JPH07500991A - 薬物投与装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、皮膚に対する薬物の経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与装置、よ り詳細には、皮膚による一定の薬物の摂取を含む経皮的ルートによって薬物を全 身に投与するための装置に係わる。

背景技術 薬物の経皮的、連成的投与には多くの利点が有り、薬物が経口ルートによって効 果的に投与されない場合においても、全身投与を必要とする場合には有利である 。このことは、初回通過（ｆ　ｉ　ｒｓ　ｔ−ｐａｓｓ）での肝臓代謝を受ける 薬物の場合又は消化酵素による不活性化を受け易い薬物の場合、特に真実である 。

経皮的ルートによる薬物の投与と関連しても多（の問題があり、例えば、治療的 に有効な薬物の摂取速度が達成されないかもしれない。浸透（透過）増強剤、例 えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド等が、摂取を促 進するのに使用される。しかしながら、かかる浸透増強剤は、適切な経皮的吸収 を達成するには必ずしも効果的ではないし、充分ではない。

また、安定な経皮的投与装置（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　ｄｅｖｉｃｅ）の製造 にも問題がある。なぜならば、使用するまで薬物を安定な状態に維持することが できるキャリアー媒質であって、投与部位に経皮的投与装置を適用した後に薬物 を皮膚へ又皮膚中へ首尾よく運ぶことができるキャリアー媒質を見い出すことが 不可能であるかもしれないからである。

グリセリル　トリニトレートのようないくつかの薬物については、継続的な一定 濃度よりもむしろ血中濃度の変動が必要とされる。かくして、周期的な又は律動 的な薬物投与（ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）の可能な装置又はシステムが必要 とされる。

経皮的ルートによる受動的投与を受け易くない薬物又は荷電分子として効果的に 経皮的に吸収される薬物については、イオン導入性薬物投与（ｉｏｎｔｏｐｈｏ ｒｅｔｉｃ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）がますます好評を得ている。

しかしながら、イオン導入性薬物投与にも又多くの問題があり、その一つには、 電場の影響下皮膚内への薬物分子の移行を含めてこの型の投与の使用と関連する かもしれない熱傷及び疼痛によって生じる外傷がある。したがって、薬物投与の 手段としての通常のイオン導入法が患者の良好なコンプライアンスを達成するこ とができない。

イオン導入法と関連する問題を処理するための一つの解決は、米国特許第４゜７ ２２．７２６号の電極装置であり、その所定の目的の一つは、活性成分と競合し 且つイオン導入性投与の間の効果的な薬物輸送の漸進的減少へと導くイオンのキ ャリアー媒質中の電流搬送能力を阻害するイオン導入性薬物投与装置を提供する ことである。

米国特許第４，７３１，０４９号は、イオン導入法による電気的に制御された経 皮性薬物投与用セルを開示している。薬物は、薬物貯蔵器内に置かれたイオン交 換樹脂若しくは媒質又は固定化リガンド親和性媒質に結合されている。薬物投与 は、薬物貯蔵器に又は半透膜によって薬物貯蔵器から隔てられた隣接イオン貯蔵 器に、一般に小割合の電流を流すと生じる。

本発明の目的は、熱傷の形態の外傷及び患者の経験する不快を解消し、しかもな お通常の受動的投与に比べて増強される皮膚による薬物の摂取及び制御を達成す る経皮的ルートによる薬物投与用装置並びにその方法を提供することである。

本発明者らによって行われた研究によれば、一部を形成する薬物貯蔵器から薬物 を能動的に輸送する装置内部に電気回路であって、皮膚がイオン導入性装置と対 比的に該輸送装置の電気回路構成要素の一部を形成していないような電気回路を 使用することによって、通常の受動的投与により達成された場合よりも大きな薬 物投与速度が達成される。

発明の開示 従って、本発明は、薬物を皮膚へ制御して投与するための経皮的投与装置であっ て、薬物用貯蔵器と、薬物を制御された態様で該貯蔵器から輸送のために皮膚の 方へ能動的に輸送するように作動し得る電極システムを含む電気回路とを有して なり、該皮膚は該電気回路の一部ではなく、又該薬物は皮膚への受動的輸送中に 該電極システムの電極を通過するような該装置を提供する。

本明細書では、薬物及び活性成分は互換的に使われている。

一実施例として、装置は該薬物を浸透させる電極を含んでいる。

投与すべき薬物を浸透させる電極は、多孔質金属材料からなることができる。

かくして、電極は、例えば、金網若しくはメツシュ、金属織布又は金属積層品か らなり得る。適当な金属は、白金、銀又は被覆若しくは未被覆金属合金を含む。

池の適当な電極は、炭素電極又は炭素を基材とした電極を包含する。

電極はまた、輪、正方形若しくは他の適当な幾何学的形を規定する金属又は他の 導電性材料の閉鎖フィラメントによっても画定され得る。

あるいはまた、投与される薬物を浸透させ得る電極は、多孔質炭素シート材料、 又は、導電性ポリマーを含めて、導電性ポリマーハンドブック（“Ｈａｎｄｂ。

ｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”）、第■及びＩＩ巻； ティ、エイ　スコセイム（Ｔ、Ａ、Ｓｋｏｔｈｅｉｍ）、出版社マーセル　デツ カ−インコーポレーション（Ｍａｒｃｅｌｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、）（１９ ８６）に記載されたポリマーのように所要の導電性を有するポリマー材料の範囲 からなり得る。

該電極の作用は、適切な電位を広げる（６ｐｒｅａｄ）ためである。

第２の実施の態様では、本発明による装置は、ゲートとして機能する電極であっ て、解放条件では該薬物を浸透させ、又、閉鎖条件では該薬物をそれほど浸透さ せない電極を含んでいる。ゲートの作動は、電極の組成によって、あるいはまた 、その構造によって定めることができる。

ゲートの作動が電極の組成によって定められる場合、電極は必要な特性を持った ポリマー材料から構成されるのが適当である該第−及び二の実施の態様による電 極がポリマー材料である時、そのポリマー材料はイオンドーピングを受けやすい 、あるいはまたイオン交換性を有するポリマー材料であることが適当である。イ オンドーピングを受けやすいポリマーは、供与体型又は受容体型のものであり得 る。半導体技術の技術用語に従って、ポリマーは、妥当なように、ｎ−型又はｐ −型として記載することができる。イオン交換特性を有するポリマーの適当な例 には、状況に応じて、アニオン交換樹脂及びカチオン交換樹脂の両方がある。適 当な樹脂は、ローム　アンド　ハース社（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　ｃｏｍ ｐａｎｙ）によって、商標アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）として販売さ れている。他の適当な材料には、商標ナフィオン（Ｎａ　ｆ　ｉ　ｏｎ）として 売られているポリマーのようなフッ素化イオン交換ポリマーが含まれる。

前記した電極は、貯蔵器の幅にががることができ、本明細書で記載されるような 幾何学的形又は構造を有している。かがる電極の場合、貯蔵器から離れた電極の 表面は、使用時に皮膚と接触させることができる。ががる配置の場合（以下、配 置Ｉと称す）、薬物が電極を通過し、そして皮膚に入るのであって、薬物は、前 記した電極及びさらには装置内のどこかに配置された電極を含んで、電気回路を 完成するような装置の電極システムによって皮膚表面へ能動的に輸送された。

別の実施の態様においては、電極は、薬物のための貯蔵器と薬物のための輸送チ ャンバーとの間に配置される（以下、配置ＩＩと称す）。

貯蔵器と輸送チャンバーの相対的寸法は投与される特別の薬物に依存する。しか しながら、一般には、輸送チャンバーは、貯蔵器よりも容積が小さい。貯蔵器及 びもし存在するならば、輸送チャンバーは、それらの間に配置されて組合わされ た電極と一緒になって、通常、５．０ｍｍ以下、特に０．２−３．０ｍｍ、さら に特別には１．０−３．０ｍｍの範囲の厚さを有する。

前記した貯蔵器及び輸送チャンバーの配置を使用すれば、薬物の測定量が、−日 一回のような選ばれた時間間隔で、輸送チャンバーへ能動的に輸送されることが でき、そこから薬物は一定の時間にわたって皮膚へ入ことができる。

電極の極性は、輸送されるべきイオン上の電荷に応じて設定される。電流密度は 、０．　２−１．　１ｍＡｃｒｒｒ”の範囲にあることが適当である。しかしな がら、通常のイオン導入性装置で使用される電流密度よりもさらに大きな電流密 度を使用することができる。その絶対値は、もしそのようなものが存在するなら ば、輸送チャンバーの厚さに依存する。本発明による装置の場合、皮膚が回路部 品の一部を形成しないため、皮膚外傷を生じることなく、後者の範囲よりも大き な電流密度を使用することができたと考えられる。

本発明の装置は、従来のイオン導入法において使用された電位よりも高い電位の 使用を可能にする。

周期的な又は律動的薬物投与を考慮する装置の実施の態様において、電極の極性 及び電圧の大きさは体系的に変えることができる。

貯蔵器は、薬物を分配し又は貯蔵のために収容する材料の成形塊（ｓｈａｐｅｄ 　ｍａｓｓ）から形成されることができる。　輸送チャンバーは、貯蔵器と同じ 素材又は異なった素材のいずれかから構成され得る。

貯蔵器及び輸送チャンバーのそれぞれの材料はゲルであることが適当である。

好ましいゲル材料は、植物抽出物、ゴム、合成若しくは天然多糖類、ポリペプチ ド類、アルギネート類及び合成ポリマー又はそれらの混合物から選ばれるゲル形 成剤から形成される。

特に好ましいゲル材料は、ゲル形成剤の寒天及びカラギーナンから形成される。

適当な植物抽出物には、寒天、イスパギュラ（ｉｓｐａｇｈｕｌａ）、シリウム （ｐｓｙｌ　Ｉ　ｉｕｍ）　、ンドニア（ｃｙｄｏｎ　ｉ　ａ）及びセラトニア （ｃｅｒａｔｏｎｉａ）又はそれらの混合物が含まれる。

適当なゴムの例には、グアーゴム、アカシアゴム、ガラティゴム、カラヤゴム及 びトラガカントゴム又はそれらの混合物が含まれる。

適当な合成及び天然多糖類には、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセル ロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキス トリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、ファーセルラーラン（ｆｕｒｃｅｌＩ ａｒａｎ）及び澱粉又は澱粉誘導体並びにそれらの混合物が含まれる。好ましい 澱粉誘導体の例は、ナトリウム澱粉グリコレートである。特に好ましい多糖類に は、前述した寒天及びカラギーナンが含まれる。

適当なポリペプチド類には、ゼイン、ゼラチン、コラーゲン及びポリゲリン又は それらの混合物が含まれる。

適当なアルギネート類には、アルギン酸、プロピレングリコールアルギネート及 びアルギン酸ナトリウム又はそれらの混合物が含まれる。

特に好ましい合成ポリマーは、商欅カーポマー（Ｃａ　ｒｂｏｍｅ　ｒ）として 売られているカルボキシビニルポリマーである。

本明細書で使用している寒天（ａ　ｇ　ａ　ｒ）という用語は、寒天（ａｇａｒ −ａｇａｒ）と同意語である。

他の半固体型基材には、特に、商標マイベロール（ＭＹＶＥＲＯＬ）として売ら れている蒸留モノグリセリドのような液状結晶相を形成する媒質が含まれる。

しかしながら、貯蔵器及び／又はもし存在するならば輸送チャンバーも、凝固剤 （ｓｏｌ　ｉｄｉｆｙｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）の助けによって形成されるある適当 な固体又は半固体の媒質の成形塊として同様に形成され得る。本明細書で使用さ れているように、凝固剤という用語は、硬化剤（ｈａｒｄｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎ ｔ、ｓｅｔｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔＬ沈殿防止剤（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ　ａｇｅ ｎｔ）、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）等を包含する。

貯蔵器の場合、薬物は、固体、半固体又は液体の媒質中に均一に分布されている 。

貯蔵器及び存在するときは輸送チャンバーの表面積は、好ましくは、１−１０ｃ ｍ”の範囲、より特別には２−７ｃｍ２の範囲である。

貯蔵器は、薬物を５−１００ｍｇの量で含んでいるのが適当である。

貯蔵器は、抗微生物剤若しくは防腐剤、抗酸化剤、ｐ　）−１調節剤、可塑剤、 界面活性剤、浸透増強剤、保湿剤、局部麻酔薬又は引赤剤から選ばれた一種以上 の佐剤を含むことができる。

好ましい抗微生物剤／防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、セトリミド（臭化セ チルトリメチルアンモニウム）、安息香酸、ベンジルアルコール、バラベンズ（ Ｐａｒａｂｅｎｓ）（パラ−ヒドロキシ安息香酸のメチル−、エチル−、プロピ ル−及びブチル−エステルについての商標）、クロルヘキシジン、クロロブタノ ール、酢酸フェニル水銀、硼酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カ リウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びチオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒ ｓａｌ）（チオサリチル酸水銀）又はそれらの混合物が含まれる。

好ましい抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソー ル及びブチル化ヒドロキシトルエン又はそれらの混合物が含まれる。

好ましいｐＨ調節剤には、クエン酸及びクエン酸ナトリウムが含まれる。

好ましい可塑剤には、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート及びトリブチル シトレート又はそれらの混合物が含まれる。

好ましい界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ジエチレングリコールモノ ステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、商標マクロゴル（Ｍａ ｃｒｏｇｏｌ）として売られているポリエチレングリコール類、ポリソルベート 類及びポリビニルアルコール又はそれらの混合物が含まれる。

好ましい浸透増強剤には、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリ ドン、■−ドデシルアザシクローへブタン−２−オン、オレイン酸のような脂肪 酸およびそれらの塩並びにテルペン類又はそれらの混合物が含まれる。

好ましい保湿剤は、グリセロールである。

好ましい局部麻酔薬には、リドカイン、ベンシカイン、リゴカイン、メトカイン 、ブチルアミノベンゾエート及びプロ力イン又はそれらの混合物が含まれる。

装置には、主としてその適用部位における刺激を抑制するために局部麻酔薬が含 まれる。

貯蔵器及び／又は輸送チャンバーを形成するためには、ゲル化剤又は凝固剤を、 適当であるように、溶媒に、適当な半固体又は固体の塊を生じるような量で添加 することによって、別々に、各要素を形成する。それによって得られた混合物を 混合し、使用薬剤に依っては随時加熱して、均一な媒質を製造する。

使用する溶媒は、好ましくは水である。しかしながら、使用溶媒はまた、適当に は、エタノール若しくはステアリルアルコールのようなアルコール、グリセロー ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シリコーン又はそれらの 混合物或いはそれらと水との混合物であってもよい。

貯蔵器の場合には、次いで、薬物及び前記したような任意の佐剤を添加し、そし て得られた混合物を均一になるまで混合する。貯蔵器／輸送チャンバーを形成す る成形塊は、適当なものとして、それ自体知られた態様で、所要の混合物の円板 又は層を形成するように、固体又は半固体の混合物を成形し、カッティングし、 パンチングし又はスライシングすることによって形成される。

本発明による装置で使用するための薬物貯蔵器はまた、チャンバー内に収容され る液体であることもでき、このチャンバーは、使用時に薬物を皮膚へ、存在する ならば輸送チャンバーを随時通して輸送するためのチャンバーと関連した薬物透 析膜を有している。

本発明による装置の場合、経皮的ルートによっては有効量で受動的に通常投与さ れ得ない薬物を投与することができ、又、増加又は減少の意味で、受動的に皮膚 を透過する薬物の投与を制御することができる。

本発明による経皮的投与装置を使用して投与され得る薬物の例には、ニコチン、 サルブタモール及びフィゾスチグミン並びにそれらの塩が含まれる。

本発明による装置で使用するための好ましい薬物は、ペプチド類を含めて、塩基 性化合物及び塩基性塩並びに双性イオン化合物である。

本発明による装置が輸送チャンバーを含んでいる時、該輸送チャンバーは、貯蔵 器内に入っているものと異なった薬物を含むことができる。

本発明の別の実施の態様によれば、貯蔵器内に、多数の電極を配置することがで きる。

本発明による経皮的投与装置は、薬物を該貯蔵器内に又該貯蔵器から選択的に輸 送するように、使用者によって操作できる制御手段を含むことができる。さらに 、本発明による経皮的投与装置は、プログラム作成が可能である。

本発明による経皮的投与装置は、周期的な又は律動的な薬物の投与を達成するた めの手段を含むことができる。

電気回路は、適当には従来の小形又は軽量のバッテリーからなる電源を含んでい る。例えば、従来のソートバッテリー及びマイクロバッテリーが使用されてもよ い。

本発明による経皮的投与装置は、その種々の要素のためのハウジングを有してな る。

好ましくは、貯蔵器、存在するならば輸送チャンバー及び少な（とも一つの電極 は、ハウジング内に取り外しできるように取り付けられるユニットを画定してい る。

本発明による経皮的投与装置がプログラム作成可能であるとき、プログラム作成 可能な制御部材が、対向電極、電源及び電気回路の他の構成部品と一緒にハウジ ング内に置かれる。プログラム作成可能な制御部材は、装置内部の薬物輸送の所 定のモード及びタイミングを達成するのに必要なミクロ電子回路並びにメモリー を含んでなる。

ユニットは、貯蔵器内の活性成分に適用できるプログラムが、作動させられると き、該貯蔵器内の活性成分の制御された輸送を選ばれた時間間隔で生じさせるよ うに、該プログラムを選ぶような態様で、ハウジングとかみ合い可能であるかも しれない。

ユニットは、所要に応じて、−日又は−週に一度又は−日二回でさへ取り換え可 能である。例えば、ある種の薬物のために必要な正しい日々の変動を達成するた めには、装置を一日二回取り換えることが必要であるかもしれない。

ユニットは、適当な態様で、例えば各部品を一緒にクリップで留め、スナップ嵌 め、ネジ取り付け、（さび止め、差し込み結合又はその他の方法で固定すること によって、ハウジングにかみ合わせそして付けるように適応され得る。

ユニットはまた、貯蔵器内に入っている活性成分に適用できるプログラムを選ぶ ように適応された機械的又は電気的接触手段を備えていることも可能であるし、 そのプログラム作成可能制御部材はその活性成分又は各活性成分を含んでいるも のとして識別し又かくして認められた該制御部材は所定の生活規制に応じて輸送 されるべきである。

かくして、ハウジング及びユニットは、各部品のかみ合いで所定のプログラムを 選択する一種以上の協働電気接点を持つことができる。

好ましくは、ハウシングは、活性成分が能動的に輸送され、かくしである一定の 時間で送り出されるということを表示するための手段を含んでいる。

装置はまた、電源が充分でなかったか又は弱かったということを表示するための 手段を含んでいてもよい。

電気回路は、特に、装置が継続的に身につけられていない状況において、活性成 分が送り出される時間であることを患者に警告するアラーム手段を含むことがで きる。

かかるアラーム手段は、使用者にその身体に装置を適用するように指令するブリ ップ（ｂ　Ｉ　ｅ　ｅ　ｐ）のような信号を与える調時回路を含んでなることが できる。

ハウジング又はユニットは、好ましくは、各部品がかみ合い位置にあるときに、 プログラムを活動させるための手段を含む。プログラムを活動させるための手段 は、オン／オフスイッチであり得る。かかるスイッチは、装置が治療される患者 の身体上の本来の位置にあるときにのみ、オン位置へと活動化されるタイプであ ることができる。オン／オフスイッチは、患者の身体に付けたときに、付属手段 によって加えられる圧力によりオン位置へ作動されてもよい。

電気回路は、適当には、貯蔵器内の活性成分の含量を監視しそして表示するため の手段を含んでいる。かかる手段の包含は、活性成分の含量が一定の治療のため の有効量で存在していない場合、装置を使用する治療生活規制を受けている被験 者に警告をするものなのである。

電気回路は、好ましくは、オーバーライディング（ｏｖｅｒｒｉｄｉｎｇ）手段 を含んでおり、それによって被験者は、装置を作動させて、かかる作動が所定の 最大数になるまで、設定時間以外において活性成分を輸送しかつ送り出すことが できる。

好ましくは、ハウジング及びユニットは、それらがかみ合い位置にあるとき、単 一ユニットを形成し、その外面は、使用の際に、時刻を表示する装置（ｔ　ｉｍ ｅ　ｐｉｅｃｅ）の文字盤（ｆａｃｅ）と似たものでありそして単一ユニットは 、身体の手足に装置を適用するためのストラップ又はブレスレッ］・に付けられ 又はそれで取り付けられていいる。

より一般的には、本発明による装置は、従来のようにして、例えば、生体接着手 段、ストラップ、ブレスレット、及び同様な固定手段を含めた接着手段によって 身体に固定されることができる。

ハウジングは、適当には、液晶表示装置（ＬＣＤ）を含んでいる。このＬＣＤは 、上記したような電流、電圧、副時、及びその他の読みを表示してもよい。ユニ ットは、制御回路の制御の下で、電流計及び電圧調節装置をも含んでいてもよい 。後者の回路はまた、皮膚の抵抗を変動するにもかかわず電流を一定に保つガル バノスタット（ｇａｌｖａｎｏｓｔａｔ）をも含んでいてもよい。

本発明による装置は、好ましくは、手首を含めた前腕及びまた足首の屈筋表面に 適用される。一般に、かかる部位は、その部位における皮膚の量のため、薬物投 与のための他の部位に対して、薬物吸収の点からみて個体から個体への最も大き な整合性を示す。血管が、かかる部位における皮膚の表面の近くに見いだされ、 それが体循環への薬物の摂取を容易にする。

貯蔵器及び／又は存在するならば輸送チャンバーも、薬物不浸透性である容器内 に収容され、それによって皮膚の方への薬物の一方向性輸送を確保できる。

本発明を、単に添付図面を参照して、例として与えられた発明の実施の態様につ いての以下の記載によって、さらに説明する。

図面の簡単な説明 図１は、本発明による経皮的投与装置の模式図である（配置ＩＩ）。

図２は、図１に描かれた装置で使用される回路の回路図である。

図３は、以下記載するような制御装置と比較して、本発明による装置についての ニコチン放出プロフィール（ｍｇ）対時間（時間）のグラフ表示である。

図４は、本発明による装置を通る電流密度の、以下記載するような時間（時間） の関数としてのニコチン放出量（ｍｇ）に及ぼす効果のグラフ表示である。

図５は、制御装置と比較した、本発明による装置における、人の角質層を透過す る（ａｃｒｏｓｓ）２０ｍｇニコチン含有円板についての薬物の放出量（ｍｇ） 対時間（時間）のグラフ表示である。

図６は、種々の電流対時間（時間）を使用して、本発明による配置Ｉ型装置にお けるンヤーシャ（Ｓｈａ−３ｈａ）マウスの皮膚を透過するフィゾスチグミンへ ミサルフエート（ｍｇ）の投与を、受動的投与と比較して示すグラフ表示である 。

図７は、種々の電流対時間（時間）を使用して、本発明による配置■型装置にお けるシャーンヤ（Ｓｈａ−３ｈａ）マウスの皮膚を透過するフィゾスチグミンサ リチル酸（ｍｇ）の投与を、受動的投与と比較して示すグラフ表示である。

図８は、図７に関して使われたものと比較して異なった薬物の使用量及び表面積 を用い、種々の電流対時間（時間）を使用して、本発明による配置■型装置にお けるシャーンヤ（Ｓｈａ−８ｈａ）マウスの皮膚を透過するフィゾスチグミンサ リチル酸（ｍｇ）の投与を、受動的投与と比較して示すグラフ表示である。

図９は、種々の電流対時間（時間）を使用して、本発明による配置Ｉ型装置にお ける人の死体の皮膚の全厚を透過するフィゾスチグミン　サリチル酸（ｍｇ）の 投与を、受動的投与と比較して示すグラフ表示である。

図１を参照すれば、寒天ゲル中に均一に分布されている薬物のための貯蔵器１２ 用のハウジング１１と、該薬物を透過せしめる白金網状金網（ジョンソン　マッ トセイ５２メツシュ（Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｍａｔｔｈｅｙ　５２　ｍｅｓｈ）ａッ ト番号第６２５５９０号）の電極１３及びさらに電極１４を含んでいる電気回路 とを有してなり、電極１３が寒天ゲルから構成されてもいる輸送チャンバー１５ から貯蔵器１２を隔てているような、一般に１０で表示されている経皮的投与装 置が示されている。図１に描かれた装置１０は、本明細書において配置ＩＩとし て参照されている型の装置である。

ハウジング１１はまた、適当な回路部品及び回路電源（ｐｏｗｅｒ　５ｕｐｐＩ ｙ）１７と共にプログラム作成可能な制御装置１６をも含んでいる。

電極１３は、リード１８によって、接触ボタン１９を介し、ハウシング１１内の 回路部品へ接続されている。電極１４は、関連接触ボタン２１を有するリード２ ０によってハウジング１１内の回路部品に接続されている白金箔であって、装置 を作動させて貯蔵器１２内に薬物を輸送する時に、回路を完成させるようにさせ る白金箔からなっている。

貯蔵器１２、電極１３及び輸送チャンバー１５は、適当なプラスチック材料のよ うな絶縁材料の表面２３上に配置されたコネクター２２によってハウジング１１ に、取りはずしできるように取り付けできるユニットを規定している。コネクタ ー２２はハウジング１１内て認識位置２４でかみ合い得る。前記ユニットとハウ シング１１とのかみ合ったコネクター２２は、貯蔵器１２内に収容されている薬 物に適用できる一定のプログラムを選択し、そして該プログラムは、作動された とき、薬物の輸送チャンバー１５への所望の輸送をもたらし、かくして受動的拡 散によってその後皮膚への輸送をもたらす。

プログラム作成可能な制御装置１６は、電流計２５と、ガルバノスタット２６と 、電流、電圧及び時間を表示し得る適当なスイッチ配置並びに装置が継続的に身 に付けられていない場合に、薬物が送り出される時間を被験者に警告する可聴ア ラームを備えた計時部品を有するＬＣＤ２７とを含んでいる。装置１６はまた、 貯蔵器１２からなるユニット及びハウシング１１がかみ合った位置にある時に、 プログラムを作動させるためのオン／オフボタン２８並びにオーバーライド（０ ｖｅｒｒｉｄｅ）ボタン２９をも含み、それによって患者が装置を作動して、前 記したように、かかる作動の所定の最大数まで、設定時間以外の時間に薬物を輸 送することを可能にする。

ＬＥＤ　（発光ダイオード）３０もまたユニット１６内に備えられており、装置 の満足な操作を表示し１例えば、薬物が能動的に輸送されるのを表示する。ＬＥ Ｄ３０はまた、電源１７カ坏足し又は弱くなったかどうかを表示し、集成装置内 の薬物含量の表示を与える。

装置１０は、従来の留め金３２の協働要素を自由端に持っているストラップ３１ によって適用部位に付けられている。

装置１０において使用されている回路の主部品は、図２に対応する回路図中に描 かれている。該部品は、次の通りである。

ＰＣ−可聴アラーム手段を含むプログラム作成可能な制御回路ＰＳ　−電源 八　−電流計 Ｇ　−ガルバノスタット ＳＳ　−セレクタースイッチ ０　−オーバーライドスイッチ ＬＣＤ−選択された電流、電圧、時間等の液晶表示ＬＥＤ−薬物の投与、電源の 不足若しくは弱化、又は装置１０内の薬物含量の可視信号 ＲＰ　−認識位置 上記特徴のほとんどは、適当なマイクロチップ内に組み込まれることができる。

生体外研究−配置ＩＩ 本明細書中で配置ＩＩと称す本発明の経皮的投与装置を評価するため、一連の生 体外実験を行った。これらの実験において、ビスキング（Ｖｉｓｋｉｎｇ）（ビ スキングは、商標である）の人工膜及び人の角質層を、市販のフランツ（Ｆｒａ ｎｚ）セル（Ｆｒａｎｚ、Ｔ、Ｊ、（１９７５）；Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍ ａｔｏｌ、６４．１９０）に基づいたガラス製特注拡散セルへの拡散に対するノ くリヤーとして用いた。図１に描かれた経皮的投与装置で使用された型の貯蔵器 、輸送チャンバー、電極、ガルバノスタット及び電流計並びに電圧計からなるア センブリーを、セルの頂部に置き、テフロン（テフロンは商標である）ホルダー によって所定の場所に固定した。

ビスキングを用いた実験の場合、セルの受容体区画室で使用された溶液は、蒸留 水であり、−万人の角質層を用いた実験の場合、ｐ）Ｉ’７．　４のホスフェー ト緩衝液が受容体区画室において使用された。後者の実験において使用されたｐ 　Ｈ７。

４のホスフェート緩衝液は、オルソ燐酸水素二ナトリウム（ＢＤＨ）１４．７ｇ ／ｌ及び燐酸二水素ナトリウム（Ｒｊｅｄｅ　Ｉ−ｄｅＨａｅｎ）２．６６／１ を用いて蒸留水中で調製した。受容体溶液を、星頭状の磁石によって実験の間中 撹拌し、セル流体力学の制御を与えた。

セルを水浴中に浸漬した。その温度は、模擬体温の３７℃に一定に保たれていた 。受容体溶液の試料を、実験の間中、規則正しい間隔で、セルのサイドアーム（ ｓｉｄｅ　ａｒｍ）又は試料口を通して取り出し、そして従来のようにして、新 しい受容体溶液によって交換した。

ビスキング膜を、使用前に蒸留水中で煮沸して膜から不純物を取り除いたビスキ ングチューブ１８／３２の４ｃｍ長さの断片から調製した。

人の角質層の膜を、クリグマン、エイ、エム、及びクリストファース、イー（１ ９６３）アーカイブス　ダーマトロジイ　８８．７０２−７０５　（Ｋｌ　ｉｇ ｍａｎ、Ａ、Ｍ、ａｎｄ　Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ、Ｅ、（１９６３）　Ａｒ ｃｈｉｖｅｓ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　８８，７０２−７０５）の方法に従っ て調製した。角質層及び表皮を、腹部皮膚の全厚の断片から得られた他の皮膚層 から分離し、過剰の皮下脂肪を除いた。残りの組織を６０℃で２分間蒸留水中に 浸漬した。表皮を除くための通常のトリプシン化（ｔｒｙｐｓｉｎｉｓａｔｉｏ ｎ）工程は省略した。これは、角質層が皮膚を通しての薬物の拡散に対する速度 制限バリヤーであることが知られているので、不必要であると考えられた。次い で、角質層を、皮膚側を下にして金網上で引き伸ばし、２５％相対湿度のデシケ ータ−中で一晩乾燥した。乾燥時には、角質層はプラスチック製のサツシェ内に 密封されそして必要になるまで冷蔵庫内に貯蔵された。

ゲルＮｏ、１　（オキソイド社（Ｏｘｏｉｄ　Ｌｔｄ、）ｏブトＮｏ、２３８１ ４７９０）の円板を、蒸留水（２０ｍｌ）に固体４％を加えることによって調製 し、得られた混合物をゆっくりと加熱した。熱時、粘稠溶液を標準寸法のベトリ 皿に注ぎ、硬化させた。直径１．８４ｃｍの円板を切り出して、アセンブリー内 で輸送チャンバーとして使用した。厚さが０．１０−０．４５ｃｍの範囲の円板 について検討した。

アセンブリー内において貯蔵器として役立つ薬物添加円板もまた、薬物を溶解し たＮ０９１ゲルから作製した。薬物添加円板を、輸送チャンバーとして役立つ円 板の場合と同様にして調製した。ただし、加熱工程前に薬物の所要量を添加した 。装置の評価において使用した薬物は、ニコチン（真空蒸留されたもの、ザニコ ブランド　カンパニー、コリライン、カランティ　プリー、ノーサーン　アイル ランド（Ｔｈｅ　Ｎ１ｃｏｂｒａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｏ１ｅｒａｊｎｅ、 Ｃｏｕｎｔｙ　Ｄｅｒｒｙ、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｉｒｅｌａｎｄ））及びサルブ タモール・硫酸　イギリス薬局方（Ｂ、Ｐ、　）であった。横断面積２．６７ｃ ｍ”及び容積１．８１ｃｍ３を有する円板を所望に応じて切断した。サルブタモ ール及びニコチンの両方の場合、薬物は少しの撹拌によって水中に溶解した。

分析法 サルブタモールは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）によって、 拡散セルから取り出された試料中に検出された。

ＨＰＬＣ試料を、ウォーターズ７１２ウイスプ（Ｗａｔｅｒｓ　７１２　ＷＩＳ Ｐ（ＷＩＳＰは商標である））の自動注入器を使用して、μ　ポンダパックＣＩ ８　ランカル−バック（μ　Ｂｏｎｄａｐａｋ　Ｃ，＠　Ｒａｄｉｃａｌ−Ｐ− ａｋ）（Ｂｏｎｄａｐａｋ及びＲａｄ　ｉ　ｃａ　１−Ｐａｋは、商標である） 逆カラム上に注入した。使用した検出法は、ウォーターズ（Ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　 ｓ）モデル４５５−ＬＣＵＶ分光光度計を使用する分光分析法であった。移動相 は、１２ｇ／ｌのＮａＨ□Ｐ０４を含有するアセトニトリル（ラブスキャン（Ｌ ａｂ　５ｃａｎ））（９２：８）からなっていた。流量は、２ｍｌ／ｍｉｎに設 定された。検出波長は、２７６ｎｍに設定された。分析中の試料の注入容量は、 ２０μｍであった。

サルブタモールの濃度を計算するため、ウォーターズ　７４０　データ　モジュ ール（Ｗａｔｅｒｓ　７４０　Ｄａｔａ　Ｍｏｄｕｌｅ）積算計によって、外部 標準法を使用した。この方法を使用すると、６分の保持時間に鋭いピークが観察 された。最もよい分析の精度を得るために、５種の試料の測定の後毎に標準を再 基準化するように、システムをプログラム作成した。

ニコチンの定量は、パイ　ユニカム（ＰＹＥ　Ｕｎｉｃａｍ）ＳＰ８２００ＵＶ ／ＶＩ　Ｓ分光光度計を使用するＵＶ分光分析法によって、２６０ｎｍに設定さ れた検出波長で達成された。

制御アセンブリーは、ａ）貯蔵器からなるアセンブリー（単一ゲルシステム）、 ｂ）輸送チャンバーの上に置かれた貯蔵器からなるアセンブリー（二重ゲルシス テム）及びＣ）貯蔵器と輸送チャンバーとの間に置かれた白金網を備えたこと以 外はｂ）についてのアセンブリーからなっていた。

膜を透過する浸透の研究 サルブタモール及びニコチン両方の制御ｂ）からの放出は、受動システムの放出 プロフィール特性を示した。制御ｂ）を通る投与のための遅れ時間は、輸送チャ ンバーが存在するときの輸送遅延を含めて、制ｔｉｌａ）から得られた値より大 きかった。

輸送チャンバーが薬物の投与を遅延させることによって作動する程度は、そのチ ャンバー内のゲルの厚さの点から説明することができる。ゲルの厚さの減少によ り、ビスキング膜を通る薬物の浸透速度の増加がもたらされる。かくして、輸送 チャンバーの厚さの減少は、薬物輸送の初期速度を増大する。

予期されていたかもしれないが、より高い初期濃度を含有していたゲルから、よ り多量の薬物が放出された。貯蔵器内における薬物濃度の増加はまた、遅れ時間 を減少させるようにも思われた。

二重ゲルシステムを構成する二種のゲルの間に白金網を組み入れると（制御Ｃ） ）、薬物拡散に対する新しいバリヤーがもたらされる。白金が薬物拡散に対する バリヤーとして働いた程度は、網目体の孔径に依存していた。金網のボイド表面 積が大きくなればなるほど、薬物浸透速度が速（なる。二種のゲル間に銅網バリ ヤーを組み入れることもまた、薬物浸透に対するバリヤーとして役立ち、又、薬 物浸透のためのボイド面積の程度が白金網の膜内のものよりも少なかったので、 薬物放出速度は、より大きな程度まで妨害された。

本発明による装置 網と膜バリヤーから最も遠く離れた側に適用された電極との間で貯蔵器を横切る 電位差の印加により、二重ゲルシステムを通る薬物の浸透速度の増加がもたらさ れる。次いで生じる電流により、薬物添加ゲル中の荷電イオンの運動がもたらさ れる。この電解運動のための根拠は、電解についてのファラデーの法則によって 提供される。本発明による装置において、薬物イオンは、貯蔵器を通って、固体 状白金電極から白金網電極へ運ばれる。これにより、ゲル間の界面における薬物 濃度の蓄積がもたらされる。しかしながら、網膜の多孔性のため、電極の表面に 集まるイオンは、初めに添加されていない第ニゲル（輸送チャンバー）内へ浸透 して、その結果、網バリヤーを通りそして未添加ゲル内への薬物の運動を増大せ しめ得る。これは、未添加ゲル内の薬物濃度が制御されかつ維持され得る手段を 与える。ビスキングバリヤーを透過する薬物の実際の拡散が制御され、これは輸 送チャンバー内の最初未添加のゲル中に蓄積された薬物濃度に依存する。

アセンブリーからの薬物の全投与速度（Ｒ，。１．１）は、次のように、電気的 に助けられた速度（Ｒ，、、。）と受動的輸送速度（Ｒ，）との組み合わせによ って記載され得る。

Ｒ１，，１，ｌ　−Ｒ，＋　Ｒｃｌ− 投与の次の段階において膜を通る輸送は、拡散によって生じ、そして膜（即ち、 皮膚りが電気回路の一部を形成する従来のイオン導入性システムの場合における ように電流によっては助けられないということがここで強調されるべきである。

制！［ｌｂ）及びＣ）の両方の比較によって、薬物浸透の増大は、はっきりと明 らかである。三種のシステムのための放出速度は、０．５ｍＡの電流を使用して 、制御ｂ）（−・−）、制御Ｃ）（−ロー）及び本発明による装置（−■−）か ら得られた拡散セルの受容体室中の放出プロフィールの比較である図３に示され ているように、白金バリヤーシステムく二重ゲルシステムく本発明による装置の 順番であるように示されている。

本発明による装置に１５−３．０ｍＡの範囲の電流を印加する効果は、図４に示 されている。電流が増加するにつれて、拡散セルの受容体室中への薬物輸送速度 もまた増加し、そして、単一ゲルイオン導入性システムの場合がそうであるよう に、放出プロフィールは、時間と共に直線になる傾向がある。図４において、曲 線−〇−は０．５ｍＡを表し、曲線−◆−は１．’ＯｍＡを表し、曲線−−−は ２．０ｍＡを表しそして曲線−◇−は３．ＯｍＡを表す。

切除された人の角質層を透過する浸透の研究切除された人の角質層を透過する予 備的研究により、本発明による装置からの薬物浸透においては、ビスキングを使 用して観察された傾向と同様な傾向が示された。すなわち、同じ順番の薬物浸透 が、三種の二重ゲルシステム、即ち制御ｂ）及びＣ）並びに本発明による装置の それぞれについて観察される。２０ｍｇニコチンパッチ（１１，０４ｍｇ／ｍ１ ）（二重ゲルシステムの場合２．２ｍｍの未添加ゲル厚さ）を使用する浸透性の 程度は、事実上ニコチンのゆっ（すした放出を与える（図５）。貯蔵器を通って 流れる０、５ｍＡの電流を生じる電位差の印加により、薬物浸透のほぼ２倍の増 大が得られる。図５において、曲線−口−は制御ｂ）を表し、曲線−◆−は本発 明による装置を表す。薬物添加ゲルを通してより大きな電流を流す効果は、今日 までの研究が０．．５ｍＡの電流の使用に限られていたので、研究される必要が ある。

生体外研究−配置Ｉ 生物膜としてのジャーシャ　マウスの皮膚及び人の皮膚の全厚を、輸送チャンバ ーを持たないもので本明細書中では配置■と称されている本発明の装置と共に使 用して、さらに一連の生体外実験を実施した。条件は、以下記載された場合を除 いて、一般に、配置ＩＩについて実施した生体外研究の場合に述べたようなもの であった。かくして、これらの実験においては、カーボン基材の多孔質電極（３ Ｍ　カンパニー）を使用した。使用した薬物は、ヘミサルフェート又はサリチレ ートとしてのフィゾスチグミンであった。

実験　ａ） 薬物：　フィゾスチグミン　へミサルフエート薬物添加量：　１５．３ｍｇ　（ ＝７．８４ｍｇ／ｍｌ）ビヒクル：　４％寒天／水 表面積：　２．３７ｃｍ２ 受容体溶液二　等強性リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，４膜：　ジャーシャ　マウスの 皮膚 結果は、図６に描かれている。

図６において、曲線口は従来の受動的投与を表しく０．ＯＯｍＡ）　、残りの曲 線は配置Ｉからの投与を表している。曲線◆は０．５ｍＡの電流を表し、曲線■ はＬ　ＯｍＡの電流を表しそして曲線◇は２．０ｍＡの電流を表す。配ＷＩの場 合、１０倍以上の輸送増大が明らかである。

実験　ｂ） 薬物：　フィゾスチグミン　サリチレート薬物添加量：　１９．５ｍｇ（＝１０ ｍｇ／ｍｌ）ビヒクル＝　４％寒天／水 表面積＋　２．３７ｃｍ２ 受容体溶液二　等強性リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，４膜：　ジャーシャ　マウスの 皮膚 結果は、図７に描かれている。

図７において、曲線口は従来の受動的投与を表しく０．ＯＯｍＡ）　、残りの曲 線は配置１からの投与を表している。曲線◆は０．５ｍＡの電流を表し、曲線■ は１．０ｍＡの電流を表しそして曲線◇は２．ＯｍＡの電流を表す。図７から、 薬物の塩の形がサリチレートに変えられたとき、さらに大きな輸送増大が明らか であることが観察される。

実験　Ｃ） 薬物：　フィゾスチグミン　サリチレート薬物添加量：　３０ｍｇ　（＝１０ｍ ｇ／ｍ＋）ビヒクル：　４％寒天／水 表面積：　７．ＱＱｃｍ２ 受容体溶液二　等強性リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，４膜：　ジャーシャ　マウスの 皮膚 結果は、図８に描かれている。

図８において、曲線口は１．４７５ｍＡの電流を表し、曲線◆は２．９５０ｍＡ の電流を表し、曲線■は４．５２５ｍＡの電流を表す。実験ｂ）に比較して、実 験Ｃ）において使用された条件の下では、さらに相対的な輸送の増大が明らかで ある。

実験　ｄ） 薬物：　フィゾスチグミン　サリチレート薬物添加量：　１９．５ｍｇ　（＝１ ０ｍｇ／ｍ＋）ビヒクル：　４％寒天／水 表面積：　２．３７ｃｍ” 受容体溶液二　等強性リン酸塩緩衝液、ｐＨ７，４膜：　人の死体の皮膚の全厚 結果は、図９に描かれている。

図９は、従来の受動的輸送（曲線口（０，ＯＯｍＡ））と比較したときの配置■ からのフィゾスチグミンの投与の増大を示している。図９において、曲線◆は０ ．５ｍＡの電流を表し、曲線■は１．０ｍＡの電流を表しそして曲線◇は２゜Ｏ ｍＡの電流を表す。

実験は、シャーンヤ　マウスの皮膚が人の皮膚の全厚によって置き換えられたと きに、配置■もまた効果的であったということを示している。

本発明は、上記実施の態様に制限されないし、発明の範囲から離れることなく改 質及び／又は変動がなされてもよい。

ＦＩＧ、　４ ＦＩＧ、　５ 時間（時間） ＦＩＧ、　８ 時間（時間） ＦＩＧ、　９ 国際調査報告 、　＋＋−＋　ＰＣＴ／ＩＥ　９２１０００２１

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．薬物のための貯蔵器と、該貯蔵器から輸送のための皮膚の方へ制御された態 様で薬物を能動的に輸送するように操作できる電極システムを含む電気回路とを 有してなり、該皮膚が該電気回路の一部でなく、又薬物が、皮膚への該能動的輸 送の間、該電極システムの電極を通過することを特徴とする薬物を皮膚へ制御し て投与するための経皮的投与装置。
2. ２．装置が該薬物を浸透せしめる電極を含んでいる請求の範囲１項記載の経皮的 投与装置。
3. ３．電極が多孔質金属材料からなる請求の範囲１又は２項記載の経皮的投与装置 。
4. ４．電極が金属網からなる請求の範囲３項記載の経皮的投与装置。
5. ５．電極が金属材料織布からなる請求の範囲３項記載の経皮的投与装置。
6. ６．電極が金属積層品からなる請求の範囲３項記載の経皮的投与装置。
7. ７．金属が白金、銀又は被覆若しくは未被覆金属合金から選ばれる請求の範囲３ −６項のいずれか一項に記載の経皮的投与装置。
8. ８．電極が炭素シートからなる請求の範囲２項記載の経皮的投与装置。
9. ９．装置がゲートとして機能し、開放条件で該薬物を浸透せしめ又閉鎖条件で該 薬物をほとんど浸透しない電極を含む請求の範囲１項記載の経皮的投与装置。
10. １０．ゲートの操作が電極の組成によって決められる請求の範囲９項記載の経皮 的投与装置。
11. １１．ゲートの操作が電極の構造によって決められる請求の範囲９項記載の経皮 的投与装置。
12. １２．装置がポリマー材料からなる電極を含む請求の範囲１、２、９及び１０項 のいずれか一項に記載の経皮的投与装置。
13. １３．ポリマー材料がイオンドーピングを受けやすい請求の範囲１２項記載の経 皮的投与装置。
14. １４．ポリマー材料がイオン交換性を有する請求の範囲１２項に記載の経皮装置 。
15. １５．電極が該貯蔵器の幅にかかっている請求の範囲２−１４項のいずれか一項 に記載の経皮的投与装置。
16. １６．該貯蔵器から離れた電極の表面が使用時に皮膚と接触して置かれている請 求の範囲１５項記載の経皮的投与装置。
17. １７．電極が該薬物用貯蔵器と輸送チャンバーとの間に配置されている請求の範 囲２−１５項のいずれか一項に記載の経皮的投与装置。
18. １８．貯蔵器が薬物を貯蔵のために分布している材料の成形塊から形成されてい る請求の範囲１７項記載の経皮的投与装置。
19. １９．輸送チャンバーが貯蔵器と同じ材料で構成されている、請求の範囲１７項 に依存する場合の請求の範囲１８項記載の経皮的投与装置。
20. ２０．輸送チャンバーが該貯蔵器を構成する材料と異なる材料で構成されている 請求の範囲１７項に依存する場合の請求の範囲１８項記載の経皮的投与装置。
21. ２１．貯蔵器と輸送チャンバーとのそれぞれの材料がゲルである請求の範囲１８ −２０項のいずれか一項に記載の経皮的投与装置。
22. ２２．ゲル材料が、植物抽出物、ゴム、合成若しくは天然多糖類、ポリペプチド 類、アルギネート類及び合成ポリマー類又はそれらの混合物から選ばれたゲル形 成剤から形成される請求の範囲２１項記載の経皮的投与装置。
23. ２３．ゲル形成剤が寒天又はカラギーナンである請求の範囲２２項記載の経皮的 投与装置。
24. ２４．薬物が、経皮的ルートによって受動的に通常投与され得ないものである前 記請求の範囲のいずれかに記載の経皮的投与装置。
25. ２５．薬物がサルブタモールである前記請求の範囲のいずれかに記載の経皮装置 。
26. ２６．薬物がニコチンである請求の範囲１−２３項のいずれか一項に記載の経皮 的投与装置。
27. ２７．輸送チャンバーが貯蔵器内に含まれたものと異なる薬物を含む請求の範囲 １７項に依存した場合の前記請求の範囲のいずれかに記載の経皮的投与装置。
28. ２８．多数の該電極が該貯蔵器内に配置されている請求の範囲２−１４項及び１ ７−２７項のいずれか一項に記載の経皮的投与装置。
29. ２９．装置が、該貯蔵器内に又該貯蔵器から薬物を選択的に輸送するように、使 用者によって操作できる制御手段を含む前記請求の範囲のいずれかに記載の経皮 的投与装置。
30. ３０．プログラム作成可能である前記請求の範囲のいずれかに記載の経皮的投与 装置。
31. ３１．薬物の周期的又は律動的投与を達成するための手段を含む前記請求の範囲 のいずれかに記載の経皮的投与装置。