JPH07502978A

JPH07502978A - Ｔｎｆ及び／またはｌｐｓ毒性を抑制するペプチド

Info

Publication number: JPH07502978A
Application number: JP5501844A
Authority: JP
Inventors: ラスジェン，デボラ　アン; ウィドマー，フレッド; グリッグ，ジェフリー　ウォルター; マック，フィリップ　オン−ロク
Original assignee: ペプチド　テクノロジィ　リミテッド
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-03
Publication date: 1995-03-30
Anticipated expiration: 2019-06-07
Also published as: EP0593585B1; DE69232586T2; JP3534748B2; AU673332B2; CA2112907A1; CA2112907C; EP0593585A4; DK0593585T3; AU2273192A; EP0593585A1; US5795859A; DE69232586D1; WO1993001211A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＴＮＦ　び　またはＬＰＳ　を　るベプ　゛ｉ哩立公立本発明は、ＴＮＦＩＩ性及び／またはＬＰＳ毒性を排除する能力を有するペプチドのグループに関する。さらに本発明は、このペプチドを活性成分として含む組成物、及びその組成物の投与を含む抗炎症治痺の方法に関する。

良五例且員リボ多糖（ＬＰＳ）を細胞壁に持つグラム陰性バクテリアに誘起される敗血症性ショックの臨床的特徴は、ＬＰＳの投与によって動物中に再現することができる。これは、即座に重篤な代謝的及び生理学的変化を引き起こし、死に至らしめることもある。ＬＰＳの注入に伴い、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ）が広範に産生される。ＬＰＳまたは確かにグラム陰性バクテリアの注入は、ＴＮＦによって再現することができる。従フて、再配列ヒトＴＮＦを注入されたマウスは、もし十分な量が与えられたら、髪の立毛（波立ち）、下痢、内閉、だらしのない外観さらに死に進行する。ＴＮＦで処理したラットは、過敏性減退、ＭＩｌｖ＋吸となり、急に呼吸が停止して死に至る（Ｔｒａｃｙら、＋９８６５ｃｉｅｎｃｅ　２３４．４７０）　、重篤なアシド−シス、顕著な血液濃縮及び血液グルコース濃度の２相変化もまた観察される。組織病理学により、重篤な肺のロイコスタットシス（ｌｅｏｋｏｓｔａｔｓｉｓ）　、副腎、膵臓、及び他の有機体のヘモアレルギー性（ｈａｅｍｏｒｒａｇｈｉｃ）壊死、及び腎臓の管状壊死があきらかになった。これらすべての変化は、動物を、中和したＴＮＦに対するモノクローナル抗体で前処理することにより防止できる。

ＴＮＦ−処理動物の肺における好中球のマノシブアキュムレーション（■ａＩＩＩＩＩｖｅ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｒ＋１は、ＴＮＦによる好中球の活性化を反映している。ＴＮＦは、好中球脱顆粒反応、呼吸性バースト（ｂｕｒｓｔ）　、増進した抗ミクロパイオシダル（ｍｉｃｒｏｂｉｏｃｉｄａｌ）及び抗腫瘍活性を誘起する（Ｋｌｅｂａｎｏｆｆら、　＋９８６　Ｊ、ｌ−ｍｕｎｏｌ。

１３６、　４２２０；　Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ　ら、＋９８６　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏ５−ｕｎ　１３？、＋０９４j　。

内皮細胞もまた、ＴＮＦＩＩ性の発現の重要な標的である。

ＴＮＦは、プロコアゲラント（ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ）　活性を誘起し、トロンボそシュリン（ｔｈｒｏｓｂｏ鳳ｏｄｕｌ　ｉｎ）の発現の調節を低下させて、内皮の抗凝固能力を減少させる（Ｓｔｅｒｎ及びＮａｗｒａｔｈ、　１９８６　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、、　１６３．７４０）　。

感染及び悪性に対する応答て生成された活性化したマクロファージの生成物であるＴＮＦは、まず、ＬＰＳの血清因子として同定した、それは、ネズミのモデルの移欅可能な腫瘍のヘモアレルギー性壊死を引き起こし、培地の腫瘍細胞に対してｓ性である（Ｃａｒｗｅｌｌ　ら、　１９７５　ＰＮＡＳ　７２．３６６６ＨＨｅ１ｓｏｎ　ら、　＋９７５　Ｎａｔｕｒｅ　２５８、７３＋）　、　Ｉｆ浦胃は、進行した悪性及び重篤な感染の、一般的な徴候である。

これは、高トリグリセリド血症を伴う異常な脂質代謝、異常なタンパク質及び糖代謝及び体の衰弱によって特徴付けられる。マウスへのＴＮＦの慢性投与（初期の文献でカケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）としても知られている）は、７から１０日以内に、食欲不振１体重減少、体脂肪及びタンパク質の涸渇を引き起こす（Ｃｅｒａｍｉら、　１９８５１＋＋ｍｕｎｏ１．　Ｌｅｔｔ、　ＩＩ、　＋７３．　Ｆｏｎｇら、　１９８９　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、　１７０．１６Q７）、これらの効果は、ＴＮＦに対する抗体の同時投与によって緩和される。ＴＮＦは、癌または悪＠賓に伴う慢性疾患患者の血清中で測定されるが、結果は決定的ではない、なぜなら、ＴＮＦレベルの大きな相違が報告されているからである。

これらは、ＴＮＦの短い半減期（６分）、タンパク質結合ＴＮＦ血清の違い、あるいは慢性疾患状態でのＴＮＦレベルの真の相違による。

１１２症のメディエータ−としてのＴＮＦαは、毒性ショック及び癌関連悪液質以外の他の疾患の病理学において複雑化していた。ＴＮＦは、リューマチ性及び反応性関節炎の両方の患者の髄液中、及びリューマチ性関節炎患者の血清中で測定されていた（Ｓａｘｎｅら、　１９８８　Ａｒｔｈｒｉｔ、Ｒｈｅｕｍａｔ、　３１．１０４１）　、腎臓の移椿患者の、激しい拒絶エピソード（ｅｐｉｓｏｄｅｓ）の間に、ＴＮＦのレベルの上昇が検出された（　Ｈａｕｒｙ及びＴｅｐｐｏ　１９８７　Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、　１６６、１１３２）　、動物中では、ＴＮＦは、ｉｔ重の骨ｇ移埴に引き続く、皮膚及び腸の移植片対宿主疾患の病原に含まれると見られていた。ウサギの抗ネズミＴＮＦの投与は、移植片対宿主疾患及び減少した死亡率に関連した組織学的変化を防止することを示した（Ｐｉｑｕｅｔら、　＋９８７　Ｊ。

Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、　１６６、１２８０）　ＩＩＴＮＦは、マラリアの病理学にも重大な貢献をしていると見られていた（Ｃ１ａｒｋら、　＋９８７．＾ｍ、Ｊ、Ｐａｔｈｏ１．１２９．１９２−１９９）＋さらに、ＴＮＦの血清レベルの上昇が、マラリア患者において報告された（Ｓｃｕｄｅｒｉら、　１９８６；　Ｌａｎｃｅｔ　２：　１３６４−１３６５）。ＴＮＦは、脳病理学及びＨＩＶ感染後期にｖｌ察される必然的痴呆にも貢献している（Ｇｒｉｍａｌｄｉら、　Ａｎｎ、Ｎｅｖｒｏｌ、　２９．２１）。

本発明に含まれるペプチドは、疾患誘起成分の生合成メカニズムを直接妨害する必要はない。以下に実験データに記載するように、ペプチドの緩和効果の裏にあるメカニズムは、免疫防御を含む細胞ラインに属する活性化した細胞によって生成される異なったサイトキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）において見いだされるべきものである。このサイトキンのモジュレーションは、ＴＮＦに限られるものではなく、インターロイキン−１からインターロイキン−１０までの、インターロイキンの全ての範囲に渡ってもまた有効である。主要な炎症応答を引き起こすことにおいて重要なバクテリアの公知の成分であるＬＰＳは、モデルとして使用された。ＬＰＳは、好中球、単球、内皮細胞及びマクロファージのレセプターに結合し、引き続いて活性化され、ＩＬ −１及びＴＮＦ及び他のサイトキンの生成を開始し、炎症カスケード（ｃａｓｃａｄｅｌを開始する。ＬＰＳの効果を測定する一つのパラメータは、血液グルコース濃度７あり、過常それはＴＮＦまたはＬＰＳに晒されると減少する。

ＬＰＳは、通常ＬＰＳ−結合−結合−タンパ粘質し、ＣＤ１４レセプターを通して、その劇的な効果を発揮する。ＬＰＳによるＣＤ１４分子の活性化の結果として、白血球によるＴＮＦ生成がもたらされる。ＬＰＳａｔ性を抑制する本発明のペプチドは、ＣＤ１４分子と相互作用することによりその効果を発揮し、従ってＬＰＳ結合を禁止すると考えられる。

ＴＮＦ及び／またはＬＰＳｍ性を抑制する能力を有する、本発明者らによって同定されたペプチドは、ＴＮＦαのアミノ末端に見られるペプチド配列に類似している。他の研究書らもまたＴＮＦαのこの領域を検討しているが、生物学的に活性なペプチドをｆ’Ｊることにほとんど成功していない。

この点について、ＢＡＳＦＡＧという名称のカナダ特許出願番号２００５０５２及び２００５０５６に注意が払われる。これら両方の出願は、広い範囲のペプチド配列をクレームしており、適当な代替物を選択することにより、出願番号２００５０５２はＴＮＦαのペプチド配列７−４２を指向しているが、出願番号２００５０５６はＴＮＦαのアミノ酸配列１か６２４を指向している。これらの出願の各々が、広い範囲のペプチド配列をクレームしているが、クレームしたペプチドが有する生物学的活性が、たとえあっても、何に対してか何ら示されていないことを記しておく、確かに、生成されたペプチドのいずれかが、何らかの生物学的活性を有することは、何も示されていない、一方、本発明者らは、ＴＮＦ及び／またはＬＰＳＩ性を抑制するという特異的な活性を有するペプチドの範囲を合成した。

兄■Ｉと１旦本発明の第１の態様は、以下の一般式の直線状または環状ペプチドからなる。

ｘｌ　Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９ここで、ｘｌは、セロ、Ｃｙｓ又１！Ｒ１ｘ２は、ゼロ、Ｃｙｓ、Ｒ＋又はＡ１−Ａ２　Ａ３　Ａ４−Ａ３ここで、Ａ１は、Ｖａｌ又はＩｌｅ叉はＬｅｕ又はＭｅｔ又はＨｉｓＡ２は、Ａｒｇ又はＣｙｓ又はＨｉｓＡ３は、Ｓｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａＡ４は、Ｓｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａＡ５は、Ｓｅｒ叉はＴｈｒ又はＡｌａＸ３は、Ｃｙｓ、Ｊ又はＡ５−Ａ７ここで、Ａ６は、Ａｒｇ又はＣｙｓ又はＨｉｓ叉は不在Ａ？は、Ｔｈｒ叉はＳｅｒ又はＡｌａＸ４は、Ｃｙｓ、Ｒ１叉はＡ８−Ａ９ここで、Ａ８は、Ｐｒｏ又はＮａ−アルキルアミノ酸Ａ９は、Ｓｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａｘ５は、Ｃｙｓ、Ｒ１又はＡＩＯここで、ＡＩＤは、Ａｓｐ又はＡｈａ叉はＣｙｓ又はＧｌｕ又はＧｌｙ又＋、１Ａｒｇ又はＨｉｓＸ６は、Ｃｙｓ、Ｒ２又はＡ１１−Ａｌ２−Ａ１３ここて、Ａｌｌは、不在又はＣｙｓ又はＡｒｇ又はＨｉｓ又はＡＳｐ又はＧｌｕＡ、２は、ＰｒｏヌはＮａ− アルキルアミノ酸ＡＩ３は、Ｖａｌ又はＩｌｅ叉はＰｈｅ又はＴｙｒ叉は７ｒｐ又はＨｉｓ又はＬｅｕ又はＨｉｓ又はＭｅｔＸ７は、ゼロ、Ｃｙｓ、Ｒ２又はＡｌ４−Ａ１５ここで、Ａｌ４は、Ａｌａ又はＶａｌ又はＯｌｙ又はＩｌｅ又はＰｈｅ又は丁ｒｐ又はＴｙｒ又はＬｅｕ又はＨｉｓ又はＭｅｔＡＩ５は、不在又はＨｉｓ又はＡｒｇ又はＧｌｕ又はＡｓａ又はＡｌａ又はＬｙｓ又はＡｓｐ又はＰｈｅ又はＴｙｒ又はＴｒｐ又はＧｌｕ叉はＧｉｎ又はＳｅｒ又はＴｈｒ又はａ１ｙｘ８は、ゼロ、Ｃｙｓ、Ｒ２、Ａｌ６、Ａ１６−Ａｌ７、Ａ　Ｉ６−　Ａ　Ｉ７−　Ａ　Ｉ８又はＡｌ６−Ａｌ６−Ａｌ７−Ａｈａ−Ａｌ９−Ａ：ｌ！ｌ−Ａ２２−Ａ２３　Ａ２ａ−Ａ２５−Ａ２にこで、Ａ］Ｂは、Ｖａｌ又はＩｌｅ又はＬｅｕ又はＭｅｔ又はＨｉｓＡＩ７は、Ｖａｌ又はＩｌｅ又はＬｅｕ又はＭｅｔ又はＨｉｓＡ４Ｂは、Ａｌａ又はＧｌｙＡ１９は、Ａｓｐ又はＧｌｕＡ２０は、Ｐｒｏ又はＮａ−アルキルアミノ酸Ａ２１は、Ｇｉｎ又はＡｓｎＡ２２は、Ａｌａ又は０１ｙＡ２３は、Ｇｌｕ又はＡｓｐＡ２４は、Ｇｌｙ又はＡｌａＡ２５は、Ｇｌｎ又はＡｓｎＡ２６は、Ｌｅｕ又はｒｌｅ又はＶａｌヌはＭｅｔ又はＨｉ　ｓＸ９は、ゼロ、Ｃｙｓ又はＲ２であるＲ１は、Ｒ−Ｃｏて、ここで、Ｒはｌ（、任徹に二重結合を含み、及び／又はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、ホスホ又はカルボキシル基で置換された（それら自身を＠換したものでもよい）Ｃ２０までの直鎖、分岐又は環状アルキル、あるいは、任意にアルキルについて列挙したように置換され、さらにアルキルを含むアラルキル又はアリル、又はＲ１は、グリコジル、ヌクレオシル、リボイル、あるいはＲ】は、Ｌ−又はＤ−αアミノ酸あるいは５残基までからなるそれらのオリゴマーであるアミノ酸の隣がデサミノ誘導体であるとき、Ｒ１は不在である。

Ｒ２は、 −ＮＲ＋２ＲＩ３で、ここで、ＲＩ２及びＲＩ３は、独立して、Ｈ１任意にＲ１に対して定義したように置換されたａ鎖１分岐又は環状アルキル、アラルキル又はアリル、あるいはＮ−グリコジル、Ｎ−リボイルであり−ＯＲ＋ａで、ここで、Ｒ１４は、Ｈ１任意にＲ１に対して定義したように置換された直鎖、分岐又は環状アルキル、アラルキル又はフリルであり一〇−グリコジル、−〇−リボイル又は−Ｌ−又はＤ−αアミノ酸又は５残基までからなるそれらのオリゴマーであり又は隣のアミノ酸が、／スティンの脱カルボキシ誘導体あるいはその相同体であるとき、あるいはペプチドがＮ−Ｃ１１状体であるときは、Ｒ２は不在である。

但しＩ６がＣｙｓ又はＲ２であるときは、Ｉ５はＡＴＯ，Ｉ４はＡ）３−Ａ９、Ｉ３はＡ６−Ａ７及びＩ２はＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａａ　Ａ５であり、Ｉ５がＣｙｓ又はＲ１であるときは、Ｉ６はＡ１１−ＡＩ２−ＡＩ３、Ｉ７はＡ１４−ＡＩ５、Ｉ８はＡＩ６　Ａｌ７−ＡＩ８及びＡｌｌは不在であり、Ｉ４がＣｙｓＭ１．ｔＲＩＴあるときは、Ｉ５はＡＩＤ、Ｉ６はＡｎ−ＡＩ２　ＡＩ３、Ｉ７はＡＩ４　ＡＩ５及びＩ８はＡ１６−　Ａ　Ｉ７−　Ａ　１８であり、Ｉ２がＡＩ−Ａ２ −Ａ３−Ａ４−Ａうであるときは、Ｉ８はＡＩ６ではなく、ｘｌがゼロ、Ｉ２がＣｙｓＭはＲ１、Ｉ３がＡ６−Ａ７、Ｉ４がＡＢ−Ａ９、Ｉ５がＡＩ０、　Ｘ　［ｉ？ｌ’　Ａ　ｌ　ｌ　Ａ　Ｉ２　Ａ　１．’：（、Ｘ’？がＡＩ４−／Ｎ５及びＩ８がＡＩ６であると８は、ＡＩ６はＤ−Ｈｉｓではない。

Ｘ、・がＲ１、Ｌｙｓ又はゼロであるとき、ｘｌは常にゼロのみてあり、Ｉ３がＣｙ　ｓ又はＲ１であるとき、Ｉ７）は常にゼロのみてあり、χＧがＣｙｓＭはＲ２であるとき、Ｉ３は常にゼロのみであり、Ｘ・？がＣｙｓ、Ｒ２又はゼロであるとき、Ｘ−？は常にゼロのみであり。

Ｉ８がＣｙｓ、Ｒ２又はゼロであるとき、Ｉ８は常にゼロのみてあり、ＸＢがＣｙｓ、Ｒ２又はゼロであるとき、Ｉ９は常にゼロのみであり、ｘｌとＲ２がゼロ、Ｘ３１．ｔＲ＋、ＸａはＡｓ−Ａ９、Ｘ５１．ｔＡ＋０．Ｉ６はＡｌｌ　Ａｌｌ、？−Δ１３、Ｉ７はＡ　１ａ−Ａ　１５、ＸＢはＲ２及びＡＩ４はＡｌａ及びＡＩ５は不在であるとき、Ｒ１はアセチルで、Ｒ２はＮＨ２である。

アミノ酸は、ＤあるいはＬ異性体でよいが、一般的に、ペプチドは主にＬ−アミノ酸からなる。

第２の態様において、本発明は、ＴＮＦ及び／又はＬＰＳの毒性効果にかかった患者の治療に用いられる製薬上の組成物にあり、その組成物は、治療上有効な量の本発明の第１の面のペプチドと、製薬上許容される無菌キャリアからなるものである。

第３の態様において、本発明は、ＴＮＦ及び／又はＬＰＳの毒性効果にかかった患者を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の第２の態様の組成物を患者に投与することからなる方法にある。

本発明の、好ましい具体例では、ＸｌはＨ，Ｘ２ｉ１Ａｌ−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５、Ｘ３１！Ａ６−ＡＶ、Ｉ４はＡ８−Ａ９、Ｉ５はＡｌ０１Ｘ６ハＡＩＩ−ＡＩ２−Ａ１３．　Ｘ７ｆ！Ａ１４−Ａ１５、ｘ８ハＡ１５−ＡＩ７−ＡＩ８及びＩ９はＯＨである。

本発明の、さらに好ましい具体例では、ｘｌはゼロ、Ｉ２はＨ又はＡｃ、Ｉ３はＡ６−Ａ７、Ｉ４はＡ３−Ａｇ、Ｉ５はＡ　１０゜Ｉ６はＡＮ−ＡＩ２−ＡＩ３、Ｘ７ｉ！Ａ１ａ　ＡＩ５、ＸＢはＡ１６７１＋７−Ａ１８及ｔＦＸ９はＯＨ叉はＮＨ２である。

本発明の、さらに好ましい具体例では、Ｉ１はＨ，Ｉ２はＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ３、Ｉ３はＡ５−Ａ７、Ｉ４はＡ８−Ａ９、Ｘ　５ハＡ　ＩＱ、Ｘ　、、ハＯＨｌそしテＸ６、Ｉ７及びＩ８はゼロである。

本発明の、さらに好ましい具体例では、ペプチドは、以下の群から選ばれる。

Ｖａ　ｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−３ｅ　ｒ−３ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｈａ；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ　−Ｈｌｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ− Ｈｉ　５−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ　；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉ　５−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ　；Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ　 −Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ　；Ｖａｌ−Ａｒｇ−３ｅｒ−５ｅｒ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ；Ａｃ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ −Ａ１　ａ−Ｈｉ　５−Ｖａ　１−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ− Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ　−Ａｌａ−Ｖａｌ；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ− Ｌｙｓ−Ｖａｌ；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Δ５ｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ− Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ　；Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ　；Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ　；Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ　；Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ　−）（ｉ　５−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｉｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ　−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ　；Ｖａ　１−Ａｒｇ−３ｅｒ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ　−Ａｓｐ；Ａｃ−Ｐｒｏ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＮＨ２；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Δｒｇ−５ｅｒ−Ｓｅｒ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ　 −Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ −Ａｓｎ−Ｐｒｏ−〇１ｎ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ　。

Ａｓ　ｐ−Ｌｙｓ−Ｐ　ｒｏ−Ｖａ　１−Ａｌ　ａ−Ｈｉ　５−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ−Ａ　ｌａ　；Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ −Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ；Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ　 −Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｒｏ−３ｉ　ｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ　−Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｌａ；及びＡｒｇ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−３ｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ　−Ｈｌｓ−Ｖａｌ。

本発明の組成物及び方法は、敗血症性ショック、成人呼吸性逼迫痙候群、過敏性肺炎、全身エリトマト−デス、嚢胞性線維症、喘息、気管支炎、薬物停止、住血吸虫症、敗血症、慢性関節リューマチ、後天性免疫不全症候群、多発性硬化症、らい病、マラリア、全身性脈管炎、細菌性髄！ｌ炎、悪液質、皮膚炎、乾−１鯖尿病、感染又は自己免疫疾患を伴う神経陣書、虚血／再潅流損傷、脳炎、ギラン・バレー症候群、アテローム硬化症、慢性疲労症候群、肺炎（ＴＢ）、他のウィルス性及び寄生虫性疾患、ＯＫ７３ｍ法を含む広い範囲の疾患状態において、抗 −炎症剤として有効であると考えられ、また、放射線治療、化学治療及び移植との組合せにおいて、そのような治療や方法の毒性影響を改善するのに有効であると考えられる。

本発明のペプチドが、好中球の活性化を抑制するので、本発明の組成物及び方法は、局所、全身、重篤なあるいは慢性炎症の基礎をなす（下にある）゛要素とともに、疾患の治療において有効である。一般に、本発明の組成物及び方法は、炎症を導く全身又は局所感染の治療に有効であると考えられる。

本発明のペプチドは、ビンブラスチン、アシクロビア（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）　、インターフェロンアルファ、ンクロスボリンＡ　（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａ）　、Ｉ　Ｌ　−２、アクチノマインンＤ　（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ　Ｄ）　、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｓｙｃｉｎ）　、　ミトマイノ＞　Ｃ（ｍｉｔｏｌＩｙｃｉｎ　Ｃ）　、　Ａ　Ｚ　Ｔ、アラビノシルシトシン、ダウノロルピン（ｄａｕｎｏｒｏｒｕｂｉｒ＋１　、シスーブラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ＞　、ビンクリスチン、５−フルオウラシル（５イ１ｕｒｏｕｒａｃｊ　Ｉ　）及びプレオマイシン（ｂｌｅｏｓｙｃｉｎ３のような、ＴＮＦａの毒性効果を増強する細胞宿性薬品とともに、癌治療において、放射線治療を受けている癌患者、ＡＩＤＳ患者（又は、ウィルス性髄膜炎、肝炎、ヘルペス、グリーンモンキー（ｇｒｅｅｎ　ｍｏｎｋｅｙ）ウィルス等のようなウィルス感染に罹った他の者）、そしてチモヘンチン（ｔｈｙｓｏｐｅｎｔｉｎ）　、ムラミルペプチド（ｓｕｒａ■ｙｌ　ｐｅｐｔｉ＋Ｉｅｓ）　、又はＩＬ−２及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイドキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）のような免疫刺激を受けている患者にも投与される（Ｖａｔａｎａｂｅら、　１９８８；　Ｉ園−ｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｉｗ−ｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ、　１０．１１７−１２７）　、本発明のペプチドのこの使用は、ＴＮＦａの有害な影響の抑制を提供するだろう。

当業者によって、本発明のペプチドに、有害な影響を与えるようなペプチドの生物学的活性なしに、多くの変形がなされることは理解される。これは、そのような変形が、そのペプチド全体としての生物学的活性を実質的に変化させないようなペプチド配列において、挿入、削除及びｌ１ａ（例えば、硫酸化、リン酸化、硝化、ハロゲン化）、保存的又は非保存的な（例えば、Ｗ−アミノ酸、デサミノ酸）のような種々の変形によって達成される。保存的な置換によって、意図された組合せはＧ、Ａ、Ｖ、１．Ｌ、ＭＩ　Ｄ、Ｅ、Ｎ、ＱＩ　Ｓ、Ｔ；に、Ｒ，ＨｉＦ、Ｙ、Ｗ、Ｈ；　及びＰ、Ｎａ−アルキルアミノ酸。

そのペプチド全体としての生物学的活性を実質的に変化させないで、効力の増加やインビボのヤ減期の長期化のような有利点を与えるために、本発明のペプチドに、撞々の基を付加することも可能である。

ペプチドという用語は、ペプチド結合再配列（ｒｅｐｌａｃｅ＋＋ｅｎｔ）及び／又はプソイド（偽）ペプチドのようなペプチド模倣物（■ｌ■ｅｔｉｃｓ）を含むと理解するべきである、この技術で認められているように（例えば、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　２０ｔｈＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕ＋＊、　ｅｄｔ、　Ｇ、Ｊｕｎｇ、Ｅ、Ｂａｙｅｒ、　ｐｐ、２８９−３３６及びそ■■■ 参考文献参！！ｌ（）、同様に、塩及び製薬的合成及び／又はフオーミュレーションであり、それは経口、局所、鼻のスプレー（吸入）、オクラーブルモナリ− （ｏｃｕｌａｒ　ｐｌｕｓｏｎａｒｙ）　、静脈内、皮下、場合に応じて、デリバリ−に好適な生活性ペプチドを与える。そのような塩、フオーミュレーショノ、アミノ酸再配列及びプソイドペプチド構造は、安定性、フォーミュレーション、デリバビリテイー（ｄｅｌ　１ｖｅｒａｂｉｌｉｔｙ）　（即ち、緩慢な放出、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕＨ＋＋）　）の増進、あるいは製造の経済性の改善に、必要で望ましいものであり、そしてそれらは許容され、それらがペプチドの必要とされる生物学的活性に悪影響を与えないように提供される。

血涜、組織、及びその他にあるプロテイナーゼやペプチダーゼによる減成の危険にありながらレセプターに結合すべき生活性ペプチドをデザインするときに、置換は別として、ペプチド模倣物の３つの特別な形及び／又は特に相関した類似構造を、特に述べ、以下の例によって説明する：第１に、Ｄ−アミノ酸残基構造を導くパックボーンキラル中心の反転は、特にＮ−末端において、タンパク質加水分解の減成に対して、不対活性ではなく、増進された安定性を導く、ひとつの例が、「トリトリエーテドＤ−アラ１−ペプチドＴ結合」、Ｃ，Ｓ、スミスら、（ ’Ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ　Ｄ−ａｌａｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｔ　Ｂｉｎｄｉｎｇ ’、５ａｉｔｈ、Ｃ，Ｓ、ら、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ高■獅■ Ｒｅｓ、１５．ｐｐ、３７１−３７９（１９８８１’）という論文に与えられている。第２に、ＮからＣの内部鎖イミドやラクタムのような（Ｅｄｅらｉｎ　Ｓｍ１ｔｈ　ａｎｄ　Ｒｉｖｉｅｒ　（Ｅｄｓ）　”Ｐｅｐｔ：ｄｅｓ：　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ”、　Ｅｓｃａｍ、　Ｌｅｉｄｅｎ　（１９９１１，ｐ２６８−２７０）安定性■■@− めの環状構造、そしてたまにはレセプター結合が、環状類似体の生成により増強される。この例は、「チモベンチン様化合物の確認的抑制」米国特許第４４５７４８９号（１９８５年）、Ｇ、ゴールドスタインら（Ｃｏｎｆｉｒｓａｔｉｏｎａｌｌｙ　ｒｅ！１ｔｒｉｃｔｅｄ　ｔｈｙｖ＋ｏｐｅｎｔｉｎ−１ｉｋｅ　ｃｏ＋５ｐｏｕｎｄｓ’、　１１．ｓ、　Ｐａｔ、　４，４５７，４８９　（＋９８５１D　Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ。

Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、）に与えられている。最後に、ペプチド結合に換えた、ケトメチレン、メチルスルフィド又は後方反転（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｅ）結合の導入、例えば゛、ＣＯとＮＨ部位の交換は、安定性と効力の両方を非常に高める。後者のタイプの例は、「ペプチド、化学、１１！造と生物学Ｊ、Ｊ、Ｅ、　リビエラ、Ｇ、Ｒ，マーシャル編集の「チモペンチンの生物学的活性な後方反転類似体」、Ａ、ンストら（’Ｂｉｏｌ。

ｇｉｃａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ　ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ｔｈｙ＋＋ｏｐｅｎｔｉｎ”、５ｉｓｔｏ、Ａ、轣A１ｎＲｉｖｉｅｒ、Ｊ、Ｅ、及びＭａｒｓｈａｌｌ、Ｇ、Ｒ，（ｅｄｓ、ｌ　”Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ@ａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ’、　Ｅｓｃａｍ、　Ｌｅｉｄｅｎ　（１９９０１，ｐ、７２２ −７３３）に与えられている。

本発明のペプチドは、概念として知られている種々の製法で合成できる。即ち、化学的カップリング法（Ｗｕｎｓｃｈ、　Ｅ、：　’Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ’、　Ｖｏｌｍｅ　１５．　Ｂａｎｄ　ｌ＋２．５ｙｎｔｈｅｓｅ　ｖｏｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅｎ、　Ｔｈ１ｅｉｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔｇａ窒煤@（＋９７４１、　Ｂａｒｒａｎｙ、　Ｇ、；　Ｍｅｒｒ山ｅｌｄ、　Ｒ，Ｂ、：　’Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ’、　ｅｄｓ、　Ｅ、Ｇｒｏｓｓ、　ＪAＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、、　Ｖｏｌｕｍｅ　２．　Ｃｈａｐｔｅｒ　Ｉ、　ｐｐ、ｌ−２８４，人ｃａｄｅ＋ｓｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９８０））　、又■y素的カップリング法（Ｗｉｄｅｅｒ、Ｆ、、　Ｊｏｈａｎｓｅｎ、Ｊ、Ｔ、、　Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ　Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、　Ｖｏｌｕ＋{ ｅ　４４．　Ｐｐ、３７−４６（１９７９１，Ｋｕｌｌｗａｎ、Ｗ、：　”Ｅｎｇｍａｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ’、ＣqＣＰｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　Ｆｌｏｒｉｄａ　（１９８７＋、　Ｗｉｄ＠ｅｒ、Ｆ、、　Ｊｏｈａｎｓｅｎ＋Ｊ、Ｔ、　ｉ氏@’ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ”：ａｄｓ、、Ａ１１ｔａｒｏ、に、、Ｐａｒｔａｎｅｎ、Ｐ、、ｖａｔｉｅｒｉ、Ａ、、　ｐｐ、７９−８６．　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　（１９８５））　、又は、工程デザインや経済性に有利な場合には、化学的及び酵素的カップリング法の組合せにより合成される。

上記で詳述した一般式に含まれる択一のうちのひとつでは、システィン残基が、ペプチドのアミノ及びカルボキシ末端の両方に位置している。これは、ンースルフイド結合の形成により、ペプチドのシリセーション（ｃｙｌ　１ｓａｔｉｏｎ）を可能にする。

本発明のペプチドに対する生物学的活性の低下をもたらさなし１そのような変形は、本発明の範囲に含まれる。

当業者には理解されるように、抗原に対する抗−イディオタイプ（抗−Ｉｄｓ）抗体が、動物細胞や細胞の成分との相互作用におけるその抗原のように機能する可能性を示す多くの例がある。従って、ペプチドホルモン抗原に対する抗−Ｉｄｓは、ホルモン様のｉＡＭを持ち、ホルモンと、特にレセプターで相互作用することがてきる。逆に、レセプターに灯する抗−Ｉｄｓは、特にメディエータ−と、レセプターと同し打箔で（０互作用する。（これらの性質の総説は以下を参照Ｇａｕｔｏｎ、Ｇ、Ｎ　及びＧｒｅａｎｅ、Ｍ、１．１９８６．　Ｉｄｉｏｔｙｐｉｃ　ｍ１ｍ１ｃｒｙ　ｏｆ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒ■モ■■ ＬｏｒｓｌＡｎｎ、Ｒｅｖ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　４．２５３−２８０；　Ｓｅｇｅ、に、及びＰｅｔｅｒｓｏｎ、Ｐ、人、、　１９７８．　{Ａイディオタイプ抗体の、細胞表面レセプタープローブとしての使用　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ　。

＾ｃａｄ、ｓｃｉ　Ｕ、Ｓ、Ａ、　７５．２４４３−２４４７）この抗−Ｉｄと抗原の機能的類似性から予ツてきるように、抗原の内部イメージを持つ抗−１ｄｓは、そのような抗原に免疫性を誘導することができる。（この関連は以下にまとめられている・Ｈ４ｅｒｎａｕｘ、　Ｊ、Ｒ，＋９８８．イディオタイプワクチンと感染疾患　１ｎｆｅｃｔ、ｌｍ５ｕｎ、　５６．１４０７−１４１３１本出願の開示から当業者には理解されるように、本発明のペプチドに対する抗−イディオタイプ抗体で、類似の生物学的活性を有するものを製造することができる。そのような抗−イディオタイプ抗体は本発明の範囲に含まれることを意図している。

従って、第４の態様として、本発明は、本発明の第１の面のペプチドに対する抗 −イディオタイプ抗体に存し、その抗−イディオタイプ抗体は、ＴＮＦ及び又はＬＰＳＩ性を取り除くことができる。

抗体の個々の特異性は、抗体の変異するドメイン（ｄｏｍｅ　ｉｎ）の相補的決定領域（Ｃｏ＋ｍｐｌｅ＋ｏｅｎｔａｒｙ　Ｄｅｔｅｒ＠ｉｎｉｎｇ　Ｒｅｇｉｏｎ）　（ＣＤ　Ｒｓ　）をなすペプチド・ループの構造に存する。一般に、抗 −Ｉｄのペプチド・ループのＣＤＨのアミノ酸配列番よ、それが元来導かれたペプチド抗原のアミノ酸配列と同じではなく、類似してもいないので、アミノ酸配列が全く類似していないペプチドは、ある背景におしＡて、非常に類似した３次元構造をとることができる。このタイプのペプチドの概念は、この分野の先駆各として知られるゲイソン（Ｇｅｙｓｏｎ）によって、「機能び】等価配列（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　５ｅｑｕｅｎｃｅ）　Ｊ又はミモトーブ（ｍｉｍｏｔｏｐｅ）と呼ばれる。（Ｇｅｙｓｏｎ、）１．Ｍ、　ｅｔ　ａｌ、、　１９８７．ペプチド合成を用いたエピトープ分析の作戦　Ｊ、Ｉｓ＋ｓｕｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１０２．２５９−１７４）さらに、生物学的に活性なペプチドの３次元構造及び機能は、天然でペプチド性ではなくとも、そのようなペプチドの活性を模倣した他の化合物でシミュレーションすることができる。この技術分野は、グツドマン（Ｇｏｏｄａａｎ、　Ｍ、）　（１９９０）の＃９．説に要約されている。（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ペプチド研究における分光学と’：Ｉンビュータンミュレーション　Ｐｒｏｃ、　１１ｔｈ＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙ■ｐｏｓｉｕｍ題名Ｐｅｐｔｉｄｅｓ−ＣｈｅＩＩｉｓｔｒｙ、　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ’　ｐｐ、３−２９　Ｅｄ　ＲｉＶｉｅｒ、ＪAＥ、　ａｎｄ　Ｈａｒｓｈａｌｌ、Ｇ、Ｒ，出版社ＥＳＣＯＭ）当業者には理解できるように、本出願の開示を武器にして、本発明のペプチドと同様の３次元４１４造を有するペプチド及び非ペプチド化合物を製造することは可能であろう。これらの「機能的等価配列」や「ペプチド模倣物」は、本発明のぺブチドに対して生成した抗体と反応し、ＴＮＦｍ性を取り除くことをも可能にできる。そのような「ペプチド模倣物」は、本発明の範囲に含まれることを意図し従って、第５の態様において、本発明は、その３次元構造が本発明の第１の態様のペプチドの３次元構造の薬学的運搬体（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｒｅ）に類似した化合物、本発明の第１の態様のペプチドに対して生成した抗体と反応し、ＴＮＦ及び／又はＬＰＳＩＩ性を取り除くことが可能であることを特徴とする化合物にある。

さらに詳しい薬学的運搬体は、スミスとリビエラ編集「ペプチド：化学と生物７ノの、ボリンら（１５０１１１）、ボリンスキーも（２８７頁）及びスミスら（４８５ｉ）　ＣＢｏｌｉｎらｐ１５０．　Ｐｏ１ｉｎｓｋｙらｐ２８７．５ｎｉｔｈらｐ４８５　Ｓ＋＋ｉｔｈ　ａｎｄ　Ｒｉｖｉｅｒ　（Ｅｄｓ）　＠Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ’、　Ｅｓｃａｍ、　Ｌｅｉｄｅｎ　（１９９＋１jに見いだせる。

外用！」す」焚逗１本発明の性質を、より明確に理解するために、図及び表を４付した以下の例を参照して、その好ましい形態を説明する。ここで第１図は、とトＴＮＦａのアミノ酸配列を示す。

第２図は、マラリア感染マウスの血清グルコースレベルに対するＴＮＦ　（ロ）及びＴＮＦ＋ペプチドｌ　（◆）の影響を示す。ペプチドｌは、マラリア感染マウスの、ＴＮＦ起因の低血糖症を取り除いた。

第３図は、ＴＮＦ−起因の腫瘍壊死にＨするペプチドｌの影響を示す。

第４図は、放射線標識したＴＮＦのＷＥＨＩ−１６４Ｒ瘍細胞上のＴＮＦレセプターへの結合に対する、ペプチド】　（・）、ペプチド３０８（マ）、ペプチド３０９（■）、ペプチド３０５（区）、ペプチド３０２（０）の影響を示す。ペプチド１は、ＴＮＦの腫瘍細胞への結合を阻害しない。

第５図は、ＴＮＦ±ペプチド１で処理したマラリア感染マイスの、血しよう反応性窒素中間体（ｐｌａｓ＋ｍａ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｎｉｔｒｏｇｅｎ　１ｎｔｅｒ＋５ｅｄｉａｔｅ）レベルを示す。これは、ＴＮＦによるＲＮＩの８起が、ペプチドｌによる処理で阻害されることを示す。

第６図は、ＰＢＳ　（ロ）、ＴＮＦ単独（◆）ｌＴＮＦ＋ペプチドｌ（■）及びＴＮＦ＋ペプチド２（○）で処理したマウスの血液グルコースレベルに対する影響を示す。

第７図は、２００μｇＴＮＦを投与したマウスにおける、ＴＮＦ−起因の血液グルコースレベルの低下に対するペプチド１の影響を示す。

第８図は、腫瘍を持つマウスの腹水における、ＴＮＦ−起因の血液グルコースレベルの低下に対するペプチド１の影響をホす。

第９図は、腫瘍を持つマウスの腹水における、ＴＮＦ−起因の重置損失に対するペプチド１の影響を示す。

第１０図は、腫瘍を持つマウスのＭｅｔｈ　Ａ腹水におけるＬＰＳＩＩ性に対するペプチドの影響を示す（各グループ１０動物で、７以上が生存した場合、ポジティブと記録した）。

第１１図は、腫瘍を持つマウスのＭｅｔｈ　Ａ腹水におけるＬＰＳＩＩ性に対するペプチドの影響を示す（各グループ１０動物で、７以上が生存した場合、ポジティブと記録した）。

第１２図は、腫瘍を持つマウスのＭｅｔｈ　Ａ腹水におけるＴＮＦＩＩ性に対するペプチドの影響を示す（各グループ２０動物を含み、７以上が生存した場合、ポジティブと記録した）。

第１３図は、腫瘍を持つマウスのＭｅｔｈ　Ａ腹水におけるＴＮＦＩ性に対するペプチドの影響を示す（各グループ２０動物を含み、１０以上が生存した場合、ポジティブと記録した）。

第１４図は、ガラクトサミン過敏性マウスにおけるＴＮＦＪＩ性に対するペプチドの影響を示す（各グループ１０動物を含み、６以上が生存した場合、ポジティブと記録した）。

第１５図は、ヒト好中球上のＴＮＦによる化学発光の直接誘起に対するベプチｌ゛の影響を示す。

第１６図は、ペプチド２１によるヒト好中球のＴＮＦ感染の阻害を示す。

第１７図は、ペプチド１９によるヒト好中球のＴＮＦ感染の阻害を示す。

第１８図は、ペプチド１９による好中球のＬＰＳ刺激の阻害を示す。

第１９図はＴＮＦ−誘導化学ルミネッセンスに対するペプチド９の投与量依存性効果を示す。

第２０図は、ヒト好中球のヒトＴＮ感染に対するペプチド２の影響を示す。

！’１２１図は、ペプチド２１による、ヒト好中球のＬＰＳ−誘導イＳ字ルミネ・ソセンス応答の阻害を示す。

第２２＝は、ペプチド２】による、ヒト好中球のＴＮＦ感染の阻害を示す。

［以下余白コベプｌ」幕λ腎逍ＦＭＯＣ−ストラドジーを　用したペプチドの合成ペプチド（１−６，９−１８，２２−２５，２７−２９，３５，３６，３９゜４０　第３表）を固体相ペプチド合成の標準Ｆｍｏｃ−ポリアミド法を用いたミリゲン（Ｍｉｌｌｉｇｅｎ）シンセサイザーモデル９０５１によって提供された連続フローンステムによって合成した（Ａｔｈｅｒｔｏｎら、　＋９７８．　Ｊ、Ｃｈｅ＋ｓ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｕ＋ｕｎ、、　１３．５３７−５３９）。

Ｃ−末端で遊離カルボキシルをもったペプチドのために使用した固体樹脂は、機能化されたリンカ−としての４−ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸とともにボリンメチルアクリルアミドゲルをキーゼルグール上に支持したＰｅｐＳｙｎ　ＫＡとしたＣＡｔｈｅｒｔａｎら、　１９７５．　Ｊ、Ａｓ、Ｃｈｅ＋ｓ、Ｓｏｃ　９？、　６５８４−６５８５）　、カルボキシル末端アミノ酸は、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ−介在のシンメトリカル−無水物エステル化（ｓｙｍ−ｅｔｒｉｃａｌ−ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　ｅ＋ｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によって接合したーＣー末端てカルボキンアミドをもったペプチドのために使用した固体樹脂は、リンクリンカ−（Ｒｉｎｋ　ｌｉｎｋｅｒ）　、　Ｉ）−　［Ｒ．　Ｓ）　−ａ　［１− 　（９　Ｈ−フルオレン−９ーイル）−メトキシホルムアミド］−２．４−ジメトキシベンジル］−フェノキシ酢酸と類似のポリアミド樹脂とによるＦｍｏｃ− ＰｅｐＳｙｎ　Ｌ　Ａｍとした（　Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，　１９８９，　Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．　３０．　４６４５）　、その合成は、最初のピペリジン洗浄によるＦｍｏｃ−基の除去により開始され、そして第１のアミノ酸の合体は通常のペプチドカップリング手続によって実行した。

Ｆｍｏｃ−ストラドジーは、Ｐｅｐｓｙｎ　ＫＡに代えてＷ　ａ　ｎ　ｇ樹脂としたところでペプチド（３３，３４，３７，３８）の合成中のセルシステム□を撹拌して実行した。

合成の間全てのＦｍｏｃ−基は２０％ピペリジン／ＤＭＦによって除去し、またペプチド結合は第１表に示すように以下の方法のいずれかで形成した。

１、ペンタフルオロフェニル活性エステル、その出発材料は既に活性エステル形態中である。

２、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、これらはカスドロ試薬（Ｃａｓｔｒｏ’ｇｒｅａｇｅｎｔ）　、　ＢＯＰ／ＮＭＭ／ＨＯＢ　ｔ　（Ｆｏｕｒｎｉｅｒら，　＋９８９，　Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｇ、、　３３＋　１３３−１３９）又はノル試薬（Ｋｎｏｒｒ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）、（Ｋｎｏｒｒら。

１９８９．　Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、　３０．１９２７）のいずれかを用いて元の位置に形成した。

アミノ酸のために選ばれた側鎖保護材は合成後に捨て去るＡｃｍ上のシスティンの除外とともに切断の間を通して付属的に取り除いた。必要な場所の分子内のジスルフィド架橋を、高い希釈でのヨウ素／メタノールと一緒にＡｃｍ保護されたペプチドの処理によって形成した。

Ａｒｇ　Ｐｍｃ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＡｓｐ　０Ｂｕｔ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＣｙｓ　Ａｃｍ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＧｌｕ　０Ｂｕｔ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＨｉｓ　Ｂｏｃ又はＴｒｔ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＬｉｓ　Ｂｕｔ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＴｙｒ　Ｂｕｔ　ＨＯＢｔ又は０ＰｆｐＡｓｎ　なし　０ＰｆｐのみＧｌｎ　なし　０Ｐｆｐのみ毀１束作ペプチドは、Ａｒｇ　（Ｐｍｃ）が存在しない場合、５％の水と９５％ＴＦＡを用イＰ　ｅ　ｐ　Ｓ　ｙ　ｎ　Ｋ　Ａ　とＡｒｇ　（Ｐｍｃ）とから切断した。

Ａｒｇ　（Ｐｍｃ）がある場合にはＴＦＡ中５％チオアニソールの混合物を用いた。切断は典型的には撹拌しつつ室温３時間とした。チオアニソールはエーテル又は酢酸エチルを用いた洗浄によって取り除き、そしてペプチドを水相フラクション中から抽出した、、３０％以」−のアセトニトリルを用いて幾つかの場合に溶解を補助した。水／アセトニトリル抽出物の凍結乾燥で粗ペプチドを製した。

Ｗ　ａ　ｎ　ｇ樹脂からのペプチドは５％フェノール、５％エタンジチオールと９０％ＴＦＡを用い、撹拌しつつＩＮＮ湿温度１６時間かけて切断した。チオアニソールはエーテル又は酢酸エチルで洗浄することで取り除き、ペプチドを水相フラクション中から抽出した。３０％以上のアセトニトリルを用いて幾つかの場合に溶解を補助した。水／アセトニトリル抽出物の凍結乾燥で粗ペプチドを製した。

Ｗ　ａ　ｎ　ｇ樹脂からのペプチドは５％フェノール、５％エタンジチオールと９゜％ＴＦＡを用い、撹拌しつつ環境湿度で１６時間かけて切断した。

幌よ粗ペプチドを、Ｃ４又はＣ１Ｂカラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより純化し、その緩衝液システムは：＆ｌ衝液Ａ−０．１％水ＴＦＡ、緩衝液Ｂ−８０％アセトニトリルと２０％の緩衝１１１Ａとした。

Ｎ−末端のアセチル化合成の後で得られたペプチド樹脂は（通例の手法においてＦｍｏｃを取り除いた）Ａｃ−ＯＨ３ｕの１０当量の０．３％ＭＤＭＦ溶液に６０分かけて入れた。

その樹脂をろ過しＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、エーテルで洗浄し吹の工程に使用した。

１抜化純化され凍結乾燥されたビス−５−（アセトアミドメチル）システィンペプチド（＋００−４００ｍ　ｇ　）は酢酸１ｍｌを含む５ｍｌのメタノール中に溶解した。これを、ヨウｊＡ１ｇを含むメタノール１リツトル溶液に滴下して加えた。

２時間の反応後、過剰のヨウ素をチオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によって溶液の色が薄黄色に代るまで添加して取り除き、メタノールを室温で真空内で除去し、その濃縮された溶液はチオ硫酸ナトリウムを滴下して加えｍｎ的に完全に色を消し、調製用の逆相クロマトグラフィーのカラムに直接適用した。

Ｂｏｃ−ストラドジーを用いたペプチドの合縁これらのペプチドの合成はポリスチレンベースの樹脂を用いるＡＢＩ　４３０Ａ装置で行った。Ｃ−末端に酸をもつペプチドのために、適当なメリフィールド樹１１！！Ｂｏｃ−アミノ酸−〇− 樹脂又は１００−２００メツシユのＰＡＭ樹脂を用いた（７，８．１９−２１．２６．３１）＋Ｃ−末端にアミドをもつペプチドはＭＢＨＡ樹脂上樹脂酸した（３２．３３）。

ＢｏＣ−アミノ酸のカップリング（第２表）は、対称的無水物方法（Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　ｍｅｔｈｏｄ）又は、ＤＣＣかＨＴＢＵにより介されたＨＯＢｔＺステル方法のいずれかを用いて行った。

Ａｒｇ　Ｔｏｓ　ＨＯＢｔ５１．ｌよ　Ｓ、Ａ。

Ａｓｐ　−Ｃｘｌ、０Ｂｚｌ　ＨＯＢｔ又１よＳ、Ａ。

Ｃｙｓ　４−ＭｅＢｚｌ　ＨＯＢｔ又はＳ、Ａ。

Ｇ　ｌ　ｕ　Ｃｘ　ｌ　ＨＯＢ　を又はＳ、Ａ。

Ｈｉｓ　Ｄｎｐ、Ｂｏｍ　ＨＯＢｔ又はＳ、Ａ。

Ｌｉｓ　２−Ｃ１ｚ　ＨＯＢｔ又はＳ、Ａ。

Ｓｅｒ　Ｂｚｌ　ＨＯＢｔ　又（よＳ、Ａ。

Ｔｈｒ　Ｂｚｌ　ＨＯＢｔ又はＳ、Ａ。

Ｔｙｒ　Ｂｒ−ｚ　ＨＯＢｔ又はＳ、Ａ。

Ａｓｎ　Ｘａｎ　ＨＯＢｔ　又１よ　Ｓ、Ａ。

Ｇｉｎ　なし　ＨＯＢｔのみ岨ペプチドはスカベンジャーとしてのｐ−フレ・ノール又ζよアニ・ノールとともにＨＦ中で９０分以上かけて分解した。Ｄｎｐで保護されたＨｉｓのために（よその樹脂をメルカプトエタノール　ＤＩＰＥＡ：ＤＭＦ（２：１・７）とともに３０分間予備処理することが要される。エタノール洗浄によってスカベンジャーを除去した後、その粗ペプチドを３０％アセトニトリル水で抽出した。

影１１１±４−ル囮アセチル化は、無水酢酸を入れたＤＭＦ溶涜で脱プロ・ｙりされた樹脂を処理することで達成した。

ＶＡＩ、　ＶＡＪ、　ＡＬＡ３　２−１５　ＡＲＴ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＲＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ４　１−２６　ＶＡＬ　ＡＲＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＲＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ５　１０−１８　ＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　）！Ｉｓ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ６　１５−２２　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ　ＡＳＮ　ＰＲＯＧＬＮ　ＡＬＡ７　６−１６　ＡＲＧ　Ｔ）Ｄ’ｔ　ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ８　６−１７　ＡＲＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ９　Ｂ− １６ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬｌｏ　Ｂ−１５ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳｌｌ　１３−４５　ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＭＡＬ　ＡＬＡ１２　８−１３　ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶ入Ｌ１３　７−１８　Ｔ）ｔＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　Ｉ（Ｉｓ　ＶＡＬ１４　Ｂ− １８ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬｉｓ　９−１８　ＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ１６　１１−１８　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ１７　１２−１８　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ１８　１２−１８　Ａｃ　ＰＲＯＶλＬＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ　ＮＨ２１９６−１８ＡＲＧ　ＴＫＲＰＲＯＳＥＲＡＬＡ　ＬＹＳ　ＰＲＯＭＡＬ　ＡＬＡ　ＨＸＳＡｌａ（１０）２０　６−１８　ＡＲＧ　Ｔｌ（ＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＡＬＡ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ２１　６−１８　ＡＲＧ　Ｔ）ＬＲＰＲＯＳＥＲＬＸｆｉ　ＡＳｆｉ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ２２　１−１８　ＶＡＬ　ＡＲＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＪｔＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ｆｉ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡＡｒｇ（１５）２３　１−１８　ＶＡＬ　ＡＲＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＲＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰＧＬＲ（１５１ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＧＬＲＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ２４　１−１８　ＶＡＬ　ＡＲＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＲＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰＬａｕ（１４１ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＬＥＬＩ　ＨＸＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ２５　１−１８　ＶＡＬ　ＪＩＪＬＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＪＪｔＧ　Ｔｌ（ＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰＬＹＳ　ＰＲＯ”／ＡＬ　、ＹＡＩｔ　ＨＩＳ　ＶＡＩ、　ＶＡＬ　ＡＬＡＶａｌ　（１４）２６　６−２６　ＪＪ’ＬＧ　Ｔ）ｔＲＰＲＯＳＥＲ入ＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ　ＡＳＮ　ＰＲＯＧＬＮ　ＡＭ　ＧＬＵ　ＧＬＹ　Ｇ１．ＮＥＵ２７　１−１６　ｖＡＬ　ＡＲＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＲＧ　′ｒ１（ＲＰＲＯＳＥＲ入５ＰＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ２８　１−１０　ＶＡＬ　入ＲＧ　ＳＥＲＳＥＲＳＥＲＡＲＧ　ＴＫＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ２９　Ｂ−１４Ａｃ　ＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＮＨ２３０６−１６Ａｃ　ＪＪｔＧ　Ｔ）［ＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　入ＬＡＨＩＳ　ＶＡＬ　Ｎ）１２３１　６−１６　ＡＲＧ　Ｔ）ＬＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　Ｖａｌ　ＨＩＳＶＡＬＶａｌ（１４）３２　６−１６　人ＲＧ　ＴＨＲＰＲＯＳＥＲＡＳＰ　ＬＹＳ　ＰＲＯＶＡＬ　ＡＬＡ　ＨＸＳムＬΔ ＶＡＬ３０２　４３−４８　ＬＥＵ　ＡＲＧ　ＡＳＰ　ＡＳＮ　ＧＬＮ　ＬＥＵ　ＶＡＬ　ＹＡＩｔ、、ＰＲＯ５ＥＲ５ＬＵ　ＧＬＹ　ＬＥＵ　ＴＹＲＬＥＵ　ＸＬＥ３０３　９４−１０９　ＬＥＵ　ＳＥＲＡＬＡ　ＩＬＥ　ＬＹＳ　ＳＥＲＰＲＯＬＹＳ　ＧＬＮ　入ＲＧＧＬＵ　ＴＨＲＰＲＯＧＬＩＪ　ＧＬＹ　入り入３０４　６３−Ｅ１３　ＬＥＵ　ＰＲＥ　ＬＹＳ　ＧＬＹ　ＧＬＮ　ＧＬＹ　ＣＹＳ　ＰＲＯＳＥＲＴ）［ＲＨＩＳ　ＶＡＬ　ＬＥＵ　ＬＥＵ　ＴＨＲＨＩＳ　ＴＨＲＩＬＥ　ＳＥＲＡＲＧ３０５　１３２−１５０　ＬＥＵ　ＳＥＲＡＬＡ　ＧＬＵ　ＩＬＥ　ＡＳＮ　ＡＲＧ　ＰＲＯＡＳＰ　ＴＹＲＬＥＵ　ＡＳＰ　ＰＨＥ　ＡＬＡ　ＧＬｔＪ　ＳＥＲＧＬＹ　ＧＬＮＶ入Ｌ３０６　１３−２６　ＶＡＩ、ＡＬＡ　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＶＡＬ　ＡＬＡ　ＡＳＷ　ＰＲＯＧＬＮ　ＡＬＡＧＬＵ　ＧＬＹ　ＧＩＪＪ　ＬＥＵ３０７　２２−４０　ＡＬＡ　ＧＬＵ　ＧＬＹ　ＧＬＮ　ＬＥＵ　ＧＬＮ　ＴＲＰ　ＬＥＬＩ　ＡＳＮ　ＡＲＧ入ＲＧ　ＡＬＡ　ＡＳＮ　ＡＬＡ　ＬＥＵ　ＬＥＵ　ＡＬＡ　ＡＳＮ　ＧＬＹ３０ｆｌ　５４−６８　ＧＬＹ　ＬＥＵ　ＴＹＲＬＥＵ　ＩＬＥ　ＴＹＲＳＥＲＳＬＮ　ＶＡＬ　ＬＥＵＰＨＥ　ＬＹＳ　ＧＬＹ　ＧＬＮ　ＧＬＹ３０９　７３−９４　ＨＩＳ　ＶＡＬ　ＬＥＵ　ＬＥｔＪ　Ｔ）ｔＲＨＩＳ　Ｔ）ＬＲＩＩ、Ｅ　ＳＥＲＡＲＧ工ＬＥ　入ＬλＶＡＬ　ＳＥＲＴＹＲＧＬＮ　ＴＨＲＬＹＳ　ＶＡＬ　ＡＳＮＬＥＤ　ＬＥＴＪ３２３　７９−８９　ＴＨＲＩＬＥ　ＳＥＲＡＲＧ　ＩＬＥ　ＡＬＡ　ＶＡＬ　ＳＥＲＴＹＲＧＬＮＨＲ３４７１３２−１５７ＬＥＵ　ＳＥＲＡＬＡ　ＧＬＵ　ＩＬＥ　ＡＳＮ　ＡＪｔＧ　ＰＲＯＡＳＰ　丁ＹＲＬＥｔＪ　ＡＳＰ　ＰＩＥ　ＡＬＡ　ＧＬＵ　ＳＥＲＧＬＹ　ＧＬＮ　ＶＡＬ　ＴＹＲＰＩＥ　ＧＬＹ　工ＬＥ　工ＬＥ　ＡＬＡ　ＬＥＵ［以下余白］ｈ及Ｊ■１１ｇ周アッセイ− ＴＮＦｃにより誘導された内皮細胞前凝固活性（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　；Ｐ　ＣＡ）は、ウシの大動脈の内皮細胞（ＢＡＥ）を用いて、Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ　ら、、　１９８６　ＰＮＡＳ　８３．４５２２　に、以下の変形を加えた手法ニヨ’）ＮｆｌシｆニーＢＡＥ細胞は、標準組織培養フラスコと２４六皿に入れた１０％ＦＣＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン及びＬ−グルタミンを追加したマツコイ５Ａ培地中で１１１殖した。培養物（３μｇ／ｍｌ）のＴＮＦα処理は成長培地の存在中、３７℃で４時間行い、その細胞を洗浄し、収穫物を研削し、それ以前に凍結、解凍および超音波処理した。細胞性ＰＣＡの全量は、ＣａＣｌ２１００μｍと細胞溶解物１００μｍが加えられた通常ドナー血小板貧血漿を用いた標準１段の凝固アッセイで測定した。統計的な意味は、対でない（ｕｎｐａｉｒｅｄ）　ｔ −テストにより検定した。

やゴ　−の　査これらの実験において、好中球は急速シングルステップ法（ＫｏｗａｎｋｏとＦｅｒｒａｎｔｅ　１９８７１＋ｎｕｎｏ１．６２．１４９）により任意の健康者の血液から調製した。５×１０６好中球／ｍｌの１００μｍに、０，１０，１１００ｎのペプチド／　ｍ　１のいずれかの１００μｍどルノゲニン（ｌｕｃｉｇｅｎｉｎ）　８００μｌ　（１００μｇ）を加えた。その試験管はルミノメータ（ｍｏｄｅｌ　１２５０；　ＬＫＢ　Ｉｎ５ｔｒｕｓｅｎｔｓ、　Ｗａｌｌａｃ、　Ｔｕｒｋｕ、　Ｆｉｎａｌｄｎ）の光遮蔽チャンバ（水ジャケットインキュベーターデ３７℃とした）に７４接置いた。その結果物からの光を出力したくミリボルトとして記録した）。その結果は化学ルミネッセンス生成の最大比として記録した。

−ト一旦）儒幡↓」」のいずれか一方に呵ユ誘榔された好中球σｌｂ□字ルミネッセンス軒１（−柔づ−ｊｆ上釦！、　純度９６−９９％と〉９９％発育力の好中球は任意のＶＩＪＩ者の血液から、密度１．１１．４のＨｙｐａｑｕｅ−Ｆｉｃｏｌｌ媒体を通して遠心分離（４００ｇで３０分）によって調製した。次の遠心分離で好中球は赤血球より上でＩＩＩ核白面白血球パントｃｍ下に１つのバンドを形成した。これらは注意深く分離し、媒体ｆｓｅｄｉｕ−）　１９９中で洗浄した。５×１０６好中球／　ｍ　ｌの１００　μｍのル／ゲニノ依ｒｆ性化学ルミネッセンスを評価するために、０．］、１０．１０ａｕｇのペプチド／　ｍ　ｌとＴＮＦ又はＬＰＳと８００μｌのルシゲニン（１００μｇ）とのいずれかを添加した。その試験管はルミノメータ−の３７℃水ジヤケツトでインキュベートされた光遮蔽チャンバ内に直装置いた。その結果物からの光を出力した（ミリボルトとして）。その結果は化学ルミネッセンス生成の最大比として記録した。

ｆＭＬＰに反応されるために最初のペプチドの能力が検定された実験において、５×１０５好中球／ｍｌ液の１００μｌをペプチドとＬＰＳ又はＴＮＦとの中で２０分間予備インキュベートし、７００μｌのルシゲニン（１００μｇ）の添加以前に１００μｍの希釈液又はｆＭＬＰ　（５ｘｌＯ％Ｍ）を添加した。その化学ルミネッセンスを上記の通りに測定した。少なくとも３つの個体からの好中菌は抗−ＴＮＦ又はＬＰＳ活性の三重測定法を用いた。その結果は化学ルミネッセンスの少なくとも５０％阻害に陽性と思われるものが３つの場合の少なくとも２つについて得られた。

ＷＥＨＩ−１６４細胞毒性再結合ＴＮＦ活性のバイオアッセイはエスベビクとニツセンーメーヤーにより記載された方法（ＥｓｐｅｖｉｋとＮｉｓｓｅＮ１５ｓｅｎ−１９８６Ｊ、ｌ■５ｕｎｏ１．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　９５９９−ｔ。

５）に従って実行した。

１１更梃叉員皮下腫瘍は約５ｘ１０５ＷＥＨ１−１６４細胞の注射によって誘導した。これは約１４日後に直径１０かも１５ｍｍの腫瘍を生成した。ネズミに再結合ヒトＴＮＦ（１０μｇと２０μｇ）及びペプチド（１ｍｇ）を４日連続的に腹腔的注射した。コントロール群はＰＢＳの注射を受けさせた。腫瘍サイズは実験の経過を通して日毎に計測した。結果の統計的な意義は非対スチューデントＴ試験（ｕｎｐａｉｒｅｄ　５ｔｕｄｅｎｔ　Ｔ−ｔｅｓｔ）によって検定した。

Ｋ１え年生迭定集合的に成長したＷＥＨＩ−１６４細胞はスクレープ収集され、１％ウノ血滴アルブミンのハンクス平衡塩溶渣（ＨＢＳＳ、　Ｇｉｂｃｏ）により１回洗浄し、２ｘ１０６細胞の予備検定サンプルとして用いた。放射受容体検定のために、その細胞は、無標識ＴＮＦα（検定試料毎に１−１−１Ｏ４ｎ又はペプチド（検定試料毎に〇−１０５ｎｇ）のいずれか一方の変化量と’２５Ｉ　−Ｔ　Ｎ　Ｆ　（５０，ＯＯＯｃｐｍ）とともに撹拌水浴中、３７℃で３時間インキュベートした。そのインキュベーションの終了時に１ｍｌのＨＢＳＳ／ＢＳＡをＷＥＨ１４６４１１胞に添加し、その細胞をスパンし、その計数される細胞ベレット中に１２５１を結合した。特異的結合は、トータルの結合から三重検定試験管の非−特異的結合を減じたものから演算した。

１００％特異的な結合は１５００ｃｐｍに相当した。

１凡工」−性１ヒ（Ｚぶ」」１倉ネズミは皮下注射を紅でＴＮＦ　（２００μｇ）、ペプチド１　（１０ｍｇ）とＴＮＦ　（２００μｇ）＋ペプチド１（ｔｏｍｇ）のいずれかを投与した。血中グルコースレベルと動物の状況は注射後の１５．３０，６０，１２０，１８０分で評価した。４ｊ、況パラメータは毛皮のラフリング（Ｒｕｆｆｌｉｎｇ）　、接触感受性、１浸出物の存在、光感受性と下痢を含めて評価した。

マウスのマラリー夏班凶５　ＴＮＦ１ペブチ°ｌでの全てのマウスはオスのＣＢ　Ａ　／　Ｃａ　Ｈ系統の６−８週令のものを用いた。Ｐ。

ｖｉｎｋｅｉ　ｖｉｎｋｅｉ（Ｖ５２系統　Ｆ、Ｅ、Ｇ、Ｃｏｘ、Ｏンドンより）はＣＢＡマウスにおいて数世代の連続継代を受けていて、これら実験に使用し、後は緯体窒阜中で保存した。感染は１０６の原虫付加（ｐａｒａｓｉｔｉｚｅｄ）赤血球の腹腔的注射によって開始した。マウスは静脈内投与されたＴＮＦ　（７μｇ）＋ペプチド（８，３ｍｇ）とで処理した。

血中グル□ツニニ３コグ１１よ非断食血中グルコース値はベックマングルコースアナライザー２　（ｂｅｃｋｍａｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は　Ｅｘｅｃｔｅｃｈ　グルコース　センサー（Ｃ１ｉｆｆｏｒｄ　Ｈａｌｌａｓｐｔｙ、　Ｌｔｄ）によって測定した。

反応窒素中間体　ＲＮＩ血中ＲＮｒレベルは、Ｒｏｃｋｅｔｔらｆ１９９１）　１ｎ−ｖｉｖｏ　１ｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＴＮＦ、　ＬＴ　ａｎｄＩＬ−１ｉｍｐｌｉｅｓ　ａ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ｎ１ｔｒｉｃ　ｏｘｒｄｅ　ｉｎ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍａｌａｒｉａ戟@ｃｅｌｌ−ｓｅｄｉａｔｅｄ　１ｍ５ｕｎｉｔｙ　ａｈｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、　Ｊ、　Ｉ＋＊ｍｕｎｏ１．　ｉｎ　ｐｒｅｓｓの方法により測定した。

ＴＮＦとＬＰＳ　死亡率実収：　ｂ　ａ　ｌ　ｂ　／　Ｃ又は　ｂａｌｂｃ　ｘ　スイスＦｌマウスにより、腫瘍細胞の腹腔的注射の７日以前に０．５μｌのプリスタンの前腹腔内接撞によってＭｅｔｈＡ腹水腫瘍を引出した。ヒトの再合成ＴＮＦの腫瘍細胞２５．Ｉｉｇを接ｌした９から１０日後に皮下投与し、そして短時間遅れで試験ペプチド、ウシ血清アルブミン、リン酸緩衝塩溶液又は中性化抗−ＴＮＦ　ＭＡｂ４７のいずれかの１ｍｇを離れた皮下部位に投与した。生存動物の数はＴＮＦ処理の１８時間と２４時間で観察した。マウスのＬＰＳ死亡率における１−関係のペプチドの有効性を評価する実験においてそのマウスはＥ、ｃｏｌｉ　ＬＰＳ５００μｇとペプチド又は他の類似の手法における処理物を投与した。ＬＰＳの実験において、ポリミキシンＢ、ＬＰＳ阻富物、置換されたＭＡｂ４７を陽性コントロールとした。生存する動物の数はＬＰＳ挑＠後、６４時間までの間隔で評価した。

Ｄ−ガラクトサミン感　化マウスによる　験、メスのＢａｂｌｂ／Ｃマウスに１６ｍｇのＤ−ガラクトサミンと２μｇのヒト再合成ＴＮＦとを協同腹腔内注射した。そのマウスは次いで試験ペプチド、リン酸緩衝塩溶液又は中和化された抗− ＴＮＦモノクローナル抗体４７のいずれかを皮下注射した。生存動物の数はＴＮＦ挑戦後４８時間までの間隔で評価した。

■ 各々のペプチドで得られた結果を第４表に総括した。単一の本はその試験で活性を高めたものを示し、一方２つの林は高濃度でないペプチドの低濃度での活性を示す。

［以下余白］晟土去投薬量２００μｇでのＴＮＦ投与は、パラメータ調査によるマウス中に毒性のあることか見出された。殊に、血中グルコース値が減少していない３つの調査マウスの２つにおいてペプチド１単独の１２０分（第７図）で降下している。この群中のマウス１は１８０分のなかで通常の血中グルコース値に復元した。ＴＮＦとペプチドｌとの組み合わせで処理した群中のマウスは１２０分での血中グルコース値が減少することなく、１８０分で少し減退を示した。

第６図に示したように、ペプチド２の６，１０μｇを与えたマウスは、ＴＮＦ単独と処理したマウスにおける明らかな血中グルコース変化の抑制により示されるようにＴＮＦＩＩ性を廃止した再合成ヒトＴＮＦの２００μｇと処理された。

処理マウスの一般的徴候を考慮する時、全てＴＮＦ単独処理のマウスが毛の乱れ、接触感受性と光感受性があることが注目される。この群中の１つのマウスはまた下痢をしていた。ペプチド１単独処理したマウスは、１８０分でやや立毛（ｒｕｆｆｌｉｎｇ）　したのを示した１つのマウスとともに軽い接触感受性を示した。ＴＮＦの組み合わせとペプチド１とで処理したマウスは立毛と１８０分で軽い接触感受性を示したが、光感受性と下痢の開始のいずれかを示すことはなかった。加えて、ペプチド１と関係したペプチドはＴＮＦテサリテイ（ＴＮＦ　ｔｅｔｈａｌｉｔＦ）の急性モデル中の死亡を妨げた（第１２．１３図）。

ペプチド１はヒトの好中球の呼吸作用の破裂を活性化する（第５表）又は、ウシ大動脈の内皮細胞についての前凝固体活性の誘導のいずれか一方をできなくし、またそれゆえ急性又は慢性炎症におけるＴＮＦ活性のこれらネガティブな局面を解放する。しかしながら、ペプチド１と関係するペプチドはＴＮＦとヒト好中球の呼吸作用を破壊する誘導されたＬＰＳの双方を阻害する（第１５．１９．１８．２１図）。さらに、各々のペプチドは、細菌的に派生したペプチドＥＭＬＰに体する好中菌応答の開始を阻害する（第１６．１７，２０．２２図）。

［以下余白コ東立１１ス天−Ｖ−　県迭一謀口Ｌ乙１旦凸１隆２７５　１．０２　０．９９　０．６９　０，４３　０．８０１　０．３４　０．９３　０．７４　０．５５　１．１０３０２　０．３７　０．＋５　０．１８　０．２９３０３　０．３７　０．２２　０，１７　０．２２コ０４　０．３７　０．１８　０．４３　２，５６　２．７６３０５　０．３７　０．２７　０，３６　０．２４３０６　０．３７　０．２７　０．３５　０．２３３０７　０．３７　０．３５　０，３７　０．４２３２３　０．３７　０．２３　０．１７　０．４７３０ｇ　０．３７　０．９１　１．８０　４９．５２３０９　０．３７　０．３８　０．９８　１３．４４結果はルチゲニン依存性化学ルミネソセンスのｍＶとして表現し、さらに応答のピークすなわち到達した細胞活性の最高値を表した。

１３図中に示した結果は、ＴＮＦαの好ましい効果の１つすなわち腫瘍の退縮がベブヂド１によって影響しないことを明櫂に示している。さらに、ベブチド１は、履廟細胞の受容体へのＴＮＦの結合を阻害していない（第４図）。第６表はベブヂド１が本質的な抗−Ｍｌ　ｆｌｉ　Ｍ性を欠いていることを示している．ＴＮＦα処理したマラリア！８染マウスにおける高い血漿ＲＮｒレベルを妨げるベプチｒ１の能力はまた、このベブチドの治療上の有効性を強く示唆するものである（第５図）。ペブチト】はまた、ＴＮＦ単独処理マウス中のあきらかな血中グルコース値の減少を誘導するＴＮＦを阻害する（第２図）。さらにその実験に包含されたマラリア原虫に感梁したマウス，そのＴＨＦα単独で処理した３匹のマウスのうちの１匹が死Ｃし、残る２匹は瀕死となった．ＴＮＦで処理した３匹のマウスの群と比べてベブチド１では全て生存し、瀕死のものはなかった。この非常に注目すべき結果はまた、このベブチドが治ｌｌ！条としての潜在的な有効性を示している．ベブチドｌは感受性マウスにおけるＴＮＦ誘導性の低血糖症たけでなく、腹水腫瘍形成マウスにおいてもｌｌｌＩｇする（第８図），ｌさらに、ＴＮＦ＋ベブチド１処理した腫瘍形成マウスは悪ｌｌ１ｆｆの発展又はＴＮＦ処理と協同する体重の減少を生じない（第９図）．上記の情報から想到されるように、本発明のペプチドは、インビボてのＴＮＦ及び／又はＬＰＳＩＩ性と、インビトロでのＬＰＳ又はＴＮＦにょる好中球の活性化とを抑制することができる．このペプチドはＴＮＦ及び／又はＬＰＳ有害な影響のためである多数の病状の治療において有益である．最見盈ＴＮＦのインビト口での細胞毒性とＷＥＨＩ　１６４フィプロサルコーマ細胞に関するＴＮＦペプチド合成ＴＮＦ　−（７　’　Ｘ工ｍ＊ＴＮＦＩ　２６．６３０５　７２．７３０７　＋００３０８　４２．２３０９　９２．８零　％生存は未処理のコントロール細胞との比較により測定した．示された結果は４重測定Ｍ　（Ｑｕａｄｒｕｐｌｉｃａｔｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ）にょるｅ＃　ＴＮＦは３μｇ当量（１２μｇ／ｒｎ　ｌ　）を培養基当り５０単位とした。

十　各ペプチドは５０μｇ／培養基（２００μｇ／ｎｎｌ）で試験した。

明白じ開示されたような発明の鵡神又は範囲から逸脱することなく、特有な実施Ｉｇ様においてホしたような本発明により各撞の変更及び／又は変形が形成されるであろうことは当業者においては明らかとなるであろう。本発明の実施懇様は、それ故、開示どしての全ての関係において考慮されるものであり、それに限定されるものではない。

ＦＩＧ．　ＩＶＲＳＳＳＲＴＰＳＤ１０ＫＰＶＡＨＶＶＡＮＰ２０ＱＡＥＧＯＬＱＷＬＮ３０ＲＲＡＮＡＬＬＡＮＧ４０ＶＥＬＲＤＮＱＬＷ５０ＰＳＥＧＬＹＬＩＹＳ６０ＱＶＬＦＫＧＱＧＣＰ７０ＳＴＨＶ比ＴＨＴＩ８０ＳＲＩＡＶＳＹＱＴＫ９０ＶＮＬＬＳＡＩＫＳＰ１００ＣＱＲＥＴＦＩＥＧＡε１１０ＡＫＰＷＹＥＰＩＹＬ１２０ＧＧＶＦＯＬＥＫＧＤ１３０ＲＬＳＡＥＩＮＲＰＤ１４０ＹＬＤＦＡＥＳＧＱＶ１　ｓｏＹＦＧＩＩＡＬ１５７時間　（ｈ）処理の日数Ｆ、、：Ｊ３１ｏｇ、、、　ｎｇ管毎のペプチド処理「、介醜’５　”＋Ｆう５処理ｐ、７　／　ＩＦ、シ１９処理／ペプチド番号 β１１．　／ダＦ、σ１７ＨＢＳＳ　ＬＩ）Ｓ　ＬＰＳ＋　／ｑｒｌ（、−／ＹＦ″、、、　／’？ＴＮＦ−誘導されたルミネッセンスの阻害に用いたペプチドの濃度Ｆ＋ｃ　ｚ。

Ｆ／（：ｆ２ＩＦｔｂ、ｚｚ国際調査報告ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡＤｐＨｃａｔｌｏｎｌｉｏ、Ｐｍ１Ａｌ１１２ノ＋１０３３２フロントページの続き（５１）　ｒｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｋ　７１０８（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳＦＩ（７２）発明者　グリッグ、ジェフリー　ウオルターオーストラリア国　２０６６　ニュー　サウスウエールズ　レーン　コウヴ　バーンズベイ　ロード　３５２（７２）発明者　マック、フィリップ　オンーロクオーストラリア国　２０７７　ニュー　サウスウエールズ　ホーンズビイ　エセル　ストリート２２

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式：Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９ここで、Ｘ１はゼロ，Ｃｙｓ又はＲ１Ｘ２はゼロ，Ｃｙｓ，Ｒ１又はＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５ここでＡ１はＶａｌ又はＩｌｅ又はＬｅｕ又はＭｅｔ又はＨｉｓＡ２はＡｒｇ又はＣｙｓ又はＨｉｓＡ３はＳｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａＡ４はＳｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａＡ５はＳｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａＸ３はＣｙｓ，Ｒ１又はＡ６−Ａ７ここで、Ａ６はＡｒｇ又はＣｙｓ又はＨｉｓ又は不在Ａ７はＴｈｒ又はＳｅｒ又はＡｌａＸ４はＣｙｓ，Ｒ１又はＡ８−Ａ９ここで、Ａ８はＰｒｏ又はＮα−アルキルアミノ酸Ａ９はＳｅｒ又はＴｈｒ又はＡｌａＸ５はＣｙｓ，Ｒ１又はＡ１０ここで、Ａ１０はＡｓｐ又はＡｌａ又はＣｙｓ又はＧｌｕ又はＧｌｙ又はＡｒｇ又はＨｉｓＸ６はＣｙｓ，Ｒ２又はＡ１１−Ａ１２−Ａ１３ここで、Ａ１１は不在又はＣｙｓ又はＡｒｇ又はＨｉｓ又はＡｓｐ又はＧｌｕＡ１２はＰｒｏ又はＮα−アルキルアミノ酸Ａ１３はＶａｌ又はＩｌｅ又はＰｈｅ又はＴｈｒ又はＴｒＰ又はＨｉｓ又はＬｅｕ又はＨｉｓ又はＭｅｔＸ７はゼロ，Ｃｙｓ、Ｒ２又はＡ１４−Ａ１５ここで、Ａ１４はＡｌａ又はＶａｌ又はＧｌｙ又はＩｌｅ又はＰｈｅ又はＴｒｐ又はＴｙｒ又はＬｅｕ又はＨｉｓ又はＭｅｔＡ１５は不在又はＨｉｓ又はＡｒｇ又はＧｌｕ又はＡｓｎ又はＡｌａ又はＬｙｓ又はＡｓｐ又はＰｈｅ又はＴｙｒ又はＴａｐ又はＧｌｕ又はＧｌｎ又はＳｅｒ又はＴｈｒ又はＧｌｙＸ８はゼロ，Ｃｙｓ，Ｒ２，Ａ１６，Ａ１６−Ａ１７，Ａ１６−Ａ１７−Ａ１８又はＡ１６−Ａ１７−Ａ１８−Ａ１９−Ａ２０−Ａ２１−Ａ２２−Ａ２３−Ａ２４−Ａ２５−Ａ２６ここで、Ａ１６はＶａｌ又はＩｌｅ又はＬｅｕ又はＭｅｔ又はＨｉｓＡ１７はＶａｌ又はＩｌｅ又はＬｅｕ又はＭｅｔ又はＨｉｓＡｌＢはＡｌａ又はＧｌｙＡ１９はＡｓｐ又はＧｌｕＡ２０はＰｒｏ又はＮα−アルキルアミノ酸Ａ２１はＧｌｎ又はＡｓｎＡ２２はＡｌａ又はＧｌｙＡ２３はＧｌｕ又はＡＳＰＡ２４はＧｌｙ又はＡｌｎＡ２５はＧＩｎ又はＡｓｎＡ２６はＬｅｕ又はＩｌｅ又はＶａｌ又はＭｅｔ又はＨｉｓＸ９はゼロ，Ｃｙｓ又はＲ２Ｒ１は、Ｒ−ＣＯで、ここで、ＲはＨ、任意に二重結合を含み、及び／又はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、ホスホ又はカルボキシル基で置換された（それら自身を置換したものでもよい）Ｃ２０までの直鎖、分岐又は環状アルキル、あるいは、任意にアルキルについて列挙したように置換され、さらにアルキルを含むアラルキル又はアリル、又はＲ１は、グリコシル、ヌクレオシル、リボイル、あるいはＲ１は、Ｌ−又はＤ−αアミノ酸あるいは５残基までからなるそれらのオリゴマーである、アミノ酸の隣が置換されないデサミノ誘導体であるときＲ１は不在である、Ｒ２は、 −ＮＲ１２Ｒ１３で、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ、任意にＲ１に対して定義したように置換された直鎖、分岐又は環状アルキル、アラルキル又はアリル、あるいはＮ−グリコシル、Ｎ−リボイルであり−ＯＲ１４で、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、任意にＲ１に対して定義したように置換された直鎖、分岐又は環状アルキル、アラルキル又はアリルであり−Ｏ−グリコシル、−Ｏ−リボイル又は−Ｌ−又はＤ−αアミノ酸又は５残基までからなるそれらのオリゴマーであり又は隣のアミノ酸が、システインの脱力ルポキシ誘導体あるいはその相同体であるとき、あるいはペプチドがＮ−Ｃ環状体であるときは、Ｒ２は不在である但し：Ｘ６かＣｙｓ又はＲ２であるときは、Ｘ５かＡ１０、Ｘ４がＡ８−Ａ９、Ｘ３がＡ６−Ａ７及びＸ２がＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５であり、Ｘ５がＣｙｓ又はＲ１であるときは、Ｘ６がＡ１１−Ａ１２−Ａ１３、Ｘ７がＡ１４−Ａ１５Ｘ８かＡ１６−Ａ１７−Ａ１８及びＡ１１が不在であり、Ｘ４がＣｙｓ又はＲ１であるときは、Ｘ５がＡ１０、Ｘ６がＡ１１−Ａ１２−Ａ１３、Ｘ７がＡ１４−Ａ１５及びＸ８がＡ１６−Ａ１７−Ａ１８であり、Ｘ２がＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４− Ａ５であるときは、Ｘ８はＡ１６ではなく、Ｘ１がゼロ、Ｘ２がＣｙｓ又はＲ１、Ｘ３がＡ６−Ａ７、Ｘ４がＡ８−Ａ９、Ｘ５かＡ１０Ｘ６がＡ１１−Ａ１２− Ａ１３、Ｘ７がＡ１４−Ａ１５及びＸ８かＡ１６であるときは、Ａ１６はＤ−Ｈｉｓではない、Ｘ２がＲ１、Ｌｙｓ又はゼロであるとき、Ｘ１は常にゼロのみであり、Ｘ３がＣｙｓ又はＲ１であるとき、Ｘ２は常にゼロのみであり、Ｘ６かＣｙｓ又はＲ２であるとき、Ｘ３は常にセロのみてあり、Ｘ７かＣｙｓ、Ｒ２又はゼロであるとき、Ｘ７は常にゼロのみであり、Ｘ８がＣｙｓ、Ｒ２又はゼロであるとき、Ｘ８は常にゼロのみであり、Ｘ８がＣｙｓ、Ｒ２又はゼロであるとき、Ｘ９は常にセロのみてあり、Ｘ１とＲ２がゼロ、Ｘ３はＲ１、Ｘ４はＡ８−Ａ９、Ｘ５はＡ１０、Ｘ６はＡ１１−Ａ１２−Ａ１３、Ｘ７はＡ１４−Ａ１５、Ｘ８はＲ２及びＡ１４はＡｌａ及びＡ１５は不在であるときＲ１はアセチルで、Ｒ２はＮＨ２である、の直線状又は環状のペプチド。
２．Ｘ１はＨ、Ｘ２はＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５、Ｘ３はＡ６−Ａ７、Ｘ４はＡ８−Ａ９、Ｘ５はＡ１０、Ｘ６はＡ１１−Ａ１２−Ａ１３、Ｘ７はＡ１４− Ａ１５、Ｘ８はＡ１６−Ａ１７−Ａ１８及びＸ９はＯＨである請求の範囲第１項記載の直線状又は環状のペプチド。
３．Ｘ１はゼロ、Ｘ２はＨ又はＡｃ、Ｘ３はＡ６−Ａ７、Ｘ４はＡ８−Ａ９、Ｘ５はＡ１０、Ｘ６はＡ１１−Ａ１２−Ａ１３、Ｘ７はＡ１４−Ａ１５、Ｘ８はＡ１６−Ａ１７ーＡ１８及びＸ９はＯＨ又はＮＨ２である請求の範囲第１項記載の直線状又は環状のペプチド。
４．Ｘ１はＨ、Ｘ２はＡ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−Ａ５、Ｘ３はＡ６−Ａ７、Ｘ４はＡ８−Ａ９、Ｘ５はＡ１０、Ｘ６はＯＨ、そしてＸ６、Ｘ７及びＸ８はゼロである請求の範囲第１項記載の直線状又は環状のペプチド。
５．【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；及び【配列があります】よりなる群から選択されたペプチドである請求の範囲第１項記載の直線状又は環状のペプチド。
６．ペプチドが、【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；【配列があります】；又は、【配列があります】である請求の範囲第５項記載のペプチド。
７．急性又は慢性炎症に罹った生体の治療に用いる製薬組成物であり、請求の範囲第１項から第６項のうちのいずれか１項に記載された治療上有効な量のペプチドと、製薬上受容され得る無菌の媒体とを備えた上記組成物。
８．その組成物が、鼻のスプレー、点眼剤、腹腔の、静脈の、筋肉の、皮下の又は経口デリバリーのためのような局所的な投与するためのものである請求の範囲第７項記載の組成物。
９．その組成物が活性ペプチドの遅解放性を備えた請求の範囲第７項又は第８項記載の組成物。
１０．急性又は慢性の炎症に罹った生体を治療する方法であり、請求の範囲第７項から第９項のうちのいずれか１項記載の組成物を生体に投与することを備えた上記方法。
１１．生体が、敗血症性ショック、成人呼吸困難症候群、過敏性肺炎、全身性エリトマトーデス、嚢胞性繊維症、喘息、気管支炎、投薬停止、住血吸虫症、敗血症、慢性関節リウマチ、後天性免疫不全症候群、多発性硬化症、らい病、マラリア、全身性脈管炎、細菌性骨髄炎、悪液質、皮膚炎、転癬、糖尿病、感染又は自己免疫疾患に伴う神経障害、虚血／再潅流損傷、脳炎、ギラン・バレー症候群アテローム硬化症、慢性疲労症候群、結核、他のウイルス性と寄生虫性の疾患とＯＫＴ３療法、に罹っている請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．細胞毒性薬剤、サイトカイン、免疫強化薬、放射線治療及び／又は化学療法を受容している生体における不利な副作用の改善又は整復の方法であり、請求の範囲第７項から第９項のいずれか１項記載の組成物を生体に投与することを備えた上記方法。
１３．請求の範囲第１項から第６項のうちのいずれか１項記載のペプチドの抗ーイディオタイプ的抗原であり、ＴＮＦ及び／又はＬＰＳ毒性を消滅することができることを特徴とする上記抗−イディオタイプ的抗原。
１４．請求の範囲第１項から第６項のうちのいずれか１項記載のペプチドの三次元構造の薬学的運搬体のような類似の三次元構造化合物であり、請求の範囲第１項から第６項のうちのいずれか１項記載のペプチドに対して惹超された１又はそれ以上の抗体に結合し、かつＴＮＦ及び／又はＬＰＳ毒性を消滅することができるという点を特徴とする上記三次元構造化合物。