JPH0755157B2 - Production method of optically active alcohol and ester by biochemical method - Google Patents
Production method of optically active alcohol and ester by biochemical methodInfo
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- JPH0755157B2 JPH0755157B2 JP61263837A JP26383786A JPH0755157B2 JP H0755157 B2 JPH0755157 B2 JP H0755157B2 JP 61263837 A JP61263837 A JP 61263837A JP 26383786 A JP26383786 A JP 26383786A JP H0755157 B2 JPH0755157 B2 JP H0755157B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は酵素を用い特定のアルコール類に作用させた、
生化学的手法による光学活性なアルコールとエステルの
製造法に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial field of application] The present invention uses enzymes to act on specific alcohols,
The present invention relates to a method for producing optically active alcohols and esters by biochemical methods.
光学活性な一般式： （X1,X2,X3,X4,X5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ
基、アリールオキシ基、 および炭素数１〜20のアルキル基もしくはアルコキシ基
の群から選ばれ、Ｙは、ハロゲン原子、アルキル基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基の群から選ばれ、Z1,Z2,
Z3,Z4,Z5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリ
フルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、およ
び炭素数１〜20のアルキル基もしくはアルコキシ基の群
から選ばれ、Ｒは炭素数１〜20のアルキレン基であり、
ｎは、０または１である。）で表されるようなアルコー
ル類は、光学異性体が存在することから、Ｒ−体、Ｓ−
体、どちらか一方を純度良く含むものでなければ多くの
場合、充分な生理活性、あるいは特性を示さない。Optically active general formula: (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 are hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, amino group, alkylamino group, aryloxy group, And selected from the group consisting of alkyl or alkoxy group having a carbon number of 1 to 20, Y is a halogen atom, an alkyl group, a cyano group, selected from the group consisting of trifluoromethyl group, Z 1, Z 2,
Z 3 , Z 4 and Z 5 are selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, amino group, alkylamino group, and alkyl or alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, and R Is an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms,
n is 0 or 1. The alcohols represented by) have R-form and S-form because they have optical isomers.
In many cases, the body or body does not exhibit sufficient physiological activity or characteristics unless it contains one of the bodies in high purity.
そのため光学活性体を得るためには通常の合成化学的製
造法で得られるラセミ体を光学分割するか、不斉合成を
行うか、あるいは光学活性な物質から立体化学的手法で
変換して合成するかしなければならず工程が繁雑であ
り、工業的に不利であった。Therefore, in order to obtain an optically active substance, a racemate obtained by a general synthetic chemical production method is optically resolved, asymmetrically synthesized, or converted from an optically active substance by a stereochemical method to synthesize. However, the process was complicated and it was industrially disadvantageous.
それゆえ、工業的に有利な方法によって光学活性体を得
る技術の開発が望まれてきた。Therefore, development of a technique for obtaining an optically active substance by an industrially advantageous method has been desired.
現在知られている前記一般式のようなアルコールの光学
分割法としては、生化学的手法として、例えば、特開昭
59−205989号公報のようにラセミ体のエステルをリパー
ゼによって加水分解し、目的とする光学活性なアルコー
ルを得る方法がある。この場合、出発物質のエステルは
水に不溶の場合が多く、エマルジョンにするか大量の水
で激しく撹拌する必要があった。また、酵素は水溶性で
ありかつ水分に対して不安定なため、安定に作用させる
ため、また反応後に酵素を容易に除去したり、再使用す
るため、酵素を固定化する必要があった。The known optical resolution methods for alcohols represented by the above general formula include biochemical methods such as those described in JP-A-
As disclosed in JP-A-59-205989, there is a method of hydrolyzing a racemic ester with a lipase to obtain a desired optically active alcohol. In this case, the starting ester was often insoluble in water, and it was necessary to form an emulsion or to stir vigorously with a large amount of water. In addition, since the enzyme is water-soluble and unstable to water, it is necessary to immobilize the enzyme for stable action, and for easy removal or reuse of the enzyme after the reaction.
また、クリバノフ（Klibanov）らは酵素粉末を直接反応
系に添加することを報告している（J.Am.Chem.Coc.,10
7,7072（1985））が、エステル交換のエステルが非常に
限定されていて、酪酸2,2,2−トリクロロエチルを使用
している。また、有機溶媒を必須としており、溶媒とし
てヘプタン又は工業的に使用するには問題の多いエーテ
ルを使用している。Also, Klibanov et al. Reported adding enzyme powder directly to the reaction system (J. Am. Chem. Coc., 10
7, 7072 (1985)) are esters of transesterification have been very limited, using butyric acid 2,2,2-trichloroethyl. Further, an organic solvent is essential, and heptane or ether, which is problematic for industrial use, is used as the solvent.
本発明者らは工業的に有利な方法で光学活性な前記一般
式のアルコールの製造法を見いだすべく研究を行った結
果、前記一般式で表されるラセミ体のアルコールを原料
とし、生化学的に不斉エステル交換反応を行い効率良く
光学活性なカルボン酸エステルとその対掌体である光学
活性なアルコールに分割することを見いだした。The present inventors have conducted research to find a method for producing an optically active alcohol of the above general formula by an industrially advantageous method, and as a result, using a racemic alcohol represented by the above general formula as a raw material, biochemically It was found that an asymmetric transesterification reaction was carried out to efficiently separate an optically active carboxylic acid ester and its enantiomer, an optically active alcohol.
即ち、本発明は前記一般式で表される（R,S）−アルコ
ールと、トリグリセリドとを、実質的に無水の状態で、
シュウドモナス菌由来のリパーゼの存在下にエステル交
換反応させ、上記アルコールのＲ−体およびＳ−体のど
ちらか一方に富む光学活性なアルコールと他方のエステ
ルに分割することを特徴とする光学活性なアルコールと
エステルの製造法である。That is, the present invention, (R, S) -alcohol represented by the general formula, and triglyceride, in a substantially anhydrous state,
An optically active alcohol characterized by carrying out a transesterification reaction in the presence of a lipase derived from Pseudomonas bacterium, and splitting into an optically active alcohol rich in either R-form or S-form of the above alcohol and the other ester. And a method for producing an ester.
本発明の方法は、従来の方法と異なり、水分の存在しな
い条件下で反応を行う。この方法は水分や水分の代わり
に低級アルコールを用いる必要のないことから、交換さ
れるエステルや合成されるエステルの加水分解を起こさ
ず、酵素を有機溶媒中で安定に保ち、反応後の容易な分
離、再使用が可能である。さらに直接酵素を用いるので
微生物汚染が起こらないため、特別な装置、防腐剤など
の必要がなく、開放系で反応を行なえる。また、溶媒量
も通常の有機合成反応と同等かそれ以下で行なえる。Unlike the conventional method, the method of the present invention carries out the reaction in the absence of water. Since this method does not require the use of water or a lower alcohol in place of water, it does not cause hydrolysis of the exchanged ester or the synthesized ester, keeps the enzyme stable in an organic solvent, and facilitates the reaction. It can be separated and reused. Furthermore, since the enzyme is used directly, microbial contamination does not occur, so there is no need for special equipment or preservatives, and the reaction can be performed in an open system. Further, the amount of solvent can be the same as or less than that in a usual organic synthesis reaction.
次に本発明について詳細に述べる。Next, the present invention will be described in detail.
本発明において、原料となる（R,S）−アルコールは入
手可能、あるいは容易に合成することができる化合物で
ある。In the present invention, the raw material (R, S) -alcohol is a compound that can be obtained or easily synthesized.
また、トリグリセリドとしては、トリアセチン、トリプ
ロピオニン、トリブチリン、トリステアリン、トリラウ
リン、トリミリスチン、トリオレインなどが代表として
挙げられる。Typical examples of triglycerides include triacetin, tripropionin, tributyrin, tristearin, trilaurin, trimyristin, triolein and the like.
本発明において用いられるリパーゼはシュウドモナス菌
由来のもので、リポプロテインリパーゼ、あるいはエス
テラーゼと呼ばれるものも含まれ、ラセミ体の（R,S）
−β−ヒドロキシ酸エステルに作用してＲ−体、Ｓ−体
のどちらか一方と優先的にエステル交換反応を触媒する
能力を有するものである。市販されている酵素として
は、リパーゼＰ、リパーゼCES（いずれも天野製薬社
製）を挙げることができる。またこれらの他に、上記の
エステル交換反応を触媒する能力を有する酵素を産生す
るシュウドモナス菌であれば、その種類を問わずその酵
素、あるいは菌体自身を使用することができる。The lipase used in the present invention is derived from Pseudomonas, and also includes lipoprotein lipase or what is called esterase, which is racemic (R, S).
It has the ability to act on the β-hydroxy acid ester and preferentially catalyze the transesterification reaction with either the R-form or the S-form. Examples of commercially available enzymes include lipase P and lipase CES (both manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.). In addition to these, any Pseudomonas bacterium that produces an enzyme having the ability to catalyze the above-mentioned transesterification reaction can be used, regardless of its type, or the bacterium itself.
本発明を実施するに際し、（R,S）−アルコール、およ
びトリグリセリドなどの他のエステルは、いずれも特別
の処理をせずに使用することができる。In practicing the present invention, (R, S) -alcohols and other esters such as triglycerides can all be used without any special treatment.
（R,S）−アルコールの不斉エステル交換反応は、（R,
S）−アルコールをエステル、好ましくはトリグリセリ
ドと混合し（エステルにアルコールが難溶の場合はヘプ
タンやトルエン等の有機溶媒を加える）、酵素と効率良
く接触させることにより行われる。The asymmetric transesterification reaction of (R, S) -alcohol is
S) -Alcohol is mixed with an ester, preferably triglyceride (when alcohol is hardly soluble in the ester, an organic solvent such as heptane or toluene is added), and it is efficiently contacted with an enzyme.
このとき反応温度は20ないし70℃が適当であり、特に好
ましくは30ないし45℃である。反応時間は幅広く、５な
いし2000時間であり、反応温度を高めたり、活性の高い
（単位数の多い）酵素を用いたり、基質濃度を下げたり
することにより反応時間の短縮も可能である。At this time, the reaction temperature is suitably 20 to 70 ° C, particularly preferably 30 to 45 ° C. The reaction time is wide, 5 to 2000 hours, and the reaction time can be shortened by increasing the reaction temperature, using an enzyme having a high activity (having a large number of units), or decreasing the substrate concentration.
基質である（R,S）−アルコールとエステルの割合は1:
0.5ないし1:5（モル比）であり、好ましくは1:1.1ない
し1:2（モル比）である。The ratio of the substrate (R, S) -alcohol to ester is 1:
It is 0.5 to 1: 5 (molar ratio), preferably 1: 1.1 to 1: 2 (molar ratio).
このようにして不斉エステル交換反応を行った後、酵素
は通常の濾過操作で除去することができ、そのまま再使
用することができる。濾液である反応液を減圧蒸留する
ことにより光学活性なエステルとアルコールをそれぞれ
分離取得する事ができ、さらに交換反応で生成したエス
テルは、通常のアルカリ加水分解をすることにより、前
述のアルコールとの対掌体である光学活性なアルコール
となる。After carrying out the asymmetric transesterification reaction in this way, the enzyme can be removed by a normal filtration operation and can be reused as it is. The optically active ester and alcohol can be separately obtained by distilling the reaction solution which is a filtrate under reduced pressure, and the ester produced by the exchange reaction is subjected to usual alkali hydrolysis to obtain the above-mentioned alcohol. It becomes an optically active alcohol that is an antipode.
以上の操作により、Ｒ−体、Ｓ−体それぞれ、光学活性
なアルコールを得ることができる。By the above operation, optically active alcohol can be obtained in each of R-form and S-form.
この発明の効果を列挙すれば、以下のとおりである。 The effects of the present invention are listed below.
エステル交換反応については実質上水分の存在しな
い条件で反応を行うことから、不必要なエステルの加水
分解が殆ど起こらない。Since the transesterification reaction is carried out under the condition that water is substantially absent, unnecessary hydrolysis of the ester hardly occurs.
酵素の回収、再使用が容易に行なえる。 The enzyme can be easily recovered and reused.
反応が比較的低温で、なおかつ開放系で行なえるた
め、特別の装置、材料を必要としない。Since the reaction can be carried out at a relatively low temperature and in an open system, no special equipment or materials are required.
一段階の反応で高純度の光学活性体を得ることがで
きる。A highly pure optically active substance can be obtained by a one-step reaction.
水を必要としないため、生化学反応にも関わらず基
質濃度を高くでき、基質に対して大容量の反応容器を必
要としない。Since water is not required, the substrate concentration can be increased despite the biochemical reaction, and a large-capacity reaction container for the substrate is not required.
次に本発明を実施例によって、更に詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
The invention is not limited by these examples.
実施例１ 酵素（天野製薬、リパーゼ「アマノ」Ｐ）20g、（R,S）
−α−フェニルエチルアルコール48.9g（0.4mol）、お
よびトリブチリン133.0g（0.44mol）を三口フラスコに
入れ、35℃で９日間撹拌した。反応停止後、濾過により
酵素を除き、濾液から減圧蒸留によって目的物を単離し
た。その結果、沸点52〜62℃/3mmHgでＳ−（−）−α−
フェニルエチルアルコール28.4g（収率58％、〔α〕Ｄ
＝−35.1゜（neat））を得、更にＲ−（＋）−１−フェ
ニルエチルブチレートを得た。このエステルを加水分解
してＲ−（＋）−α−フェニルエチルアルコール18.3g
（収率38％、〔α〕Ｄ＝＋41.2゜（neat））を得た。Example 1 Enzyme (Amano Pharmaceutical Co., Lipase "Amano" P) 20 g, (R, S)
4α g (0.4 mol) of -α-phenylethyl alcohol and 133.0 g (0.44 mol) of tributyrin were placed in a three-necked flask and stirred at 35 ° C for 9 days. After stopping the reaction, the enzyme was removed by filtration, and the target product was isolated from the filtrate by distillation under reduced pressure. As a result, S-(-)-α-at boiling point 52-62 ℃ / 3mmHg
Phenylethyl alcohol 28.4 g (58% yield, [α] D
= -35.1 ° (neat), and further R-(+)-1-phenylethyl butyrate. This ester was hydrolyzed to give R-(+)-α-phenylethyl alcohol 18.3g.
(Yield 38%, [α] D = + 41.2 ° (neat)) was obtained.
得られた化合物の同定は、NMRチャートによる構造解析
により行った。The compound thus obtained was identified by structural analysis using an NMR chart.
実施例２ 酵素（天野製薬、リパーゼ「アマノ」Ｐ）10g、（R,S）
−４−（１−ヒドロキシエチル）−４′−ペンチルビフ
ェニル9.0g（35mmol）、およびトリブチリン15.9g（52.
5mmol）をヘプタン100ml、トルエン50mlの混合溶媒に溶
かして三口フラスコに入れ、35℃で15日間撹拌した。反
応停止後、濾過によって酵素を除き、濾液は濃縮した。
残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、目的物を
それぞれ単離した。その結果、（−）−４−（１−ヒド
ロキシエチル）−４′−ペンチルビフェニル2.6g（収率
29％、〔α〕Ｄ＝−25.0゜（C1.0、MeOH））と（＋）−
４−（１−ブチリルオキシエチル）−４′−ペンチルビ
フェニル2.5g（収率22％、〔α〕Ｄ＝＋96.4゜（C1.0、
MeOH））をそれぞれ得た。Example 2 Enzyme (Amano Pharmaceutical Co., lipase "Amano" P) 10 g, (R, S)
9.0 g (35 mmol) of -4- (1-hydroxyethyl) -4'-pentylbiphenyl, and 15.9 g of tributyrin (52.
(5 mmol) was dissolved in a mixed solvent of 100 ml of heptane and 50 ml of toluene, placed in a three-necked flask, and stirred at 35 ° C. for 15 days. After stopping the reaction, the enzyme was removed by filtration and the filtrate was concentrated.
The residue was subjected to silica gel chromatography to isolate the desired product. As a result, 2.6 g of (-)-4- (1-hydroxyethyl) -4'-pentylbiphenyl (yield
29%, [α] D = -25.0 ° ( C 1.0, MeOH)) and (+)-
2.5 g of 4- (1-butyryloxyethyl) -4'-pentylbiphenyl (yield 22%, [α] D = + 96.4 ° ( C 1.0,
MeOH)) respectively.
実施例３ 実施例２に準じた方法で、（R,S）−４−オクチルオキ
シ−４′−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニルをトリ
ブチリンと反応させ、（−）−４−オクチルオキシ−
４′−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル（〔α〕Ｄ
＝−27.0゜（C1.0、CHCl3））と、（＋）−４−（１−
ブチリルオキシエチル）−４′−オクチルオキシビフェ
ニル（〔α〕Ｄ＝＋94.0゜（C0.1、MeOH））をそれぞれ
得た。Example 3 In the same manner as in Example 2, (R, S) -4-octyloxy-4 ′-(1-hydroxyethyl) biphenyl was reacted with tributyrin to give (−)-4-octyloxy-
4 '-(1-hydroxyethyl) biphenyl ([α] D
= -27.0 ° ( C 1.0, CHCl 3 )) and (+)-4- (1-
Butyryloxyethyl) -4′-octyloxybiphenyl ([α] D = + 94.0 ° ( C 0.1, MeOH)) was obtained.
実施例４ 実施例１に準じた方法で、（R,S）−１−（４−ヘプチ
ルオキシフェニル）エタノールを原料とし、トリブチリ
ンと反応させ、（−）−１−（４−ヘプチルオキシフェ
ニル）エタノール（収率48％、〔α〕Ｄ＝−14.4゜
（C1.0、MeOH））と、（＋）−酪酸−１−（４−ヘプチ
ルオキシフェニル）エチルを得た。さらにこの（＋）−
酪酸−１−（４−ヘプチルオキシフェニル）エチルを加
水分解し、（＋）−１−（４−ヘプチルオキシフェニ
ル）エタノール（収率30％、〔α〕Ｄ＝＋24.9゜（C1.
0、MeOH））を得た。Example 4 By the method according to Example 1, (R, S) -1- (4-heptyloxyphenyl) ethanol was used as a raw material and reacted with tributyrin to obtain (−)-1- (4-heptyloxyphenyl). Ethanol (yield 48%, [α] D = -14.4 ° ( C 1.0, MeOH)) and 1- (4-heptyloxyphenyl) ethyl (+)-butyrate were obtained. Furthermore, this (+)-
1- (4-heptyloxyphenyl) butyrate was hydrolyzed to give (+)-1- (4-heptyloxyphenyl) ethanol (yield 30%, [α] D = + 24.9 ° ( C 1.
0, MeOH)) was obtained.
Claims (1)
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ
基、アリールオキシ基、 および炭素数１〜20のアルキル基もしくはアルコキシ基
の群から選ばれ、Ｙは、ハロゲン原子、アルキル基、シ
アノ基、トリフルオロメチル基の群から選ばれ、Z1,Z2,
Z3,Z4,Z5は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリ
フルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、およ
び炭素数１〜20のアルキル基もしくはアルコキシ基の群
から選ばれ、Ｒは炭素数１〜20のアルキレン基であり、
ｎは、０または１である。）で表される（R,S）−アル
コールと、 トリグリセリドとを、実質的に無水の状態で、シュウド
モナス菌由来のリパーゼの存在下にエステル交換反応さ
せ、上記アルコールのＲ−体およびＳ−体のどちらか一
方に富む光学活性なアルコールと他方のエステルに分割
することを特徴とする光学活性なアルコールとエステル
の製造法。1. A general formula: (X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 are hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, amino group, alkylamino group, aryloxy group, And selected from the group consisting of alkyl or alkoxy group having a carbon number of 1 to 20, Y is a halogen atom, an alkyl group, a cyano group, selected from the group consisting of trifluoromethyl group, Z 1, Z 2,
Z 3 , Z 4 and Z 5 are selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen atom, cyano group, trifluoromethyl group, amino group, alkylamino group, and alkyl or alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, and R Is an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms,
n is 0 or 1. ) Represented by the formula (R, S) -alcohol and a triglyceride in a substantially anhydrous state in the presence of a lipase derived from Pseudomonas bacteria in a transesterification reaction to obtain the R-form and S-form of the alcohol. A method for producing an optically active alcohol or ester, characterized by dividing into an optically active alcohol enriched in either one of them and an ester in the other.
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
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| US07/113,764 US4916074A (en) | 1986-10-30 | 1987-10-28 | Process for producing optically active compounds |
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|
| JPS63119693A JPS63119693A (en) | 1988-05-24 |
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| JP61263837A Expired - Lifetime JPH0755157B2 (en) | 1986-10-30 | 1986-11-07 | Production method of optically active alcohol and ester by biochemical method |
Country Status (1)
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| JP (1) | JPH0755157B2 (en) |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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-
1986
- 1986-11-07 JP JP61263837A patent/JPH0755157B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.AM.CHEM.SOC=1985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63119693A (en) | 1988-05-24 |
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