JPH0764884B2 - Cyclodextrin composition - Google Patents
Cyclodextrin compositionInfo
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- JPH0764884B2 JPH0764884B2 JP61280683A JP28068386A JPH0764884B2 JP H0764884 B2 JPH0764884 B2 JP H0764884B2 JP 61280683 A JP61280683 A JP 61280683A JP 28068386 A JP28068386 A JP 28068386A JP H0764884 B2 JPH0764884 B2 JP H0764884B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、マルトシル−β−シクロデキストリンと特定
の化合物とよりなるシクロデキストリン組成物に関する
ものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a cyclodextrin composition comprising maltosyl-β-cyclodextrin and a specific compound.
（従来技術及び発明が解決しようとする問題点） シクロデキストリンは、食品添加物、化粧品添加物とし
て、或いは医農薬の溶解性の改善，揮散性の防止，矯
味，矯臭，乳化，粉末化及び安定化等に使用される公知
の化学物質である。これらの用途は、シクロデキストリ
ンが特定の化合物を包接した複合体を形成することによ
るものであると考えられている。このようなシクロデキ
ストリンとしては、種々の同族体が知られており、その
種類によって水への溶解度が異なる。例えば、グルコー
スを６個環状に結合したα−シクロデキストリンは水へ
の溶解度が約15％であり、同じくグルコースを７個環状
に結合したβ−シクロデキストリンは約２％、８個のグ
ルコースを環状に結合したγ−シクロデキストリンは約
23％であると報告されている。(Problems to be solved by the prior art and invention) Cyclodextrins are used as food additives, cosmetic additives, or to improve the solubility of medical and agricultural chemicals, prevent volatilization, taste, smell, emulsify, powder and stabilize. It is a known chemical substance used for chemical conversion and the like. It is thought that these uses are due to the formation of a complex in which cyclodextrin includes a specific compound. As such a cyclodextrin, various homologues are known, and the solubility in water differs depending on the kind. For example, α-cyclodextrin having 6 glucose bound in a ring has a solubility in water of about 15%, and β-cyclodextrin having 7 glucose bound in a ring has about 2%, and 8 glucose has a cyclicity of 8 glucose. Γ-cyclodextrin bound to
It is reported to be 23%.
ところで、シクロデキストリンは、特定の化合物との間
で複合体を形成することから、水に難溶性の化合物をシ
クロデキストリンに包接させることによって、該化合物
の溶解性を向上させるという試みがなされている。しか
し、このためには、シクロデキストリン自身の水に対す
る溶解度が大きくなければならず、前記したシクロデキ
ストリンの溶解度ではまだ不十分である。By the way, since cyclodextrin forms a complex with a specific compound, an attempt has been made to improve the solubility of the compound by including a poorly water-soluble compound in cyclodextrin. There is. However, for this purpose, the solubility of cyclodextrin itself in water must be large, and the above-mentioned solubility of cyclodextrin is still insufficient.
また、水に難溶性の化合物として医薬を用いる場合に
は、シクロデキストリンは注射剤その他として人体に投
与されるため、人体に対する安全性の高いものでなけれ
ばならない。When a drug is used as a poorly water-soluble compound, cyclodextrin must be highly safe for the human body because it is administered as an injection or the like to the human body.
そこで、医薬との間で良好な複合体を形成して医薬の水
への可溶化を促進し、しかも人体に悪影響のないシクロ
デキストリンの開発が望まれていた。Therefore, it has been desired to develop a cyclodextrin that forms a favorable complex with a drug to promote the solubilization of the drug in water and has no adverse effect on the human body.
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、上記のような要望を満たすシクロデキス
トリンと医薬との組成物を開発することを目的として鋭
意研究を重ねてきた。その結果特定のシクロデキストリ
ンと医薬との組合わせによって初めて上記の目的が達成
されることを見い出し、本発明を完成するに至った。(Means for Solving Problems) The inventors of the present invention have conducted earnest studies for the purpose of developing a composition of a cyclodextrin and a medicine that satisfies the above demands. As a result, they found that the above-mentioned object was achieved only by the combination of a specific cyclodextrin and a drug, and completed the present invention.
即ち、本発明は、 （ａ）マルトシル−β−シクロデキストリン 及び （ｂ）ジギトキシン、ニフェジピン、フルルビプロフェ
ン、硝酸イソソルビド、フェニトイン、プロゲステロン
及びテストステロンよりなる群から選ばれた少なくとも
１種の化合物 よりなるシクロデキストリン組成物である。That is, the present invention comprises (a) maltosyl-β-cyclodextrin and (b) at least one compound selected from the group consisting of digitoxin, nifedipine, flurbiprofen, isosorbide nitrate, phenytoin, progesterone and testosterone. It is a cyclodextrin composition.
本発明で用いられるマルトシル−β−シクロデキストリ
ンは、β−シクロデキストリンを構成するグルコース単
位のうち、１つのグルコース単位にマルトースがα−1,
6グルカン結合した構造である。マルトシル−β−シク
ロデキストリンを構造式で示すと次のとおりである。Maltosyl-β-cyclodextrin used in the present invention is one of glucose units constituting β-cyclodextrin, in which one glucose unit has maltose α-1,
6 Glucan-bonded structure. The structural formula of maltosyl-β-cyclodextrin is shown below.
本発明のシクロデキストリン組成物の他の成分は、ジギ
トキシン、ニフェジピン、フルルビプロフェン、硝酸イ
ソソルビド、フェニトイン、プロゲステロン及びテスト
ステロンよりなる群から選ばれた少なくとも１種の化合
物である。 The other component of the cyclodextrin composition of the present invention is at least one compound selected from the group consisting of digitoxin, nifedipine, flurbiprofen, isosorbide nitrate, phenytoin, progesterone and testosterone.
前記したマルトシル−β−シクロデキストリンは、上記
した化合物以外の組合わせでは、β−シクロデキストリ
ンと同程度か、或いはそれよりも劣った可溶化能しか示
さない。ところが、上記した特定の化合物と組合わせる
ことによって、β−シクロデキストリンの可溶化能から
は予想もできない優れた溶解性の改善を示す。即ち、本
発明の特定のシクロデキストリンと前記した特定の化合
物との組合せによって初めて該化合物の水溶性が著しく
増加するという本発明の効果が得られるのである。この
ことから、本発明のマルトシル−β−シクロデキストリ
ンは、前記した特定の化合物との間では該化合物を包接
した良好な複合体を形成しているものと考えられるが、
他の化合物との間では複合体の形成が良好ではないもの
と推測される。The above-mentioned maltosyl-β-cyclodextrin exhibits a solubilizing ability similar to or less than that of β-cyclodextrin in the combinations other than the above-mentioned compounds. However, in combination with the above-mentioned specific compound, excellent solubility improvement which cannot be predicted from the solubilizing ability of β-cyclodextrin is shown. That is, the effect of the present invention that the water solubility of the compound is remarkably increased can be obtained only when the specific cyclodextrin of the present invention is combined with the above-mentioned specific compound. From this, it is considered that the maltosyl-β-cyclodextrin of the present invention forms a good complex including the compound with the above-mentioned specific compound,
It is presumed that the complex formation with other compounds is not good.
本発明で用いる前記した特定の化合物の中でも、マルト
シル−β−シクロデキストリンとの組合せの場合、β−
シクロデキストリンとの組合せに比べて特に優れた水溶
性を示す化合物は、ジギトキシン、フルルビプロフェ
ン、硝酸イソソルビド、プロゲステロン及びテストステ
ロンである。Among the above-mentioned specific compounds used in the present invention, in the case of the combination with maltosyl-β-cyclodextrin, β-
Compounds that show particularly good water solubility compared to the combination with cyclodextrins are digitoxin, flurbiprofen, isosorbide dinitrate, progesterone and testosterone.
本発明のシクロデキストリン組成物に於いて、マルトシ
ル−β−シクロデキストリンと前記した特定の化合物と
の混合比率は、特に限定されず広い範囲から選択可能で
あるが、特定の化合物の水溶性を勘案すると、特定の化
合物１モルに対してマルトシル−β−シクロデキストリ
ンを0.1〜10モルの範囲で、さらには0.2〜５モルで、最
も好ましくは１〜２モルの範囲で混合することが好適で
ある。In the cyclodextrin composition of the present invention, the mixing ratio of maltosyl-β-cyclodextrin and the above-mentioned specific compound is not particularly limited and can be selected from a wide range, but the water solubility of the specific compound is taken into consideration. Then, it is preferable to mix maltosyl-β-cyclodextrin in the range of 0.1 to 10 mol, more preferably 0.2 to 5 mol, and most preferably 1 to 2 mol with respect to 1 mol of the specific compound. .
本発明のシクロデキストリン組成物の調製方法は、公知
の方法が何ら制限なく採用される。例えばマルトシル−
β−シクロデキストリンと特定の化合物を水に溶解さ
せ、30分ないし数時間混合する方法、或いは、粉状の両
者を混合する際に少量の水を添加して練り合わせ、その
後、凍結乾燥する方法等が挙げられる。シクロデキスト
リン組成物の調製の際に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等の
公知の添加剤を適宜使用することができる。As a method for preparing the cyclodextrin composition of the present invention, known methods are adopted without any limitation. For example, Martosyl-
Method of dissolving β-cyclodextrin and a specific compound in water and mixing for 30 minutes to several hours, or a method of adding a small amount of water when kneading both powdery materials and kneading, and then freeze-drying Is mentioned. When preparing the cyclodextrin composition, known additives such as excipients, binders, lubricants and the like can be used as appropriate.
（効 果） 本発明のマルトシル−β−シクロデキストリンと特定の
化合物からなるシクロデキストリン組成物とすることに
より、特定の化合物の水溶性が該特定の化合物単独の場
合よりも著しく向上し、さらにβ−シクロデキストリン
との組成物の場合よりも特定の化合物の水溶性は向上す
る。しかも、マルトシル−β−シクロデキストリンは、
赤血球を破壊する作用がβ−シクロデキストリンに比べ
て低いため、血液に対して高い安全性を示す。さらにま
た、マルトシル−β−シクロデキストリンは、酸又は酵
素による加水分解でグルコース、マルトース或いはオリ
ゴ糖となる。これらの化合物はいずれもデンプンの加水
分解により生成するものである。従って、この点に於い
ても、本発明のシクロデキストリン組成物は人体に対す
る安全性が高いということができる。(Effect) By using a cyclodextrin composition comprising maltosyl-β-cyclodextrin of the present invention and a specific compound, the water solubility of the specific compound is significantly improved as compared with the case of the specific compound alone, and β -The water solubility of certain compounds is improved over that of compositions with cyclodextrins. Moreover, maltosyl-β-cyclodextrin is
Since the effect of destroying red blood cells is lower than that of β-cyclodextrin, it shows high safety for blood. Furthermore, maltosyl-β-cyclodextrin is hydrolyzed by acid or enzyme to give glucose, maltose or oligosaccharide. All of these compounds are produced by hydrolysis of starch. Therefore, also in this respect, it can be said that the cyclodextrin composition of the present invention is highly safe for the human body.
以上のように、本発明のシクロデキストリン組成物は、
特定の化合物の水に対する溶解性を向上させ、且つ人体
に対する安全性が高いことから注射剤、点眼剤、シロッ
プ剤、皮膚外用剤、粘膜適用剤としての利用価値が極め
て高いものである。As described above, the cyclodextrin composition of the present invention is
It is highly useful as an injection, eye drop, syrup, external preparation for skin, and agent for mucosal application because it improves the solubility of a specific compound in water and is highly safe for the human body.
実施例１ マルトシル−β−シクロデキストリン15mgを水１ に溶
かしこれに第１表に示した各種の化合物を1:1のモル比
以上となるように5mg加え、25℃で48時間振とう後、遠
心分離、濾過によって上清を分取した。得られた濾液中
に溶解している化合物の濃度を高速液体クロマトグラフ
ィー（日本フォーターズリミテッド製:600シリーズ）ま
たは分光光度計（島津製作所製:UV−120−02）により測
定し、その結果を第１表に示した。Example 1 Maltosyl-β-cyclodextrin (15 mg) was dissolved in water (1), and various compounds shown in Table 1 (5 mg) were added thereto so that the molar ratio was 1: 1 or more. After shaking at 25 ° C. for 48 hours, The supernatant was separated by centrifugation and filtration. The concentration of the compound dissolved in the obtained filtrate was measured by high performance liquid chromatography (manufactured by Nippon Forters Limited: 600 series) or a spectrophotometer (manufactured by Shimadzu Corporation: UV-120-02), and the result was measured. The results are shown in Table 1.
また、上記のマルトシル−β−シクロデキストリンに替
えて、β−シクロデキストリンを用いた以外は、上記と
全く同様に行い、その結果を第１表に併記した。Further, the same operation as described above was carried out except that β-cyclodextrin was used instead of the above maltosyl-β-cyclodextrin, and the results are also shown in Table 1.
実施例２ 10mMの等張リン酸緩衝液（pH7.4）にヒトの赤血球を加
え、0.25％の懸濁液を調製した。これにマルトシル−β
−シクロデキストリンを１〜40mMとなるように加え、37
℃で30分間振とう後、遠心分離によって上清を分取し
た。マルトシル−β−シクロデキストリンの作用によっ
てバーストした赤血球の量は、得られた上清中のヘモグ
ロビンの543nmにおける吸光度を分光光度計（島津製作
所製:UV−120−02）で測定することで求めた。等張リン
酸緩衝液の替わりに水を用いて赤血球をバーストさせた
場合のヘモグロビンの量を100％とし、その相対的な割
合を溶血率として表示し、第１図に示した。 Example 2 Human erythrocytes were added to 10 mM isotonic phosphate buffer (pH 7.4) to prepare a 0.25% suspension. Martosyl-β
-Add cyclodextrin to 1-40 mM, 37
After shaking at ℃ for 30 minutes, the supernatant was separated by centrifugation. The amount of red blood cells burst by the action of maltosyl-β-cyclodextrin was determined by measuring the absorbance of hemoglobin in the obtained supernatant at 543 nm with a spectrophotometer (Shimadzu Corporation: UV-120-02). . The amount of hemoglobin when water was used in place of the isotonic phosphate buffer to burst red blood cells was set to 100%, and the relative proportion thereof was expressed as a hemolysis rate and is shown in FIG.
また、上記マルトシル−β−シクロデキストリンを用い
た以外は、上記と全く同様に行い、その結果を第１図に
併記した。Further, the same operation as described above was carried out except that the above maltosyl-β-cyclodextrin was used, and the results are also shown in FIG.
第１図は、マルトシル−β−シクロデキストリン及びβ
−シクロデキストリンの赤血球に対する溶血作用を示す
グラフである。FIG. 1 shows maltosyl-β-cyclodextrin and β
-A graph showing the hemolytic action of cyclodextrins on red blood cells.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 31/455 31/55 31/565 31/705 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI technical display location A61K 31/415 31/455 31/55 31/565 31/705
Claims (1)
ン 及び （ｂ）ジギトキシン、ニフェジピン、フルルビプロフェ
ン、硝酸イソソルビド、フェニトイン、プロゲステロン
及びテストステロンよりなる群から選ばれた少なくとも
１種の化合物 よりなるシクロデキストリン組成物。1. A cyclocompound comprising at least one compound selected from the group consisting of (a) maltosyl-β-cyclodextrin and (b) digitoxin, nifedipine, flurbiprofen, isosorbide nitrate, phenytoin, progesterone and testosterone. Dextrin composition.
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| JP61280683A JPH0764884B2 (en) | 1986-11-27 | 1986-11-27 | Cyclodextrin composition |
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- 1986-11-27 JP JP61280683A patent/JPH0764884B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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