JP3534748B2 - Tnf及び/またはlps毒性を抑制するペプチド - Google Patents
Tnf及び/またはlps毒性を抑制するペプチドInfo
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Description
力を有するペプチドのグループに関する。さらに本発明
は、このペプチドを活性成分として含む組成物、及びそ
の組成物の投与を含む抗炎症治療の方法に関する。
アに誘起される敗血症性ショックの臨床的特徴は、LPS
の投与によって動物中に再現することができる。これ
は、即座に重篤な代謝的及び生理学的変化を引き起こ
し、死に至らしめることもある。LPSの注入に伴い、腫
瘍壊死因子アルファ(TNF)が広範に産生される。LPSま
たは実際のグラム陰性バクテリアの注入の効果のうちの
多くは、TNFによって再現することができる。従って、
組換えヒトTNFを注入されたマウスは、もし十分な量が
与えられたら、髪の立毛(波立ち)、下痢、内閉、だら
しのない外観さらに死に進行する。TNFで処理したラッ
トは、過敏性減退、頻呼吸となり、急に呼吸が停止して
死に至る(Tracyら,1986 Science 234,470)。重篤なア
シドーシス、顕著な血液濃縮及び血液グルコース濃度の
2相変化もまた観察される。組織病理学により、重篤な
肺のロイコスタットシス(leokostatsis)、副腎、膵
臓、及び他の有機体のヘモアレルギー性(haemorraghi
c)壊死、及び腎臓の管状壊死があきらかになった。こ
れらすべての変化は、動物を、TNFに対する中和モノク
ローナル抗体で前処理することにより防止できる。
ムレーション(massive accumulation)は、TNFによる
好中球の活性化を反映している。TNFは、好中球脱顆粒
反応、呼吸性バースト(burst)、増進した抗ミクロバ
イオシダル(microbiocidal)及び抗腫瘍活性を誘起す
る(Klebanoffら,1986 J.Immunol.136,4220;Tsujimoto
ら,1986 Biochem Biophys Res Commun 137,1094)。内
皮細胞もまた、TNF毒性の発現の重要な標的である。
起し、トロンボモジュリン(thrombomodulin)の発現の
調節を低下させて、内皮の抗凝固能力を減少させる(St
ern及びNawroth,1986 J.Exp.Ned.,163,740)。
クロファージの生成物であるTNFは、まず、LPSの血清因
子として同定した。それは、ネズミのモデルの移植可能
な腫瘍のヘモアレルギー性壊死を引き起こし、培地の腫
瘍細胞に対して毒性である(Carwellら,1975 PNAS 72,3
666;Helsonら,1975 Nature 258,731)。悪液質は、進行
した悪性及び重篤な感染の、一般的な徴候である。これ
は、高トリグリセリド血症を伴う異常な脂質代謝、異常
なタンパク質及び糖代謝及び体の衰弱によって特徴付け
られる。マウスへのTNFの慢性投与(初期の文献でカケ
クチン(cachectin)としても知られている)は、7か
ら10日以内に、食欲不振,体重減少、体脂肪及びタンパ
ク質の涸渇を引き起こす(Geramiら,1985 Immunol.Let
t.11,173,Fongら,1989 J.Exp.Med.170,1627)。これら
の効果は、TNFに対する抗体の同時投与によって緩和さ
れる。TNFは、癌または悪液質に伴う慢性疾患患者の血
清中で測定されるが、結果は決定的ではない。なぜな
ら、TNFレベルの大きな相違が報告されているからであ
る。これらは、TNFの短い半減期(6分)、タンパク質
結合TNF血清の違い、あるいは慢性疾患状態でのTNFレベ
ルの真の相違による。
ク及び癌関連悪液質以外の他の疾患の病理学において関
与している。TNFは、リューマチ性及び反応性関節炎の
両方の患者の髄液中、及びリューマチ性関節炎患者の血
清中で測定されていた(Saxenら,1988 Arthrit.Rheuma
t.31,1041)。腎臓の移植患者の、激しい拒絶エピソー
ド(episodes)の間に、TNFのレベルの上昇が検出され
た(Maury及びTeppo 1987 J.Exp.Med.166,1132)。動物
中では、TNFは、異種の骨髄移植に引き続く、皮膚及び
腸の移植片対宿主疾患の病原に含まれると見られてい
た。ウサギの抗ネズミTNFの投与は、移植片対宿主疾患
及び減少した死亡率に関連した組織学的変化を防止する
ことを示した(Piquetら,1987 J.Exp.Med.166,1280)。
と見られていた(Clarkら,1987;Am.J.Pathol.129,192−
199)。さらに、TNFの血清レベルの上昇が、マラリア患
者において報告された(Scuderiら,1986;Lancet 2:1364
−1365)。TNFは、脳病理学及びHIV感染後期に観察され
る必然的痴呆にも貢献している(Grimaldiら,Ann.Neuro
l.29,21)。
メカニズムを直接妨害する必要はない。以下に実験デー
タに記載するように、ペプチドの緩和効果の裏にあるメ
カニズムは、免疫防御を含む細胞ラインに属する活性化
した細胞によって生成される異なったサイトカイン(cy
tokines)のモジュレーション(modulation)において
見いだされるべきものである。このサイトカインのモジ
ュレーションは、TNFに限られるものではなく、インタ
ーロイキン−1からインターロイキン−10までの、イン
ターロイキンの全ての範囲に渡ってもまた有効である。
主要な炎症応答を引き起こすことにおいて重要なバクテ
リアの公知の成分であるLPSは、モデルとして使用され
た。LPSは、好中球、単球、内皮細胞及びマクロファー
ジのレセプターに結合し、引き続いて活性化され、IL−
1及びTNF及び他のサイトカインの生成を開始し、炎症
カスケード(cascade)を開始する。LPSの効果を測定す
る一つのパラメータは、血液グルコース濃度であり、通
常それはTNFまたはLPSに晒されると減少する。
セプターを通して、その劇的な効果を発揮する。LPSに
よるCD14分子の活性化の結果として、白血球によるTNF
生成がもたらされる。LPS毒性を抑制する本発明のペプ
チドは、CD14分子と相互作用することによりその効果を
発揮し、従ってLPS結合を阻害すると考えられる。
発明者らによって同定されたペプチドは、TNFαのアミ
ノ末端に見られるペプチド配列に類似している。他の研
究者らもまたTNFαのこの領域を検討しているが、生物
学的に活性なペプチドを得ることにほとんど成功してい
ない。
願番号2005052及び2005056に注意が払われる。これら両
方の出願は、広い範囲のペプチド配列をクレームしてお
り、適当な代替物を選択することにより、出願番号2005
052はTNFαのペプチド配列7−42を指向しているが、出
願番号2005056はTNFαのアミノ酸配列1から24を指向し
ている。これらの出願の各々が、広い範囲のペプチド配
列をクレームしているが、クレームしたペプチドが有す
る生物学的活性が、たとえあっても、何に対して何ら示
されていないことを記しておく。確かに、生成されたペ
プチドのいずれかが、何らかの生物学的活性を有するこ
とは、何も示されていない。一方、本発明者らは、TNF
及び/またはLPS毒性を抑制するという特異的な活性を
有するペプチドの範囲を合成した。
環状ペプチドからなる: X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9 ここで、 X1は、ゼロ、Cys又はR1 X2は、ゼロ、Cys、R1又はA1−A2−A3−A4−A5 ここで、A1は、Val又はIle又はLeu又はMet又はHis A2は、Arg又はCrs又はHis A3は、Ser又はThr又はAla A4は、Ser又はThr又はAla A5は、Ser又はThr又はAla X3は、Cys、R1又はA6−A7 ここで、A6は、Arg又はCys又はHis又は不在 A7は、Thr又はSer又はAla X4は、Cys、R1又はA8−A9 ここで、A8は、Pro又はNα−アルキルアミノ酸 A9は、Ser又はThr又はAla X5は、Cys、R1又はA10 ここで、A10は、Asp又はAla又はCys又はGlu又はGly又
はArg又はHis X6は、Cys、R2はA11−A12−A13 ここで、A11は、不在又はCys又はArg又はHis又はAsp
又はGlu A12は、Pro又はNα−アルキルアミノ酸 A13は、Val又はIle又はPhe又はTyr又はTrp又はHis又
はLeu又はHis又はMet X7は、ゼロ、Cys、R2又はA14−A15 ここで、A14は、Ala又はVal又はGly又はIle又はPhe又
はTrp又はTyr又はLeu又はHis又はMet A15は、不在又はHis又はArg又はGlu又はAsa又はAla又
はLys又はAsp又はPhe又はTyr又はTrp又はGlu又はGln又
はSer又はThr又はGly X8は、ゼロ、Cys、R2、A16、A16−A17、A16−A17−A
18又はA16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24
−A25−A26 ここで、A16は、Val又はIle又はleu又はMet又はHis A17は、Val又はIle又はLeu又はMet又はHis A18は、Ala又はGly A19は、Asp又はGlu A20は、Pro又はNα−アルキルアミノ酸 A21は、Glu又はAsnA22は、Ala又はGly A23は、Glu又はAsp A24は、Gly又はAla A25は、Gln又はAsn A26は、Leu又はIle又はVal又はMet又はHis X9は、ゼロ、Cys又はR2である R1は、R−COで、ここで、RはH、任意に二重結合を
含み、及び/又はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、スルホ、ホスホ又はカルボキシル基で置換された
(それら自身を置換したものでもよい)C20までの直
鎖、分岐又は環状アルキル、あるいは、任意にアルキル
について列挙したように置換され、さらにアルキルを含
むアラルキル又はアリル、又はR1は、グリコシル、ヌク
レオシル、リポイル、あるいはR1は、L−又はD−αア
ミノ酸あるいは5残基までからなるそれらのオリゴマー
である アミノ酸の隣がデサミノ誘導体であるとき、R1は不在
である。 R2は、 −NR12R13で、ここで、R12及びR13は、独立して、
H、任意にR1に対して定義したように置換された直鎖、
分岐又は環状アルキル、アラルキル又はアリル、あるい
はN−グリコシル、N−リポイルであり −OR14で、ここで、R14は、H、任意にR1に対して定
義したように置換された直鎖、分岐又は環状アルキル、
アラルキル又はアリルであり −O−グリコシル、−O−リポイル又は −L−又はD−αアミノ酸又は5残基までからなるそ
れらのオリゴマーであり、又は隣のアミノ酸が、システ
インの脱カルボキシ誘導体あるいはその相同体であると
き、あるいはペプチドがN−C環状体であるときは、R2
は不在である。 但し: X6がCys又はR2であるときは、X5はA10、X4はA8−A9、
X3はA6−A7及びX2はA1−A2−A3−A4−A5であり、 X5がCys又はR1であるときは、X6はA11−A12−A13、X7
はA14−A15、X8はA16−A17−A18及びA11は不在であり、 X4がCys又はR1であるときは、X5はA10、X6はA11−A12
−A13、X7はA14−A15及びX8はA16−A17−A18であり、 X2がA1−A2−A3−A4−A5であるときは、X8はA16では
なく、 X1がゼロ、X2がCys又はR1、X3がA6−A7、X4がA8−
A9、X5がA10、X6かA11−A12−A13、X7がA14−A15及びX8
かA16であるときは、A16はD−Hisではない。 X2がR1、Lys又はゼロであるとき、X1は常にゼロのみ
であり、 X3がCys又はR1であるとき、X2は常にゼロのみであ
り、 X6がCys又はR2であるとき、X3は常にゼロのみであ
り、 X7がCys、R2又はゼロであるとき、X7は常にゼロのみ
であり、 X8がCys、R2又はゼロであるとき、X8は常にゼロのみ
であり、 X8がCys、R2又はゼロであるとき、X9は常にゼロのみ
であり、 X1とR2がゼロ、X3はR1、X4はA8−A9、X5はA10、X6はA
11−A12−A13、X7はA14−A15、X8はR2及びA14はAla及び
A15は不在であるとき、R1はアセチルで、R2はNH2であ
る。
に、ペプチドは主にL−アミノ酸からなる。
毒性効果にかかった患者の治療に用いられる製薬上の組
成物にあり、その組成物は、治療上有効な量の本発明の
第1の面のペプチドと、製薬上許容される無菌キャリア
からなるものである。
毒性効果にかかった患者を治療する方法であって、治療
上有効な量の本発明の第2の態様の組成物を患者に投与
することからなる方法である。
A8−A9、X5はA10、X6はA11−A12−A13、X7はA14−A15、
X8はA16−A17−A18及びX9はOHである。
はA10、X6はA11−A12−A13、X7はA14−A15、X8はA16−A
17−A18及びX9はOH又はNH2である。
A8−A9、X5はA10、X6はOH、そしてX6、X7及びX8はゼロ
である。
以下の群から選ばれる: Val−Arg−Ser−Ser−Ser−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−
Lys−Pro−Val−Ala−His−Val−Val−Ala;Arg−Thr−P
ro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−Val−Val−A
la; Arg−Thr−Pro−Ser−Ala−Lys−Pro−Val−Ala−His−
Val−Val−Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Lys−Asp−Pro−Val−Ala−His−
Val−Val−Ala; Val−Arg−Ser−Ser−Ser−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−
Lys−Pro−Val−Ala−Arg−Val−Val−Ala; Val−Arg−Ser−Ser−Ser−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−
Lys−Pro−Val−Ala−Gln−Val−VaI−Ala; Ac−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−H
is−Val−NH2; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−VaI−Ala−Ala−
Val; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−Lys−
Val; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−
Val−Val; Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−Val; Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His; Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val; Val−Arg−Ser−Ser−Ser−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−
Lys−Pro−Val−Val−His−Val−Val−Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−
Val−Val−Ala−Asn−Pro−Gln−Ala−Glu−Gly−Gln−
Leu; Val−Arg−Ser−Ser−Ser−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp; Ac−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−NH2; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−Asp−
Val; Val−Arg−Ser−Ser−Ser−Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−
Lys−Pro−Val−Ala−His−Val−Val−Ala−Asn−Pro−
Gln−Ala−Glu−Gly−Gln−Leu; Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−Val−Val−Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−
Val; Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−Val−
Val−Ala; Pro−Sir−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−Val−Val−
Ala; Pro−Val−Ala−His−Val−Val−Ala;及びArg−Thr−Pr
o−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Val−His−Val。
性逼迫症候群、過敏性肺炎、全身エリトマトーデス、嚢
胞性線維症、喘息、気管支炎、禁断症状、住血吸虫症、
敗血症、慢性関節リューマチ、後天性免疫不全症候群、
多発性硬化症、らい病、マラリア、全身性脈管炎、細菌
性髄膜炎、悪液質、皮膚炎、乾癬、糖尿病、感染又は自
己免疫疾患を伴う神経障害、虚血/再潅流損傷、脳炎、
ギラン・バレー症候群、アテローム硬化症、慢性疲労症
候群、肺炎(TB)、他のウイルス性及び寄生虫性疾患、
OKT3療法を含む広い範囲の疾患状態において、抗−炎症
剤として有効であると考えられ、また、放射線治療、化
学治療及び移植との組合せにおいて、そのような治療や
方法の毒性影響を改善するのに有効であると考えられ
る。
で、本発明の組成物及び方法は、局所、全身、重篤なあ
るいは慢性炎症の基礎をなす(下にある)要素ととも
に、疾患の治療において有効である。一般に、本発明の
組成物及び方法は、炎症を導く全身又は局所感染の治療
に有効であると考えられる。
(acyclovir)、インターフェロンアルファ、シクロス
ポリンA(cvclosporin A)、IL−2、アクチノマイシ
ンD(actinomycin D)、アドリアマイシン(adrialmyc
in)、ミトマイシンC(mitomycin C)、AZT、アラビノ
シルシトシン、ダウノロルビン(daunororubin)、シス
−プラチン(cis−platin)、ビンクリスチン、5−フ
ルオロウラシル(5−flurouracil)及びブレオマイシ
ン(bleomycin)のような、TNFαの毒性効果を増強する
細胞毒性薬品とともに、癌治療において、放射線治療を
受けている癌患者、AIDS患者(又は、ウイルス性髄膜
炎、肝炎、ヘルペス、グリーンモンキー(green monke
y)ウイルス等のようなウイルス感染に罹った他の
者)、そしてチモペンチン(thymopentin)、ムラミル
ペプチド(muramyl peptides)、又はIL−2及びGM−CS
Fなどのサイトカイン(cytokines)のような免疫刺激を
受けている患者にも投与される(Watanabeら,1988;Immu
nopharmacol.Immunotoxicol.10,117−127)。本発明の
ペプチドのこの使用は、TNFαの有害な影響の抑制を提
供するだろう。
物学的活性に有害な影響を与えることなしに、多くの変
形がなされることは理解される。これは、そのような変
形が、そのペプチド全体としての生物学的活性を実質的
に変化させないようなペプチド配列において、挿入、削
除及び置換(例えば、硫酸化、リン酸化、硝化、ハロゲ
ン化)、保存的又は非保存的な(例えば、W−アミノ
酸、デサミノ酸)のような種々の変形によって達成され
る。保存的な置換によって、意図された組合せは: G、A;V、I、L、M;D、E;N、Q;S、T;K、R、H;F、
Y、W、H;及びP、Nα−アルキルアミノ酸。 そのペプチド全体としての生物学的活性を実質的に変
化させないで、効力の増加やインビボの半減期の長期化
のような有利点を与えるために、本発明のペプチドに、
種々の基を付加することも可能である。
ent)及び/又はプソイド(偽)ペプチドのようなペプ
チド模倣物(mimetics)を含むと理解するべきである。
この技術で認められているように(例えば、Proceedinl
gs of the 20th European Peptide Symposium,edt.G.Ju
ng.E.Bayer,pp.289−336及びその中の参考文献参照)、
同様に、塩及び製薬的合成及び/又はフォーミュレーシ
ョンであり、それは経口、局所、鼻のスプレー(吸
入)、眼、肺(ocular plumonary)、静脈内、皮下、場
合に応じて、デリバリーに好適な生物活性ペプチドを与
える。そのような塩、フォーミュレーション、アミノ酸
置換及びプソイドペプチド構造は、安定性、フォーミュ
レーション、デリバビリティー(deliverability)(即
ち、緩慢な放出、プロドラッグ(prodrugs))の増進、
あるいは製造の経済性の改善に、必要で望ましいもので
あり、そしてそれらは許容され、それらがペプチドの必
要とされる生物学的活性に悪影響を与えないように提供
される。
ナーゼやペプチダーゼによる減成の危険にありながらレ
セプターに結合すべき生活性ペプチドをデザインすると
きに、ペブチド模倣物の3つの特別な形及び/又は特に
相関した類似構造としては、特に、以下の例が挙げられ
る:第1に、D−アミノ酸残基構造を導くバックホーン
キラル中心の反転は、特にN−末端において、タンパク
質加水分解の減成に対して、活性を損なわず、増進され
た安定性を導く。ひとつの例が、「トリトリエーテドD
−アラ1−ペプチドT結合」、C.S.スミスら、(“Trit
riated D−alal−Peptide T Binding"、Smith,C.S.ら、
Drug Development Res.15、pp.371−379(1988)”)と
いう論文に与えられている。第2に、NからCの内部鎖
イミドやラクタムのような(Edeらin Smith and Rivier
(Eds)“Peptides:Chemistry and Biology"、Escom,Le
iden(1991),p268−270)安定性のための環状構造、そ
してたまにはレセプター結合が、環状類似体の生成によ
り増強される。この例は、「チモペンタン様化合物の確
認的抑制」米国特許第4457489号(1985年)、G.ゴール
ドスタインら("Confirmationally restricted thymope
ntin−like compounds“,U.S.Pat.4,457,489(1985),G
oldstein,G.et al.)に与えられている。最後に、ペプ
チド結合に換えた、ケトメチレン、メチルスルフィド又
は後方反転(retroinverse)結合の導入、例えば、COと
NH部位の交換は、安定性と効力の両方を非常に高める。
後者のタイプの例は、「ペプチド、化学、構造と生物
学」、J.E.リビエラ、G.R.マーシヤル編集の「チモペン
チンの生物学的活性の後方反転類似体」、A.シストら
(“Biologically active retroinverso analogues of
thymopentin",Sisto,a.ら,in Rivier,J.E.及びMarshal
l.G.R.(eds.)“Peptides,Chemistry,Structure and B
iology“,Escom,Leiden(1990),p.722−733)に与えら
れている。
製法で合成できる。即ち、化学的カップリング法(Wuns
ch,E.:“Methoden der organischen Chemie",Volme 15,
Band 1+2,Synthese von Peptiden,Thieme Verlag,Stut
tgart(1974),Barrany,G.;Merrifield,R.B.:“The Pep
tides",eds.E.Gross,J.Meienhofer.,Valume 2,Chapter
1,pp.1−284,Academic Press(1980))、又は酵素的カ
ップリング法(Widmer,F.,Johansen,J.T.,Carlsberg Re
s.Commun.,Volume 44,Pp.37−46(1979),Kullman,W.:
“Enzymatic Peptide Synthesis",CRC Press Inc.,Boca
Raton,Florida(1987),Widmer,F.,Johansen,J.T.in
“Synthetic Peptides in Biology and Medicine“:ed
s.,Alitaro,K.,Partanen,P.,Vatieri,A.,pp.79−86,Els
evier,Amsterdam(1985))、又は、工程デザインや経
済性に有利な場合には、化学的及び酵素的カップリング
法の組合せにより合成される。
では、システイン残基が、ペプチドのアミン及びカルボ
キシ末端の両方に位置している。これは、ジ−スルフィ
ド結合の形成により、ペブチドのシリセーション(cyli
sation)を可能にする。
らさないそのような変形は、本発明の範囲に含まれる。
ィオタイプ(抗−Ids)抗体が、動物細胞や細胞の成分
との相互作用におけるその抗原のように機能する可能性
を示す多くの例がある。従って、ペプチドホルモン抗原
に対する抗−Idsは、ホルモン様の活性を持ち、ホルモ
ンと、特にレセプターで相互作用することができる。逆
に、レセプターに対する抗−Idsは、特にメディエータ
ーと、レセプターと同じ経路で相互作用する。(これら
の性質の総説は以下を参照:Gauton,G.N.及びGreane,M.
I.1986.Idiotypic mimicry of biological receptors,A
nn.Rev.Immunol.4,253−280;Sege,K.及びPeterson,P.
A.,1978.抗イディオタイプ抗体の、細胞表面レセプター
プローブとしての使用Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.75,24
43−2447)
に、抗原の内部イメージを持つ抗−Idsは、そのような
抗原に免疫性を誘導することかできる。(この関連は以
下にまとめられている:Hiernaux J.R.1988.イディオタ
イプワクチンと感染疾患Infect.Immun.56,1407−1413)
明のペプチドに対する抗−イディオタイプ抗体で、類似
の生物学的活性を有するものを製造することができる。
そのような抗−イディオタイプ抗体は本発明の範囲に含
まれることを意図している。
の面のペプチドに対する抗−イディオタイプ抗体に存
し、その抗−イディオタイプ抗体は、TNF及び又はLPS毒
性を抑制することができる。
補的決定領域(Complementary Determining Region)
(CDRs)をなすペプチド・ループの構造に存する。一般
に、抗−Idのペプチド・ループのCDRのアミノ酸配列
は、それが元来導かれたペプチド抗原のアミノ酸配列と
同じではなく、類似してもいないので、アミノ酸配列が
全く類似していないペプチドは、ある背景において、非
常に類似した3次元構造をとることができる。このタイ
プのペプチドの概念は、この分野の先駆者として知られ
るゲイソン(Geyson)によって、「機能的等価配列(fu
nctionally equivalent sequence)」又はミモトープ
(mimotope)と呼ばれる。(Geyson,H.M.et al.,1987,
ペプチド合成を用いたエピトープ分析の作戦J.Immun.Me
thods.102,259−174)さらに、生物学的に活性なペプチ
ドの3次元構造及び機能は、天然でペプチド性ではなく
とも、そのようなペプチドの活性を模倣した他の化合物
でシミュレーションすることができる。この技術分野
は、グッドマン(Goodman,M.)(1990)の総説に要約さ
れている。(Synthesis,ペブチド研究における分光学と
コンピュータシミュレーションProc.11th American Pep
tide Symposium題名Peptides−Chemistry,Structure an
d Biology pp.3−29 Ed Rivier,J.E.and Marshall,G.R.
出版社ESCON)
して、本発明のペプチドと同様の3次元構造を有するペ
プチド及び非ペプチド化合物を製造することは可能であ
ろう。これらの「機能的等価配列」や「ペプチド模倣
物」は、本発明のペプチドに対して生成した抗体と反応
し、TNF毒性を抑制することをも可能にできる。そのよ
うな「ペプチド模倣物」は、本発明の範囲に含まれるこ
とを意図している。
構造が本発明の第1の態様のペプチドの3次元構造のフ
ァーマコフォア(pharmacophore)に類似した化合物、
本発明の第1の態様のペプチドに対して生成した抗体と
反応し、TNF及び/又はLPS毒性を抑制することが可能で
あることを特徴とする化合物にある。
「ペプチド:化学と生物学」の、ボリンら(150頁)、
ポリンスキーら(287頁)及びスミスら(458頁)(Boli
nらp150,Polinskyらp287,Snithらp458 Smith and Rivie
r(Eds)“Peptides:Chemistry and Biology",Escom,Le
iden(1991))に見いだせる。
表を添付した以下の例を参照して、その好ましい形態を
説明する。
第3表)を固体相ペプチド合成の標準Fmoc−ポリアミド
法を用いたミリゲン(Milligen)シンセサイザーモデル
9051によって提供された連続フローシステムによって合
成した(Athertonら,1978,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1
3.537−539)。
に使用した固体樹脂は、機能化されたリンカーとしての
4−ヒドロキシメチルフェノキシ酢酸とともにポリジメ
チルアクリルアミドゲルをキーゼルグール上に支持した
PepSyn KAとした(Athertonら,1975,J.Am.Chem.Soc 9
7,6584−6585)。カルボキシル末端アミノ酸は、DCC/DM
AP−介在のシンメトリカル−無水物エステル化(symmet
rical−anhydride esterification)によって接合し
た。
に使用した固体樹脂は、リンクリンカー(Rink linke
r)、p−[R,S]−α[1−(9H−フルオレン−9−イ
ル)−メトキシホルムアミド]−2,4−ジメトキシベン
ジル]−フェノキシ酢酸と類似のポリアミド樹脂とによ
るFmoc−PepSyn L Amとした(Bernadowiczら,1989,T
et.Lett.30,4654)。その合成は、最初のピペリジン洗
浄によるFmoc−基の除去により開始され、そして第1の
アミノ酸の合体は通常のペプチドカップリング手続によ
って実行した。
としたところでペプチド(33,34,37,38)の合成中のセ
ルシステムを撹絆して実行した。
て除去し、またペプチド結合は第1表に示すように以下
の方法のいずれかで形成した: 1.ペンタフルオロフェニル活性エステル。その出発材料
は既に活性エステル形態中である。 2.ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル。これらはカ
ストロ試薬(Castro's reagent)、BOP/NMM/HOBt(Four
nierら,1989,Int.J.Peptide Protein Res.,33,133−13
9)又はノル試薬(Knorr's reagent)、(Knorrら,198
9,Tet.Lett.,30,1927)のいずれかを用いて元の位置に
形成した。 アミノ酸のために選ばれた側鎖保護材は合成後に捨て
去るAcm上のシステインの除外とともに切断の間を通し
て付属的に取り除いた。必要な場所の分子内のジスルフ
ィド架橋を、高い希釈でのヨウ素/メタノールと一緒に
Acm保護されたペプチドの処理によって形成した。
と95%TFAを用いPepSyn KAとArg(Pmc)とから切断し
た。Arg(Pmc)がある場合にはTFA中5%チオアニソー
ルの混合物を用いた。切断は典型的には攪拌しつつ室温
3時間とした。チオアニソールはエーテル又は酢酸エチ
ルを用いた洗浄によって取り除き、そしてペブチドを水
相フラクション中から抽出した。30%以上のアセトニト
リルを用いて幾つかの場合に溶解を補助した。水/アセ
トニトリル抽出物の凍結乾燥で粗ペプチドを製した。
ンジチオールと90%TFAを用い、攪拌しつつ環境温度で1
6時間かけて切断した。チオアニソールはエーテル又は
酢酸エチルで洗浄することで取り除き、ペプチドを水相
フラクション中から抽出した。30%以上のアセトニトリ
ルを用いて幾つかの場合に溶解を補助した。水/アセト
ニトリル抽出物の凍結乾燥で粗ペプチドを製した。 Wang樹脂からのペプチドは5%フェノール、5%エタ
ンジチオールと90%TFAを用い、攪拌しつつ環境温度で1
6時間かけて切断した。
トグラフィーにより純化し、その緩衝液システムは:緩
衝液A−0.1%水TFA、緩衝液B−80%アセトニトリルと
20%の緩衝液Aとした。
いてFmocを取り除いた)Ac−OHSuの10当量の0.3%MDMF
溶液に60分かけて入れた。その樹脂をろ過しDMF、CH2Cl
2、エーテルで洗浄し次の工程に使用した。
メチル)システインペプチド(100−400mg)は酢酸1ml
を含む5mlのメタノール中に溶解した。これを、ヨウ素1
gを含むメタノール1リットル溶液に滴下して加えた。
水溶液の添加によって溶液の色が薄黄色に代るまで添加
して取り除き、メタノールを室温で真空内で除去し、そ
の濃縮された溶液はチオ硫酸ナトリウムを滴下して加え
最終的に完全に色を消し、調製用の逆相クロマトグラフ
ィーのカラムに直接適用した。
を用いるABI 430A装置で行った。C−末端に酸をもつ
ペプチドのために、適当なメリフィールド樹脂Boc−ア
ミノ酸−O−樹脂又は100−200メッシュのPAM樹脂を用
いた(7,8,19−21,26,31)。C−末端にアミドをもつペ
プチドはMBHA樹脂上で合成した(32,33)。
無水物方法(Symmetrical anhydride method)又は、DC
CかHTBUにより介されたHOBtエステル方法のいずれかを
用いて行った。
はアニソールとともにHF中で90分以上かけて分解した。
Dnpで保護されたHisのためにはその樹脂をメルカプトエ
タノール:DIPEA:DMF(2:1:7)とともに30分間予備処理
することが要される。エタノール洗浄によってスカベン
ジャーを除去した後、その粗ペプチドを30%アセトニト
リル水で抽出した。
クされた樹脂を処理することで達成した。
lial cell Procoagulant activity;PCA)は、ウシの大
動脈の内皮細胞(BAE)を用いて、Bevilacquaら.,s1986
PNAS 83,4522に、以下の変形を加えた手法により測定
した:BAE細胞は、標準組織培養フラスコと24穴皿に入れ
た10%FCS,ペニシリン、ストレプトマイシン及びL−グ
ルタミンを追加したマッコイ5A培地中で増殖した。培養
物(3μg/ml)のTNFα処理は成長培地の存在中、37℃
で4時間行い、その細胞を洗浄し、収穫物を切屑し、そ
の後凍結、解凍および超音波処理した。細胞性PCAの全
量は、CaCl2100μlと細胞溶解物100μlが加えられた
通常ドナー血小板貧血漿を用いた標準1段の凝固アッセ
イで測定した。統計的な意味は、対でない(unpaired)
t−テストにより検定した。
プ法(KowankoとFerrante 1987 Immunol.62,149)によ
り任意の健康者の血液から調製した。5×106好中球/ml
の100μlに、0,10,100ngのペプチド/mlのいずれかの10
0μlとルシゲニン(lucigenin)800μl(100μg)を
加えた。その試験管はルミノメータ(model 1250;LKB I
nstruments,Wallac,Turku,フィンランド)の光遮蔽チャ
ンバ(水ジャケットインキュベーターデ37℃とした)に
直接置いた。その結果物からの光を出力した(ミリボト
ルとして記録した)。その結果は化学ルミネッセンス生
成の最大比として記録した。
化学ルミネッセンスに関するペプチドの効果:純度96−
99%と>99%発育力の好中球は任意の健康者の血液か
ら、密度1.114のHypaque−Ficoll媒体を通して遠心分離
(400gで30分)によって調製した。次の遠心分離で好中
球は赤血球より上で単核白血球バンドの1cm下に1つの
バンドを形成した。これらは注意深く分離し、媒体(me
dium)199中で洗浄した。5×106好中球/mlの100μlの
ルシゲニン依存性化学ルミネッセンスを評価するため
に、0,1,10,100μgのペプチド/mlとTNF又はLPSと800μ
lのルシゲニン(100μg)とのいずれかを添加した。
その試験管はルミノメーターの37℃水ジャケットでイン
キュベートされた光遮蔽チャンバ内に直接置いた。その
結果物からの光を出力した(ミリボルトとして)。その
結果は化学ルミネッセンス生成の最大比として記録し
た。fMLPに反応されるために最初のペプチドの能力が検
定された実験において、5×105好中球/ml液の100μl
をペプチドとLPS又はTNFとの中で20分間予備インキュベ
ートし、700μlのルシゲニン(100μg)の添加以前に
100μlの希釈液はfMLP(5×10-6M)を添加した。その
化学ルミネッセンスを上記の通りに測定した。少なくと
も3つの個体からの好中球は抗−TNF又はLPS活性の三重
測定法を用いた。その結果は化学ルミネッセンスの少な
くとも50%阻害に陽性と思われるものが3つの場合の少
なくとも2つについて得られた。
セン−メーヤーにより記載された方法(EspevikとNisse
n−Meyer 1986 J.Immunol.Methods 95 99−105)に従っ
て実行した。
導した。これは約14日後に直径10から15mmの腫瘍を生成
した。ネズミに組換えヒトTNF(10μgと20μg)及び
ペプチド(1mg)を4日連続的に腹腔内注射した。コン
トロール群はPBSの注射を受けさせた。腫瘍サイズは実
験の経過を通して日毎に計測した。結果の統計的な意味
は非対スチューデントT試験(unpaired Student T−te
st)によって検定した。
れ、1%ウシ血清アルブミンのハンクス平衡塩溶液(HB
SS,Gibco)により1回洗浄し、2×106細胞の予備検定
サンプルとして用いた。放射受容体検定のために、その
細胞は、無標識TNFα(検定試料毎に1−104ng)又はペ
プチド(検定試料毎に0−105ng)のいずれか一方の変
化量と125I−TNF(50,000cpm)とともに攪拌水浴中、37
℃で3時間インキュベートした。そのインキュベーショ
ンの終了時に1mlのHBSS/BSAをWEHl−164細胞に添加し、
その細胞をスパンし、その計数される細胞ペレット中に
125Iを結合した。特異的結合は、トータルの結合から三
重検定試験菅の非−特異的結合を減したものから演算し
た。100%特異的な結合は1500cpmに相当した。
(10mg)とTNF(200μg)+ペプチド1(10mg)のいず
れかを投与した。血中グルコースレベルと動物の状況は
注射後の15,30,60,120,180分で評価した。状況パラメー
タは毛皮のラフリング(Ruffling)、接触感受性、目浸
出物の存在、光感受性と下痢を含めて評価した。
のを用いた。P.vinkei vinkei(V52系統F.E.G.Cox,ロ
ンドンより)はCBAマウスにおいて数世代の連続継代を
受けていて、これら実験に使用し、後は液体窒素中で保
存した。感染は106の原虫付加(parasitized)赤血球の
腹腔内注射によって開始した。マウスは静脈内投与され
たTNF(7μg)+ペプチド(8.3mg)とで処理した。
アナライザー2(beckman Instruments)又はExectech
グルコース センサー(Clifford Hallam Pty.Ltd)
によって測定した。
tion of TNF,LT and IL−1 implies a role for nitric
oxide in cytokine−induced malarial cell−mediate
d immunity and pathology.J.Immunol.in pressの方法
により測定した。
により、腫瘍細胞の腹腔内注射の7日以前に0.5μlの
プリスタンの前腹腔内接種によってMeth A腹水腫瘍を
引出した。ヒトの再合成TNFの腫瘍細胞25μgを接種し
た9から10日後に皮下投与し、そして短時間遅れで試験
ペプチド、ウシ血清アルブミン、リン酸緩衝塩溶液又は
中性化抗−TNF MAb47のいずれかの1mgを離れた皮下部
位に投与した。生存動物の数はTNF処理の18時間と24時
間で観察した。マウスのLPS死亡率における1−関係の
ペプチドの有効性を評価する実験においてそのマウスは
E.coli LP500μgとペプチド又は他の類似の手法にお
ける処理物を投与した。LPSの実験において、ポリミキ
シンB、LPS阻害物、置換されたMAb 47を陽性コントロ
ールした。生存する動物の数はLPS挑戦後、64時間まで
の間隔で評価した。
Balb/Cマウスに16mgのD−ガラクトサミンと2μgのヒ
ト再合成TNFとを協同腹腔内注射した。そのマウスは次
いで試験ペプチド、リン酸緩衝塩溶液又は中和化された
抗−TNFモノクローナル抗体47のいずれかを皮下注射し
た。生存動物の数はTNF挑戦後48時間までの間隔で評価
した。
単一の*はその試験で活性を高めたものを示し、一方2
つの**は高濃度でないペプチドの低濃度での活性を示
す。
って、マウス中に毒性のあることが見出された。殊に、
血中グルコース値が減少していない3つの調査マウスの
2つにおいてペプチド1単独の120分(第7図)で降下
している。この群中のマウス1は180分のなかで通常の
血中グルコース値に復元した。TNFとペプチド1との組
み合わせで処理した群中のマウスは120分での血中グル
コース値が減少することなく、180分で少し減退を示し
た。
理されたマウスに与えられた10μgのペプチド2は、TN
F毒性を抑制し、これはTNF単独で処理したマウスで明ら
かな血中グルコース変化の阻害で示される。
処理のマウスが毛の乱れ、接触感受性と光感受性がある
ことに注目される。この群中の1つのマウスはまた下痢
をしていた。ペプチド1単独処理したマウスは、180分
でやや立毛(ruffling)したのを示した1つのマウスと
ともに軽い接触感受性を示した。TNFの組み合わせとペ
プチド1とで処理したマウスは立毛と180分で軽い接触
感受性を示したが、光感受性と下痢の開始のいずれかを
示すことはなかった。加えて、ペプチド1と関係したペ
プチドはTNFテサリティ(TNF tethality)の急性モデル
中の死亡を妨げた(第12,13図)。
性化する(第5表)又は、ウシ大動脈の内皮細胞につい
ての前凝固体活性の誘導にいずれか一方をできなくし、
またそれゆえ急性又は慢性炎症におけるTNF活性のこれ
らネガティブな局面から解放される。しかしながら、ペ
プチド1と関係するペプチドは、TNFと、LPSで誘導され
るヒト好中球の呼吸作用のバーストの双方を阻害する
(第15,19,18,21図)。さらに、各々のペプチドは、細
菌的に派生したペプチドfMLPに対する好中球応答の開始
を阻害する(第16,17,20,22図)。
て表現し、さらに応答のピークすなわち到達した細胞活
性の最高値を表した。
つすなわち腫瘍の退縮がペプチド1によって影響しない
ことを明確に示している。さらに、ペプチド1は、腫瘍
細胞の受容体へのTNFの結合を阻害していない(第4
図)。第6表はペプチド1が本質的な抗−腫瘍活性を欠
いていることを示している。TNFα処理したマラリア感
染マウスにおける高い血漿RNIレベルを妨げるペプチド
1の能力はまた、このペプチドの治療上の有効性を強く
示唆するものである(第5図)。ペプチド1はまた、TN
F単独処理マウス中であきらかな、TNFで誘導される、血
中グルコース値の減少を阻害する(第2図)。さらにそ
の実験に包含されたマラリア原虫に感染したマウス;そ
のTNFα単独で処理した3匹のマウスのうちの1匹が死
亡し、残る2匹は瀕死となった。TNFで処理した3匹の
マウスの群と比べてペプチド1では全て生存し、瀕死の
ものはなかった。この非常に注目すべき結果はまた、こ
のペプチドが治療薬としての潜在的な有効性を示してい
る。ペプチド1は感受性マウスにおけるTNF誘導性の低
血糖症だけでなく、腹水腫瘍形成マウスにおいても阻害
する(第8図)。さらに、TNF+ペプチド1で処理した
腫瘍形成マウスは悪液質の発展又はTNF処理と協同する
体重の減少を生じない(第9図)。
は、インビボでのTNF及び/又はLPS毒性と、インビトロ
でのLPS又はTNFによる好中球の活性化とを抑制すること
かできる。このペプチドはTNF及び/又はLPS有害な影響
のためである多数の病状の治療において有益である。
り測定した。示された結果は4重測定法(Quadruplicat
e determinations)による。 # TNFは3μg当量(12μg/ml)を培養基当り50単
位とした。 + 各ペプチドは50μg/培養基(200μg/ml)で試験
した。
することなく、特有な実施態様において示したような本
発明により各種の変更及び/又は変形が形成されるであ
ろうことは当業者においては明らかとなるであろう。本
発明の実施態様は、それ故、開示としての全ての関係に
おいて考慮されるものであり、それに限定されるもので
はない。 [図面の簡単な説明]
に対するTNF(□)及びTNF+ペプチド1(◆)の影響を
示す。ペプチド1は、マラリア感染マウスの、TNF起因
の低血糖症を取り除いた。
影響を示す。
TNFレセプターへの結合に対する、
を阻害しない。
イスの、血しょう反応性窒素中間体(plasma reactive
nitrogen intermediate)レベルを示す。これは、TNFに
よるRNIの誘起が、ペプチド1による処理で阻害される
ことを示す。
(■)及びTNF+ペプチド2(○)で処理したマウスの
血液グルコースレベルに対する影響を示す。
起因の血液グルコースレベルの低下に対するペプチド1
の影響を示す。
因の血液グルコースレベルの低下に対するペプチド1の
影響を示す。
因の重量損失に対するペプチド1の影響を示す。
LPS毒性に対するペプチドの影響を示す(各グループ10
動物で、7以上が生存した場合、ポジティブと記録し
た)。
LPS毒性に対するペプチドの影響を示す(各グループ10
動物で、7以上が生存した場合、ポジティブと記録し
た)。
TNF毒性に対するペプチドの影響を示す(各グループ20
動物を含み、7以上が生存した場合、ポジティブと記録
した)。
TNF毒性に対するペプチドの影響を示す(各グループ20
動物を含み、10以上が生存した場合、ポジティブと記録
した)。
毒性に対するペプチドの影響を示す(各グループ10動物
を含み、6以上が存在した場合、ポジティブと記録し
た)。
誘起に対するペプチドの影響を示す。
阻害を示す。
阻害を示す。
を示す。
プチド9の投与量依存性効果を示す。
ド2の影響を示す。
導化学ルミネッセンス応答の阻害を示す。
の阻害を示す。
Claims (14)
- 【請求項1】一般式: Arg−Thr−Pro−Ser−X1−X2−Pro−X3−X4−X5 [式中、X1はAsp又はAla又はLys又はGlu又はGly又はArg
又はHis: X2はLys又はArg又はHis又はAsp又はGlu又はAla; X3はVal又はIle又はPhe又はTyr又はTrp; X4はA1−A2 (式中、A1はAla又はVal又はGly又はIle又はPhe又はTrp
又はTyr又はLeu又はHis又はMet;及び A2はHis又はD−His又はArg又はGlu又はAsn又はAla又は
Lys又はAsp又はPhe又はTyr又はTrp又はGlu又はSer又はT
hr又はGly又は存在しない) X5は、存在しないか、A3、A3−A4、又はA3−A4−A5 (式中、A3はVal又はAla又はIle又はLeu又はMet又はHi
s、 A4はVal又はIle又はLeu又はMet又はHis、及び A5はAla)] で表される、TNFの毒性及びLPSの毒性を抑制する直鎖状
ペプチド(ただし、Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pr
o−Val−Ala−His−Val−Val−Alaではない)。 - 【請求項2】X1がAla又はLysである請求項1に記載のペ
プチド。 - 【請求項3】X2がAsp又はAlaである請求項1又は2に記
載のペプチドプチド。 - 【請求項4】A1がVal又はLeuである請求項1から3のい
ずれか1項に記載のペプチド。 - 【請求項5】A2がD−His又はArg又はAla又はLys又はAs
p又はGlnである請求項1から4のいずれか1項に記載の
ペプチド。 - 【請求項6】A3がAlaである請求項1から5のいずれか
1項に記載のペプチド。 - 【請求項7】Arg−Thr−Pro−Ser−Ala−Lys−Pro−Val
−Ala−His−Val−Val−Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Ala−Pro−Val−Ala−His−
Val−Val−Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Lys−Asp−Pro−Val−Ala−His−
Val−Val−Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Val−His−
Val; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−His−
Ala; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−Ala−
Val; Arg:Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−Lys−V
al; Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−Asp−
Val;または Arg−Thr−Pro−Ser−Asp−Lys−Pro−Val−Ala−D−H
is−Val である請求項1に記載のペプチド。 - 【請求項8】急性又は慢性症に罹った生体の治療に用い
る製薬組成物であり、請求項1から7のうちのいずれか
1項に記載されたペプチドと、製薬上受容され得る無菌
キャリアを含む製薬組成物。 - 【請求項9】その組成物が、鼻のスプレー、点眼剤、腹
腔内、静脈内、腹膜内、筋肉内、皮下、又は経口デリバ
リーとして、局所投与に適したものである、請求項8に
記載の組成物。 - 【請求項10】その組成物が活性ペプチドの遅放出を提
供する請求項8又は9に記載の組成物。 - 【請求項11】急性又は慢性の炎症に罹った生体の治療
のための医薬の調製における、請求項1から7のいずれ
か1項に記載のペプチドの使用。 - 【請求項12】生体が、毒性ショック、成人呼吸困難症
候群、過敏性肺炎、全身性エリトマトーデス、嚢胞性線
維症、喘息、気管支炎、禁断症状、住血吸虫症、敗血
症、慢性関節リウマチ、後天性免疫不全症候群、多発性
硬化症、らい病、マラリア、全身性脈管炎、細菌性骨髄
炎、悪液質、皮膚炎、乾癬、糖尿病、感染又は自己免疫
疾患に伴う神経障害、虚血/再灌流損傷、脳炎、ギラン
・レバー症候群、アテローム硬化症、慢性疲労症候群、
結核、他のウィルス性疾患、寄生虫性の疾患、又は0KT3
療法に罹っている、請求項11に記載の使用。 - 【請求項13】細胞毒性薬剤、サイトカイン、免疫強化
薬、放射線治療及び/又は化学療法を受容している生体
における不利な副作用の改善又は低減のための医薬の調
製における、請求項1から7のいずれか1項に記載のペ
プチドの使用。 - 【請求項14】請求項1から7のいずれか1項に記載の
ペプチドからなる、TNF毒性とLPS毒性の両方に対する抑
制剤。
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