬や薬剤(例示すれば、眼の苦痛緩和およ
び/または眼の乾燥症や刺激症の治療に有効な眼薬や薬
剤)はこの例外である。ところが、眼内部の生理学的機
能に関与する症状(例えば、緑内障、糖尿性網膜症や白
内障等)の治療では、一般に、局所投与した眼薬を角膜
内に浸透させる必要がある。 [0003]薬が角膜を透過するには、3層の組織、す
なわち上皮、支質および内皮に浸透しなければならない
。親油性の高い薬については例外であるが、薬の角膜浸
透に対する大きな障壁は上皮である。薬の支質への浸透
は、基本的には、厚みが360μm程度の障壁内への薬
の拡散によって生じる。現在、薬の支質や内皮への浸透
を増強する方法は知られていないが、薬の上皮への浸透
を増強することによって、眼に局所投与された薬の全体
的な吸収を増強することは可能である。本発明はこのよ
うな増強法に関する。 [0004]従来、薬の角膜上皮への浸透を増強する方
法がいくつか試みられている。一般に、これら従来方法
は、角膜への薬の浸透が支質のみによって制御される最
適点まで薬の角膜上皮への浸透を増強することを目的と
している。また、従来方法では、化学薬品を使用して、
薬の上皮への浸透を増強している。報告によれば、ある
種の薬の角膜浸透を増強するものには、塩化ベンザルコ
ニウム(BAC)、胆汁酸塩、ジメチルスルホキシド(
DMSO) 、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)や
1−ドデシルアザイル−シクロへブタン−2−オン(A
ZONEりがある。このような化学薬品を使用する角膜
浸透の増強に関するさらに深い背景については、以下に
列記する文献を参照することができる。 [0005] Acta Ophthamologi
ca、vol、53.p、335 (1975); J
、Pharm、Pharmacol、、Vol、39.
p、124 (1987); Chem、Abstr
acts。 Vol、106,125931t、p、402 (19
87);Journal ofPharmaceut
ical 5ciences、Vol、77、No、
1 (1988年1月);およびInvest ig
at iveOphthalmology and
VisualScience、Vol、29.No、
2 (1988年2月)。このような従来方法があるに
もかかわらず、薬の角膜への浸透を安全かつ効果的に増
強する手段が依然として求められている。 [0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、粘液
膜が存在する上皮組織、特に、角膜、強膜や結膜組織へ
の薬の浸透を増強する方法を提供することにある。また
、本発明の目的は、配合されている一種以上の活性成分
の浸透を増強する一種以上の薬剤を含有する局所投与用
眼薬組成物を提供することにある。 [0007]前記目的は、糖類、すなわち「アルキル糖
類」から誘導された表面活性剤と呼ぶ化合物を使用して
、眼薬の角膜上皮、強膜および結膜への浸透を増強する
ことからなる浸透増強手段の提供により達成できる。 さらに、本発明の目的の達成には、増粘ポリマーをアル
キル糖類と併用するのが好ましい。これにより、アルキ
ル糖類および眼薬を、比較的長時間、眼に確実に保持で
きるため、より時間をかけて増強剤により角膜、強膜お
よび結膜に薬を浸透させることができる。本発明は、こ
れらの知見に基づいて完成するに至ったものである。 [0008]
膜が存在する上皮組織、特に、角膜、強膜や結膜組織へ
の薬の浸透を増強する方法を提供することにある。また
、本発明の目的は、配合されている一種以上の活性成分
の浸透を増強する一種以上の薬剤を含有する局所投与用
眼薬組成物を提供することにある。 [0007]前記目的は、糖類、すなわち「アルキル糖
類」から誘導された表面活性剤と呼ぶ化合物を使用して
、眼薬の角膜上皮、強膜および結膜への浸透を増強する
ことからなる浸透増強手段の提供により達成できる。 さらに、本発明の目的の達成には、増粘ポリマーをアル
キル糖類と併用するのが好ましい。これにより、アルキ
ル糖類および眼薬を、比較的長時間、眼に確実に保持で
きるため、より時間をかけて増強剤により角膜、強膜お
よび結膜に薬を浸透させることができる。本発明は、こ
れらの知見に基づいて完成するに至ったものである。 [0008]
【課題を解決するための手段】かくして、本発明によれ
ば、治療上有効な最の薬剤と、粘液膜が存在する上皮組
織への薬剤浸透を増強するのに有効な量のアルキル糖類
を含有することを特徴とする局所投与用薬剤組成物が提
供される。以下、本発明について詳述する。 [00091本発明は、アルキル糖類から誘導された表
面活性剤が安全かつ効果的に眼薬の角膜浸透を増強する
という発見を基礎とするものである。本発明において「
角膜浸透」と呼ぶ場合、これは眼の角膜、強膜および結
膜すべての浸透を含むものである。これら浸透増強剤は
、効果を発揮するためには、局所投与後、眼の房水、眼
様体突起やその他の組織によって実質的に吸収される必
要がある眼薬からなる組成物として使用できる。本発明
のアルキル糖類が使用できる眼薬の実例には、ステロイ
ド類、成長因子、毛様体筋麻痺薬、縮瞳薬、散瞳薬、治
療用タンパク質およびペプチド類、抗酸化薬、アルドー
スリダクターゼ抑制薬、非ステロイド系抗炎薬、止血薬
や緑内障治療薬がある。 [00101本発明に使用する浸透増強アルキル糖類は
、次の構造式で表される。 R+−Z(R2)X 式中、R1は、炭素数8〜28個、二重結合数0〜5個
の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基をもつ疎水性基で
ある。ただし、この脂肪族炭化水素基は直鎖状または分
枝状であり、一つ以上の芳香族基、脂環式基または親水
性(例えば、ヒドロキシ、チオール、エステルまたはア
ミ力基で置換されていてもよい。R2は、炭素数4〜7
個の糖類およびその異性体から誘導される基である。 Xは、1〜10の整数である。Zは、−0−1あるいは
カルボキシル基、アミド基、ホスフェート基またはスル
フィド基であり、R2はこれらの基と共有結合する。特
に、R1は、糖類へのへミアセタール結合における炭素
数10〜18個の直鎖状アルキル基であり、そしてR2
は、炭素数5〜6個の各種異性体糖類のいずれかから誘
導される基である。 [00111糖類を例示すれば、アルデヒド含有糖類(
グリコール、マンノース、アラビノール、ガラクトース
、キシロース)、ケトン含有糖類(フラクトース、キシ
ルロース、ソルボース)、糖類アルコール(ソルビトー
ル、イノシトール、キシリトール、マンニトール)、糖
酸(グリグロン酸、ノイラミン酸、マンメロン酸)、デ
オキシ糖類(デオキシ−リポース、ラムノース、フラク
トース)、アミノ糖類(グルコサミン、ガラクトサミン
)、または誘導糖類(アルキル、アルコキシル、アミノ
酸、チオール)がある。数多くの方法のいずれかで共有
結合して異なる異性体構造を形成する高級糖類には、例
えば、マルトース、セロビオース、スクロールやラクト
ース等の三糖類およびラフィノース等の三糖類がある。 好適な浸透増強剤は、マルトースおよびグルコースから
誘導された、R1の炭素数が10〜18個で、以下の構
造式で表わされるアルキル鎖含有表面活性剤である。 [0012]
ば、治療上有効な最の薬剤と、粘液膜が存在する上皮組
織への薬剤浸透を増強するのに有効な量のアルキル糖類
を含有することを特徴とする局所投与用薬剤組成物が提
供される。以下、本発明について詳述する。 [00091本発明は、アルキル糖類から誘導された表
面活性剤が安全かつ効果的に眼薬の角膜浸透を増強する
という発見を基礎とするものである。本発明において「
角膜浸透」と呼ぶ場合、これは眼の角膜、強膜および結
膜すべての浸透を含むものである。これら浸透増強剤は
、効果を発揮するためには、局所投与後、眼の房水、眼
様体突起やその他の組織によって実質的に吸収される必
要がある眼薬からなる組成物として使用できる。本発明
のアルキル糖類が使用できる眼薬の実例には、ステロイ
ド類、成長因子、毛様体筋麻痺薬、縮瞳薬、散瞳薬、治
療用タンパク質およびペプチド類、抗酸化薬、アルドー
スリダクターゼ抑制薬、非ステロイド系抗炎薬、止血薬
や緑内障治療薬がある。 [00101本発明に使用する浸透増強アルキル糖類は
、次の構造式で表される。 R+−Z(R2)X 式中、R1は、炭素数8〜28個、二重結合数0〜5個
の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基をもつ疎水性基で
ある。ただし、この脂肪族炭化水素基は直鎖状または分
枝状であり、一つ以上の芳香族基、脂環式基または親水
性(例えば、ヒドロキシ、チオール、エステルまたはア
ミ力基で置換されていてもよい。R2は、炭素数4〜7
個の糖類およびその異性体から誘導される基である。 Xは、1〜10の整数である。Zは、−0−1あるいは
カルボキシル基、アミド基、ホスフェート基またはスル
フィド基であり、R2はこれらの基と共有結合する。特
に、R1は、糖類へのへミアセタール結合における炭素
数10〜18個の直鎖状アルキル基であり、そしてR2
は、炭素数5〜6個の各種異性体糖類のいずれかから誘
導される基である。 [00111糖類を例示すれば、アルデヒド含有糖類(
グリコール、マンノース、アラビノール、ガラクトース
、キシロース)、ケトン含有糖類(フラクトース、キシ
ルロース、ソルボース)、糖類アルコール(ソルビトー
ル、イノシトール、キシリトール、マンニトール)、糖
酸(グリグロン酸、ノイラミン酸、マンメロン酸)、デ
オキシ糖類(デオキシ−リポース、ラムノース、フラク
トース)、アミノ糖類(グルコサミン、ガラクトサミン
)、または誘導糖類(アルキル、アルコキシル、アミノ
酸、チオール)がある。数多くの方法のいずれかで共有
結合して異なる異性体構造を形成する高級糖類には、例
えば、マルトース、セロビオース、スクロールやラクト
ース等の三糖類およびラフィノース等の三糖類がある。 好適な浸透増強剤は、マルトースおよびグルコースから
誘導された、R1の炭素数が10〜18個で、以下の構
造式で表わされるアルキル鎖含有表面活性剤である。 [0012]
【化7】
【0013】
【化8】
[0014]
【化9】
[0015]
【化10】
[0016]
【化11】
[0017]
【化12】
特に好適な浸透増強剤は下記構造式のドデシルマルトシ
ドである。 [0018]
ドである。 [0018]
【化13】
[0019]本発明において有用なアルキル糖類は、親
水性基および疎水性基の両者を含むため、 「両親媒性
」ということができる。いかなる理論にも拘泥されない
が、このアルキル糖類は、角膜上皮の膜内に存在するタ
ンパク質、糖タンパク質および脂質成分との分配作用お
よび相互作用により薬の角膜浸透を増強すると考えられ
る。また、このような相互作用は、膜内のタンパク質お
よび脂質の配列度を変更することによって、薬浸透の障
壁としての上皮の機能を変更するものと考えられる。そ
の機構がなんであれ、結果的には、薬の上皮浸透が増強
する。 [00201本発明にしたがってアルキル糖類を使用し
て薬の角膜浸透を増強すると、角膜に浸透できる薬をか
なり増量できる。増強度は、薬によって異なるが、場合
によっては3倍かそれ以上に達することがある。したが
って、薬の角膜浸透をより効果的にできる。また、薬が
温点を流下するので、薬量を少なくでき、したがって少
ない投与量で効果的に特定患部を効果的に治療できる。 これが特に有利なのは、組織にひどい副作用を引き起こ
す薬を投与する場合である。 [00211角膜浸透増強に必要なアルキル糖類の景は
、眼薬や治療薬の溶解度、分配係数や分子量等、処方に
存在する賦形剤(表面活性剤、保存薬、ポリマー)等や
使用するアルキル糖類の種類等の各種の要因によって異
なる。−殻内には、浸透すべき薬の親油性が高くなる程
、浸透増強に必要なアルキル糖類は少なくてすみ、また
アルキル糖類濃度が高くなるほど、角膜浸透がよくなる
。代表例についていえば、一種以上のアルキル糖類を約
0.01%〜約20%(重量/容量比)、好ましくは約
0.05%〜1.0%(重量/容量比)の量で使用する
。 [0022]本発明のアルキル糖類は、賦形剤がこのア
ルキル糖類の角膜浸透増強剤としての作用を実質的に妨
害しない、ある種の局所投薬方法によって使用できる。 例えば、このアルキル糖類は、溶液状、懸濁液状、軟膏
状、ゲル状や膜状の組成物として処方できる。組成物の
タイプは、特に投与すべき薬や治療薬の化学的/物理的
性質や処方に使用するポリマー物質の性質に依存するも
のである。これらの性質については、処方や投薬分野に
おける当業者が知悉しているところである。 [0023]本発明の好ましい実施態様では、ポリマー
をアルキル糖類と併用して、眼のバイオアベイラビリテ
ィ(bioavai 1abi l i ty)を増強
する。局所投与眼薬処方が眼に接触している時間が長い
程、眼のバイオアベイラビリティがよくなる。ポリマー
を上記アルキル糖類と併用すると、本発明の組成物の角
膜に保持される時間が長くなる。この結果、組成物の浸
透増強成分が角膜上皮とより効果的に相互作用して、所
望薬や治療薬の眼への浸透を増強する。なお、ポリマー
をアルキル糖類と併用すると、組織が利用できる薬や治
療薬の量を約9〜10倍まで増電できる。アルキル糖類
含有組成物を約1000センチポイズ(cps)の粘度
まで、好ましくは約50〜300cpsの粘度に増粘す
ると、アルキル糖類の作用がより効果的になる。この所
望粘度に増粘するために、上記ポリマーを配合する。 [0024]増粘でき、そして眼の組織やアルキル糖類
組成物の成分に適合性を示す限り、合成・天然を問わず
、任意のポリマーを使用できる。本発明では、このよう
なポリマーを「眼に許容できる増粘性ポリマー」と呼ぶ
。本発明で用いられるポリマーとしては、例えば、アル
ギン酸塩、カラゲナン、グアー、カラヤゴム、イナゴマ
メ、トラガカントやキサンタン等の天然多糖類またはゴ
ム類;カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース(HE
C)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒトロキプロピ
ルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、
ポリビニルアルコール(PVA) 、ポリビニルピロリ
ドン、カルボキシメチルセルロールやアガロース等の合
成ポリマー;等を挙げることができるが、本発明はこれ
らに制限されない。さらに、眼に許容できる増粘性ポリ
マーとして、タンパク質、合成ポリペプチド類やポリマ
ー/ペプチド共重合体等を使用して組成物を増粘し、こ
れによってバイオアベイラビリティをさらに優れたもの
にできる。使用できるタンパク質の代表例には、ゼラチ
ンやコラーゲン、アルブミン、カゼインがある。 [0025]好ましい増粘剤は、PVA、HPMCおよ
びHECから選択される一種以上のポリマーである。最
適な増粘剤はHPMCである。このように、増粘剤を配
合して、粘度が約50〜約300cpsの組成物を得る
。薬や治療薬浸透増強の好ましい方法では、濃度が0.
05%〜1.0%(重量/容量)のドデシマルトシドを
粘度が約50〜約300cpsの組成物を与えるのに十
分な量のポリマー、すなわちHPMCと併用する。 [0026]
水性基および疎水性基の両者を含むため、 「両親媒性
」ということができる。いかなる理論にも拘泥されない
が、このアルキル糖類は、角膜上皮の膜内に存在するタ
ンパク質、糖タンパク質および脂質成分との分配作用お
よび相互作用により薬の角膜浸透を増強すると考えられ
る。また、このような相互作用は、膜内のタンパク質お
よび脂質の配列度を変更することによって、薬浸透の障
壁としての上皮の機能を変更するものと考えられる。そ
の機構がなんであれ、結果的には、薬の上皮浸透が増強
する。 [00201本発明にしたがってアルキル糖類を使用し
て薬の角膜浸透を増強すると、角膜に浸透できる薬をか
なり増量できる。増強度は、薬によって異なるが、場合
によっては3倍かそれ以上に達することがある。したが
って、薬の角膜浸透をより効果的にできる。また、薬が
温点を流下するので、薬量を少なくでき、したがって少
ない投与量で効果的に特定患部を効果的に治療できる。 これが特に有利なのは、組織にひどい副作用を引き起こ
す薬を投与する場合である。 [00211角膜浸透増強に必要なアルキル糖類の景は
、眼薬や治療薬の溶解度、分配係数や分子量等、処方に
存在する賦形剤(表面活性剤、保存薬、ポリマー)等や
使用するアルキル糖類の種類等の各種の要因によって異
なる。−殻内には、浸透すべき薬の親油性が高くなる程
、浸透増強に必要なアルキル糖類は少なくてすみ、また
アルキル糖類濃度が高くなるほど、角膜浸透がよくなる
。代表例についていえば、一種以上のアルキル糖類を約
0.01%〜約20%(重量/容量比)、好ましくは約
0.05%〜1.0%(重量/容量比)の量で使用する
。 [0022]本発明のアルキル糖類は、賦形剤がこのア
ルキル糖類の角膜浸透増強剤としての作用を実質的に妨
害しない、ある種の局所投薬方法によって使用できる。 例えば、このアルキル糖類は、溶液状、懸濁液状、軟膏
状、ゲル状や膜状の組成物として処方できる。組成物の
タイプは、特に投与すべき薬や治療薬の化学的/物理的
性質や処方に使用するポリマー物質の性質に依存するも
のである。これらの性質については、処方や投薬分野に
おける当業者が知悉しているところである。 [0023]本発明の好ましい実施態様では、ポリマー
をアルキル糖類と併用して、眼のバイオアベイラビリテ
ィ(bioavai 1abi l i ty)を増強
する。局所投与眼薬処方が眼に接触している時間が長い
程、眼のバイオアベイラビリティがよくなる。ポリマー
を上記アルキル糖類と併用すると、本発明の組成物の角
膜に保持される時間が長くなる。この結果、組成物の浸
透増強成分が角膜上皮とより効果的に相互作用して、所
望薬や治療薬の眼への浸透を増強する。なお、ポリマー
をアルキル糖類と併用すると、組織が利用できる薬や治
療薬の量を約9〜10倍まで増電できる。アルキル糖類
含有組成物を約1000センチポイズ(cps)の粘度
まで、好ましくは約50〜300cpsの粘度に増粘す
ると、アルキル糖類の作用がより効果的になる。この所
望粘度に増粘するために、上記ポリマーを配合する。 [0024]増粘でき、そして眼の組織やアルキル糖類
組成物の成分に適合性を示す限り、合成・天然を問わず
、任意のポリマーを使用できる。本発明では、このよう
なポリマーを「眼に許容できる増粘性ポリマー」と呼ぶ
。本発明で用いられるポリマーとしては、例えば、アル
ギン酸塩、カラゲナン、グアー、カラヤゴム、イナゴマ
メ、トラガカントやキサンタン等の天然多糖類またはゴ
ム類;カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース(HE
C)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒトロキプロピ
ルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、
ポリビニルアルコール(PVA) 、ポリビニルピロリ
ドン、カルボキシメチルセルロールやアガロース等の合
成ポリマー;等を挙げることができるが、本発明はこれ
らに制限されない。さらに、眼に許容できる増粘性ポリ
マーとして、タンパク質、合成ポリペプチド類やポリマ
ー/ペプチド共重合体等を使用して組成物を増粘し、こ
れによってバイオアベイラビリティをさらに優れたもの
にできる。使用できるタンパク質の代表例には、ゼラチ
ンやコラーゲン、アルブミン、カゼインがある。 [0025]好ましい増粘剤は、PVA、HPMCおよ
びHECから選択される一種以上のポリマーである。最
適な増粘剤はHPMCである。このように、増粘剤を配
合して、粘度が約50〜約300cpsの組成物を得る
。薬や治療薬浸透増強の好ましい方法では、濃度が0.
05%〜1.0%(重量/容量)のドデシマルトシドを
粘度が約50〜約300cpsの組成物を与えるのに十
分な量のポリマー、すなわちHPMCと併用する。 [0026]
【実施例】本発明にしたがい角膜浸透増強性のアルキル
糖類からなる組成物およびこれを使用して角膜浸透を増
強することについて以下の実施例によりさらに詳しく説
明する。ただし、本発明は、これらの実施例のみに限定
されるものではない。 [0027] [実施例1] 以下の処方は、緑内障の治療に使用できる局所投与用眼
薬組成物の一例である。 処□方 成分 %(
重量/容量)p−アミノ−クロニジン
0.125ドデシルマルトシド
0.05塩化ベンザルコ
ニウム 0.01エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム、USP
O,01−塩基性リン酸ナトリウム、USP
O,18二塩基性リン酸ナトリウム、US
P 0. 12マンニトール、U
SP 3. 3HC
I、NFおよび/またはNaOH,NFq、s、pH6
,75±0.2 精製水、USP
q、 s、 100[0028] 処方方法 精製水のバッチ容量のほぼ85%(8,5m1)を容器
に入れた。全成分、すなわち−塩基性リン酸ナトリウム
0.018g、二塩基性リン酸ナトリウム0.012g
、マンニトール0.33g、1.0%BAC0,1m
l 、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.001
gおよびp−アミノ−クロニジン0.0125gを容器
に加えた。全成分が溶解した溶液になるまで、成分を十
分混合し、撹拌した。容器に0.005gのドデシルマ
ルトシドを加え、5分間音波破砕した。pHは6.5に
調節した。次に、殺菌フィルターを介して精製水を容器
に(10mlに十分足るだけ)注入し、溶液を十分混合
した。 [0029]上記p−アミノ−クロニジン処方の角膜浸
透について評価するために、ニューシーラント産の9匹
のシロウサギを選択した。全兎の両眼に30μlの0゜
125%p−アミノ−クロニジンを局所投与した。投与
から20分後に3匹の兎を層殺し、眼から房水を取り出
した。液体シンチレーションカウンティング法によって
房水を分析して、房水中のp−アミノ−クロニジン量を
求めた。異なる3匹の兎について投与60分後に、そし
て別な3匹について投与120分後に同手順を繰り返し
た。9匹の対照兎に0.05%のドデシルマルトシドを
配合しないほかは、上記と同様な処方で0.125%の
p−アミノ−クロニジンを投与した。上記と同様に房水
を取り出し、分析した。
糖類からなる組成物およびこれを使用して角膜浸透を増
強することについて以下の実施例によりさらに詳しく説
明する。ただし、本発明は、これらの実施例のみに限定
されるものではない。 [0027] [実施例1] 以下の処方は、緑内障の治療に使用できる局所投与用眼
薬組成物の一例である。 処□方 成分 %(
重量/容量)p−アミノ−クロニジン
0.125ドデシルマルトシド
0.05塩化ベンザルコ
ニウム 0.01エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム、USP
O,01−塩基性リン酸ナトリウム、USP
O,18二塩基性リン酸ナトリウム、US
P 0. 12マンニトール、U
SP 3. 3HC
I、NFおよび/またはNaOH,NFq、s、pH6
,75±0.2 精製水、USP
q、 s、 100[0028] 処方方法 精製水のバッチ容量のほぼ85%(8,5m1)を容器
に入れた。全成分、すなわち−塩基性リン酸ナトリウム
0.018g、二塩基性リン酸ナトリウム0.012g
、マンニトール0.33g、1.0%BAC0,1m
l 、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム0.001
gおよびp−アミノ−クロニジン0.0125gを容器
に加えた。全成分が溶解した溶液になるまで、成分を十
分混合し、撹拌した。容器に0.005gのドデシルマ
ルトシドを加え、5分間音波破砕した。pHは6.5に
調節した。次に、殺菌フィルターを介して精製水を容器
に(10mlに十分足るだけ)注入し、溶液を十分混合
した。 [0029]上記p−アミノ−クロニジン処方の角膜浸
透について評価するために、ニューシーラント産の9匹
のシロウサギを選択した。全兎の両眼に30μlの0゜
125%p−アミノ−クロニジンを局所投与した。投与
から20分後に3匹の兎を層殺し、眼から房水を取り出
した。液体シンチレーションカウンティング法によって
房水を分析して、房水中のp−アミノ−クロニジン量を
求めた。異なる3匹の兎について投与60分後に、そし
て別な3匹について投与120分後に同手順を繰り返し
た。9匹の対照兎に0.05%のドデシルマルトシドを
配合しないほかは、上記と同様な処方で0.125%の
p−アミノ−クロニジンを投与した。上記と同様に房水
を取り出し、分析した。
【0030】結果を図1にグラフとして示す。このグラ
フから理解できるように、房水中のp−アミノ−クロニ
ジン量は、ドデシルマルトシド含有処方で処理した兎に
、より多量に認められる。60分後、ドデシルマルトシ
ドを配合した薬剤を投与した兎の房水に認められるpア
ミノークロニジル量は、ドデシルマルトシドを配合しな
い薬剤を投与した兎のそれの約4倍である。この結果か
ら、ドデシルマルトシドによりp−アミノ−クロニジン
の角膜浸透が増強したことが理解できる。 [0031] [実施例2] 処方 成分 %(重量/
容量)p−アミノ−クロニジン
0.125ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス−E50LV、 (HPMC)USP
3.1ドデシルマルトシド
0.05塩化ベンザルコニウ
ム 0.01エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム、USP 0.
01−塩基性リン酸ナトリウム、USP
0. 18二塩基性リン酸ナトリウム、US
P 0. 12マンニトール、U
SP 3. 3HC
I、NFおよび/またはNaOH,NFq、 s、
pH6,5±0.2 精製水、USP
q、 s、 100[0032] 処方方法 精製水のバッチ容量のほぼ85%(8,5m1)を容器
に入れた。全成分、すなわち−塩基性リン酸ナトリウム
0.018g1マンニトール0.33g、 1. 0%
BACO,1ml、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム0.001g、p−アミノ−クロニジン0.0125
gおよびHPMCo、31gを容器に加えた。全成分を
十分混合した。容器に0.005gのドデシルマルトシ
ドを加え、5分間音波破砕した。pHは6.5に調節し
た。次に、殺菌フィルターを介して精製水を容器に(1
Omlに十分足るだけ)注水し、溶液を十分混合した。 [0033]上記p−アミノ−クロニジン処方の角膜浸
透について評価するために、ニューシーラント産の9匹
のシロウサギを選択した。全兎の両眼に30μlの0゜
125%p−アミノ−クロニジンを局所投与した。投与
から20分後に3匹の兎を層殺し、眼から房水を取り出
した。液体シンチレーションカウンティング法によって
房水を分析して、房水中のp−アミノ−クロニジン量を
求めた。異なる3匹の兎について投与60分後に、そし
て別な3匹について投与120分後に同手順を繰り返し
た。9匹の対照兎に0.05%のドデシルマルトシドお
よび3.1%HPMCを配合しない外は、上記と同様な
処方で0.125%のp−アミノ−クロニジンを投与し
た。また、別な9匹の兎に0.05%ドデシルマルトシ
ドを配合しない以外は、上記と同様な処方で0.125
%のp−アミノ−クロニジンを投与した。上記と同様に
房水を取り出し、分析した。 [0034]結果を図2にグラフとして示す。このグラ
フから理解できるように、房水中のp−アミノ−クロニ
ジン量は、HPMCおよびHPMC+ドデシルマルトシ
ド含有処方で処理した兎により多量に認められる。60
分後、HPMCおよびHPMC+ドデシルマルトシドを
配合した薬剤を投与した兎の房水に認められたp−アミ
ノークロニジル量は、ドデシルマルトシドを配合しない
薬剤を投与した兎のそれのそれぞれ約4倍および約10
倍である。この結果から、ドデシルマルトシドにより、
p−アミノ−クロニジンの角膜浸透がHPMC単独およ
びp−アミノ−クロニジン単独の場合より増強したこと
が理解できる。 [0035]
フから理解できるように、房水中のp−アミノ−クロニ
ジン量は、ドデシルマルトシド含有処方で処理した兎に
、より多量に認められる。60分後、ドデシルマルトシ
ドを配合した薬剤を投与した兎の房水に認められるpア
ミノークロニジル量は、ドデシルマルトシドを配合しな
い薬剤を投与した兎のそれの約4倍である。この結果か
ら、ドデシルマルトシドによりp−アミノ−クロニジン
の角膜浸透が増強したことが理解できる。 [0031] [実施例2] 処方 成分 %(重量/
容量)p−アミノ−クロニジン
0.125ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス−E50LV、 (HPMC)USP
3.1ドデシルマルトシド
0.05塩化ベンザルコニウ
ム 0.01エチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム、USP 0.
01−塩基性リン酸ナトリウム、USP
0. 18二塩基性リン酸ナトリウム、US
P 0. 12マンニトール、U
SP 3. 3HC
I、NFおよび/またはNaOH,NFq、 s、
pH6,5±0.2 精製水、USP
q、 s、 100[0032] 処方方法 精製水のバッチ容量のほぼ85%(8,5m1)を容器
に入れた。全成分、すなわち−塩基性リン酸ナトリウム
0.018g1マンニトール0.33g、 1. 0%
BACO,1ml、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム0.001g、p−アミノ−クロニジン0.0125
gおよびHPMCo、31gを容器に加えた。全成分を
十分混合した。容器に0.005gのドデシルマルトシ
ドを加え、5分間音波破砕した。pHは6.5に調節し
た。次に、殺菌フィルターを介して精製水を容器に(1
Omlに十分足るだけ)注水し、溶液を十分混合した。 [0033]上記p−アミノ−クロニジン処方の角膜浸
透について評価するために、ニューシーラント産の9匹
のシロウサギを選択した。全兎の両眼に30μlの0゜
125%p−アミノ−クロニジンを局所投与した。投与
から20分後に3匹の兎を層殺し、眼から房水を取り出
した。液体シンチレーションカウンティング法によって
房水を分析して、房水中のp−アミノ−クロニジン量を
求めた。異なる3匹の兎について投与60分後に、そし
て別な3匹について投与120分後に同手順を繰り返し
た。9匹の対照兎に0.05%のドデシルマルトシドお
よび3.1%HPMCを配合しない外は、上記と同様な
処方で0.125%のp−アミノ−クロニジンを投与し
た。また、別な9匹の兎に0.05%ドデシルマルトシ
ドを配合しない以外は、上記と同様な処方で0.125
%のp−アミノ−クロニジンを投与した。上記と同様に
房水を取り出し、分析した。 [0034]結果を図2にグラフとして示す。このグラ
フから理解できるように、房水中のp−アミノ−クロニ
ジン量は、HPMCおよびHPMC+ドデシルマルトシ
ド含有処方で処理した兎により多量に認められる。60
分後、HPMCおよびHPMC+ドデシルマルトシドを
配合した薬剤を投与した兎の房水に認められたp−アミ
ノークロニジル量は、ドデシルマルトシドを配合しない
薬剤を投与した兎のそれのそれぞれ約4倍および約10
倍である。この結果から、ドデシルマルトシドにより、
p−アミノ−クロニジンの角膜浸透がHPMC単独およ
びp−アミノ−クロニジン単独の場合より増強したこと
が理解できる。 [0035]
【発明の効果】本発明によれば、粘液膜が存在する上皮
組織、特に、角膜、強膜や結膜組織への薬の浸透を増強
する局所投与用眼薬組成物が提供される。
組織、特に、角膜、強膜や結膜組織への薬の浸透を増強
する局所投与用眼薬組成物が提供される。
【図1】投与した兎の房水に存在する眼薬p−アミノク
ロニジンの量を、アルキル糖類、すなわちドデシルマル
トシドを配合した場合と、配合をしない場合とについて
比較したグラフである。
ロニジンの量を、アルキル糖類、すなわちドデシルマル
トシドを配合した場合と、配合をしない場合とについて
比較したグラフである。
【図2】投与した兎の房水に存在する眼薬p−アミノク
ロニジンの量を、単独の場合と、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(HPMC)およびドデシルマルトシド
と併用した場合と、そしてHPMCと併用した場合とに
ついて比較したグラフである。
ロニジンの量を、単独の場合と、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(HPMC)およびドデシルマルトシド
と併用した場合と、そしてHPMCと併用した場合とに
ついて比較したグラフである。
【図1】
【図2】
Claims (11)
- 【請求項1】 治療上有効な量の薬剤と、粘液膜が存在
する上皮組織への薬剤浸透を増強するのに有効な量のア
ルキル糖類を含有することを特徴とする局所投与用薬剤
組成物。 - 【請求項2】 アルキル糖類が下記一般式%式%) 〔式中、R1は、炭素数8〜28個、二重結合数0〜5
個の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基をもつ疎水性基
であり(ただし、この脂肪族炭化水素基は直鎖状または
分枝状であり、一つ以上の芳香族基、脂環式基または親
水性基で置換されていてもよい)、R2は、炭素数4〜
7個の糖類およびその異性体から誘導される基であり、
Xは、1〜10の整数であり、そしてZは、−〇−1あ
るいはカルボキシル基、アミド基、ホスフェート基また
はスルフィド基であり、R2はこれらの基と共有結合す
る。〕で表わされる請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項3】 アルキル糖類が下記群から選ばれる少な
くとも1種である請求項2記載の薬剤組成物。 【化1】 【化2】 【化3】 【化4】 【化5】 【化6】 - 【請求項4】 アルキル糖類がドデシルマルトシドであ
る請求項2記載の薬剤組成物。 - 【請求項5】 アルキル糖類濃度が約0.01〜約20
%(重量/容量比)である請求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項6】 アルキル糖類濃度が約0.05〜約1゜
0%(重量/容量比)である請求項5記載の薬剤組成物
。 - 【請求項7】 さらに、組成物の粘度が約1,000セ
ンチポイズ以下となる範囲の量でポリマーを配合した請
求項1記載の薬剤組成物。 - 【請求項8】 ポリマーが、アルギン酸塩、カラゲナン
、グアー、カラヤゴム、イナゴマメ、トラガカント、キ
サンタン、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースおよびアガロースからなる群から選ばれる少なくと
も1種である請求項7に記載の薬剤組成物。 - 【請求項9】 ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースである請求項8に記載の薬剤組成物。 - 【請求項10】 アルキル糖類がドデシルマルトシド
である請求項9記載の薬剤組成物。 - 【請求項11】 アルキル糖類濃度が約0.05〜約
1.0%(重量/容量比)で、かつ、粘度が約50〜約
300センチポイズの組成物を与えるのに十分な量でヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを存在させた請求項
10記載の薬剤組成物。
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