JPH0774167B2 - 局所適用型の安定な無水組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は局所活性成分の局所投薬に対して有用な無水組
成物に関する。更に詳しく言えば、本発明に係る無水組
成物は、局所活性化合物、化粧品または医薬品を皮膚へ
よりよく投薬するために有用な、予想以上に安定な懸濁
系である。従つて、本発明は、一般に局所活性化合物、
例えば粉末にした収斂剤塩のような発汗抑制化合物、微
粉砕シリカ、懸濁用ワツクス組成物、および適当な揮発
性液体担体ビヒクルからなる無水局所効果性組成物に関
する。本局所効果性組成物は相分離しにくく、局所適用
後に皮膚や衣服を本質的に白くしたりよごしたりせず、
局所活性化合物を効果的に投薬でき、そして勝れた感覚
特性を発揮する。

（従来の技術および解決するための課題） Decknerの米国特許第4,563,346号明細書記載の通り、皮
膚または毛髪へ局所活性化合物を投薬するのに理想的な
組成物はできる限り安定でなければならず、そして局所
活性化合物は皮膚または毛髪に接着する一方他の非活性
成分は蒸発または他の仕方で適用区域から除かれるよう
に前記化合物を投薬できねばならない。局所投与される
活性化合物は、例えば発汗抑制化合物のような化粧品お
よび抗菌剤または消炎剤のような局所用薬物は、水中油
型乳濁系または油中水系乳濁系のいずれかとして従来製
造されて来た。しかし、乳濁系として調製された局所効
果性組成物は、皮膚に適用したとき湿つた感触か油様の
感触があり、組成物担体ビヒクルが蒸発した後は粘着性
を留めていることが多い。更にまた、乳液タイプの組成
物は局所適用後乾かすのに比較的長時間を必要とする。
更にまた、多くの乳液タイプの組成物は接触した皮膚上
または衣服上に白い残留物を残し、事実上衣服をよごし
てしまう。

しかし、発汗抑制剤のような非乳化無水組成物がこの分
野で公知である。油をベースとした非乳化局所効果性組
成物は入手できるが、これら製品は、組成物から分離し
た不溶性局所活性化合物を再分散させるために、使用の
たびに使用前にしばしば振盪する必要がある。例えば、
米国特許第3,873,686号明細書は、無水エタノールビヒ
クル中にアルコール可溶性アルミニウムクロロヒドロキ
シド−ポリオール錯体を含有する無水液体あるいはクリ
ーム状の発汗抑制剤組成物を開示している。同様に、米
国特許第4,137,306号明細書は、固い棒状の前記無水発
汗抑制剤組成物を開示している。米国特許第4,053,581
号、第4,065,564号および第4,073,880号明細書は、ポン
プスプレーあるいはロールオン製品として役立つ液体無
水発汗抑制剤組成物を開示している。この場合、発汗抑
制化合物は、発汗抑制剤の粘着性を減らすために十分量
の揮発性および（または）不揮発性液体シリコーンおよ
びエタノールを含有するビヒクル中に可溶化されてい
る。英国特許願第2018590A号明細書は、皮膚または毛髪
への発汗抑制剤組成物の接着性を増すことにより組成物
の効果を改善するため、揮発性環状シリコーン60％から
90％を含む無水発汗抑制剤スプレー組成物を記載してい
る。それにも拘らず、上記引用文献の各々に懸濁剤を含
めているけれども、分離した発汗抑制化合物を再分散さ
せるために、使用前に発汗抑制剤組成物の振盪を必要と
する。

分離を起こさない安定な発汗抑制組成物もこの分野で公
知である。米国特許第4,749,569号明細書は、発汗抑制
剤組成物を4.6％から9.5％の微粉砕シリカおび極性溶媒
で層剥離させた２％から25％の第４級化３層クレーで濃
厚化することにより相分離を起こしにくくしたペースト
またはクリーム状の押し出し可能な発汗抑制剤組成物を
開示している。もし微粉砕シリカを唯一の粘着剤あるい
は懸濁剤として使用すると不安定な生成物が生じ、その
ためオルガノクレーのような追加の懸濁剤を使用する必
要がある。しかし発汗抑制剤組成物中のオルガノクレー
の存在は、皮膚および衣服を白くしたりよごしたりする
主要な原因となる。

米国特許第3,818,105号明細書（Coopersmith）は、C₁₂
からC₁₄イソパラフイン系炭化水素をナフテン系物質と
併用した場合にこれら炭化水素は、皮膚潤滑化のための
広範囲の化粧品製剤で使用後油性感触を強めることなく
炭化水素を蒸発させて油じみ感なく素早く塗りひろげる
のに役立つことを開示している。Coopersmithの特許明
細書に開示されたこれら炭化水素は化粧品製剤をよく適
用できるように皮膚を潤滑するが、Coopersmithの組成
物は本発明により達成できた予期以上の安定性が得られ
ない。揮発性炭化水素を含有する他の組成物は、例えば
米国特許第4,472,375号明細書（Bolich）に開示された
組成物は、それを効果的に安定化するためにグアーゴム
のような重合体の水溶性増粘剤を必要とする。微粉砕シ
リカと懸濁用ワツクス組成物により達成された本発明無
水組成物の安定性は前記の先行技術による組成物よりも
予想以上に勝れている。

（課題を解決するための手段） 本発明は局所活性化合物、微粉砕シリカ、懸濁用ワツク
ス組成物、および適当な揮発性液体担体ビヒクルからな
る安定な無水組成物に関する。この懸濁用ワツクス組成
物は天然または合成ワツクス、例えばキヤスターワツク
ス、揮発性シリコーンまたは揮発性炭化水素、およびエ
ステルからなる。

懸濁用ワツクス組成物は塗料工業において顔料の懸濁剤
として使用されて来た。天然または合成ワツクス、例え
ばキヤスターワツクス、揮発性シリコーンまたは揮発性
炭化水素、およびエステルからなる懸濁用ワツクス組成
物を、本発明に係る無水局所効果性組成物に添加する
と、従来のオルガノクレー懸濁剤を含める必要がなくな
ることが分つた。更にまた、局所効果性組成物、例えば
発汗抑制剤中に懸濁用ワツクス組成物を添加すると、組
成物中に含めるべき従来の活性発汗抑制成分の量をより
少なくできることが分つた。従つて、発汗抑制剤組成物
のテクスチヤーとコンシステンシイーあるいは感触が、
従来の発汗抑制剤化合物に起因する望ましくない感覚上
の性質、例えば粘着性を隠蔽し、減少させ、あるいは除
去することによつて劇的に改善される。本発明組成物に
より軽減あるいは除去される他の望ましくない感覚上の
特性として、次のもの、微粉砕シリカに原因するざらざ
らした感じ、油性、従来のエモリエントやポリオールの
使用により起こる長い乾燥時間、オルガノクレー懸濁剤
により起こる皮膚や衣服の白変やよごれがあげられる。

更にまた、例えば不揮発性シリコーン、高分子量エステ
ル、高分子量ポリオールまたは油溶性界面活性剤のよう
な共溶媒を本発明に係る無水局所効果性組成物に添加す
ると、微粉砕シリカの分子間結合形成を高め、従つて懸
濁能力を高めるので、相分離が更に減少あるいは除去さ
れることが分かつた。また、本発明に係る揮発性液体担
体ビヒクルヘシリカを加える前に微粉砕シリカをせん断
すると分子間シリカ結合形成が一層高まり、そのため相
分離の減少に更に貢献することが分かつた。

本発明の一つの重要な具体例をあげると、本発明に係る
無水の局所効果性組成物に局所活性化合物として収斂剤
塩を添加することにより安定で効果の大きい発汗抑制剤
組成物をつくる。本発明の他の具体例を示すと、無水局
所効果性組成物に局所有効性薬物、局所麻酔剤、日焼け
止め剤、皮膚を和らげる軟化剤および他の局所化粧品化
合物、局所消炎剤などを添加する。本発明に係る無水組
成物中に添加される局所活性化合物は揮発性液体担体ビ
ヒクルに可溶でも不溶でもよい。しかし、本発明組成物
は、安定な無水組成物中に隈なく均一に分散した粒上局
所効果性化合物の局所投薬にとりわけ有用である。

従つて、本発明の一つの目的は、可溶化した局所活性化
合物を含有するか、あるいは組成物が安定で相分離を起
こしにくくなるように適当な揮発性液体担体ビヒクル中
に分散した不溶性の懸濁局所効果性化合物を含有する無
水局所効果性組成物を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、局所活性化合物、微粉砕シ
リカ、懸濁用ワツクス組成物、および適当な揮発性液体
担体ビヒクルを含む安定な無水局所効果性組成物を提供
することにある。

本発明のもう一つの目的は、皮膚または毛髪に適用した
とき局所効果化粧品または医薬品化合物を効果的に投与
する無水局所効果性組成物を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、揮発性シリコーンあるいは
揮発性炭化水素化合物、収斂剤塩、微粉砕シリカ、およ
び懸濁用ワツクス組成物を含有し、発汗抑制剤として有
用な無水の局所効果性組成物を提供することにある。

本発明の更にもう一つの目的は、皮膚に対し予想外に摩
擦の少ない適用性をもち、揮発性シリコーンまたは揮発
性炭化水素化合物、収斂剤塩、微粉砕シリカ、および懸
濁用ワツクス組成物を含有する無水の発汗抑制剤組成物
を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、局所適用後に粘着性がなく
そして局所適用後に比較的速く乾く無水局所効果性組成
物を提供することにある。

本発明の他の目的は、発汗抑制剤として有用で、局所適
用後皮膚および衣服を本質的に白くしたりよごしたりし
ない無水の局所効果性組成物を提供することにある。

本発明の更に一つの目的は、皮膚に予想外になめらかに
局所適用でき、局所活性化合物を効果的に投薬でき、そ
して勝れた感覚性をもつ無水発汗抑制組成物を提供する
ことにある。

本発明の他の目的は、局所活性化合物を微粉砕シリカ、
揮発性シリコーンあるいは揮発性炭化水素および懸濁用
ワツクス組成物からなる無水組成物中に添加することに
よつて、局所活性化合物、例えば局所効果性薬物および
薬剤、局所麻酔剤、日焼け止め剤、皮膚を和らげる軟化
剤および他の局所化粧品化合物、局所消炎剤などを投与
するための無水局所効果性組成物を提供することも包含
する。

本発明の上記その他の目的と利点は、特に適当な具体例
についての下記の詳細な記述から更に明白となるであろ
う。

本発明に係る安定な無水局所効果性組成物は、一般に局
所活性化合物、例えば、収斂剤塩のような発汗抑制化合
物、微粉砕シリカ、懸濁用ワツクス組成物、および適当
な揮発性液体担体ビヒクルを含有する。本発明の重要な
一つの特徴をあげると、この懸濁用ワツクス組成物は天
然または合成ワツクス、例えばキヤスターワツクス、揮
発性シリコーンまたは揮発性炭化水素、およびエステル
を含有する、更に詳しく言えば、本発明に係る安定な無
水局所効果性組成物は局所活性化合物、例えば発汗抑制
剤としての性質をもつ収斂剤塩約0.01％から約30重量
％、増粘剤としての微粉砕シリカ約0.1％から約15重量
％、適当な揮発性液体担体ビヒクル約20％から約95重量
％、および懸濁用ワツクス組成物約１％から約10重量％
を含有する。

更にまた、本発明に用いられる懸濁用ワツクス組成物は
約25％から約35重量％の天然または合成ワツクス、例え
ばキヤスターワツクス、約30％から約45重量％の揮発性
シリコーンまたは揮発性炭化水素、および約25％から約
40重量％のエステルを含有する。懸濁用ワツクス組成物
は、本発明組成物の効用にとつて不可欠であり、以下に
もつと詳しく述べるように、懸濁用ワツクス組成物の成
分は、懸濁用ワツクス組成物を本発明組成物の他の必須
成分と混合する前に、あらかじめ配合して懸濁用ワツク
ス組成物をつくらねばならない。本発明組成物を調製す
るため懸濁用ワツクス組成物の個々の成分を加えても、
組成物の相分離を効果的に減少あるいは除去できないこ
とが分かつた。

本発明の一つの重要な特徴によると、本発明の安定な無
水組成物中に多種多様の局所活性化合物を添加すること
ができる。このような局所活性組成物は、皮膚または毛
髪への接触時に作用する化粧用および医薬用両方の化合
物を含む。本発明のもう一つの重要な特徴は、局所活性
化合物を本発明組成物中に可溶化してもよいし、不溶性
の粒状材料として加えてもよい。いずれの場合でも、本
発明に係る無水の局所効果性組成物は効果的であり、組
成分離を起こしにくい。一般に本発明に係る局所効果性
無水組成物は、もし局所活性化合物を組成物中に可溶化
すると、本質的に相分離を起こさないことが示されてい
る。更にまた、もし局所活性化合物が組成物中に溶けな
いなら、その不溶性局所活性化合物が約1000μ（ミクロ
ン）未満、なるべくは約500μ未満の粒径をもつ場合、
本質的に相分離を起こさないことが実証されている。本
発明の利点を完全に実現するには、局所活性化合物が約
100μ未満の粒径をもつ必要がある。

それ故に、局所活性化合物は皮膚あるいは毛髪へ適用し
たとき有用な美容上活性のある化合物、医薬品として活
性のある化合物あるいは他の化合物のいずれでもよい。
このような局所活性化合物には発汗抑制剤、ふけ抑制
剤、抗菌性化合物、抗真菌性化合物、消炎性化合物、局
所麻酔剤、日焼け止め剤、および他の化粧用および医薬
用局所効果性化合物が含まれる。

従つて、本発明の一つの重要な特徴は、安定な無水局所
効果性組成物が例えば微粉砕固体収斂剤塩、例えば（こ
れに限らないが）グリシンのようなアミノ酸緩衝剤の存
在下または欠如下でのアルミニウムクロロヒドラート、
アルミニウムクロロヒドロクス、ジルコニウムクロロヒ
ドラート、およびアルミニウムクロロヒドラートと塩化
ジルコニルおよび（または）ヒドロキシクロリドとの複
合体のような一般に公知の発汗抑制化合物のいずれかを
含みうることである。一般に、組成物中の局所活性化合
物の量、とりわけ発汗抑制化合物、即ちアルミニウムジ
ルコニウムテトラクロロハイドレクスグリシネートの量
は組成物全体の約0.01％から約30重量％にわたることが
でき、そして本発明の利点を完全に達成するには、約５
％から約20重量％の範囲で加える。

発汗抑制化合物に加えて、他の局所活性化合物も本発明
無水組成物中にその企図した機能を実現するために十分
な量で含めることができる。例えば、組成物を日焼け止
め剤として企図したならば、酸化亜鉛、二酸化チタンあ
るいは同様な化合物を添加できる。同様に、局所活性薬
物、例えば抗真菌性化合物、抗菌性化合物、消炎性化合
物、局所麻酔剤、皮膚の吹出物、皮膚病および皮膚炎の
薬剤、かゆみ止めおよび刺激を軽減する化合物を本発明
組成物中に含めることができる。例えば、鎮痛剤、例え
ばベンゾカイン、ダイクロニン塩酸塩、局方ロカイ母植
など；麻酔剤、例えばブタムベンピクラート、リドカイ
ン塩酸塩、キシロカインなど；抗菌剤および消毒剤、例
えばポビドン−ヨウ素、ポリミキシンｂ硫酸塩−バシト
ラシン、亜鉛−ネオマイシン硫酸塩−ヒドロコルチゾ
ン、クロラムフエニコール、メチルベンズエトニウム塩
化物、およびエリトロマイシンなど；駆虫薬、例えばリ
ンダン；防臭剤、例えばクロロフイリン銅錯体、塩化ア
ルミニウム、塩化アルミニウム６水和物、およびメチル
ベンズエトニウム塩化物；殆どすべての皮膚科用薬物、
例えば瘡製剤、例えば過酸化ベンゾイル、過酸化エリ
スロマイシンベンゾイル、クリンダマイシンリン酸塩、
5,7−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンなど；抗炎症
剤、例えばアルクロメタソンジプロピオネート、ベータ
ーメタソン吉草酸塩など；火傷鎮痛用軟膏、例えばｏ−
アミノ−ｐ−トルエンスルホンアミドモノアセテートな
ど；脱色素剤、例えばモノベンゾン；皮膚炎用薬物、例
えば活性ステロイドアムシノニド、ジフロラゾンジアセ
テート、ヒドロコルチゾンなど；臀部紅斑薬、例えばメ
チルベンズエトニウムクロリドなど；軟化剤および肌に
潤いを与える薬剤、例えば鉱油、PEG−４ジラウレー
ト、ラノリン油、ペトロラタム、ミネラルワツクス、な
ど；殺真菌剤、例えばブトコウアゾール硝酸塩、ハロプ
ロギン、クロトリマゾール、など；ヘルパス治療薬、例
えば９−〔−（２−ヒドロキシエトキシ）メチル〕グア
ニン；痒性疾患薬、例えばアルクロメタソンジプロピ
オネート、など；乾癬、脂漏および殺疥癬中剤、例えば
アントラリン、メトキシサレン、コールタールなど；日
焼け止め剤、例えばオクチルｐ−（ジメチルアミノ）−
ベンゾエート、オクチルメトキシシンメート、オキシベ
ンゾンのなど；ステロイド、例えば２−（アセチルオキ
シ）−９−フルオロ−１′,2′,3′,4′−テトラヒドロ
−11−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエノ〔16,17−ｂ〕
ナフタレン−3,20−ジオン、および21−クロロ−９−フ
ルオロ−１′,2′,3′,4′−テトリヒドロ−11b−ヒロ
ドキシプレグナ−1,4−ジエノ〔16z−17−ｂ〕ナフタレ
ン−3,20ジオンを本発明組成物に含めることができる。
局所投与できる他の薬物もその企図する機能を達成する
量で本発明無水組成物中に添加できる。

本発明組成物の局所活性化合物を、揮発性シリコーンあ
るいは揮発性炭化水素のような非水性の揮発性液体担体
ビヒクル中に分散させる。本発明組成物はなるべく無水
組成物がよいが、組成物の約20重量％までの量の水が存
在しても組成物に悪影響を及ぼさないことが分かつた。
この水は組成物成分中に一成分として故意に含めること
もあれば不注意に含まれることもある。しかし、局所効
果性組成物を皮膚へ適用した後の粘着性感触を避けるた
め、水の量は組成物の10重量％未満で存在すべきであ
り、本発明の利点を完全に達成するためには、約５重量
％未満とすべきである。本発明組成物の局所適用後、非
水性揮発性液体担体ビヒクルは局所活性化合物の皮膚へ
の迅速な吸収を促進するので、担体ビヒクルの濡れた感
触がなくなる。次にこの揮発性液体担体ビヒクルは徐々
に蒸発した局所活性化合物が皮膚と接触した状態で残
る。

本発明組成物に有用な、適当な非水性揮発性液体担体ビ
ヒクルには揮発性低分子量ポリジメチルシロキサン化合
物が含まれる。この揮発性低分子量ポリジメチルシロキ
サン化合物は、組成物を皮膚に局所適用後ポリジメチル
シロキサン化合物が皮膚から蒸発するのに十分な揮発性
をもつ限り、線状ポリジメチルシロキサン化合物でも環
状化合物でもよい。ポリジメチルシロキサンはシクロメ
チコーンのような環状シロキサンがよい。一般に、揮発
性シリコーン、例えばシクロメチコーンは、それが皮膚
に適用されたときは非常に豊富な感じがするが、比較的
急速に蒸発して皮膚上に不揮発性成分のみを残す。

本発明素生物に役立つ全部の揮発性ポリジメチルシロキ
サン化合物は約0.5cs（センチストーク）から約10csの
範囲の粘度をもつポリジメチルシロキサン化合物を含
む。特に適当な揮発性ポリジメチルシロキサンは約2cs
から約6csの範囲の粘度をもつ。

環状低分子量揮発性ポリジメチルシロキサン（CTFA辞典
にシクロメチコーンと名付けられている）は本発明組成
物に用いる特に適当なシロキサンである。本発明の利点
を完全に実現させるには、本発明組成物に用いるシクロ
メチコーンは低粘度、低分子量の水不溶性環状化合物
で、１分子当り平均約３から約６個の−〔Ｏ−Si（C
H₃）_２−〕反復基単位を有し、大気圧において約150℃
から約250℃の範囲で沸騰し、25℃で約２から約６セン
チストークの粘度をもつものである。１分子当り平均約
４から約５個の反復単位をもつポリジメチルシクロシロ
キサン、即ち４量体および５量体が特に適当である。適
当なシクロメチコーンは商品名SILICONE 344 FLUIDおよ
びSILICONE 345 FLUIDとしてDow Corning Corporation,
Midland,ミシガン州から、またSILICONE SF−1173およ
びSILICONE SF−1202としてGeneral Electric、ウオー
ターフオード、ニユーヨーク州から入手できる。各場合
とも４量体を最初にあげた。本発明組成物および方法に
役立つ線状、低分子量、揮発性ポリジメチルシロキサン
化合物はCTFA辞典にヘキサメチルジシロキサンとして命
名された化合物で、商品名DOW CORNING 200 FLUIDとし
てDow Corning Corp.,ミドランド、ミシガン州から市販
されている。ヘキサメチルジシロキサンは粘度0.65csを
もち、きわめて揮発し易く、油性でなく、本発明組成物
を局所適用したときに皮膚に潤滑性を与える。他の線状
ポリジメチルシロキサン、例えば沸点約195℃、粘度1.5
csを有するデカメチルテトラシロキサン、オクタメチル
トリシロキサン、およびドデカメチルペンタシロキサン
も十分な揮発性をもつので本発明組成物に役立つ。一般
に、25℃、760mmHg圧で約0.5csから約5csの範囲の粘度
と大気圧で約100℃から約250℃の範囲の沸点をもつ線
状、低分子量の揮発性ポリジメチルシロキサン化合物が
本発明組成物および方法に使用するのに特に適してい
る。

本発明組成物中に含まれる揮発性液体担体ビヒクルも揮
発性炭化水素、例えば約10炭素原子から約30炭素原子を
含む炭化水素でよく、これらは局所効果性組成物の適用
後皮膚または毛髪から徐々に蒸発しうる揮発性をもつも
のである。これら揮発性炭化水素は、揮発性シリコーン
と本質的に同じ利点、例えば適用中の潤滑性と豊かな感
触を与える。

特に適当な揮発性炭化水素化合物は約12から約24炭素原
子を含み約100℃から約300℃の範囲の沸点をもつ脂肪族
炭化水素である。代表的な揮発性炭化水素は次の一般構
造式（Ｉ）： （式中、ｎは２から５である）で表わされる。本発明無
水組成物に役立つ揮発性炭化水素の例は、Permethyl Co
rporation,フレーザー（ペンシルバニア州）か入手でき
る市販化合物PERMETHYL99AおよびPERMETHYL101Aで、こ
れらはそれぞれｎが２および３の一般構造（Ｉ）の化合
物に相当する。揮発性炭化水素化合物は単独で、または
他の揮発性炭化水素とのコンビネーシヨンとして、また
は揮発性シリコーンとのコンビネーシヨンとして本発明
に係る透明組成物に役立つ。

本発明組成物に用いる微粉砕シリカは、揮発性液体担体
ビヒクル中の粒状局所活性化合物に対する懸濁剤として
作用し、揮発性液体担体ビヒクルの吸収を助け、組成物
の分離の軽減および防止を助ける。微粉砕シリカは本発
明組成物中に組成物の重量の約0.1％から約３％の範囲
内、なるべくは約0.5％から約２％の範囲内で存在する
と、ロールオン発汗抑制剤製品への使用に適した十分な
組成物コンシステンシイーが得られる。組成物の重量の
約３％を越える量そして約15％までの量の微粉砕シリカ
を用いてクリームまたはペーストのコンシステンシイー
をもつ組成物を達成できる。約15重量％を越す量の微粉
砕シリカを含めると、ざらざらした感触の組成物が得ら
れ、従つて不快な満足できないコンシステンシイーをも
つ組成物となる。

本発明の一つの重要な特徴をあげると、この微粉砕シリ
カは約0.001μ（ミクロン）から約0.050μの範囲内、な
るべくは約0.005μから約0.030μの範囲内の粒径をもた
ねばならない。本発明の利点を完全に実現させるには、
微粉砕シリカ約0.010μから約0.020μの範囲内の粒径を
もつ必要がある。適当な微粉砕シリカは、約0.14μから
約0.16μにわたる粒径をもつフユームドシリカで、この
ものはCabot Corp.,タスコーラ、フロリダ州から商品名
CAB−Ｏ−SILとして、あるいはDeDussa Corp.,テターボ
ーロ、ニユージヤージー州から商品名AEROSIL COLLOIDA
L SILICAとして入手できる。

本発明に係る安定な無水局所効果性組成物はまた組成物
の約１％から約10％、なるべくは約1.5％から約７％
（重量％）の懸濁用ワツクス組成物も含有する。この懸
濁用ワツクス組成物は約25％から約35重量％の天然また
は合成ワツクス、約30％から約45重量％の揮発性シリコ
ーンあるいは揮発性炭化水素、および約25％から約45重
量％のエステルを含む。本発明の一つの重要な特徴をあ
げると、この懸濁用ワツクス組成物を本発明に係る局所
効果性組成物中に含める際は、懸濁用ワツクス組成物の
三つの別個の成分を局所効果性組成物に個々に加えては
ならない。

懸濁用ワツクス組成物は、例えばアジピン酸ジオクチル
のようなエステル約16.5重量部とシクロメチコーン約1
8.5重量部とからなる混合物にワツクス、例えばキヤス
ターワツクス約30重量部を分散させることによりつく
る。生じた分散系を約190゜Fに加熱し、アジピン酸ジオ
クチル約16.5重量部とシクロメチコーン約18.5重量部と
からなる混合物を、この加熱した融解分散系へ細流とし
て、絶えず高せん断かきまぜを行ないながら加える。細
流の添加終了後、得られた混合物を衝撃冷却すると本発
明組成物に役立つペースト状の懸濁用ワツクス組成物が
得られる。

懸濁用ワツクス組成物に使用するワツクスは、天然また
は合成ワツクス、例えばキヤスターワツクス、みつろ
う、カルナウバワツクス、オゾケライトワツクス、キヤ
ンデリラワツクス、水素化ラノリン、カカオ脂およびポ
リエチレンでよいが、これに限らない。ワツクスの個々
の種類は、そのワツクスが前記の通りなめらかなクリー
ム様の感覚を与え、ペースト様懸濁用ワツクス組成物中
に添加できる限り重要ではない。

懸濁用ワツクス組成物に含めることのできる揮発性シリ
コーンまたは揮発性炭化水素は、本発明に係る無水局所
効果性組成物に独立して添加される前記同じ揮発性シリ
コーンおよび揮発性炭化水素である。例えば、懸濁用ワ
ツクス組成物に含めることのできる揮発性シリコーンに
は、低分子量ポリジメチルシロキサン化合物、例えば環
状ポリジメチルシロキサン４量体および環状ポリジメチ
ルシロキサン５量体が含まれ、これらはそれぞれ商品名
SILICONE 344 FLUIDおよびSILICONE 345 LIQUIDとしてD
ow Corning Corp,ミドランド、ミシガン州から、またそ
れぞれSF−1173およびSF−1202としてGeneral Electri
c,ウオーターフオード、ニユーヨーク州から市販されて
いる。適当な揮発性炭化水素を揮発性シリコーンの代り
に用いてもよいし、あるいは後者と併用してもよい。約
12から約24炭素原子と約100℃から約300℃の範囲内の沸
点をもつ揮発性炭化水素、例えばPermethyl Corp.フレ
イザー、ペンシルバニア州から入手できるPERMETHYL 99
Aは懸濁用ワツクス組成物への使用に適している。

懸濁用ワツクス組成物にエステルも含まれる。特定のエ
ステル、またはエステルの組み合わせの種類は特に重要
ではないが、適当なエステルは少なくとも10炭素原子を
含み、そしてなるべくはエステルが約12から約32炭素原
子を含むのがよいことが分かつた。例えば、適当なエス
テルは約８から約20炭素原子を含むアルコールまたはポ
リオールと２から約12炭素原子を含むカルボン酸とから
なるもの、あるいは反対に２から約12炭素原子を含むア
ルコールまたはポリオールと約８から約20炭素原子を含
むカルボン酸とからなるものである。適当なエステルの
例には、ジオクチルアジペート、C₁₂〜C₁₅アルコールベ
ンゾエート、ラウレス−３ベンゾエート、ネオペンチル
グリコールジオクタノエート、イソデシルネオペンタノ
エート、セチルステアレート、およびイソセチルステア
レートが含まれるが、これらに限らない。直鎖エステル
（セチルステアレート）は対応する分枝エステル（イソ
セチルステアレート）より早く乾くので特に適当である
ことは明らかである。

本発明に係る無水局所効果性組成物中に十分量の懸濁用
ワツクス組成物を含めると、相分離を起こしにくく、そ
してオルガノクレー懸濁剤を含める必要はない安定な組
成物が得られることが意外にもここに発見された。従つ
て、本発明局所効果性組成物は化粧用ロールオン、クリ
ームまたはペースト製品として適当であり、使用前に振
盪する必要がなく、局所適用後に白くしたり、よごした
りまた油じみたりすることが殆どなく、局所適用後急速
に乾き、効力と感覚的特性の向上を発揮する。

発明に係る局所効果性組成物中に１種以上の共溶媒を任
意に添加することによつて相分離、白変およびよごれの
軽減および除去を助長し、そして有利な感覚的特性を組
成物に与える助けをすることができる。適当な共溶媒に
は不揮発性シリコーン油、高分子量ポリオール、油溶性
界面活性剤、高分子量エステルおよび同様な有機化合物
が含まれる。例えば、本発明組成物は皮膚を和らげる相
溶性共溶媒、例えばC₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエート、
流動性ジメチルシリコーンあるいは流動性フェニルシリ
コーンなどを含むことができる。共溶媒または共溶媒コ
ンビネーシヨンは本発明局所効果性組成物中に、組成物
重量の約５％から約30％、なるべくは約10％から約30％
にわたる量で存在しうる。

不揮発性シリコーン油共溶媒は流動性不揮発性ジメチル
ポリシロキサンあるいは流動性不揮発性ジフェニルポリ
シロキサンでよい。特に適当な不揮発性シリコーンはジ
メチコーンとしてCTFA辞典に掲載された少なくとも約10
センチストークの粘度をもつ流動性ジメチルポリシロキ
サンである。

本発明局所効果性組成物中に高分子量ポリオールあるい
は油溶性界面活性剤を任意添加することも、組成物の相
分離の軽減あるいは除去に、また組成物適用後の白変お
よびよごれの減少に、そして組成物の感覚的特性の高揚
に役立つ。本発明組成物に含めることのできる高分子量
ポリオールあるいは油溶性界面活性剤にはポリソルベー
ト60、ポリプロピレングリコール、デシルピロリドン、
ノンオキシノール−２、および同様な非イオン界面活性
剤およびポリオールが含まれるがこれらに限らない。本
発明組成物中に含めることのできる更に他の任意共溶媒
は少なくとも10炭素原子をもつ、なるべくは10から約30
炭素原子をもつエステルである。適当なエステルにはア
ジピン酸ジオクチル、ラウレス−３ベンゾエート、ネオ
ペンチルグリコールジオクタノエート、イソデシルネオ
ペンタノエート、およびC₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエー
トが含まれる。

更にまた、少量の皮膚軟化剤、例えば脂肪エステル、脂
肪アルコール、鉱油、ポリエーテルシロキサン共重合体
なども本発明局所効果性組成物に含めることができる。
通常このような任意軟化剤は局所効果性組成物の約0.1
％から約10重量％にわたる量で添加される。任意の軟化
剤の例にはイソプロピルミリステート、イソプロピルパ
ルミテート、セチルアセテート、セチルプロピオネー
ト、ジイソプロピルアジペート、およびPPG−15ステア
リルエーテルが含まれるが、これらに限らない。

前記成分に加えて、本発明に係る無水局所効果性組成物
は、この種の局所化粧用および医療用組成物に通常添加
される他の任意成分も含みうる。例えば、無水局所効果
性組成物中に香気成分を組成物の全重量に基づき約0.1
％から約10％の範囲内の量で添加できる。本発明組成物
は皮膚に適用したとき、皮膚上に耐水性の実質的香気フ
イルムを固定するが、このフイルムは洗浄すれば除去で
きる。本発明無水組成物中に含めることのできる他の任
意成分には乾燥剤、例えばタルクまたはDRY FLO（オク
テニルコハク酸デンプンアルミニウム）、防腐剤、およ
び染料が含まれるが、これらに限らない。一般にこのよ
うな任意成分は本発明組成物中に重量で約10％以下の量
で存在する。更に、オルガノクレーを含める必要性は懸
濁用ワツクス組成物の使用により実質的になくなるけれ
ども、オルガノクレーを本発明組成物に追加の懸濁剤と
して組成物の20重量％までの量で含めてもよい。代表的
オルガノクレーは極性溶媒で剥離させた第４級化３層ク
レー、例えばプロピレングリコールで剥離させた第４級
化モンモリロン石クレーである。

下記の特定例は本発明に係る無水局所効果性組成物を説
明するものである。しかし、本発明は下記の特定の例に
制限されないことは明らかであろう。必須成分の各々の
割合と型を指示された範囲内で変えることにより、本発
明組成物を液体、クリームまたはペースト状のいずれに
も調製できる。下記例中種々な成分のあらゆる量は特に
断らない限り重量百分率により表わしてある。下記例の
各各における懸濁用ワツクス組成物はキヤスターワツク
ス約30％、シクロメチコーン約37％、アジピン酸ジオク
チル約33％を含み、ペースト様ゲル材料である。

例１成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 1.5 シクロメチコーン²⁾ 73.5 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレクスグリシネート³⁾ 22.0 懸濁用ワツクス組成物 3.0 １） CAB−Ｏ−SIL,Cabot Corporation,タスコーラ、
イリノイ州 ２） DOW CORNING 344 FLUID,Dow Corning Corp.,ミド
ランド、ミシガン州 ３） Wickenol CPS 370,Wicken Products,ユグノー、
ニユーヨーク州 手順 ヒユームドシリカを揮発性液体シクロメチコーンに分散
し、均一になるまで混合物を十分よく配合した。次にア
ルミニウムクロロヒドラートを懸濁用ワツクス組成物を
シリカ−シリコーン混合物に加え、生じた混合物を均一
になるまで少なくとも２分間コロイドミルに通した。得
られた組成物はロールオン発汗抑制剤製品としての使用
に適した物理的性質を示した。皮膚に局所適用したと
き、この発汗抑制剤製品は油性あるいは粘着性とは著し
く異なつて乾いており、また本発汗抑制剤製品は優れた
審美的特性を発揮した。本発汗抑制剤製品は、27℃で４
ヶ月のエージング期間後、相分離は無視できる程度であ
つた。

例２成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 1.5 ジメチコーン⁴⁾ 20.0 シクロメチコーン²⁾ 53.5 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレクスグリシネート³⁾ 22.0 懸濁用ワツクス組成物 3.0 ４） SF−9650,General Electric,ウオーターフオー
ド、ニユーヨーク州 手順 フユームドシリカをジメチコーンおよびシクロメチコー
ンに分散し、混合物を均一になるまで十分よく配合し
た。次にアルミニウムクロロヒドラートおよび懸濁用ワ
ツクス組成物をシリカ−シリコーン混合物へ加え、得ら
れた混合物を均一になるまでコロイドミルで高せん断力
で混合した。得られた組成物はロールオン発汗抑制剤製
品としての使用に適した物理的性質を示した。皮膚に局
所適用したとき、この発汗抑制剤製品は油性あるいは粘
着性とは著しく異なつて乾いており、また本発汗抑制剤
製品は優れた審美的特性を示した。本発汗抑制剤製品
は、27℃で５ヶ月のエージング期間後の相分離は無視で
きる程度であつた。

例３成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 1.5 C₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエート⁵⁾ 10.0 シクロメチコーン²⁾ 63.5 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレクスグリシネート³⁾ 22.0 懸濁用ワツクス組成物 3.0 ５） FINSOLV TN,Finetex,Inc.,エルムウツドパーク、
ニユージヤージー州 手順 フユームドシリカをC₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエートお
よびシクロメチコーンに分散し、混合物を均一になるま
で十分よく配合した。次にアルミニウムクロロヒドラー
トおよび懸濁用ワツクス組成物をこのシリカ−シリコー
ン−ベンゾエート混合物に加え、得られた混合物をコロ
イドミルに少なくとも２分間通した。生じた組成物はロ
ールオン発汗抑制剤製品としての使用に適した物理的特
性を有した。皮膚に局所適用したとき、ここに得られた
発汗抑制剤製品は油性あるいは粘着性とは著しく異なつ
て乾いており、そして本発汗抑制剤製品は優れた審美的
特性を示した。本発汗抑制剤製品は27℃で４ヶ月のエー
ジング期間後の相分離は無視できる程度であつた。

例４成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 1.50 ポリソルベート60⁶⁾ 0.24 C₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエート⁵⁾ 10.00 シクロメチコーン²⁾ 63.26 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレクスグリシネート³⁾ 22.0 懸濁用ワツクス組成物 3.00 ６） TWEEN60,ICI Americas,ウイルミントン、デラウ
エア州 手順 フユームドシリカをポリソルベート60、C₁₂〜C₁₅アルコ
ールベンゾエートおよびシクロメチコーンからなる配合
物中に分散し、次に混合物を均一になるまで十分よく配
合した。アルミニウムクロロヒドラートおよび懸濁用ワ
ツクス組成物をこの均一混合物に加え、得られた混合物
を均一になるまで少なくとも２分間コロイドミルに通し
た。生じた組成物はロールオン発汗抑制剤製品として使
用に適した物理的特性を示した。皮膚に局所適用したと
き、本発汗抑制剤製品は、油性あるいは粘着性とは著し
く異なつて乾いており、そして本発汗抑制剤製品は優れ
た審美的性質を示した。本発汗抑制剤は27℃で４ヶ月の
エージンク期間後本質的に相分離を示さなかつた。

例５成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 1.50 ジメチコーン⁴⁾ 15.00 C₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエート⁵⁾ 5.00 シクロメチコーン²⁾ 53.73 ポリソルベート60⁶⁾ 0.12 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレクスグリシネート³⁾ 22.0 懸濁用ワツクス組成物 2.65 手順 フユームドシリカ、ジメチルコーン、およびC₁₂〜C₁₅ア
ルコールベンゾエートを、フユームドシリカが均一に分
散するまで十分よく混合した。この混合物にシクロメチ
コーンとポリソルベート60を加え、次に得られた混合物
をコロイドミルに移し、混合物が均一になるまで２分間
混合した。次にジルコニウムクロロヒドラートを加え、
ジルコニウムクロロヒドラートが完全に分散するまで組
成物を混合した。次にこの混合物へ懸濁用ワツクス組成
物を加え、得られた混合物を均一になるまで混合した。
次にこの均一な混合物をコロイドミルに戻し、少なくと
も３分間混合した。得られた組成物はロールオン発汗抑
制剤製品としての使用に適した物理的性質を示した。皮
膚に局所適用したとき、本発汗抑制剤製品は油性あるい
は粘着性とは著しく異なつて乾いており、また本発汗抑
制剤製品は優れた審美的特性を示した。本発汗抑制剤製
品は27℃で６ヶ月のエージング期間後相分離を示さなか
つた。

例６成 分 ％（重量） シクロメチコーン²⁾ 47.55 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレクスグリシネート³⁾ 22.00 フユームドシリカ¹⁾ 1.50 懸濁用ワツクス組成物 2.65 ジメチコーン⁴⁾ 20.00 疏水性デンプン誘導体⁷⁾ 1.00 アジビン酸ジオクチル⁸⁾ 3.50 香 料 0.30 デンプン／デキストリン香料 1.50 ７） DRY FLO,National Starch and Chemical Co.,ブ
リツジウオーター、ニユージヤージー州 ８） WICKENOL 158,Wicken Products,ユグノー ニユ
ーヨーク州（アルミニウム デンプンオクテニルスクシ
ネート） 手順 フユームドシリカ、ジメチコーン、およびシクロメチコ
ーンを、フユームドシリカが均一に分散するまで十分よ
く混合した。次に混合物をコロイドミルに移し、少なく
とも２分間、あるいは混合物が均一になるまで混合し
た。次にこの混合物へジルコニウムクロロヒドラートお
よび疏水性デンプン誘導体を加え、得られた混合物をこ
れら両添加物が完全に分散するまで配合した。次にこの
混合物へ懸濁用ワックス組成物を加え、得られた混合物
を均一になるまで混合した。次にこの均一混合物へアジ
ピン酸ジオクチルと香料のプレミクスを加えた。生じた
混合物をコロイドミルに戻し、少なくとも３分間混合し
た。最終組成物はロールオン発汗抑制剤製品としての使
用に適した物理的性質を示した。皮膚へ局所適用したと
き、本発汗抑制剤製品は、油性あるいは粘着性とは著し
く異なつて乾いており、そして本発汗抑制剤製品は顕著
な審美的特性を示した。本発汗抑制剤製品は27℃で６ヶ
月のエージング期間後の相分離は無視できる程度であつ
た。

例７成 分 ％（重量） シクロメチコーン²⁾ 38.13 アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイ ドレツクスグリシネート³⁾ 22.00 フユームドシリカ¹⁾ 0.80 懸濁用ワツクス組成物 2.65 ポリソルベート60⁶⁾ 0.12 ジメチコーン⁴⁾ 10.00 C₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエート⁵⁾ 10.00 シクロメチコーン中のクオ−ターニウム−18ヘク トライト⁹⁾ 10.00 疏水性デンプン誘導体⁷⁾ 1.00 アジピン酸ジオクチル⁸⁾ 3.50 香 料 0.30 デンプン／デキストリン香料 1.50 ９）BENTONE GEL VS/5PC,NL Chemicals,ハイツタウン、
ニユージヤージー州 手順 フユームドシリカ、ジメチコーン、シクロメチコーン、
ポリソルベート60およびC₁₂〜C₁₅アルコールベンゾエー
トを、フユームドシリカが均一に分散するまで十分よく
混合した。次に混合物をコロイドミルに移し、少なくと
も２分間、あるいは均一になるまで混合した。次にこの
混合物へジルコニウムクロロヒドラートおよび疎水性デ
ンプン誘導体を加え、得られた混合物をジルコニウムク
ロロヒドラートが完全に分散するまで混合した。この混
合物に懸濁用ワツクス組成物およびBENTONE GELを加
え、得られた混合物を均一になるまで混合した。次にこ
の均一混合物へアジピン酸ジオクチルと香料とのプレミ
クスを加えた。得られた混合物をコロイドミルに戻し、
少なくとも３分間混合した。次にこの混合物をタービン
プロペラで組成物が均一になるまで混合した。この組成
物はロールオン発汗抑制剤製品として使用に適した物理
的性質を有した、皮膚へ局所適用したとき、本発汗抑制
製品は油性あるいは粘着性とは著しく異なつて乾いてお
り、そして本発汗抑制剤製品は顕著は審美的特性を示し
た。しかし、オルガノクレー、即ちBENTONE GELが存在
するので、この特別な発汗抑制剤製品は皮膚および衣服
を白くしよごす性質が増加した。この発汗抑制剤製品は
27℃で６ヶ月のエージング期間後の相分離は無視できる
程度であつた。

例８成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 3.2 シクロメチコーン²⁾ 72.8 二酸化チタン 20.0 懸濁用ワツクス組成物 4.0 手順 フユームドシリカを揮発性液体シクロメチコーンに分散
し、混合物を均一になるまで十分よく配合した。次にこ
のシリカ−シリコーン混合物へ二酸化チタンと懸濁用ワ
ツクス組成物を加え、生じた混合物を均一になるまで少
なくとも２分間コロイドミルに通した。得られた組成物
はペースト日焼け止め製品として使用に適した物理的性
質を有した。皮膚に局所適用したとき、この日焼け止め
製品は油性あるいは粘着性とは著しく異なつて乾いてお
り、またこの日焼け止め製品は優れた審美的品質を示し
た。

例９成 分 ％（重量） フユームドシリカ¹⁾ 5.0 シクロメチコーン²⁾ 90.9 ベンズエトニウムクロリド 0.1 懸濁用ワツクス組成物 4.0 手順 フユームドシリカをジメチコーンと揮発性液体シクロメ
チコーン中に分散し、混合物を均一になるまで十分よく
配合した。次にベンズエトニウムクロリドと懸濁用ワツ
クス組成物とをこのシリカ−シリコーン混合物に加え、
得られた混合物をコロイドミルで均一になるまで高せん
断で混合した。ここに生じた組成物はペースト状抗菌性
製品としての使用に適した物理的特性を有した。皮膚へ
局所適用すると、この抗菌性製品は油性あるいは粘着性
ではなく乾いており、また本抗菌性製品は優れた審美的
特性を示した。

上記例で用いた特定の揮発性シリコーン担体ビヒクルの
代りに別の揮発性シリコーンおよび揮発性シリコーン混
合物を使用できる。同様に、他の微粉砕シリカ化合物、
例えばAEROSIL COLLOIDAL SILICA（Degussa Corp.,テタ
ボーロ、ニユージヤージー州から入手可能）を、フユー
ムドシリカの商標CAB−Ｏ−SILの代りに使用できる。

本発明に係る無水局所効果性組成物は、局所活性化合
物、例えば発汗抑制剤化合物、微粉砕シリカ、および懸
濁用ワツクス組成物、および適当な揮発性液体担体ビヒ
クルからなつていて、皮膚または毛髪に局所適用したと
き、独特な勝れた特性を発揮する。この物理的および感
覚的特性の向上の例として、感触および乾燥時間の両方
に関して非常に勝れた乾燥特性、貯蔵安定性、使用前に
局所活性化合物を再分布させるための振盪が不必要、局
所適用後の皮膚および衣服に対する白変が実質的に軽
減、および衣服のよごれの実質的軽減があげられる。

上記の詳細な記述は単に例示として示したに過ぎない。
言うまでもなく、本発明の主旨と範囲から離れることな
く前述した本発明の多くの修飾と変更が可能であるの
で、本発明は特許請求の範囲によつて示された制限のみ
を受けるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/04 Ｆ 47/34 Ｆ 47/46 Ｆ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】皮膚または毛髪へ適用するための無水制汗
   剤組成物において、 （イ）制汗性化合物約0.01〜約30重量％、 （ロ）揮発性環状シリコーン、揮発性鎖状シリコーン、
   炭素原子約10個〜約30個の揮発性炭化水素およびその混
   合物からなる群から選ばれた揮発性液体担体ビヒクル約
   20％〜約95重量％、 （ハ）微粉砕シリカ約0.1〜２重量％未満、および （ニ）約１％〜約10重量％の懸濁用ワックス組成物、こ
   のワックス組成物は約25％〜約35重量％のワックス、約
   30％〜約45重量％の揮発性シリコーン、約10個〜約30個
   の炭素原子を有する揮発性炭化水素および炭素原子10個
   以上〜約32個を含むエステル約25％〜約40重量％からな
   る群から選択した揮発性溶媒である、 を含むことを特徴とする、上記制汗剤組成物。
2. 【請求項２】局所的に有効な化合物を局所的に分配する
   ための安定な局所有効な無水組成物の製造法において、 （イ）約25％〜約35重量％のワックス、約30％〜約45重
   量％の、揮発性シリコーン、揮発性炭化水素およびその
   混合物からなる群から選択した揮発性溶媒、および約25
   ％〜約40重量％の少なくとも10個の炭素原子を有するエ
   ステルを含む懸濁用ワックス組成物を調製し、 （ロ）約0.1部〜約15重量部の微粉砕シリカおよび約20
   部〜約95重量部の揮発性液体担体ビヒクルを含むシリコ
   ーン分散液を調製し、 （ハ）約１部〜約10重量部の懸濁用ワックス組成物と約
   0.01部〜約30重量部の局所的に活性な化合物、およびシ
   リカ分散液とを一緒にして、局所活性な混合物を得、つ
   いで （ニ）この局所活性な混合物を完全に混和して、均一な
   局所有効な組成物を得ることを特徴とする、上記安定な
   局所有効な化合物の製造法。