JPH0733719A - 生体影響力のあるカルボン酸のソフトな三級アミンエステル - Google Patents
生体影響力のあるカルボン酸のソフトな三級アミンエステルInfo
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化２４】
又は
【化２８】
〔Ｒ−ＣＯＯ及びＯＯＣ−Ｒ´−ＣＯＯは、それぞれ生
体影響力のあるモノカルボンサン及びジカルボン酸のア
ルシオキシ残基であり、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ
一価の残基を表わすか、又はＲ1 及びＲ2 は結合して−
ＮＲ1 Ｒ2 が一つの二級窒素原子を含有する飽和又は不
飽和の複素環式化合物の残基を表す。〕で表される化合
物、及び上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体。 【効果】この化合物は温血動物に投与された場合に誘導
された元の酸に特徴的な生体影響力のある（例えば薬理
学的な）応答を誘引し、更に良好な二相的な溶解性を有
するものとして特徴付けられ、親化合物よりも刺激が少
なく、生物学的膜例えば皮膚、腸、頬あるいは直腸の粘
膜などの透過性に優れている。
体影響力のあるモノカルボンサン及びジカルボン酸のア
ルシオキシ残基であり、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ
一価の残基を表わすか、又はＲ1 及びＲ2 は結合して−
ＮＲ1 Ｒ2 が一つの二級窒素原子を含有する飽和又は不
飽和の複素環式化合物の残基を表す。〕で表される化合
物、及び上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体。 【効果】この化合物は温血動物に投与された場合に誘導
された元の酸に特徴的な生体影響力のある（例えば薬理
学的な）応答を誘引し、更に良好な二相的な溶解性を有
するものとして特徴付けられ、親化合物よりも刺激が少
なく、生物学的膜例えば皮膚、腸、頬あるいは直腸の粘
膜などの透過性に優れている。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規且つ有用な生体影響力を有
するカルボン酸の生物学的に活性な誘導体に関する。特
に、本発明は１個又は２個のカルボン酸官能基を含有す
る生体影響力のある化合物の新規なソフトな三級アミン
エステル誘導体に関する。カルボン酸官能基を含有する
広範囲の各種化合物が生物学的に活性であることは公知
である。例えば、その様な構造はインドメタシン、アス
ピリン、ナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症／非
麻酔性鎮痛剤、セファロスポリン抗生物質、例えばセフ
ァメタゾール、セファゾリン、セファレキシンなど、ア
ンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリンなどのペニシ
リン抗生物質、並びに各種性質及び構造を有するその他
の化合物（例えば抗高血圧剤であるカプトプリル、末梢
デカルボキシラーゼ抑制剤であるカルビドパ、抗腫瘍剤
であるクロランブシル、プロスタグラジン類Ｅ1 、Ｅ2
及びＦ2 α、及びその他多数の化合物）に特徴的なもの
である。 【０００２】しかしながら、その様な従来技術の化合物
がある種の内在的な欠点、特に投与に際しての深刻な生
体的利用性及び生理学的利用性の問題によって特徴づけ
られていることも又公知である。その様な利用性が少な
いことは部分的に生理学的pHにおけるカルボン酸官能基
の相当なイオン化に帰することができ、その結果として
これらの化合物が脂質−水障壁膜を通しての吸収が貧弱
であり、刺激を与えるという事実が生ずる。この様に、
それらの従来技術の化合物に内在する欠点を有しない公
知の生体影響力を有する酸の新規な誘導体の必要性が明
らかに存在する。 【０００３】一般式Ｉのある種の化合物に構造的に関連
する幾つかの化合物が文献上報告されている。即ち、ベ
ーム（Bohme)及びバックハウス（Backhaus）はLiebigs
Ann.Chem. １９７５、１７９０〜１７９６及びLiebigs
Ann. Chem.１９７５、１９５２〜１９５５においてアシ
ル基が 【化３１】 あるいは 【化３２】 及びアルキル基がそれぞれメチルであるアシルオキシメ
チル（ジアルキルアミン）類を記載している。ホルツ
（Volz）及びルフティ（Ruchti）はLiebigs Ann.Chem.
１９７７、３３〜３９において次の構造を有する化合物
について記載している。 【化３３】 （式中Ｒ″はＤ、Ｈ3 、ＣＤ3 、Ｃ6 Ｈ5 、Ｃ6 Ｈ5 −
ＣＨ2 ＯＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃｌ及びＣＨＣｌ2 である）。
又、Advances in Organic Chemistry 、Ｅ．Ｃ．Taylor
編第９巻パートＩ、John Wiley ＆ Sons 、Inc.の“Im
inum Salts in Organic Chemistry ”、Ｈ．Bohme 及び
Ｈ．Ｇ．Vrehe 編において、アシル基がアセチル、クロ
ロアセチル、トリフロロアセチル及びトリクロロアセチ
ルであるアシルオキシメチル（ジメチルアミン類）が記
載されており、並びに次式の化合物が記載されている： 【化３４】 及び 【化３５】 しかしながら、これらの刊行物はその中に記載された化
合物の用途については何も開示していない。文献内には
それらの化合物が医薬的その他の生体影響力を有する用
途があることについて、あるいは、それらがその親の酸
に対する極めて有利な導出系統（delivery systems）で
あるということについては何等の開示も如何なるヒント
も与えられていない。又、多くの従来技術の化合物、例
えばジメチルアミン類は極めて不安定であり、精製が困
難であるので、本発明の目的のためには不満足なもので
ある。しかるに、明らかにこれらの化合物を安定化する
ための方法を見出す計画的な追求になされていなかっ
た。 【０００４】本発明の一つの目的は、通常の生体影響力
のあるカルボン酸の新規な誘導体を提供することであ
り、これらの誘導体は温血動物に投与された場合に誘導
された元の酸に特徴的な生体影響力のある（例えば薬理
学的な）応答を誘引し、更に良好な二相的な溶解性を有
するものとして特徴付けられ、親化合物よりも刺激が少
なく、生物学的膜例えば皮膚、腸、頬あるいは直腸の粘
膜などの透過性にすぐれている。 【０００５】本発明のもう一つの他の目的は、親化合物
よりも高度の生物学的利用可能性を与えることのできる
通常の生体影響力のあるカルボン酸のその様な誘導体を
提供することである。 【０００６】本発明の別の目的は、酸性条件下において
は（例えば体内に吸収前あるいは吸収の際）極めて安定
であるが、それらが全身的な循環及びより塩基性の条件
（即ち、より高いpH水準）に到達すると容易に生体内で
分解して所望の生物学的効果を達成する通常の生体影響
力のあるカルボン酸のような誘導体を提供することであ
る。 【０００７】本発明の更に別の目的は、性質が“ソフ
ト”である。即ち、生体内において所望の治療的（ある
いはその他の所望の生体影響力のある）役目を果した後
は本質的に非毒性の部分に分解されることによって特徴
付けられる、通常の生体影響力のあるカルボン酸のその
ような誘導体を提供することである。本発明のその他の
目的、特徴及び利点は以下の本発明の詳細な説明より当
業者に明らかとなるであろう。 【０００８】前記目的、特徴及び利点は下記一般式の新
規化合物： 【化３６】 〔式中、Ｒ−ＣＯＯ−は生体影響力のあるモノカルボン
酸のアシルオキシ残基（但しＲ−ＣＯＯ−はギ酸、酢
酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸、ジクロロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸あるいはクロロ
安息香酸のアシルオキシ残基ではあり得ない）であり、
Ｙ及びＹ′は同種又は異種のいずれでもよく、各々水素
あるいは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ1 及びＲ
2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭素数１〜１
０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素
数６〜１０のアリール基、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、炭素数２〜
１０のアルキニル基、アラルキル基、アルカリール基、
アラルケニル基、アラルキニル基、アルケニルアリール
基又はアルキニルアリール基（但し、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル及びアリール部分は上記と同じ）、あ
るいは上記アルキル、アルケニル、アリール、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、
アルカリール、アラルケニル、アラルキニル、アルケニ
ルアリール及びアルキニルアリール基の一つの置換誘導
体であり、該誘導体は１以上の置換基を有し、その置換
基の各々はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ8 アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルカノイル
オキシ、ハロ、シアノ、Ｃ2 〜Ｃ9 カルブアルコキシ、
Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルチオ、ニトロ、１以上のハロ置換基
を有するＣ1 〜Ｃ8 ハロアルキル、アルキル部分が各々
１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、カルザ
キシ、アルキル部分が各々１〜８個の炭素原子を有する
ジアルキルカルバミル及びＣ1 〜Ｃ8 アルキルスルホニ
ルよりなる群から選ばれたものであり、或いはＲ1 及び
Ｒ2 は結合して−ＮＲ1 Ｒ2 が一つの二級窒素原子を含
有する飽和又は不飽和の異項環式化合物の残基を表わす
ものであり、及びＲ3 は水素、Ｒ1 ′、 【化３７】 カルボキシ 【化３８】 −ＣＨ2 ＯＣＯＲ1 ′、−ＣＨ2 ＯＮＯ2 −、ＣＸ3 、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、シアノ、カルバミル、又はＣ2 〜Ｃ9 アルキルカル
バミル（但しＲ1 及びＲ2 は上記と同じであり、ｘはＣ
ｌ又はＢｒであり、及びＲ1 ′は上記Ｒ1 の定義に含ま
れる任意の基である）〕： 【０００９】下記一般式を有する新規化合物： 【化３９】〔式中−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−は生体影響力のあるジ
カルボン酸のジ（アシルオキシ）残基であり、二価の−
ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−残基の各末端に結合した基は各
々同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ1 、Ｒ2 、−ＮＲ1
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ及びＲ1 ′は上記一般式Ｉに関する定義
と同義である〕：及び式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の
非毒性の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体に
よって達成される。 【００１０】本発明において用いられる「非毒性の医薬
的に許容可能な酸付加塩」という用語は式（Ｉ）及び
（ＩＩ）の選択された化合物と非毒性の無機あるいは有
機酸との反応によって形成された非毒性のこれらの化合
物の酸付加塩を一般的に包含する。例えば、これらの塩
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸などの無機酸から得られた塩、及び酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ
モイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ
ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ
ァニル酸、フマール酸、メタンスルフォン酸、トルエン
スルフォン酸などの有機酸から作られた塩などが含まれ
る。これらの塩は典型的な方法によって形成することが
できる。 【００１１】本発明において用いられる「Ｎ−酸化体」
という用語は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の選ばれた化合物の
非毒性の医薬的に許容可能なＮ−酸化体を包含する。こ
れらのＮ−酸化体は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の選ばれた化
合物を適当な酸化剤例えばｍ−クロロ過安息香酸あるい
は酸化水素などを用いてジクロロメタン、ベンゼン又は
クロロホルムのような適当な不活性溶媒中で０℃〜室温
において１〜８時間酸化を行った後常法によって単離さ
れることによって調製される。 【００１２】本発明において用いられる任意の生体影響
力のあるモノカルボン酸について用いられている「アシ
ルオキシ残基」という用語は分子の−ＣＯＯＨ部分から
水素原子を除去した後に残る生体影響力を有する親化合
物の部分を表示するものである。同様に、生体影響力を
有するジカルボン酸について本発明において用いられて
いる「ジ（アシルオキシ）残基」という用語は分子の−
ＣＯＯＨ部分のそれぞれから水素原子を除去した後に残
る生体影響力を有する親化合物の部分を表示するもので
ある。 【００１３】式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ1 、Ｒ2
及び−ＮＲ1 ／Ｒ2 によって包含される基に関して本明
細書中において下記の定義が適用可能である。本発明に
おいて用いられる「一つの二級窒素原子を含有する飽和
又は不飽和異項環式化合物の残基」という表現は二級窒
素から水素原子を除去した後に残る異項環化合物Ｈ−Ｎ
Ｒ1 Ｒ2 の部分を示すものである。この様に「一つの二
級窒素原子を含有する飽和あるいは不飽和異項環式化合
物」という用語は環内に１以上のヘテロ原子を含有し任
意にフェニル、ベンジル及びメチルのような置換基を有
する飽和単環式化合物及び１以上の環ヘテロ原子を含有
し任意に１以上のメチル基によって置換されている不飽
和の一及び二環系統が包含されている。いずれの場合に
も、置換基及び二重結合が存在する場合には、それらの
置換基及び二重結合の配置は残基−ＮＲ1 Ｒ2 が得られ
た親の異項環化合物が式ＨＮＲ1 Ｒ2 であるような位
置、即ち親化合物は常に第二級窒素原子である一つのＮ
を含有するような位置になければならない。親の異項環
化合物が１以上の窒素原子を含有する場合には一つ窒素
は二級窒素でなければならず、他の窒素は三級でなけれ
ばならない。いずれの場合にも親化合物は他のヘテロ原
子、例えば、イオン及び／又は酸素を含有することがで
きる。−ＮＲ1 Ｒ2 によって包含される飽和単環式異項
環化合物の残基の具体例としてはモルホリノ、パーヒド
ロ−１，２，４−オキサチアジン−４−イル、１−ピロ
リジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
ミノ、４−フェニルピペリジノ、２−メチル−１−ピラ
ゾリジニル、３−メチル−１−イミダゾリジニル、４−
ベンジルピペリジノ及び４−フェニル−１−ピペラジニ
ルなどが挙げられる。−ＮＲ1 Ｒ2 によって表わされる
不飽和単環式及び二環式異項環系統の残基の具体例とし
ては１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリ
ル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、１−イ
ンドリル２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１
−イル、及び７−プリニルのような基が挙げられ、並び
にピラゾリン、ピロリン及びイミダゾリンなどの化合物
から導かれる基であって、一つの二級窒素原子がある、
例えば下記の式で表わされるような基が挙げられる： 【化４０】 更に、前記不飽和の単環式及び二環式異項環化合物は任
意に１以上のメチル基で置換されていてもよい。 【００１４】本発明において用いられる「アリール」と
いう用語はフェニル及びナフチルによって例示すること
ができる。 【００１５】更に本明細書中において次の具体例が適用
可能である。即ち、アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル及びブチル並びにその分岐異性体並びに
「アルキル」が４個以上の炭素原子を含む場合には、そ
れらの直鎖及び分岐鎖高級同類化合物が含まれる。アル
ケニル及びアルキニル基もまた直鎖あるいは分岐鎖のも
のでよく、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、エチ
ニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。シクロ
アルキル及びシクロアルキニル基の例としてはシクロペ
ンチル、シクロヘキシル及びシクロペンテニルなどが挙
げられる。アラルキル、アラルケニル及びアラルキニル
基などは −アルキレン−アリール −アルケニレン−アリール 及び −アルキニレン−アリール のような型のものであり、こゝにおいてアリールは上記
定義のものであり、アルキレン、アルケニレン及びアル
キニレン部分は１０個以下の炭素原子（好ましくは６個
以下）を含有し直鎖あるいは分岐鎖のいずれでもよい。
アルキレン部分の典型例としてはメチレン、エチレン、
プロピレン、トリメチレン、１，２−ブチレン、２，３
−ブチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。又、ア
ルケニレン及びアルキニレン部分の具体例としてはビニ
レン、エチニレン、ブテニレン及びブチニレンなどが挙
げられる。更に又、アルコキシ、アルカノイル、アルカ
ノイルオキシ、カルブアルコキシ、アルキルチオ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルカルバミル、アルキルスルホ
ニル及びアルキルカルバミル基はそれぞれ次の型のもの
であり、 【化４１】 それぞれの場合のアルキル基は１〜８個の炭素原子を有
する。 【００１６】本発明の化合物が誘導されると考えること
ができる生体影響力のあるカルボン酸は極めて多数であ
る。要するに、本発明者が見出したことは、１個あるい
は２個のカルボン酸官能基を含有し、生物学的に活性な
任意の化合物が本発明によって有利に式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）の対応する化合物及びそれらの薬学的に許容可能な
酸付加塩及びＮ−酸化体に誘導することができ、それら
の親の酸に比べて改良された生体利用性に関して上記の
如き利点を示すということである。しかしながら、式
（Ｉ）及び（ＩＩ）で表わされる化合物のうち低いｐＫ
ａ値を有するものが好ましく、例えばイミダゾール、ピ
ラゾール、ピロールなどの塩基性の低いアミン類から得
られた化合物が安定性が向上し且つ生体的利用性が大き
いので好ましい。比較的低いｐＫａ値（従って改良され
た安定性及び生体的利用性）を有する本発明のその他の
好ましい誘導体は−ＮＲ1 Ｒ2 部分が高度に塩基性のア
ミン、例えばジメチルアミン、モルホリンなどから誘導
されたものである式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を先ず
調製し、次いで、得られた式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合
物のＮ−酸化体を形成することによって作ることができ
る。又、以下の説明及び実施例より明らかな如く、親の
カルボン酸が（カルボキシ基の他に）ソフトな三級アミ
ンエステルを形成する反応の最中に保護されなければな
らない反応性部分を含む場合がある。これらの保護基は
引続いて除去され、本発明の望ましい化合物を与える。 【００１７】本発明によって誘導化することのできる生
体影響力を有するカルボン酸の一つの重要な群は非ステ
ロイド系の抗炎症／非麻酔性、鎮痛／解熱剤よりなるも
のである。この群の中で特に重要なものはインドメタシ
ン、アスピリン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ス
リンダック、イブプロフェン、トルメチン、ジフルニザ
ール、フルルビプロフェン、インドプロフェン、メフェ
ナム酸、フェンクロズ酸、ケトプロフェン、アルクロフ
ェナック、ブクロキス酸、メクロフェナム酸、フルフェ
ナム酸、シンコフェン、ボルタレン、シンメタシン、イ
ブフェナック、フロブフェン、フェンクロフェナック、
プロドール酸、ピルプロフェン、オキソプロジン、クロ
ニキシン、フルプロフェン、フルチアジン、サリチル
酸、ニフルム酸、クロメタシン、フルフェニザール、サ
ルサレート及びフルニキシンなどである。この群に属す
る他の酸即ち抗炎症鎮痛及び／又は解熱特性を有する非
ステロイド系酸としては例えばｏ−（カルバモイルフェ
ノキシ）酢酸、サリチルサリチル酸及びサリチル硫酸な
どがあることは当業者に明らかであろう。又、この群の
いくつかのものは他の目的、例えばリューマチ性熱、及
びその他の種類の関節炎、例えば表皮剥離などの治療に
有用であることが知られている。 【００１８】誘導化して本発明の化合物を形成すること
のできる生体影響力を有するカルボン酸の１つの重要な
群はセファロスポリン抗生物質よりなるものである。一
般的にこの群の抗菌剤は次の骨格構造を有し 【化４２】 遊離の原子価は得られる化合物の抗生／抗菌特性に悪影
響を及ぼさない各種の置換基によって満たされるもので
ある。適当な置換基は当業者に公知のものであり、以下
に述べる特別のセファロスポリンの公知の構造から直ち
に明らかになるものである。この群の特に重要なものと
しては、セフメタゾール、セファゾリン、及びセファレ
キシンである。この範疇に含まれるその他の親カルボン
酸の具体例としては、セフオキシチン、セファセトリ
ル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポ
リンＣ、セファロチン、セファマイシンＡ、セファマイ
シンＢ、セファマイシンＣ、セファピリン及びセファラ
ジンがある。更にその他の適当な親酸は当業者には明ら
かであろう。 【００１９】本発明の化合物を誘導形成することのでき
る生体影響力を有するカルボン酸の更に別の群はペニシ
リン抗生物質よりなるものである。一般的に、この抗菌
あるいは抗微生物剤の群は次の骨格構造によって特徴付
けられ 【化４３】 遊離の原子価は得られる化合物の抗生特性に悪影響を及
ぼさない置換基によって満たされるものである。適当な
置換基は当業者によって公知のものであり以下に述べる
特別のペニシリンの公知の構造よりまた明らかとなるも
のである。この群の親酸の中で特に注目すべきものはア
ンピシリン、アモキシシリン及びヘタシリンある。その
他の重要なこの範疇に含まれる親酸としては、カルフェ
シリン、カリンダシリン、カリベニシリン、アミルペニ
シリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン酸、クロメ
タシリン、クロキサシリン、シクラシリン、メチシリ
ン、ナフシリン、２−ペンテニルペニシリン、ペニシリ
ンＢＴ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、
ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、クロロ
ブチンペニシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリ
ン、ヘプチルペニシリン及びメタンピシリンなどが挙げ
られる。しかしながら、こゝに掲げられたものは網羅的
なものではなく、この範疇のその他の酸も当業者には明
らかであろう。 【００２０】生体影響力のある親カルボン酸のもう一つ
の重要な群はアミノ酸及び構造的に関連した化合物であ
る。特にこの群で重要なものとしては鎮痙剤であるＧＡ
ＢＡ（γ−アミノ酪酸）、抗高血圧剤であるカプトプリ
ル、末梢デカルボキシラーゼ抑制剤でありレボドパと組
合わされて振せん麻痺の治療に用いられるカルビドパ、
抗高血圧剤であるメチルドパ、Ｌ−体がチロイドホルモ
ンとして用いられ、Ｄ−体が抗コレステロール血症とし
て用いられるチロキシン、抗コリン作用剤及び抗振せん
麻痺剤であるレボドパがある。この群の更にその他の構
成員としては栄養剤でありアミノ酸欠乏症の治療に食事
補助剤あるいは化粧品の浸透補強剤として用いられる天
然アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、システィ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、チロシン、シスチン、ヒスチジン、リジン、
アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒドロキシリジ
ン）；シスチン尿症におけるシスチン分泌を減少するた
め並びにリューマチ性関節炎の治療に用いられるペニシ
ラミン：抗結核剤であるｐ−アミノサリチル酸；アンチ
リケッチア試薬、日光遮蔽剤並びにエステル形態の場合
には局部麻酔薬であるパラアミノ安息香酸；気分高揚剤
及び鎮静剤である４−アミノ−３−フェニル酪酸：薬品
あるいは微量鉱物の過剰投与による複雑な症状を治療す
るためのグルタチオン；補助食事のビタミン欠乏に用い
られるパンガミン酸（ビタミンＢ15）；抗腫瘍剤である
クロランブシル；日光遮蔽剤である４−（ジメチルアミ
ノ）安息香酸；筋肉弛緩剤であるバクロフェン；抗コレ
ステロール症及び痛風抑制剤であるベンズマレセン；ペ
ニシリン治療における補薬であるｐ−（ベンジルスルホ
ンアミド）安息香酸；抗不整脈剤であるカポベン酸；利
尿剤及び抗高血圧剤であるフロセミド；Ｂビタミンコン
プレンクスの構成成分であり、食事補助剤あるいはビタ
ミン欠乏症を治療するのに有用な必須食事成分であるパ
ントテン酸；及び尿酸排泄剤であるプロベニシドなどが
挙げられる。しかしながら、上記の如く掲記されたもの
は単に例示にすぎず、この群によって含まれる用途の種
類あるいは特別の化合物を限定する趣旨のものではな
い。 【００２１】本発明の化合物が誘導されることができる
と考えられる他のもう一つの親酸の群は必要とされるカ
ルボン酸基を環状あるいは側鎖の一部に有する位置に３
個あるいはそれ以上の環を有する生体影響力を有する芳
香族異項環式化合物であり、例えばピリジン、プテリジ
ン、ナフトリジン、ピリミジン、プリンなど、並びにこ
れに対応する部分的あるいは完全に飽和された異項環化
合物である。各異項環には１個、２個あるいはそれ以上
の同種又は異種のヘテロ原子（Ｎ、ＳあるいはＯ）が存
在しうる。しかしながら、ヘテロ環原子を含有する少な
くとも一つの環が存在する限りにおいて、炭素環（例、
シクロヘキサン、ベンゼン等）も又存在することができ
る。この群の生体影響力を有する酸の代表例としては抗
腫瘍剤及び代謝拮抗剤であるメトトレキセート；縮瞳
剤、駆虫剤あるいは副交換神経作用剤であるアレカイチ
ン；膀胱炎の治療に用いることのできる抗菌剤であるナ
リジクス酸；食事補助剤及び犬におけるペラグラ様病気
の治療に有用な酵素助因子ビタミンであるニコチン酸
（ナイアシン）；エステル化された形態において抗コリ
ン作用性の９−キサンテンカルボン酸；増血性ビタミン
である食事補助剤あるいは巨赤芽球貧血の治療に有用な
フォリン酸；フォリン酸拮抗物質に対する解毒剤として
有用なフォリニン酸；心理模倣薬であるリゼルギン酸；
尿酸排泄剤であるオロチン酸；利尿剤、平滑筋弛緩剤、
心臓刺激剤及び血管拡張剤である１−テオブロミン酢
酸、利尿剤、心臓刺激剤、平滑筋弛緩薬である７−テオ
フィリン酢酸；ビオチン欠乏症候群を防止するのに有用
な成長因子であるビオチン；抗腫瘍剤であるミコフェノ
ール酸；肝臓病およびテング茸中毒の治療に有用なチオ
クチン酸；及び化粧品組成物に有用な湿潤剤であるピロ
グルタミン酸などが挙げられる。勿論、こゝに掲げられ
たものはこの群の用途あるいは化合物を網羅しているも
のではない。 【００２２】本発明によって誘導化することのできる生
体影響力を有する酸の更にもう一つの重要な群は、プロ
スタグランジン類（プロスタン酸の誘導体）、それらの
前駆体、それらの代謝産物及び構造的に関連した合成化
合物である。特に、この群の中で注目すべきものは、Ｐ
ＧＥ1 及びＰＧＦ2 α、及び堕胎薬、平滑筋刺激剤及び
血管拡張剤であるＰＧＥ2 のようなプロスタグランジン
類；血小板の凝集を促進し平滑筋を収縮させるトロンボ
キサンＡ2 （ＴＸＡ2 ）のようなトロンボキサン類及び
凝集を抑制し平滑筋を弛緩させるプロスタサイクリン
（ＰＧＩ2 ）などが挙げられる。トロンボキサン類及び
プロスタサイクリン類は血圧のコントロール、動脈硬
化、脈拍及び心臓病において興味あるものである。その
他のこのグループの化合物及び用途については当業者に
明らかであろう。 【００２３】もう一つの生体影響力を有する親カルボン
酸はステロイド類あるいは二環式テルペン炭化水素のよ
うな炭素環系統よりなるものである。具体的には、その
ような親酸としては抗生物質であるセファロスポリンＰ
1 ；胆汁分泌促進剤であるコール酸；抗生物質であるフ
シジン酸及び胆汁促進剤であるフェロゲンなどが挙げら
れる。この群に含まれるステロイド類の中で２１−位が
エステル化された場合に抗炎症剤として有用な特に好ま
しい親酸の種類は下記の式によって表わされる化合物で
ある。 【化４４】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は−ＯＣＯＲ8 （但し、Ｒ8 はＣ
1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又はフェニル）、Ｒ7
は水素、ヒドロキシあるいは−ＯＣＯＲ8 （Ｒ8 は上記
と同じ、但しＲ6 がヒドロキシ又は−ＯＣＯＲ8 の場合
は、Ｒ7 が水素以外のものであり、Ｒ6 、Ｒ7 は結合し
て下記構造で表わされる型の二価の基を形成する。 【化４５】 （但しＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１、２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕。 【００２４】式（ＩＩＩ）のカルボン酸の特に好ましい
群はＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＺで表わされる構造式
の変数及び点線及び波線が公知のヒドロコーチゾン、ベ
ータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ドリ
アムシノロン、フルオコルトロン、コルチゾン、フルド
ロコルチゾン、クロロプレドニゾン、フルメタゾン、フ
ルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾ
ロン、パラメタゾン、プレドニゾン、フルランドレノロ
ンアセトニド、アムシナファール、アムシナフィド、ク
ロコルトロン、デソニド、デソキシメタソン、ジフルプ
レドネート、フルニソリド、フルオシノロンアセトニ
ド、トリアムシノロンアセトニド、ベータメタゾン１７
−ベンゾエート及びベータメタゾン１７−バレレートよ
りなる群から選ばれた抗炎症性ステロイドと同一のもの
である。式（ＩＩＩ）の化合物のもう一つの好ましい群
はＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｚで表わされる構造変数及び点線
及び波線が公知のヒドロコーチゾン、フルドロコーチゾ
ン、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、デキサメタ
ゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、ミプレドニ
ゾン、メチルプレドニゾロン、パラミタゾン及びプレド
ニゾロンより選ばれた群からなる抗炎症ステロイドと同
一であり、及びＲ7 が−ＯＣＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ
特に好ましくはＲ8 がＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ3 Ｈ7 ある
いはフェニルであるものである。更に又、式（ＩＩＩ）
の親酸の好ましい群はＲ4 、Ｒ5 、Ｚで表わされる構造
変数、及び波線及び点線で表わされるものがトリアムシ
ノロンのそれと同一であり、Ｒ6 及びＲ7 が同一の−Ｏ
ＣＯＲ8 基であり（式中Ｒ8 は前記と同義）特に好まし
くはＲ8 がＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ3 Ｈ7 あるいはフェニ
ルである場合である。式（ＩＩＩ）に含まれる特に好ま
しい親酸は、６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１
６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−
ジエン−２１−オイック酸；９α−フルオロ−１１β、
１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−３，２０−ジ
オキソプレグナ−１、４−ジエン−２１−オイック酸；
９α−フルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６
α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１、４−ジ
エン−２１−オイック酸；１１β、１７α−ジヒドロキ
シ−３，２０−ジオキソプレグナ−４−エン−２１−オ
イック酸；９α−フルオロ−１１β、１６α、１７α−
トリヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１、４
−ジエン−２１−オイック酸；及び１１β、１７α−ジ
ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジ
エン−２１−オイック酸；並びに上記の１７−ヒドロキ
シ化合部の具体例の対応する１７−エステル体、特に１
７−プロピオネート、ブチレート及びベンゾエートが挙
げられる。 【００２６】本発明によって誘導化することのできるそ
の他の親カルボン酸としては飽和及び不飽和の脂肪族化
合物（任意にヘテロ原子を含んでもよい）、シクロアル
カンあるいはシクロアルケン環を含有する化合物及び１
個以上のベンゼン環（但しカルボン酸基は環に直接ある
いは側鎖に結合されていてよい）を含有する化合物が挙
げられる。具体例を挙げると局部防腐薬及び抗リューマ
チ剤であるｐ−アニス酸：低血糖剤であるｏ−（ｐ−ア
ニソイル）安息香酸；呼吸興奮薬である樟脳酸：抗ウイ
ルス剤であるカプロクロロン；神経剤及び抗てんかん薬
であるバルプロン酸；アテローム性動脈硬化症用あるい
は低脂血あるいは抗コレステロール剤として用いられる
クロヒブリン酸；利尿剤であるエタクリナミン酸；栄養
剤：皮膚軟化剤あるいは浸透性改良剤として局部的にあ
るいは経口的に適用されるオレイン酸、リノール酸、及
びアラキドン酸のような合成あるいは天然の飽和又は不
飽和の長鎖脂肪酸；防カビ剤及びケラチン剥離剤である
フェノキシ酢酸；殺虫剤であるキク酸；角質溶解剤であ
るレチン酸；食品あるいは化粧品における酸化防止剤で
ある３，３′−チオジプロピオン酸；鎮静薬としてのチ
グリン酸及びアンゲリカ酸；殺草剤である（２，４，５
−トリクロロフェノキシ）酢酸；化粧品配合物に用いら
れるバニリン酸及びベラトルム酸；食事補助剤及びビタ
ミンＣ欠乏症あるいは酸化防止剤としてのアスコルビン
酸（開環状態）；局所的並びに経口的に用いられる皮膚
軟化薬及び浸透改良剤としての乳酸、ピルビン酸その他
のクレブスサイクルカルボン酸（例、シサコニチン酸、
ｄ−イソクエン酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、フ
マール酸、リンゴ酸及びオキザロ酢酸）及びエステル化
された形態において抗コリン作用剤あるいは鎮静剤であ
るベンジル酸、α−シクロペンチル−α−フェニル酢
酸、１−フェニルシクロペンタンカルボン酸アトロ乳酸
及びα−フェニル−α−（２−チエニル）−グリコール
酸などがある。 【００２７】式（Ｉ）及び（II) に包含される全ての化
合物並びにそれらの塩及びＮ−酸化体は、本発明の目的
を満足するものであるが、好ましい化合物としてはイン
ドメタシン、アスピリン、ナプロキセン、スリンダッ
ク、イブプロフェン、ジフリニザール、メフエナミン
酸、セフミタゾール、セファゾリン、セファレキシン、
アンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンＶ、ヘタシ
リン、ＧＡＢＡ、カプトプリル、ｐ−アミノ安息香酸、
カルビドパ、メチルドパ、チロキシン、メトトレキセー
ト、レボドパ、バルプロン酸、クロランブシル、４−
（ジメチルアミノ）安息香酸、コール酸、クロフィブリ
ン酸、フシジン酸、リノール酸、ミコフェノール酸、オ
レイン酸、PGE1、PGE2、PGF2α、TXA2、PGI2、レチン
酸、７−テオフィリン酢酸、６α−フルオロ−１１β−
ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレ
グナ−１，４−ジエン−２１−オイック酸、９α−フル
オロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル
−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１
−オイック酸、９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグ
ナ−１，４−ジエン−２１−オイック酸、１１β、１７
α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−４−
エン−２１−オイック酸、９α−フルオロ−１１β，１
６α，１７α−トリヒドロキシ−３，２０−ジオキソプ
レグナ−４−ジエン−２１−オイック酸及び１１β，１
７α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−
１，４−ジエン−２１−オイック酸から誘導された化合
物が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物は、前の
文章において挙げられた具体的な生体影響力を有する酸
の一つから得られたＲ−ＣＯＯ−あるいは−ＯＯＣ−
Ｒ′−ＣＯＯ−を有するものであり、ｎがＯ、Ｒ3 が水
素、 【化４６】 （Ｒ1 ′はＣ1 〜Ｃ10アルキルあるいはＣ6 〜Ｃ10アリ
ール）あるいはＲ2 が 【化４７】 ＣＸ3 、２−ピリジルあるいは４−ピリジルであり、Ｒ
1 、Ｒ2 及び−ＮＲ1 Ｒ2 は上記に同じであり、特に−
ＮＲ1 Ｒ2 が不飽和異項環基の残基（例えばイミダゾー
ル、ピラゾール、及びピロール）を表わす場合であり；
あるいはＲ1 及びＲ2 の一つがメチルであり、他がフェ
ニルあるいは２，４，６−トリメチルフェニルであり；
あるいはＲ1 、Ｒ2 がそれぞれメチルあるいはエチルの
ような低級アルキルあるいは−ＮＲ1 Ｒ2 がモルホリノ
あるいは４−メチル−１−ピペラジニルのような任意に
置換されていてもよい飽和異項環基（但し、−ＮＲ1 Ｒ
2 がジアルキルアミノあるいは飽和異項基である化合物
はＮ−酸化体の形状にある）、特に好ましい種類のもの
は下記実施例において示される。 【００２８】本発明の化合物は各種合成ルートによって
調整することができ、望まれる特別の目的化合物によっ
て選択方法が異る。一つの一般的に適用可能な方法は下
記一般式のアルコール 【化４８】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、ＮＲ1 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ、及びＹ′は
上記と同じ）を式（Ｉ）あるいは（II) の望ましい化合
物の親酸あるいは対応する酸クロライドと反応させた
後、必要により、上記の如き対応する塩、あるいはＮ−
酸化体を形成することによって製造される。即ち、式
（Ｉ）の化合物は式（IV) の選択されたアルコールを下
記式の酸： Ｒ−ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒは上記と同じ） あるいは次式の酸クロライド： Ｒ−ＣＯＣｌ （VI) （式中、Ｒは上記と同じ） と反応させることにより調製される。同様に式（II) の
化合物は式（IV) の選ばれたアルコールと下記式のジカ
ルボン酸： ＨＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯＨ （VII) （式中、Ｒ′は上記と同じ） あるいは対応する酸クロライド、即ち ＣｌＯＣ−Ｒ′−ＣＯＣｌ （VIII) （式中、Ｒ′は上記と同じ） と反応させることにより調製することができる。明らか
に後者の場合、２当量のアルコールが各当量のジ酸ある
いはジ（酸クロライド）と反応させられる。又、酸の出
発材料が用いられた場合、即ち式（Ｖ）あるいは（VII)
の化合物が用いられる場合には、反応は適当な脱水剤、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタールなどの存在下に行われ
る。反応はジクロロメタン、ジオキサン、エーテル、酢
酸エチルなどの不活性溶媒中で行われるのが便利であ
り、反応温度は室温乃至還流温度で１〜１６時間行われ
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドが用いられる場合
に沈澱する尿素は濾過によって除去され、濾液を濃縮
し、濃縮液を常法手段によって精製して本発明の望まし
い化合物を得る。 【００２９】上記方法において用いることのできる式
（VI) 及び（VIII) の酸クロライドは公知手段例えば酸
を塩化チオニルで処理することによって対応する酸から
調製することができる。上記基本的方法を用いて本発明
の任意の化合物を調製することが可能であるが、特別の
場合にはある種の条件及び／あるいは修正が行われる。
即ち、例えば本発明の化合物のｎが１である場合には選
択される方法は酸である出発物質、即ち、式（Ｖ）ある
いは（VII)の上合物を用いて式（IV) のアルコールと反
応させる。しかしながら、又、式（IV) のアルコールを
カルボン酸のトリフルオロ酢酸混合無水物（当量のトリ
フルオロ酢酸無水物（当量のトリフルオロ酢酸無水物を
カルボン酸と０℃において混合することによって作られ
る）と０℃〜室温において約１〜１２時間反応させるこ
ともできる。反応液は次いで不活性溶媒（例、ジクロロ
メタン、エーテル等）に溶解させ炭酸ナトリウム水溶液
で抽出される。不活性溶媒を次いで留去し、ｎが１であ
る式（Ｉ）あるいは（II) の所望の化合物を得ることが
できる。 【００３０】上記基本的合成方法は又式（Ｉ）あるいは
（II) の目的生成物が酸あるいは酸クロライド出発物質
中に存在すると望ましくない副反応及び／あるいは上記
アシル化反応を妨害するような遊離のアミノ基（一級又
は二級）、ヒドロキシあるいはチオール基を含有する場
合にも修正が行われる。そのような場合には、式（IV)
のアルコールは次式の酸： Ｒ″−ＣＯＯＨ （IX) あるいは ＨＯＯＣ−Ｒ″′−ＣＯＯＨ （Ｘ） 〔式中Ｒ″−ＣＯＯ−は生体影響力を有する（−ＯＨ及
び／又はアミノ及び／又は−ＳＨ含有）モノカルボン酸
の（−ＯＨ及び／又はアミノ及び／又は−ＳＨ保護され
た）アシルオキシ残基であり、−ＯＯＣ−Ｒ″′−ＣＯ
Ｏ−は生体影響力を有する（−ＯＨ及び／又はアミノ及
び／又は−ＳＨ含有）ジカルボン酸の（−ＯＨ及び／又
はアミノ及び／又は−ＳＨ保護された）ジ（アシルオキ
シ）残基である〕である。式（Ｖ）及び（VII)の親酸の
ヒドロキシ、アミノ、チオール官能基はそれぞれ式（I
X) 及び（Ｘ）の保護された対応物に公知の方法によ
り、例えばペプチド合成の技術における公知の方法によ
って、転換される。特に望ましい式（IX) 及び（Ｘ）の
保護環を得る方法は、その他の反応性官能基、例えば−
ＯＨ及びＮＨ2 のような官能基を有する適当な式（Ｖ）
及び（VII)のカルボン酸をpHを７〜８の間（例えばpH調
整器を用いながら）に維持しながら過剰のビニルクロロ
ホルメート（即ち、 【化４９】 ）と反応させることにより、例えば−ＯＨ基のＨ及びＮ
Ｈ2 基の１つのＨがビニルカルボニルオキシ基（−ＣＯ
ＯＣＨ＝ＣＨ2 ）で置換された完全に保護された酸を得
ることができる〔Olofson 等、Tetrahedron Letters,１
８、１５７１〜１５７４（１９７７）参照〕。保護され
たヒドロキシ基及び／又はチオール基並びにアミノ基が
存在する場合には得られた保護酸は対応する遊離の−Ｏ
Ｈ及び／又は−ＳＨ基を含有する中間体に転換されるが
ビニルカルボニルオキシ保護されたアミノ基は温和な加
水分解条件、例えば完全に保護された酸を炭酸ナトリウ
ムを含有するジオキサン水溶液により加温することによ
って行われる。その様に部分的に保護基脱離をされた中
間体は次いで、例えば 【化５０】 （即ち、２容量部の無水酢酸と１容量部の１００％ギ酸
を０℃で反応させて作られた酢酸及びギ酸の混合無水
物）と反応させて不安定なギ酸エステルあるいはチオエ
ステルを与える。又、別法として、更に安定なアシル
基、例えばアセチルあるいはピバロイルのような低級ア
ルカノイル、あるいはベンゾイルを用いることができ、
この場合にはアシル基は式（Ｉ）あるいは（II) の最終
生成物中に残留する。親酸が上記の如く適当に保護され
て式（IX) あるいは（Ｘ）の保護された対応物を一度与
えると、次いでこの保護された酸は式（IV) のアルコー
ルと上記の如き適当な脱水剤の存在下に反応させられて
式（Ｉ）あるいは（II) に対応する保護されたアシルオ
キシ残基、即ち、式（Ｉ）のＲ−ＣＯＯ−の代りに上記
の如きＲ″−ＣＯＯ−及び式（II) のＯＣＣ−Ｒ′−Ｃ
ＯＯ−の代りに上記の−ＯＯＣ−Ｒ″′−ＣＯＯ−を含
有する化合物を与える。この保護された化合物は次いで
上記のオロフソン（Olofson)等の方法に従って二重結合
をＲｒ2 のメタノール溶液（中性条件）で滴定すること
によって保護基を除去することにより対応する部分的に
保護基を脱離した化合物を得る。即ち、臭化水素酸塩と
して得られた化合物は遊離のアミノ酸を有するが、−Ｏ
Ｈ及び／あるいは−ＳＨ官能基はなおアシル官能基によ
って保護されている。前記説明の如く、アシル官能基が
安定の場合には、これらのアシル基は残留し、式（Ｉ）
あるいは（II) の生体影響力を有する最終生成物を得る
ために更に反応は必要としないが、しかしながら、該化
合物中のＲ−ＣＯＯ−あるいは−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ
−はそれの誘導された親酸における対応する基とは、親
酸における遊離の反応性−ＯＨ及び／あるいは−ＳＨ基
が、最終生成物においては低級アルカノイルオキシある
いはベンゾイルオキシ及び／又は低級アルカノイルチオ
あるいはベンゾイルチオである点において異る。しかし
ながら、その様な部分的に保護されたアシルオキシ及び
ジ（アシルオキシ）残基は本発明におけるＲ−ＣＯＯ−
及び−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−の定義に含まれるもので
ある。 【００３１】一方、アシル誘導体が不安定である場合、
即ち、不安定なギ酸エステルチオエステル基が存在する
場合にはこれらの基はメタノールで処理されて脱離され
る。しかしながら、必要により部分的に保護基脱離され
た臭化水素酸塩は次いで１当量のアンモニアメタノール
溶液で処理され、式（Ｉ）あるいは（II) の完全に保護
基脱離された化合物を与えることができる。この方法を
説明するために、出発酸がアミノ酸、チロシンである以
下の反応を示す： 【化５１】【００３２】保護基を転化し、最終的に除去する工程を
含む上記修正方法は遊離アミノ、ヒドロキシ及び／又は
チオール官能基が保護を必要とする場合にのみ用いられ
る。ある場合においては、例えば上記式（III)の範囲に
含まれる１１−及び／あるいは１６−及び／あるいは１
７−ヒドロキシステロイド類の場合には問題となる官能
基は余り反応性が大きくないので、親酸あるいは酸クロ
ライドと式（IV) のアルコールとの反応の際に保護され
る必要がない。式（IV) の出発物質は１当量の次式のア
ルデヒド 【化５２】 を１当量の二級アミン 【化５３】 とそのまま、あるいは適当な溶媒中で反応させて調製す
ることができる。 【００３３】保護を必要とする官能基がない場合の本発
明の化合物は又、次式の化合物： 【化５４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ＮＲ1 Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
であり、Ｘは適当な離脱基（例、Ｃｌ又はＢｒのような
ハロゲン、あるいはメタンスルホニルオキシあるいはト
ルエンスルホニルオキシ基）〕を次式で表わされるカル
ボン酸塩： ＲＣＯＯ- Ｍ+ （XV) あるいは+ Ｍ− -ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ- −Ｍ+ （XVI) 〔式中ＲＣＯＯ−及び−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−は前記
と同じであり、Ｍ+ は適当な塩基性カチオン（例、ナト
リウム、カリウム、タリウム、トリエチルアミン等）〕
と反応させて調製することができる。典型的には、式
（XIV)の反応体はジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒に懸濁させ、選
ばれた塩と３〜１６時間室温乃至６０℃において反応さ
せる。懸濁液を次いで濾過し、濾液を蒸発させて対応す
る式（Ｉ）又は（II) の化合物を得、これを常法手段に
よって精製するか、あるいは塩基性エステルが常法に不
充分な安定性を有する場合にはエステルをそのＮ−酸化
体あるいは酸付加塩に上記の如く転換する。明らかに式
（XVI)の反応体が用いられる場合には塩１モル当りに２
モルのアミンが必要とされる。 【００３４】上記方法において用いられる式（XV) 及び
（XVI)の出発物質はそれぞれ対応するモノカルボン酸及
びジカルボン酸より塩基、例えば水酸化ナトリウムで処
理して得られる。式（XIV)の出発物質は１当量の選ばれ
た上記（XI) 式のアルデヒド、例えば３７％ホルムアル
デヒド水溶液と２当量の適当な上記（XII)式の二級アミ
ンとを反応させて対応する次式で表わされるビス（ジ置
換アミノ）メタンを得る 【化５５】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、ＮＲ1 Ｒ2 及びＲ3 は前記と同
じ）。この方法によれば反応体を混合後溶液を水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で塩基性にす
る。分離する有機層を水酸化カリウム上で乾燥して蒸留
する。生成物が水溶性の場合には塩基性にされた溶液を
不活性な水に不溶性な溶媒、例えばエーテル、ジクロロ
メタンなどで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
して濃縮する。濃縮液を次いで蒸留して目的生成物を得
る。得られた式XVIIのビス（ジ置換アミノ）メタンは次
いでエーテル、ベンゼンなどの不活性溶媒に溶解され
る。この溶液を冷却し、ベンゾイルクロライドのような
酸クロライド、ブロマイドあるいはヨーダイドの同一の
不活性溶媒溶液を添加する。反応を０℃乃至室温におい
て１〜１６時間行わせ、その後溶液を濾過してハロゲン
化物の種類が用いた酸ハロゲン化物と同一である式（XI
V)の適当なジ置換アミノメチルハロゲン化物を得る。必
要に応じて、このハロゲン化物を次いで交換反応を行わ
せてハロゲン化物とｐ−トルエンスルホン酸などのナト
リウム塩との反応によりトシレートあるいはメシレート
のようなＸが異った離脱基である式（XIV)の反応体を与
えることも可能である。 【００３５】式（XIV)のハロゲン化物は又ｎが０である
式（IV) のアルコールと塩化チオニル、臭化オキザリ
ル、オキシ塩化リンなどのようなハロゲン化剤とジクロ
ロメタン、エーテル、ベンゼンなどの不活性溶媒中で０
°〜６０℃において１〜８時間反応させて、式（XIV)の
ハロゲン化物を不溶性沈澱あるいは溶媒を濃縮乾固する
ことによって得ることができる。 【００３６】ｎが０であり、保護を必要とする官能基の
ない式（Ｉ）及び（II) の化合物の更に別の方法は、次
式で表わされるカルボン酸ハロメチルエステルあるいは
同様な化合物： 【化５６】あるいは 【化５７】 （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ3 及びＸは上記に同じ）をそれぞ
れ２あるいは４当量の式（XII)の二級アミンとジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中で室温
乃至環流温度において１〜１６時間反応させる。得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、式（Ｉ）あるいは
（II) の対応する化合物を含有する濃縮液を次いで常法
により精製するかあるいはそのＮ−酸化体あるいは塩に
転換する。 【００３７】式（XVIII)及び（XIX)の出発物質は、先ず
式（Ｖ）あるいは（VII)の対応する酸と塩化チオニルな
どを反応させて式（VII)あるいは（VIII) の対応する酸
クロライドを得、次いでこの酸ハロゲン化物を式（XI)
のアルデヒドと塩化亜鉛などの酸触媒の存在下に反応さ
せて対応する式（XVIII)あるいは（XIX)の塩化物を得る
ことができる。この塩化物を更に交換反応させることに
よってＸが異った離脱基である化合物を与えることもで
きる。 【００３８】式（Ｖ）の出発物質の酸が式（III)のステ
ロイド系酸である場合にはこれを公知の方法、例えば米
国特許第４，１６４，５０４号に記載の方法によってつ
くることもできる。又、Chemical Abstracts, ８３、１
７９４０７及び８４、１２２１４６参照。即ち、目的と
する酸の一般的方法としては以下の反応式を挙げること
ができる。 【化５８】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＺ及び点線並びに
波線は前記と同じ）。上記酢酸第二銅反応においては、
水を適当なアルコール、例えばメタノールその他の低級
アルカノールとの共溶媒として用いられ、反応は長時間
（２４時間を越える）行わせる。何故ならば、存在する
水が減少したり、反応時間を短くするとステロイドと用
いられたアルコールとの２１−エステル形成を促進する
傾向があるからである。又、反応中、酸素あるいは空気
を反応液に吹込んで２１−アルデヒドよりも２１−酸の
形成を促進する。第二段階において、式（XXI)のステロ
イドと二酸化マンガンあるいは二酸化鉛とをクロロホル
ムあるいはジクロロメタンのような不活性ハロゲン化炭
化水素溶媒中で反応させて２０−ヒドロキシ基を酸化し
て２０−ケト官能基にする。 【００３９】本発明による化合物は、親酸あるいはその
エステルの投与に対して反応することが知られているあ
らゆる病状の治療に対して、親の薬種の生物学的及び治
療上の活性の全てを示すと同時に、高められた二層溶解
性、生体的利用性、及び酸性条件下における安定性によ
って特徴付けられ更に又同時に刺激が少なく生体膜の透
過性に優れそれらの望ましいその他の生物的影響力の役
割を果した後には生体内で実質的に非毒性の部分に分解
することによって特徴づけられることがわかる。 【００４０】本発明化合物の投与量は経口投与、局部投
与、静脈内溶液などを問わず、あるいは単一投与あるい
は毎日投与であるを問わず勿論個人個人の大きさ及び必
要性、化合物の種類及びそれの投与される状態に応じて
異るものである。更に投与量は限られた制限に服するも
のではなく、通常は有効量あるいはその目的とする生理
学的な効果を達成するための代謝放出の際に作り出され
る薬理学的に活性形成のモルベースに基づいた当量、例
えば親薬剤の性質に基づいて抗炎症的な有効量、鎮痛的
に有効量、解熱的に有効量、抗生物質的に有効量、抗高
血圧剤的に有効量、などの選ばれた化合物が与えられ
る。Physician's Desk Reference３１（１９７７）参
照。更に又、本発明のソフト薬剤を配合することのでき
る広範囲の投与形態について即ち親の酸が配合すること
のできる投与形態についてはRemington's Pharmaceutic
al Sciences, 第１４版（１９７０）参照。医薬品とし
ては使われておらずその他の生物生体に影響を及ぼす、
例えば日光遮蔽物、食事補助剤あるいはその他の生体影
響力のある非薬品の酸から得られた本発明の化合物につ
いては同様に親の酸あるいはそれらのエステルが配合さ
れていた公知の任意の組成物に配合することができ、同
一目的で用いることができる。 【００４１】本発明の医薬的に活性な化合物は通常の投
与方法によって温血動物に投与することが便利である
が、選ばれた化合物を適当な非毒性の医薬的に許容可能
な不活性担体材料と組合わせるのが最も便利である。そ
のような担体材料は医薬配合の分野の当業者によく知ら
れているものである。当業者以外の方は "REMINGTON'SP
HARMACEUTICAL SCIENCES"（１４版）１９７０年のテキ
ストを参照されたい。経口投与用の典型的な製剤におい
ては、例えば錠剤あるいはカプセル（例えば抗炎症剤あ
るいは抗生物質として）本発明の経口的に有効な化合物
の一つを有効量、任意の適当な経口用の非毒性の医薬的
に許容可能な不活性担体、例えばラクトース、澱粉（医
薬品等級）リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、カオ
リン、マンニトール及び粉末砂糖などと組合わされる。
更に又、必要に応じて適当なバインダー、潤滑剤、崩壊
剤、及び着色剤も又含有することができる。典型的なバ
インダーとしては澱粉、ゼラチン、サッカロース、糖密
及びラクトースのような糖類、アカシヤのような天然及
び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、トチヤカ（Irish
moss) の抽出物、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール、エチルセルロース及びワックスなどが挙げられ
る。これらの投与形態用の典型的な潤滑剤としては、ホ
ウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウム、ロイシン、ポリエチレングリコールなどが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。又適当な
崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、セルロース、木材製品、アルギン酸、グアー
ガム、柑橘木材パルプ、カルボキシメチルセルロース、
及びラウリル硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限
られるものではない。必要に応じて、投与単位形態内に
通常の医薬的に許容可能な染料、即ち標準ＦＤ＆Ｃ染料
の任意のものを添加することもできる。 【００４２】同様に、典型的な局部適用の配合、例え
ば、抗炎症剤としての配合においては、本発明のその様
な活性を局部的に示す任意の化合物をトリアセチンのよ
うな局部用稀釈剤と組合わせて活性成分が有効量存在す
るようにしてやればよい。この製剤は単に炎症を起こし
た領域に局部的に適用すればよく、それによって炎症の
箇所において治療活性を有する化合物が皮膚吸収され
る。 【００４３】更に詳細に説明を加えなくても、当業者は
前記説明から本発明を最大限に利用することができるも
のと思われる。従って以下の実施例は単に例示にすぎ
ず、明細書の残部及びクレームを如何なる意味において
も制限するものではない。 【００４４】実施例１ １−（ヒドロキシメチル）ピラゾールの調製 ５ｇのピラゾールを４０mlの２０％の塩酸に溶解し、１
５mlの３０％ホルムアルデヒド水溶液を添加し、反応液
を一晩室温で撹拌した。溶液を次いで水酸化ナトリウム
溶液で塩基性にし、エーテルで抽出しエーテル相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥して、蒸発させた。固化した残
渣をエーテル及び石油エーテルの混液から再結晶させ2.
９３ｇの目的１−（ヒドロキシメチル）ピラゾールを得
た。（融.点８４〜８８℃、４７％収率）透明な無色結
晶。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ 7.３〜7.６（ｍ、３、２
Ｎ−ＣＨ＋ＯＨ）、6.２（ｍ、１、Ｃ−ＣＨ−Ｃ）、5.
４８（ｓ、２、−ＣＨ 2 Ｏ−）。 【００４５】実施例２ １−（４′−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−酢酸（１′−ピラゾリル）メチ
ルエステルの調製 氷冷されたインドメタシン酸クロライド（3.７３ｇ、0.
０１モル）の懸濁液にトリエチルアミン（1.０１ｇ、0.
０１モル）及び１−（ヒドロキシメチル）ピラゾール
（0.９６ｇ、0.０１モル）を素早く逐次添加した。反応
液を一晩撹拌し室温に温めた。反応液を濾過し残渣を１
００mlの沸騰エチルエーテルで手短かにすりつぶした
後、これをまだ熱いうちに重力により濾過し元の濾液に
入れた。プールされた濾液を２００mlに濃縮し次いで１
００mlのシクロヘキサンを、濾液を環流温度に保ちなが
ら、ゆっくり添加した。溶液を１２５mlの最終容量にま
で濃縮し次いで冷却して一晩結晶化させた。形成された
結晶を吸引によって濾過し二回ヘキサンで洗浄して2.３
８ｇの目的生成物を得た。（融点１２５〜１２６℃、５
４％収率） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ 7.７〜6.２（ｍ、１０ 芳香
族−Ｈ）、6.０５（ｓ、２、−ＯＣＨ 2 Ｎ−）、3.７８
（ｓ、３、ＯＣＨ 3 ）、3.３４（Ｏ＝ＣＣＨ 2 −）、2.
３０（ｓ、３、ＣＣＨ 3 ）、ＩＲ（ＫＢｒ）、３０００
〜２８００cm-1（ｗ）（Ｃ−Ｈ）、１７３０cm-1（ｓ）
（Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、１６６０cm-1（ｓ）（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）。 元素分析値 計算値（Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ4 として）： Ｃ ６3.０８； Ｈ 4.６０； Ｎ 9.６０ 実験値 Ｃ ６3.３３； Ｈ 4.７１； Ｎ 9.４２ この生成物は次の構造式によって表わされる。 【化５９】 【００４６】実施例３ １−（２′，２′，２′−トリクロロ−１′−ヒドロキ
シ）エチルイミダゾールの調製 5.６５ｇ（0.０３８モル）の無水クロラールに2.５８ｇ
（0.０３８モル）のイミダゾールを含有するジクロロメ
タン溶液（４０ml）を添加した。１時間後溶液を真空濃
縮して泡状物を得た。２００mlのエーテルから結晶化し
て3.４３ｇの目的化合物を得た（融点９０〜９６℃、４
２％収率）。母液を濃縮して更に第１成分と同一の1.８
ｇの生成物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９００〜１５５０
cm-1、二つの非常にブロードで強い吸収が２４００及び
１７００cm-1を中心として表われた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3) δ 7.７６（ｓ、１、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、7.１３
（ｓ、２、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、7.０〜7.５（ブロー
ドｍ、0.８）及び１1.７〜１1.３（ｍ、1.２）。 元素分析値 計算値（Ｃ5 Ｈ5 Ｃｌ3 Ｎ2 Ｏとして）： Ｃ ２7.８７； Ｈ 2.３４； Ｎ １3.００： 実験値 Ｃ ２7.５７； Ｈ 2.４９； Ｎ １3.１９ この生成物は次式を有する。 【化６０】 【００４７】実施例４ １−（４′−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−酢酸１−〔２，２，２−トリク
ロロ−１−（１′−イミダゾリル）〕−エチル エステル
の調製 １００mlのジクロロメタンに溶解した3.６０ｇ（0.０１
モル）のインドメタシンに2.１ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを添加し、この溶液がやや濁った後に2.１
５ｇ（0.０１モル）の１−（２′，２′，２′−トリク
ロロ−１′−ヒドロキシ）エチルイミダゾールを添加し
た。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した後濾過した。
濾液を真空中で濃縮して5.０１ｇの目的化合物を黄色泡
状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ 7.７３（シ
ャープｍ、１、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、6.９１（シャープｍ、
２、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、7.５３（ＡＢｑ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、ΔAB＝９Ｈｚ、４、芳香族−Ｈ）、7.２〜6.５
（ｍ、３、芳香族−Ｈ）、3.８３（ｓ、２、ＣＨ 2 −Ｃ
Ｏ2 ）、3.７８（ｓ、３、ＣＨ 3 −Ｏ）及び2.２１
（ｓ、３、ＣＨ 3 −Ｃ）。この生成物は次の構造式を有
する。 【化６１】 【００４８】実施例５ ピバルン酸（１−イミダゾリル）メチルエステルの調製 ２０mlのジクロロメタンに溶解した1.９５ｇ（0.０１３
モル）のピバロイルオキシメチルクロライドに1.７６ｇ
（0.０２６モル）のイミダゾールを添加した。反応液を
３２時間還流後冷却濾過した。濾液を真空中で濃縮して
油状物を得、これを１００mlのエーテルですりつぶし
た。エーテルをデカンテーションで除去し真空濃縮して
1.３０ｇ（５５％収率）の目的エステルを得た。ＩＲ
（ニート）１７２０cm-1（ｓ）（Ｃ＝Ｏ）、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3) δ 7.７（ｓ、１、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、7.０７
（ｓ、２、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、5.９（ｓ、２、Ｎ−
ＣＨ 2 −Ｏ2 Ｃ）及び1.１７（ｓ、９、（ＣＨ 3)
3 Ｃ）。別名として１−ピパロイルオキシメチルイミダ
ゾールと呼ばれるこの生成物は下記の構造式を有する。 【化６２】 【００４９】以下の本発明の化合物を本明細書において
一般式にあるいは具体的に、例えば実施例２、４、５の
方法あるいはそれらの自明の化学的に等価な方法を用い
て調製した。最終生成物は遊離のアミノ及び／又はヒド
ロキシ及び／又はチオール基を有する場合には前記一般
説明で行ったように親酸のＮ−及び／又はＯ及び／又は
Ｓ−保護された誘導体を先ず好ましくはビニルクロロホ
ルメート経路によって形成した後、次いでこれらの保護
されたアミノ、ヒドロキシ及び／又はチオール管能基を
有する酸を適当な式（IV）のアルコールと適当な脱水剤
（例えば実施例４に記載したような）の存在下において
反応させ更に上記一般説明の如く、保護基を除去するこ
とによって本発明の目的化合物を得た。又、当業者には
自明の如く用いられた反応体の量が１個あるいは２個の
カルボン酸基を有する酸から得られたものであるか否か
によって異なった。示された箇所においては、化合物は
引続いて上記一般説明の如くＮ−酸化物に転換された。 【００５０】 【表１】【表２】【表３】【表４】【表５】【表６】【表７】【表８】【表９】【表１０】【表１１】【表１２】【表１３】【表１４】【表１５】【表１６】【表１７】【表１８】【表１９】【表２０】【表２１】【表２２】【表２３】【表２４】【表２５】【表２６】【表２７】【表２８】【表２９】【表３０】【表３１】【表３２】【表３３】【表３４】 【表３５】【表３６】【表３７】【表３８】【００５１】以下の本発明の化合物と同様な効果を有す
る化合物を、対応する酸を適当なアルコール（このアル
コールは上記一般説明の如くして作られる）と適当な脱
水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在
下において、例えば実施例４で説明した如く、あるいは
このアルコールを上記一般説明の如くカルボン酸のトリ
フルオロ酢酸混合無水物と反応させて調製した。 【化６３】 【００５２】 【表３９】【表４０】【表４１】【表４２】【表４３】【表４４】【表４５】【表４６】 【００５３】下記本発明の化合物も又本明細書において
一般的にあるいは具体的に説明した方法例えば２、４あ
るいは５の方法あるいはそれらの自明の化学的等価方法
を用いて調製した。この群の化合物において出発物質
〔例えば式（III)の酸〕の遊離ヒドロキシ基は一般的に
用いられた反応条件に対して不活性であり、従ってアシ
ル化の際に保護される必要がなかった。 【化６４】【００５４】
． 【表４７】【表４８】【表４９】 【表５０】【表５１】【表５２】 【表５３】【表５４】【表５５】【表５６】【表５７】 【表５８】【表５９】【表６０】【表６１】【００５５】上記説明から当業者は容易に本発明の本質
的特徴を確認することができ、従って、本発明の精神及
び範囲から離れることなく本発明の各種変更及び／又は
修正を行ない、これを各種用途及び条件に適合させるこ
とができる。従って、これらの変更及び／又は修正は全
て本発明の特許請求の範囲に含まれるものである。
するカルボン酸の生物学的に活性な誘導体に関する。特
に、本発明は１個又は２個のカルボン酸官能基を含有す
る生体影響力のある化合物の新規なソフトな三級アミン
エステル誘導体に関する。カルボン酸官能基を含有する
広範囲の各種化合物が生物学的に活性であることは公知
である。例えば、その様な構造はインドメタシン、アス
ピリン、ナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症／非
麻酔性鎮痛剤、セファロスポリン抗生物質、例えばセフ
ァメタゾール、セファゾリン、セファレキシンなど、ア
ンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリンなどのペニシ
リン抗生物質、並びに各種性質及び構造を有するその他
の化合物（例えば抗高血圧剤であるカプトプリル、末梢
デカルボキシラーゼ抑制剤であるカルビドパ、抗腫瘍剤
であるクロランブシル、プロスタグラジン類Ｅ1 、Ｅ2
及びＦ2 α、及びその他多数の化合物）に特徴的なもの
である。 【０００２】しかしながら、その様な従来技術の化合物
がある種の内在的な欠点、特に投与に際しての深刻な生
体的利用性及び生理学的利用性の問題によって特徴づけ
られていることも又公知である。その様な利用性が少な
いことは部分的に生理学的pHにおけるカルボン酸官能基
の相当なイオン化に帰することができ、その結果として
これらの化合物が脂質−水障壁膜を通しての吸収が貧弱
であり、刺激を与えるという事実が生ずる。この様に、
それらの従来技術の化合物に内在する欠点を有しない公
知の生体影響力を有する酸の新規な誘導体の必要性が明
らかに存在する。 【０００３】一般式Ｉのある種の化合物に構造的に関連
する幾つかの化合物が文献上報告されている。即ち、ベ
ーム（Bohme)及びバックハウス（Backhaus）はLiebigs
Ann.Chem. １９７５、１７９０〜１７９６及びLiebigs
Ann. Chem.１９７５、１９５２〜１９５５においてアシ
ル基が 【化３１】 あるいは 【化３２】 及びアルキル基がそれぞれメチルであるアシルオキシメ
チル（ジアルキルアミン）類を記載している。ホルツ
（Volz）及びルフティ（Ruchti）はLiebigs Ann.Chem.
１９７７、３３〜３９において次の構造を有する化合物
について記載している。 【化３３】 （式中Ｒ″はＤ、Ｈ3 、ＣＤ3 、Ｃ6 Ｈ5 、Ｃ6 Ｈ5 −
ＣＨ2 ＯＣＨ3 、ＣＨ2 Ｃｌ及びＣＨＣｌ2 である）。
又、Advances in Organic Chemistry 、Ｅ．Ｃ．Taylor
編第９巻パートＩ、John Wiley ＆ Sons 、Inc.の“Im
inum Salts in Organic Chemistry ”、Ｈ．Bohme 及び
Ｈ．Ｇ．Vrehe 編において、アシル基がアセチル、クロ
ロアセチル、トリフロロアセチル及びトリクロロアセチ
ルであるアシルオキシメチル（ジメチルアミン類）が記
載されており、並びに次式の化合物が記載されている： 【化３４】 及び 【化３５】 しかしながら、これらの刊行物はその中に記載された化
合物の用途については何も開示していない。文献内には
それらの化合物が医薬的その他の生体影響力を有する用
途があることについて、あるいは、それらがその親の酸
に対する極めて有利な導出系統（delivery systems）で
あるということについては何等の開示も如何なるヒント
も与えられていない。又、多くの従来技術の化合物、例
えばジメチルアミン類は極めて不安定であり、精製が困
難であるので、本発明の目的のためには不満足なもので
ある。しかるに、明らかにこれらの化合物を安定化する
ための方法を見出す計画的な追求になされていなかっ
た。 【０００４】本発明の一つの目的は、通常の生体影響力
のあるカルボン酸の新規な誘導体を提供することであ
り、これらの誘導体は温血動物に投与された場合に誘導
された元の酸に特徴的な生体影響力のある（例えば薬理
学的な）応答を誘引し、更に良好な二相的な溶解性を有
するものとして特徴付けられ、親化合物よりも刺激が少
なく、生物学的膜例えば皮膚、腸、頬あるいは直腸の粘
膜などの透過性にすぐれている。 【０００５】本発明のもう一つの他の目的は、親化合物
よりも高度の生物学的利用可能性を与えることのできる
通常の生体影響力のあるカルボン酸のその様な誘導体を
提供することである。 【０００６】本発明の別の目的は、酸性条件下において
は（例えば体内に吸収前あるいは吸収の際）極めて安定
であるが、それらが全身的な循環及びより塩基性の条件
（即ち、より高いpH水準）に到達すると容易に生体内で
分解して所望の生物学的効果を達成する通常の生体影響
力のあるカルボン酸のような誘導体を提供することであ
る。 【０００７】本発明の更に別の目的は、性質が“ソフ
ト”である。即ち、生体内において所望の治療的（ある
いはその他の所望の生体影響力のある）役目を果した後
は本質的に非毒性の部分に分解されることによって特徴
付けられる、通常の生体影響力のあるカルボン酸のその
ような誘導体を提供することである。本発明のその他の
目的、特徴及び利点は以下の本発明の詳細な説明より当
業者に明らかとなるであろう。 【０００８】前記目的、特徴及び利点は下記一般式の新
規化合物： 【化３６】 〔式中、Ｒ−ＣＯＯ−は生体影響力のあるモノカルボン
酸のアシルオキシ残基（但しＲ−ＣＯＯ−はギ酸、酢
酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸、ジクロロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸あるいはクロロ
安息香酸のアシルオキシ残基ではあり得ない）であり、
Ｙ及びＹ′は同種又は異種のいずれでもよく、各々水素
あるいは炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ1 及びＲ
2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭素数１〜１
０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素
数６〜１０のアリール基、炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、炭素数２〜
１０のアルキニル基、アラルキル基、アルカリール基、
アラルケニル基、アラルキニル基、アルケニルアリール
基又はアルキニルアリール基（但し、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル及びアリール部分は上記と同じ）、あ
るいは上記アルキル、アルケニル、アリール、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、
アルカリール、アラルケニル、アラルキニル、アルケニ
ルアリール及びアルキニルアリール基の一つの置換誘導
体であり、該誘導体は１以上の置換基を有し、その置換
基の各々はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルコキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ8 アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ8 アルカノイル
オキシ、ハロ、シアノ、Ｃ2 〜Ｃ9 カルブアルコキシ、
Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルチオ、ニトロ、１以上のハロ置換基
を有するＣ1 〜Ｃ8 ハロアルキル、アルキル部分が各々
１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、カルザ
キシ、アルキル部分が各々１〜８個の炭素原子を有する
ジアルキルカルバミル及びＣ1 〜Ｃ8 アルキルスルホニ
ルよりなる群から選ばれたものであり、或いはＲ1 及び
Ｒ2 は結合して−ＮＲ1 Ｒ2 が一つの二級窒素原子を含
有する飽和又は不飽和の異項環式化合物の残基を表わす
ものであり、及びＲ3 は水素、Ｒ1 ′、 【化３７】 カルボキシ 【化３８】 −ＣＨ2 ＯＣＯＲ1 ′、−ＣＨ2 ＯＮＯ2 −、ＣＸ3 、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、シアノ、カルバミル、又はＣ2 〜Ｃ9 アルキルカル
バミル（但しＲ1 及びＲ2 は上記と同じであり、ｘはＣ
ｌ又はＢｒであり、及びＲ1 ′は上記Ｒ1 の定義に含ま
れる任意の基である）〕： 【０００９】下記一般式を有する新規化合物： 【化３９】〔式中−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−は生体影響力のあるジ
カルボン酸のジ（アシルオキシ）残基であり、二価の−
ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−残基の各末端に結合した基は各
々同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ1 、Ｒ2 、−ＮＲ1
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ及びＲ1 ′は上記一般式Ｉに関する定義
と同義である〕：及び式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の
非毒性の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体に
よって達成される。 【００１０】本発明において用いられる「非毒性の医薬
的に許容可能な酸付加塩」という用語は式（Ｉ）及び
（ＩＩ）の選択された化合物と非毒性の無機あるいは有
機酸との反応によって形成された非毒性のこれらの化合
物の酸付加塩を一般的に包含する。例えば、これらの塩
には塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸などの無機酸から得られた塩、及び酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ
モイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ
ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ
ァニル酸、フマール酸、メタンスルフォン酸、トルエン
スルフォン酸などの有機酸から作られた塩などが含まれ
る。これらの塩は典型的な方法によって形成することが
できる。 【００１１】本発明において用いられる「Ｎ−酸化体」
という用語は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の選ばれた化合物の
非毒性の医薬的に許容可能なＮ−酸化体を包含する。こ
れらのＮ−酸化体は式（Ｉ）及び（ＩＩ）の選ばれた化
合物を適当な酸化剤例えばｍ−クロロ過安息香酸あるい
は酸化水素などを用いてジクロロメタン、ベンゼン又は
クロロホルムのような適当な不活性溶媒中で０℃〜室温
において１〜８時間酸化を行った後常法によって単離さ
れることによって調製される。 【００１２】本発明において用いられる任意の生体影響
力のあるモノカルボン酸について用いられている「アシ
ルオキシ残基」という用語は分子の−ＣＯＯＨ部分から
水素原子を除去した後に残る生体影響力を有する親化合
物の部分を表示するものである。同様に、生体影響力を
有するジカルボン酸について本発明において用いられて
いる「ジ（アシルオキシ）残基」という用語は分子の−
ＣＯＯＨ部分のそれぞれから水素原子を除去した後に残
る生体影響力を有する親化合物の部分を表示するもので
ある。 【００１３】式（Ｉ）及び（ＩＩ）におけるＲ1 、Ｒ2
及び−ＮＲ1 ／Ｒ2 によって包含される基に関して本明
細書中において下記の定義が適用可能である。本発明に
おいて用いられる「一つの二級窒素原子を含有する飽和
又は不飽和異項環式化合物の残基」という表現は二級窒
素から水素原子を除去した後に残る異項環化合物Ｈ−Ｎ
Ｒ1 Ｒ2 の部分を示すものである。この様に「一つの二
級窒素原子を含有する飽和あるいは不飽和異項環式化合
物」という用語は環内に１以上のヘテロ原子を含有し任
意にフェニル、ベンジル及びメチルのような置換基を有
する飽和単環式化合物及び１以上の環ヘテロ原子を含有
し任意に１以上のメチル基によって置換されている不飽
和の一及び二環系統が包含されている。いずれの場合に
も、置換基及び二重結合が存在する場合には、それらの
置換基及び二重結合の配置は残基−ＮＲ1 Ｒ2 が得られ
た親の異項環化合物が式ＨＮＲ1 Ｒ2 であるような位
置、即ち親化合物は常に第二級窒素原子である一つのＮ
を含有するような位置になければならない。親の異項環
化合物が１以上の窒素原子を含有する場合には一つ窒素
は二級窒素でなければならず、他の窒素は三級でなけれ
ばならない。いずれの場合にも親化合物は他のヘテロ原
子、例えば、イオン及び／又は酸素を含有することがで
きる。−ＮＲ1 Ｒ2 によって包含される飽和単環式異項
環化合物の残基の具体例としてはモルホリノ、パーヒド
ロ−１，２，４−オキサチアジン−４−イル、１−ピロ
リジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル、４−メチ
ル−１−ピペラジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
ミノ、４−フェニルピペリジノ、２−メチル−１−ピラ
ゾリジニル、３−メチル−１−イミダゾリジニル、４−
ベンジルピペリジノ及び４−フェニル−１−ピペラジニ
ルなどが挙げられる。−ＮＲ1 Ｒ2 によって表わされる
不飽和単環式及び二環式異項環系統の残基の具体例とし
ては１−イミダゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリ
ル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、１−イ
ンドリル２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１
−イル、及び７−プリニルのような基が挙げられ、並び
にピラゾリン、ピロリン及びイミダゾリンなどの化合物
から導かれる基であって、一つの二級窒素原子がある、
例えば下記の式で表わされるような基が挙げられる： 【化４０】 更に、前記不飽和の単環式及び二環式異項環化合物は任
意に１以上のメチル基で置換されていてもよい。 【００１４】本発明において用いられる「アリール」と
いう用語はフェニル及びナフチルによって例示すること
ができる。 【００１５】更に本明細書中において次の具体例が適用
可能である。即ち、アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル及びブチル並びにその分岐異性体並びに
「アルキル」が４個以上の炭素原子を含む場合には、そ
れらの直鎖及び分岐鎖高級同類化合物が含まれる。アル
ケニル及びアルキニル基もまた直鎖あるいは分岐鎖のも
のでよく、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、エチ
ニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。シクロ
アルキル及びシクロアルキニル基の例としてはシクロペ
ンチル、シクロヘキシル及びシクロペンテニルなどが挙
げられる。アラルキル、アラルケニル及びアラルキニル
基などは −アルキレン−アリール −アルケニレン−アリール 及び −アルキニレン−アリール のような型のものであり、こゝにおいてアリールは上記
定義のものであり、アルキレン、アルケニレン及びアル
キニレン部分は１０個以下の炭素原子（好ましくは６個
以下）を含有し直鎖あるいは分岐鎖のいずれでもよい。
アルキレン部分の典型例としてはメチレン、エチレン、
プロピレン、トリメチレン、１，２−ブチレン、２，３
−ブチレン、テトラメチレンなどが挙げられる。又、ア
ルケニレン及びアルキニレン部分の具体例としてはビニ
レン、エチニレン、ブテニレン及びブチニレンなどが挙
げられる。更に又、アルコキシ、アルカノイル、アルカ
ノイルオキシ、カルブアルコキシ、アルキルチオ、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルカルバミル、アルキルスルホ
ニル及びアルキルカルバミル基はそれぞれ次の型のもの
であり、 【化４１】 それぞれの場合のアルキル基は１〜８個の炭素原子を有
する。 【００１６】本発明の化合物が誘導されると考えること
ができる生体影響力のあるカルボン酸は極めて多数であ
る。要するに、本発明者が見出したことは、１個あるい
は２個のカルボン酸官能基を含有し、生物学的に活性な
任意の化合物が本発明によって有利に式（Ｉ）及び（Ｉ
Ｉ）の対応する化合物及びそれらの薬学的に許容可能な
酸付加塩及びＮ−酸化体に誘導することができ、それら
の親の酸に比べて改良された生体利用性に関して上記の
如き利点を示すということである。しかしながら、式
（Ｉ）及び（ＩＩ）で表わされる化合物のうち低いｐＫ
ａ値を有するものが好ましく、例えばイミダゾール、ピ
ラゾール、ピロールなどの塩基性の低いアミン類から得
られた化合物が安定性が向上し且つ生体的利用性が大き
いので好ましい。比較的低いｐＫａ値（従って改良され
た安定性及び生体的利用性）を有する本発明のその他の
好ましい誘導体は−ＮＲ1 Ｒ2 部分が高度に塩基性のア
ミン、例えばジメチルアミン、モルホリンなどから誘導
されたものである式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を先ず
調製し、次いで、得られた式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合
物のＮ−酸化体を形成することによって作ることができ
る。又、以下の説明及び実施例より明らかな如く、親の
カルボン酸が（カルボキシ基の他に）ソフトな三級アミ
ンエステルを形成する反応の最中に保護されなければな
らない反応性部分を含む場合がある。これらの保護基は
引続いて除去され、本発明の望ましい化合物を与える。 【００１７】本発明によって誘導化することのできる生
体影響力を有するカルボン酸の一つの重要な群は非ステ
ロイド系の抗炎症／非麻酔性、鎮痛／解熱剤よりなるも
のである。この群の中で特に重要なものはインドメタシ
ン、アスピリン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ス
リンダック、イブプロフェン、トルメチン、ジフルニザ
ール、フルルビプロフェン、インドプロフェン、メフェ
ナム酸、フェンクロズ酸、ケトプロフェン、アルクロフ
ェナック、ブクロキス酸、メクロフェナム酸、フルフェ
ナム酸、シンコフェン、ボルタレン、シンメタシン、イ
ブフェナック、フロブフェン、フェンクロフェナック、
プロドール酸、ピルプロフェン、オキソプロジン、クロ
ニキシン、フルプロフェン、フルチアジン、サリチル
酸、ニフルム酸、クロメタシン、フルフェニザール、サ
ルサレート及びフルニキシンなどである。この群に属す
る他の酸即ち抗炎症鎮痛及び／又は解熱特性を有する非
ステロイド系酸としては例えばｏ−（カルバモイルフェ
ノキシ）酢酸、サリチルサリチル酸及びサリチル硫酸な
どがあることは当業者に明らかであろう。又、この群の
いくつかのものは他の目的、例えばリューマチ性熱、及
びその他の種類の関節炎、例えば表皮剥離などの治療に
有用であることが知られている。 【００１８】誘導化して本発明の化合物を形成すること
のできる生体影響力を有するカルボン酸の１つの重要な
群はセファロスポリン抗生物質よりなるものである。一
般的にこの群の抗菌剤は次の骨格構造を有し 【化４２】 遊離の原子価は得られる化合物の抗生／抗菌特性に悪影
響を及ぼさない各種の置換基によって満たされるもので
ある。適当な置換基は当業者に公知のものであり、以下
に述べる特別のセファロスポリンの公知の構造から直ち
に明らかになるものである。この群の特に重要なものと
しては、セフメタゾール、セファゾリン、及びセファレ
キシンである。この範疇に含まれるその他の親カルボン
酸の具体例としては、セフオキシチン、セファセトリ
ル、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポ
リンＣ、セファロチン、セファマイシンＡ、セファマイ
シンＢ、セファマイシンＣ、セファピリン及びセファラ
ジンがある。更にその他の適当な親酸は当業者には明ら
かであろう。 【００１９】本発明の化合物を誘導形成することのでき
る生体影響力を有するカルボン酸の更に別の群はペニシ
リン抗生物質よりなるものである。一般的に、この抗菌
あるいは抗微生物剤の群は次の骨格構造によって特徴付
けられ 【化４３】 遊離の原子価は得られる化合物の抗生特性に悪影響を及
ぼさない置換基によって満たされるものである。適当な
置換基は当業者によって公知のものであり以下に述べる
特別のペニシリンの公知の構造よりまた明らかとなるも
のである。この群の親酸の中で特に注目すべきものはア
ンピシリン、アモキシシリン及びヘタシリンある。その
他の重要なこの範疇に含まれる親酸としては、カルフェ
シリン、カリンダシリン、カリベニシリン、アミルペニ
シリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン酸、クロメ
タシリン、クロキサシリン、シクラシリン、メチシリ
ン、ナフシリン、２−ペンテニルペニシリン、ペニシリ
ンＢＴ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、
ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、クロロ
ブチンペニシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリ
ン、ヘプチルペニシリン及びメタンピシリンなどが挙げ
られる。しかしながら、こゝに掲げられたものは網羅的
なものではなく、この範疇のその他の酸も当業者には明
らかであろう。 【００２０】生体影響力のある親カルボン酸のもう一つ
の重要な群はアミノ酸及び構造的に関連した化合物であ
る。特にこの群で重要なものとしては鎮痙剤であるＧＡ
ＢＡ（γ−アミノ酪酸）、抗高血圧剤であるカプトプリ
ル、末梢デカルボキシラーゼ抑制剤でありレボドパと組
合わされて振せん麻痺の治療に用いられるカルビドパ、
抗高血圧剤であるメチルドパ、Ｌ−体がチロイドホルモ
ンとして用いられ、Ｄ−体が抗コレステロール血症とし
て用いられるチロキシン、抗コリン作用剤及び抗振せん
麻痺剤であるレボドパがある。この群の更にその他の構
成員としては栄養剤でありアミノ酸欠乏症の治療に食事
補助剤あるいは化粧品の浸透補強剤として用いられる天
然アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、システィ
ン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、チロシン、シスチン、ヒスチジン、リジン、
アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒドロキシリジ
ン）；シスチン尿症におけるシスチン分泌を減少するた
め並びにリューマチ性関節炎の治療に用いられるペニシ
ラミン：抗結核剤であるｐ−アミノサリチル酸；アンチ
リケッチア試薬、日光遮蔽剤並びにエステル形態の場合
には局部麻酔薬であるパラアミノ安息香酸；気分高揚剤
及び鎮静剤である４−アミノ−３−フェニル酪酸：薬品
あるいは微量鉱物の過剰投与による複雑な症状を治療す
るためのグルタチオン；補助食事のビタミン欠乏に用い
られるパンガミン酸（ビタミンＢ15）；抗腫瘍剤である
クロランブシル；日光遮蔽剤である４−（ジメチルアミ
ノ）安息香酸；筋肉弛緩剤であるバクロフェン；抗コレ
ステロール症及び痛風抑制剤であるベンズマレセン；ペ
ニシリン治療における補薬であるｐ−（ベンジルスルホ
ンアミド）安息香酸；抗不整脈剤であるカポベン酸；利
尿剤及び抗高血圧剤であるフロセミド；Ｂビタミンコン
プレンクスの構成成分であり、食事補助剤あるいはビタ
ミン欠乏症を治療するのに有用な必須食事成分であるパ
ントテン酸；及び尿酸排泄剤であるプロベニシドなどが
挙げられる。しかしながら、上記の如く掲記されたもの
は単に例示にすぎず、この群によって含まれる用途の種
類あるいは特別の化合物を限定する趣旨のものではな
い。 【００２１】本発明の化合物が誘導されることができる
と考えられる他のもう一つの親酸の群は必要とされるカ
ルボン酸基を環状あるいは側鎖の一部に有する位置に３
個あるいはそれ以上の環を有する生体影響力を有する芳
香族異項環式化合物であり、例えばピリジン、プテリジ
ン、ナフトリジン、ピリミジン、プリンなど、並びにこ
れに対応する部分的あるいは完全に飽和された異項環化
合物である。各異項環には１個、２個あるいはそれ以上
の同種又は異種のヘテロ原子（Ｎ、ＳあるいはＯ）が存
在しうる。しかしながら、ヘテロ環原子を含有する少な
くとも一つの環が存在する限りにおいて、炭素環（例、
シクロヘキサン、ベンゼン等）も又存在することができ
る。この群の生体影響力を有する酸の代表例としては抗
腫瘍剤及び代謝拮抗剤であるメトトレキセート；縮瞳
剤、駆虫剤あるいは副交換神経作用剤であるアレカイチ
ン；膀胱炎の治療に用いることのできる抗菌剤であるナ
リジクス酸；食事補助剤及び犬におけるペラグラ様病気
の治療に有用な酵素助因子ビタミンであるニコチン酸
（ナイアシン）；エステル化された形態において抗コリ
ン作用性の９−キサンテンカルボン酸；増血性ビタミン
である食事補助剤あるいは巨赤芽球貧血の治療に有用な
フォリン酸；フォリン酸拮抗物質に対する解毒剤として
有用なフォリニン酸；心理模倣薬であるリゼルギン酸；
尿酸排泄剤であるオロチン酸；利尿剤、平滑筋弛緩剤、
心臓刺激剤及び血管拡張剤である１−テオブロミン酢
酸、利尿剤、心臓刺激剤、平滑筋弛緩薬である７−テオ
フィリン酢酸；ビオチン欠乏症候群を防止するのに有用
な成長因子であるビオチン；抗腫瘍剤であるミコフェノ
ール酸；肝臓病およびテング茸中毒の治療に有用なチオ
クチン酸；及び化粧品組成物に有用な湿潤剤であるピロ
グルタミン酸などが挙げられる。勿論、こゝに掲げられ
たものはこの群の用途あるいは化合物を網羅しているも
のではない。 【００２２】本発明によって誘導化することのできる生
体影響力を有する酸の更にもう一つの重要な群は、プロ
スタグランジン類（プロスタン酸の誘導体）、それらの
前駆体、それらの代謝産物及び構造的に関連した合成化
合物である。特に、この群の中で注目すべきものは、Ｐ
ＧＥ1 及びＰＧＦ2 α、及び堕胎薬、平滑筋刺激剤及び
血管拡張剤であるＰＧＥ2 のようなプロスタグランジン
類；血小板の凝集を促進し平滑筋を収縮させるトロンボ
キサンＡ2 （ＴＸＡ2 ）のようなトロンボキサン類及び
凝集を抑制し平滑筋を弛緩させるプロスタサイクリン
（ＰＧＩ2 ）などが挙げられる。トロンボキサン類及び
プロスタサイクリン類は血圧のコントロール、動脈硬
化、脈拍及び心臓病において興味あるものである。その
他のこのグループの化合物及び用途については当業者に
明らかであろう。 【００２３】もう一つの生体影響力を有する親カルボン
酸はステロイド類あるいは二環式テルペン炭化水素のよ
うな炭素環系統よりなるものである。具体的には、その
ような親酸としては抗生物質であるセファロスポリンＰ
1 ；胆汁分泌促進剤であるコール酸；抗生物質であるフ
シジン酸及び胆汁促進剤であるフェロゲンなどが挙げら
れる。この群に含まれるステロイド類の中で２１−位が
エステル化された場合に抗炎症剤として有用な特に好ま
しい親酸の種類は下記の式によって表わされる化合物で
ある。 【化４４】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は−ＯＣＯＲ8 （但し、Ｒ8 はＣ
1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又はフェニル）、Ｒ7
は水素、ヒドロキシあるいは−ＯＣＯＲ8 （Ｒ8 は上記
と同じ、但しＲ6 がヒドロキシ又は−ＯＣＯＲ8 の場合
は、Ｒ7 が水素以外のものであり、Ｒ6 、Ｒ7 は結合し
て下記構造で表わされる型の二価の基を形成する。 【化４５】 （但しＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１、２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕。 【００２４】式（ＩＩＩ）のカルボン酸の特に好ましい
群はＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＺで表わされる構造式
の変数及び点線及び波線が公知のヒドロコーチゾン、ベ
ータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ドリ
アムシノロン、フルオコルトロン、コルチゾン、フルド
ロコルチゾン、クロロプレドニゾン、フルメタゾン、フ
ルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾ
ロン、パラメタゾン、プレドニゾン、フルランドレノロ
ンアセトニド、アムシナファール、アムシナフィド、ク
ロコルトロン、デソニド、デソキシメタソン、ジフルプ
レドネート、フルニソリド、フルオシノロンアセトニ
ド、トリアムシノロンアセトニド、ベータメタゾン１７
−ベンゾエート及びベータメタゾン１７−バレレートよ
りなる群から選ばれた抗炎症性ステロイドと同一のもの
である。式（ＩＩＩ）の化合物のもう一つの好ましい群
はＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｚで表わされる構造変数及び点線
及び波線が公知のヒドロコーチゾン、フルドロコーチゾ
ン、ベータメタゾン、クロロプレドニゾン、デキサメタ
ゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、ミプレドニ
ゾン、メチルプレドニゾロン、パラミタゾン及びプレド
ニゾロンより選ばれた群からなる抗炎症ステロイドと同
一であり、及びＲ7 が−ＯＣＯＲ8 （Ｒ8 は前記に同じ
特に好ましくはＲ8 がＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ3 Ｈ7 ある
いはフェニルであるものである。更に又、式（ＩＩＩ）
の親酸の好ましい群はＲ4 、Ｒ5 、Ｚで表わされる構造
変数、及び波線及び点線で表わされるものがトリアムシ
ノロンのそれと同一であり、Ｒ6 及びＲ7 が同一の−Ｏ
ＣＯＲ8 基であり（式中Ｒ8 は前記と同義）特に好まし
くはＲ8 がＣＨ3 、Ｃ2 Ｈ5 、Ｃ3 Ｈ7 あるいはフェニ
ルである場合である。式（ＩＩＩ）に含まれる特に好ま
しい親酸は、６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１
６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−
ジエン−２１−オイック酸；９α−フルオロ−１１β、
１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−３，２０−ジ
オキソプレグナ−１、４−ジエン−２１−オイック酸；
９α−フルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６
α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１、４−ジ
エン−２１−オイック酸；１１β、１７α−ジヒドロキ
シ−３，２０−ジオキソプレグナ−４−エン−２１−オ
イック酸；９α−フルオロ−１１β、１６α、１７α−
トリヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１、４
−ジエン−２１−オイック酸；及び１１β、１７α−ジ
ヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジ
エン−２１−オイック酸；並びに上記の１７−ヒドロキ
シ化合部の具体例の対応する１７−エステル体、特に１
７−プロピオネート、ブチレート及びベンゾエートが挙
げられる。 【００２６】本発明によって誘導化することのできるそ
の他の親カルボン酸としては飽和及び不飽和の脂肪族化
合物（任意にヘテロ原子を含んでもよい）、シクロアル
カンあるいはシクロアルケン環を含有する化合物及び１
個以上のベンゼン環（但しカルボン酸基は環に直接ある
いは側鎖に結合されていてよい）を含有する化合物が挙
げられる。具体例を挙げると局部防腐薬及び抗リューマ
チ剤であるｐ−アニス酸：低血糖剤であるｏ−（ｐ−ア
ニソイル）安息香酸；呼吸興奮薬である樟脳酸：抗ウイ
ルス剤であるカプロクロロン；神経剤及び抗てんかん薬
であるバルプロン酸；アテローム性動脈硬化症用あるい
は低脂血あるいは抗コレステロール剤として用いられる
クロヒブリン酸；利尿剤であるエタクリナミン酸；栄養
剤：皮膚軟化剤あるいは浸透性改良剤として局部的にあ
るいは経口的に適用されるオレイン酸、リノール酸、及
びアラキドン酸のような合成あるいは天然の飽和又は不
飽和の長鎖脂肪酸；防カビ剤及びケラチン剥離剤である
フェノキシ酢酸；殺虫剤であるキク酸；角質溶解剤であ
るレチン酸；食品あるいは化粧品における酸化防止剤で
ある３，３′−チオジプロピオン酸；鎮静薬としてのチ
グリン酸及びアンゲリカ酸；殺草剤である（２，４，５
−トリクロロフェノキシ）酢酸；化粧品配合物に用いら
れるバニリン酸及びベラトルム酸；食事補助剤及びビタ
ミンＣ欠乏症あるいは酸化防止剤としてのアスコルビン
酸（開環状態）；局所的並びに経口的に用いられる皮膚
軟化薬及び浸透改良剤としての乳酸、ピルビン酸その他
のクレブスサイクルカルボン酸（例、シサコニチン酸、
ｄ−イソクエン酸、α−ケトグルタル酸、コハク酸、フ
マール酸、リンゴ酸及びオキザロ酢酸）及びエステル化
された形態において抗コリン作用剤あるいは鎮静剤であ
るベンジル酸、α−シクロペンチル−α−フェニル酢
酸、１−フェニルシクロペンタンカルボン酸アトロ乳酸
及びα−フェニル−α−（２−チエニル）−グリコール
酸などがある。 【００２７】式（Ｉ）及び（II) に包含される全ての化
合物並びにそれらの塩及びＮ−酸化体は、本発明の目的
を満足するものであるが、好ましい化合物としてはイン
ドメタシン、アスピリン、ナプロキセン、スリンダッ
ク、イブプロフェン、ジフリニザール、メフエナミン
酸、セフミタゾール、セファゾリン、セファレキシン、
アンピシリン、アモキシシリン、ペニシリンＶ、ヘタシ
リン、ＧＡＢＡ、カプトプリル、ｐ−アミノ安息香酸、
カルビドパ、メチルドパ、チロキシン、メトトレキセー
ト、レボドパ、バルプロン酸、クロランブシル、４−
（ジメチルアミノ）安息香酸、コール酸、クロフィブリ
ン酸、フシジン酸、リノール酸、ミコフェノール酸、オ
レイン酸、PGE1、PGE2、PGF2α、TXA2、PGI2、レチン
酸、７−テオフィリン酢酸、６α−フルオロ−１１β−
ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレ
グナ−１，４−ジエン−２１−オイック酸、９α−フル
オロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル
−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１
−オイック酸、９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグ
ナ−１，４−ジエン−２１−オイック酸、１１β、１７
α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−４−
エン−２１−オイック酸、９α−フルオロ−１１β，１
６α，１７α−トリヒドロキシ−３，２０−ジオキソプ
レグナ−４−ジエン−２１−オイック酸及び１１β，１
７α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグナ−
１，４−ジエン−２１−オイック酸から誘導された化合
物が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物は、前の
文章において挙げられた具体的な生体影響力を有する酸
の一つから得られたＲ−ＣＯＯ−あるいは−ＯＯＣ−
Ｒ′−ＣＯＯ−を有するものであり、ｎがＯ、Ｒ3 が水
素、 【化４６】 （Ｒ1 ′はＣ1 〜Ｃ10アルキルあるいはＣ6 〜Ｃ10アリ
ール）あるいはＲ2 が 【化４７】 ＣＸ3 、２−ピリジルあるいは４−ピリジルであり、Ｒ
1 、Ｒ2 及び−ＮＲ1 Ｒ2 は上記に同じであり、特に−
ＮＲ1 Ｒ2 が不飽和異項環基の残基（例えばイミダゾー
ル、ピラゾール、及びピロール）を表わす場合であり；
あるいはＲ1 及びＲ2 の一つがメチルであり、他がフェ
ニルあるいは２，４，６−トリメチルフェニルであり；
あるいはＲ1 、Ｒ2 がそれぞれメチルあるいはエチルの
ような低級アルキルあるいは−ＮＲ1 Ｒ2 がモルホリノ
あるいは４−メチル−１−ピペラジニルのような任意に
置換されていてもよい飽和異項環基（但し、−ＮＲ1 Ｒ
2 がジアルキルアミノあるいは飽和異項基である化合物
はＮ−酸化体の形状にある）、特に好ましい種類のもの
は下記実施例において示される。 【００２８】本発明の化合物は各種合成ルートによって
調整することができ、望まれる特別の目的化合物によっ
て選択方法が異る。一つの一般的に適用可能な方法は下
記一般式のアルコール 【化４８】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、ＮＲ1 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ、及びＹ′は
上記と同じ）を式（Ｉ）あるいは（II) の望ましい化合
物の親酸あるいは対応する酸クロライドと反応させた
後、必要により、上記の如き対応する塩、あるいはＮ−
酸化体を形成することによって製造される。即ち、式
（Ｉ）の化合物は式（IV) の選択されたアルコールを下
記式の酸： Ｒ−ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒは上記と同じ） あるいは次式の酸クロライド： Ｒ−ＣＯＣｌ （VI) （式中、Ｒは上記と同じ） と反応させることにより調製される。同様に式（II) の
化合物は式（IV) の選ばれたアルコールと下記式のジカ
ルボン酸： ＨＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯＨ （VII) （式中、Ｒ′は上記と同じ） あるいは対応する酸クロライド、即ち ＣｌＯＣ−Ｒ′−ＣＯＣｌ （VIII) （式中、Ｒ′は上記と同じ） と反応させることにより調製することができる。明らか
に後者の場合、２当量のアルコールが各当量のジ酸ある
いはジ（酸クロライド）と反応させられる。又、酸の出
発材料が用いられた場合、即ち式（Ｖ）あるいは（VII)
の化合物が用いられる場合には、反応は適当な脱水剤、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタールなどの存在下に行われ
る。反応はジクロロメタン、ジオキサン、エーテル、酢
酸エチルなどの不活性溶媒中で行われるのが便利であ
り、反応温度は室温乃至還流温度で１〜１６時間行われ
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドが用いられる場合
に沈澱する尿素は濾過によって除去され、濾液を濃縮
し、濃縮液を常法手段によって精製して本発明の望まし
い化合物を得る。 【００２９】上記方法において用いることのできる式
（VI) 及び（VIII) の酸クロライドは公知手段例えば酸
を塩化チオニルで処理することによって対応する酸から
調製することができる。上記基本的方法を用いて本発明
の任意の化合物を調製することが可能であるが、特別の
場合にはある種の条件及び／あるいは修正が行われる。
即ち、例えば本発明の化合物のｎが１である場合には選
択される方法は酸である出発物質、即ち、式（Ｖ）ある
いは（VII)の上合物を用いて式（IV) のアルコールと反
応させる。しかしながら、又、式（IV) のアルコールを
カルボン酸のトリフルオロ酢酸混合無水物（当量のトリ
フルオロ酢酸無水物（当量のトリフルオロ酢酸無水物を
カルボン酸と０℃において混合することによって作られ
る）と０℃〜室温において約１〜１２時間反応させるこ
ともできる。反応液は次いで不活性溶媒（例、ジクロロ
メタン、エーテル等）に溶解させ炭酸ナトリウム水溶液
で抽出される。不活性溶媒を次いで留去し、ｎが１であ
る式（Ｉ）あるいは（II) の所望の化合物を得ることが
できる。 【００３０】上記基本的合成方法は又式（Ｉ）あるいは
（II) の目的生成物が酸あるいは酸クロライド出発物質
中に存在すると望ましくない副反応及び／あるいは上記
アシル化反応を妨害するような遊離のアミノ基（一級又
は二級）、ヒドロキシあるいはチオール基を含有する場
合にも修正が行われる。そのような場合には、式（IV)
のアルコールは次式の酸： Ｒ″−ＣＯＯＨ （IX) あるいは ＨＯＯＣ−Ｒ″′−ＣＯＯＨ （Ｘ） 〔式中Ｒ″−ＣＯＯ−は生体影響力を有する（−ＯＨ及
び／又はアミノ及び／又は−ＳＨ含有）モノカルボン酸
の（−ＯＨ及び／又はアミノ及び／又は−ＳＨ保護され
た）アシルオキシ残基であり、−ＯＯＣ−Ｒ″′−ＣＯ
Ｏ−は生体影響力を有する（−ＯＨ及び／又はアミノ及
び／又は−ＳＨ含有）ジカルボン酸の（−ＯＨ及び／又
はアミノ及び／又は−ＳＨ保護された）ジ（アシルオキ
シ）残基である〕である。式（Ｖ）及び（VII)の親酸の
ヒドロキシ、アミノ、チオール官能基はそれぞれ式（I
X) 及び（Ｘ）の保護された対応物に公知の方法によ
り、例えばペプチド合成の技術における公知の方法によ
って、転換される。特に望ましい式（IX) 及び（Ｘ）の
保護環を得る方法は、その他の反応性官能基、例えば−
ＯＨ及びＮＨ2 のような官能基を有する適当な式（Ｖ）
及び（VII)のカルボン酸をpHを７〜８の間（例えばpH調
整器を用いながら）に維持しながら過剰のビニルクロロ
ホルメート（即ち、 【化４９】 ）と反応させることにより、例えば−ＯＨ基のＨ及びＮ
Ｈ2 基の１つのＨがビニルカルボニルオキシ基（−ＣＯ
ＯＣＨ＝ＣＨ2 ）で置換された完全に保護された酸を得
ることができる〔Olofson 等、Tetrahedron Letters,１
８、１５７１〜１５７４（１９７７）参照〕。保護され
たヒドロキシ基及び／又はチオール基並びにアミノ基が
存在する場合には得られた保護酸は対応する遊離の−Ｏ
Ｈ及び／又は−ＳＨ基を含有する中間体に転換されるが
ビニルカルボニルオキシ保護されたアミノ基は温和な加
水分解条件、例えば完全に保護された酸を炭酸ナトリウ
ムを含有するジオキサン水溶液により加温することによ
って行われる。その様に部分的に保護基脱離をされた中
間体は次いで、例えば 【化５０】 （即ち、２容量部の無水酢酸と１容量部の１００％ギ酸
を０℃で反応させて作られた酢酸及びギ酸の混合無水
物）と反応させて不安定なギ酸エステルあるいはチオエ
ステルを与える。又、別法として、更に安定なアシル
基、例えばアセチルあるいはピバロイルのような低級ア
ルカノイル、あるいはベンゾイルを用いることができ、
この場合にはアシル基は式（Ｉ）あるいは（II) の最終
生成物中に残留する。親酸が上記の如く適当に保護され
て式（IX) あるいは（Ｘ）の保護された対応物を一度与
えると、次いでこの保護された酸は式（IV) のアルコー
ルと上記の如き適当な脱水剤の存在下に反応させられて
式（Ｉ）あるいは（II) に対応する保護されたアシルオ
キシ残基、即ち、式（Ｉ）のＲ−ＣＯＯ−の代りに上記
の如きＲ″−ＣＯＯ−及び式（II) のＯＣＣ−Ｒ′−Ｃ
ＯＯ−の代りに上記の−ＯＯＣ−Ｒ″′−ＣＯＯ−を含
有する化合物を与える。この保護された化合物は次いで
上記のオロフソン（Olofson)等の方法に従って二重結合
をＲｒ2 のメタノール溶液（中性条件）で滴定すること
によって保護基を除去することにより対応する部分的に
保護基を脱離した化合物を得る。即ち、臭化水素酸塩と
して得られた化合物は遊離のアミノ酸を有するが、−Ｏ
Ｈ及び／あるいは−ＳＨ官能基はなおアシル官能基によ
って保護されている。前記説明の如く、アシル官能基が
安定の場合には、これらのアシル基は残留し、式（Ｉ）
あるいは（II) の生体影響力を有する最終生成物を得る
ために更に反応は必要としないが、しかしながら、該化
合物中のＲ−ＣＯＯ−あるいは−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ
−はそれの誘導された親酸における対応する基とは、親
酸における遊離の反応性−ＯＨ及び／あるいは−ＳＨ基
が、最終生成物においては低級アルカノイルオキシある
いはベンゾイルオキシ及び／又は低級アルカノイルチオ
あるいはベンゾイルチオである点において異る。しかし
ながら、その様な部分的に保護されたアシルオキシ及び
ジ（アシルオキシ）残基は本発明におけるＲ−ＣＯＯ−
及び−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−の定義に含まれるもので
ある。 【００３１】一方、アシル誘導体が不安定である場合、
即ち、不安定なギ酸エステルチオエステル基が存在する
場合にはこれらの基はメタノールで処理されて脱離され
る。しかしながら、必要により部分的に保護基脱離され
た臭化水素酸塩は次いで１当量のアンモニアメタノール
溶液で処理され、式（Ｉ）あるいは（II) の完全に保護
基脱離された化合物を与えることができる。この方法を
説明するために、出発酸がアミノ酸、チロシンである以
下の反応を示す： 【化５１】【００３２】保護基を転化し、最終的に除去する工程を
含む上記修正方法は遊離アミノ、ヒドロキシ及び／又は
チオール官能基が保護を必要とする場合にのみ用いられ
る。ある場合においては、例えば上記式（III)の範囲に
含まれる１１−及び／あるいは１６−及び／あるいは１
７−ヒドロキシステロイド類の場合には問題となる官能
基は余り反応性が大きくないので、親酸あるいは酸クロ
ライドと式（IV) のアルコールとの反応の際に保護され
る必要がない。式（IV) の出発物質は１当量の次式のア
ルデヒド 【化５２】 を１当量の二級アミン 【化５３】 とそのまま、あるいは適当な溶媒中で反応させて調製す
ることができる。 【００３３】保護を必要とする官能基がない場合の本発
明の化合物は又、次式の化合物： 【化５４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ＮＲ1 Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じ
であり、Ｘは適当な離脱基（例、Ｃｌ又はＢｒのような
ハロゲン、あるいはメタンスルホニルオキシあるいはト
ルエンスルホニルオキシ基）〕を次式で表わされるカル
ボン酸塩： ＲＣＯＯ- Ｍ+ （XV) あるいは+ Ｍ− -ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ- −Ｍ+ （XVI) 〔式中ＲＣＯＯ−及び−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−は前記
と同じであり、Ｍ+ は適当な塩基性カチオン（例、ナト
リウム、カリウム、タリウム、トリエチルアミン等）〕
と反応させて調製することができる。典型的には、式
（XIV)の反応体はジクロロメタン、クロロホルム、テト
ラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒に懸濁させ、選
ばれた塩と３〜１６時間室温乃至６０℃において反応さ
せる。懸濁液を次いで濾過し、濾液を蒸発させて対応す
る式（Ｉ）又は（II) の化合物を得、これを常法手段に
よって精製するか、あるいは塩基性エステルが常法に不
充分な安定性を有する場合にはエステルをそのＮ−酸化
体あるいは酸付加塩に上記の如く転換する。明らかに式
（XVI)の反応体が用いられる場合には塩１モル当りに２
モルのアミンが必要とされる。 【００３４】上記方法において用いられる式（XV) 及び
（XVI)の出発物質はそれぞれ対応するモノカルボン酸及
びジカルボン酸より塩基、例えば水酸化ナトリウムで処
理して得られる。式（XIV)の出発物質は１当量の選ばれ
た上記（XI) 式のアルデヒド、例えば３７％ホルムアル
デヒド水溶液と２当量の適当な上記（XII)式の二級アミ
ンとを反応させて対応する次式で表わされるビス（ジ置
換アミノ）メタンを得る 【化５５】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 、ＮＲ1 Ｒ2 及びＲ3 は前記と同
じ）。この方法によれば反応体を混合後溶液を水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で塩基性にす
る。分離する有機層を水酸化カリウム上で乾燥して蒸留
する。生成物が水溶性の場合には塩基性にされた溶液を
不活性な水に不溶性な溶媒、例えばエーテル、ジクロロ
メタンなどで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
して濃縮する。濃縮液を次いで蒸留して目的生成物を得
る。得られた式XVIIのビス（ジ置換アミノ）メタンは次
いでエーテル、ベンゼンなどの不活性溶媒に溶解され
る。この溶液を冷却し、ベンゾイルクロライドのような
酸クロライド、ブロマイドあるいはヨーダイドの同一の
不活性溶媒溶液を添加する。反応を０℃乃至室温におい
て１〜１６時間行わせ、その後溶液を濾過してハロゲン
化物の種類が用いた酸ハロゲン化物と同一である式（XI
V)の適当なジ置換アミノメチルハロゲン化物を得る。必
要に応じて、このハロゲン化物を次いで交換反応を行わ
せてハロゲン化物とｐ−トルエンスルホン酸などのナト
リウム塩との反応によりトシレートあるいはメシレート
のようなＸが異った離脱基である式（XIV)の反応体を与
えることも可能である。 【００３５】式（XIV)のハロゲン化物は又ｎが０である
式（IV) のアルコールと塩化チオニル、臭化オキザリ
ル、オキシ塩化リンなどのようなハロゲン化剤とジクロ
ロメタン、エーテル、ベンゼンなどの不活性溶媒中で０
°〜６０℃において１〜８時間反応させて、式（XIV)の
ハロゲン化物を不溶性沈澱あるいは溶媒を濃縮乾固する
ことによって得ることができる。 【００３６】ｎが０であり、保護を必要とする官能基の
ない式（Ｉ）及び（II) の化合物の更に別の方法は、次
式で表わされるカルボン酸ハロメチルエステルあるいは
同様な化合物： 【化５６】あるいは 【化５７】 （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ3 及びＸは上記に同じ）をそれぞ
れ２あるいは４当量の式（XII)の二級アミンとジクロロ
メタン、ベンゼン、トルエンなどの不活性溶媒中で室温
乃至環流温度において１〜１６時間反応させる。得られ
た懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、式（Ｉ）あるいは
（II) の対応する化合物を含有する濃縮液を次いで常法
により精製するかあるいはそのＮ−酸化体あるいは塩に
転換する。 【００３７】式（XVIII)及び（XIX)の出発物質は、先ず
式（Ｖ）あるいは（VII)の対応する酸と塩化チオニルな
どを反応させて式（VII)あるいは（VIII) の対応する酸
クロライドを得、次いでこの酸ハロゲン化物を式（XI)
のアルデヒドと塩化亜鉛などの酸触媒の存在下に反応さ
せて対応する式（XVIII)あるいは（XIX)の塩化物を得る
ことができる。この塩化物を更に交換反応させることに
よってＸが異った離脱基である化合物を与えることもで
きる。 【００３８】式（Ｖ）の出発物質の酸が式（III)のステ
ロイド系酸である場合にはこれを公知の方法、例えば米
国特許第４，１６４，５０４号に記載の方法によってつ
くることもできる。又、Chemical Abstracts, ８３、１
７９４０７及び８４、１２２１４６参照。即ち、目的と
する酸の一般的方法としては以下の反応式を挙げること
ができる。 【化５８】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 及びＺ及び点線並びに
波線は前記と同じ）。上記酢酸第二銅反応においては、
水を適当なアルコール、例えばメタノールその他の低級
アルカノールとの共溶媒として用いられ、反応は長時間
（２４時間を越える）行わせる。何故ならば、存在する
水が減少したり、反応時間を短くするとステロイドと用
いられたアルコールとの２１−エステル形成を促進する
傾向があるからである。又、反応中、酸素あるいは空気
を反応液に吹込んで２１−アルデヒドよりも２１−酸の
形成を促進する。第二段階において、式（XXI)のステロ
イドと二酸化マンガンあるいは二酸化鉛とをクロロホル
ムあるいはジクロロメタンのような不活性ハロゲン化炭
化水素溶媒中で反応させて２０−ヒドロキシ基を酸化し
て２０−ケト官能基にする。 【００３９】本発明による化合物は、親酸あるいはその
エステルの投与に対して反応することが知られているあ
らゆる病状の治療に対して、親の薬種の生物学的及び治
療上の活性の全てを示すと同時に、高められた二層溶解
性、生体的利用性、及び酸性条件下における安定性によ
って特徴付けられ更に又同時に刺激が少なく生体膜の透
過性に優れそれらの望ましいその他の生物的影響力の役
割を果した後には生体内で実質的に非毒性の部分に分解
することによって特徴づけられることがわかる。 【００４０】本発明化合物の投与量は経口投与、局部投
与、静脈内溶液などを問わず、あるいは単一投与あるい
は毎日投与であるを問わず勿論個人個人の大きさ及び必
要性、化合物の種類及びそれの投与される状態に応じて
異るものである。更に投与量は限られた制限に服するも
のではなく、通常は有効量あるいはその目的とする生理
学的な効果を達成するための代謝放出の際に作り出され
る薬理学的に活性形成のモルベースに基づいた当量、例
えば親薬剤の性質に基づいて抗炎症的な有効量、鎮痛的
に有効量、解熱的に有効量、抗生物質的に有効量、抗高
血圧剤的に有効量、などの選ばれた化合物が与えられ
る。Physician's Desk Reference３１（１９７７）参
照。更に又、本発明のソフト薬剤を配合することのでき
る広範囲の投与形態について即ち親の酸が配合すること
のできる投与形態についてはRemington's Pharmaceutic
al Sciences, 第１４版（１９７０）参照。医薬品とし
ては使われておらずその他の生物生体に影響を及ぼす、
例えば日光遮蔽物、食事補助剤あるいはその他の生体影
響力のある非薬品の酸から得られた本発明の化合物につ
いては同様に親の酸あるいはそれらのエステルが配合さ
れていた公知の任意の組成物に配合することができ、同
一目的で用いることができる。 【００４１】本発明の医薬的に活性な化合物は通常の投
与方法によって温血動物に投与することが便利である
が、選ばれた化合物を適当な非毒性の医薬的に許容可能
な不活性担体材料と組合わせるのが最も便利である。そ
のような担体材料は医薬配合の分野の当業者によく知ら
れているものである。当業者以外の方は "REMINGTON'SP
HARMACEUTICAL SCIENCES"（１４版）１９７０年のテキ
ストを参照されたい。経口投与用の典型的な製剤におい
ては、例えば錠剤あるいはカプセル（例えば抗炎症剤あ
るいは抗生物質として）本発明の経口的に有効な化合物
の一つを有効量、任意の適当な経口用の非毒性の医薬的
に許容可能な不活性担体、例えばラクトース、澱粉（医
薬品等級）リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、カオ
リン、マンニトール及び粉末砂糖などと組合わされる。
更に又、必要に応じて適当なバインダー、潤滑剤、崩壊
剤、及び着色剤も又含有することができる。典型的なバ
インダーとしては澱粉、ゼラチン、サッカロース、糖密
及びラクトースのような糖類、アカシヤのような天然及
び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、トチヤカ（Irish
moss) の抽出物、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コール、エチルセルロース及びワックスなどが挙げられ
る。これらの投与形態用の典型的な潤滑剤としては、ホ
ウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナト
リウム、ロイシン、ポリエチレングリコールなどが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。又適当な
崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、セルロース、木材製品、アルギン酸、グアー
ガム、柑橘木材パルプ、カルボキシメチルセルロース、
及びラウリル硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限
られるものではない。必要に応じて、投与単位形態内に
通常の医薬的に許容可能な染料、即ち標準ＦＤ＆Ｃ染料
の任意のものを添加することもできる。 【００４２】同様に、典型的な局部適用の配合、例え
ば、抗炎症剤としての配合においては、本発明のその様
な活性を局部的に示す任意の化合物をトリアセチンのよ
うな局部用稀釈剤と組合わせて活性成分が有効量存在す
るようにしてやればよい。この製剤は単に炎症を起こし
た領域に局部的に適用すればよく、それによって炎症の
箇所において治療活性を有する化合物が皮膚吸収され
る。 【００４３】更に詳細に説明を加えなくても、当業者は
前記説明から本発明を最大限に利用することができるも
のと思われる。従って以下の実施例は単に例示にすぎ
ず、明細書の残部及びクレームを如何なる意味において
も制限するものではない。 【００４４】実施例１ １−（ヒドロキシメチル）ピラゾールの調製 ５ｇのピラゾールを４０mlの２０％の塩酸に溶解し、１
５mlの３０％ホルムアルデヒド水溶液を添加し、反応液
を一晩室温で撹拌した。溶液を次いで水酸化ナトリウム
溶液で塩基性にし、エーテルで抽出しエーテル相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥して、蒸発させた。固化した残
渣をエーテル及び石油エーテルの混液から再結晶させ2.
９３ｇの目的１−（ヒドロキシメチル）ピラゾールを得
た。（融.点８４〜８８℃、４７％収率）透明な無色結
晶。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ 7.３〜7.６（ｍ、３、２
Ｎ−ＣＨ＋ＯＨ）、6.２（ｍ、１、Ｃ−ＣＨ−Ｃ）、5.
４８（ｓ、２、−ＣＨ 2 Ｏ−）。 【００４５】実施例２ １−（４′−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−酢酸（１′−ピラゾリル）メチ
ルエステルの調製 氷冷されたインドメタシン酸クロライド（3.７３ｇ、0.
０１モル）の懸濁液にトリエチルアミン（1.０１ｇ、0.
０１モル）及び１−（ヒドロキシメチル）ピラゾール
（0.９６ｇ、0.０１モル）を素早く逐次添加した。反応
液を一晩撹拌し室温に温めた。反応液を濾過し残渣を１
００mlの沸騰エチルエーテルで手短かにすりつぶした
後、これをまだ熱いうちに重力により濾過し元の濾液に
入れた。プールされた濾液を２００mlに濃縮し次いで１
００mlのシクロヘキサンを、濾液を環流温度に保ちなが
ら、ゆっくり添加した。溶液を１２５mlの最終容量にま
で濃縮し次いで冷却して一晩結晶化させた。形成された
結晶を吸引によって濾過し二回ヘキサンで洗浄して2.３
８ｇの目的生成物を得た。（融点１２５〜１２６℃、５
４％収率） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ 7.７〜6.２（ｍ、１０ 芳香
族−Ｈ）、6.０５（ｓ、２、−ＯＣＨ 2 Ｎ−）、3.７８
（ｓ、３、ＯＣＨ 3 ）、3.３４（Ｏ＝ＣＣＨ 2 −）、2.
３０（ｓ、３、ＣＣＨ 3 ）、ＩＲ（ＫＢｒ）、３０００
〜２８００cm-1（ｗ）（Ｃ−Ｈ）、１７３０cm-1（ｓ）
（Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、１６６０cm-1（ｓ）（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）。 元素分析値 計算値（Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ4 として）： Ｃ ６3.０８； Ｈ 4.６０； Ｎ 9.６０ 実験値 Ｃ ６3.３３； Ｈ 4.７１； Ｎ 9.４２ この生成物は次の構造式によって表わされる。 【化５９】 【００４６】実施例３ １−（２′，２′，２′−トリクロロ−１′−ヒドロキ
シ）エチルイミダゾールの調製 5.６５ｇ（0.０３８モル）の無水クロラールに2.５８ｇ
（0.０３８モル）のイミダゾールを含有するジクロロメ
タン溶液（４０ml）を添加した。１時間後溶液を真空濃
縮して泡状物を得た。２００mlのエーテルから結晶化し
て3.４３ｇの目的化合物を得た（融点９０〜９６℃、４
２％収率）。母液を濃縮して更に第１成分と同一の1.８
ｇの生成物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）２９００〜１５５０
cm-1、二つの非常にブロードで強い吸収が２４００及び
１７００cm-1を中心として表われた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3) δ 7.７６（ｓ、１、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、7.１３
（ｓ、２、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、7.０〜7.５（ブロー
ドｍ、0.８）及び１1.７〜１1.３（ｍ、1.２）。 元素分析値 計算値（Ｃ5 Ｈ5 Ｃｌ3 Ｎ2 Ｏとして）： Ｃ ２7.８７； Ｈ 2.３４； Ｎ １3.００： 実験値 Ｃ ２7.５７； Ｈ 2.４９； Ｎ １3.１９ この生成物は次式を有する。 【化６０】 【００４７】実施例４ １−（４′−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−酢酸１−〔２，２，２−トリク
ロロ−１−（１′−イミダゾリル）〕−エチル エステル
の調製 １００mlのジクロロメタンに溶解した3.６０ｇ（0.０１
モル）のインドメタシンに2.１ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを添加し、この溶液がやや濁った後に2.１
５ｇ（0.０１モル）の１−（２′，２′，２′−トリク
ロロ−１′−ヒドロキシ）エチルイミダゾールを添加し
た。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した後濾過した。
濾液を真空中で濃縮して5.０１ｇの目的化合物を黄色泡
状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ 7.７３（シ
ャープｍ、１、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、6.９１（シャープｍ、
２、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、7.５３（ＡＢｑ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、ΔAB＝９Ｈｚ、４、芳香族−Ｈ）、7.２〜6.５
（ｍ、３、芳香族−Ｈ）、3.８３（ｓ、２、ＣＨ 2 −Ｃ
Ｏ2 ）、3.７８（ｓ、３、ＣＨ 3 −Ｏ）及び2.２１
（ｓ、３、ＣＨ 3 −Ｃ）。この生成物は次の構造式を有
する。 【化６１】 【００４８】実施例５ ピバルン酸（１−イミダゾリル）メチルエステルの調製 ２０mlのジクロロメタンに溶解した1.９５ｇ（0.０１３
モル）のピバロイルオキシメチルクロライドに1.７６ｇ
（0.０２６モル）のイミダゾールを添加した。反応液を
３２時間還流後冷却濾過した。濾液を真空中で濃縮して
油状物を得、これを１００mlのエーテルですりつぶし
た。エーテルをデカンテーションで除去し真空濃縮して
1.３０ｇ（５５％収率）の目的エステルを得た。ＩＲ
（ニート）１７２０cm-1（ｓ）（Ｃ＝Ｏ）、ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3) δ 7.７（ｓ、１、Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、7.０７
（ｓ、２、Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ）、5.９（ｓ、２、Ｎ−
ＣＨ 2 −Ｏ2 Ｃ）及び1.１７（ｓ、９、（ＣＨ 3)
3 Ｃ）。別名として１−ピパロイルオキシメチルイミダ
ゾールと呼ばれるこの生成物は下記の構造式を有する。 【化６２】 【００４９】以下の本発明の化合物を本明細書において
一般式にあるいは具体的に、例えば実施例２、４、５の
方法あるいはそれらの自明の化学的に等価な方法を用い
て調製した。最終生成物は遊離のアミノ及び／又はヒド
ロキシ及び／又はチオール基を有する場合には前記一般
説明で行ったように親酸のＮ−及び／又はＯ及び／又は
Ｓ−保護された誘導体を先ず好ましくはビニルクロロホ
ルメート経路によって形成した後、次いでこれらの保護
されたアミノ、ヒドロキシ及び／又はチオール管能基を
有する酸を適当な式（IV）のアルコールと適当な脱水剤
（例えば実施例４に記載したような）の存在下において
反応させ更に上記一般説明の如く、保護基を除去するこ
とによって本発明の目的化合物を得た。又、当業者には
自明の如く用いられた反応体の量が１個あるいは２個の
カルボン酸基を有する酸から得られたものであるか否か
によって異なった。示された箇所においては、化合物は
引続いて上記一般説明の如くＮ−酸化物に転換された。 【００５０】 【表１】【表２】【表３】【表４】【表５】【表６】【表７】【表８】【表９】【表１０】【表１１】【表１２】【表１３】【表１４】【表１５】【表１６】【表１７】【表１８】【表１９】【表２０】【表２１】【表２２】【表２３】【表２４】【表２５】【表２６】【表２７】【表２８】【表２９】【表３０】【表３１】【表３２】【表３３】【表３４】 【表３５】【表３６】【表３７】【表３８】【００５１】以下の本発明の化合物と同様な効果を有す
る化合物を、対応する酸を適当なアルコール（このアル
コールは上記一般説明の如くして作られる）と適当な脱
水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在
下において、例えば実施例４で説明した如く、あるいは
このアルコールを上記一般説明の如くカルボン酸のトリ
フルオロ酢酸混合無水物と反応させて調製した。 【化６３】 【００５２】 【表３９】【表４０】【表４１】【表４２】【表４３】【表４４】【表４５】【表４６】 【００５３】下記本発明の化合物も又本明細書において
一般的にあるいは具体的に説明した方法例えば２、４あ
るいは５の方法あるいはそれらの自明の化学的等価方法
を用いて調製した。この群の化合物において出発物質
〔例えば式（III)の酸〕の遊離ヒドロキシ基は一般的に
用いられた反応条件に対して不活性であり、従ってアシ
ル化の際に保護される必要がなかった。 【化６４】【００５４】
． 【表４７】【表４８】【表４９】 【表５０】【表５１】【表５２】 【表５３】【表５４】【表５５】【表５６】【表５７】 【表５８】【表５９】【表６０】【表６１】【００５５】上記説明から当業者は容易に本発明の本質
的特徴を確認することができ、従って、本発明の精神及
び範囲から離れることなく本発明の各種変更及び／又は
修正を行ない、これを各種用途及び条件に適合させるこ
とができる。従って、これらの変更及び／又は修正は全
て本発明の特許請求の範囲に含まれるものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】 【提出日】平成３年２月２２日 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】発明の名称 【補正方法】変更 【補正内容】 【発明の名称】 生体影響力のあるカルボン酸のソフト
な三級アミンエステル 【手続補正２】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【１】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれた化合物： （ａ） 下記一般式で表わされる化合物 【化１】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、又はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有す
る生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基であ
り、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基であ
る化合物： 【化２】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化３】（茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、及びアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化４】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化５】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及びＲ3 は上
記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II) の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体。 【２】 構造式IIで表わされる化合物のＮ−酸化体であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 【３】（ａ）Ｒ1 及びＲ2 が結合して、-NR1R2が環内に
１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環残基を表わし、
該残基がモルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、
及びピペリジノよりなる群から選ばれたものであり、及
び（ｂ）Ｒ1 及びＲ2 が結合して、-NR1R2が１以上の二
重結合及び１以上の環ヘテロ原子を含有する不飽和の単
環式又は二環式残基を表わし、該残基が１−イミダゾリ
ル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−インドリル、
２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及
び７−プリニルよりなる群から選ばれたものである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 【４】 -OOC-R′-COO- がメトトレキセート、カルベニ
シリン、ペニシリンＮ、及びグルタチオンよりなる群か
ら選ばれた生体影響力を有するジカルボン酸のジ（アシ
ルオキシ）残基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 【５】 下記化合物（ａ）〜（ｃ）よりなる群から選ば
れた化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化６】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、又はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有す
る生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基であ
り、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基であ
る化合物： 【化７】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化８】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、R1′、 【化９】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化１０】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあ るジカルボ
ン酸のジ（アシルオキシ）残基 であり、該残基がメト
トレキセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタ
チオン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ば
れ、二価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基
は各々同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ1 、Ｒ2 、-NR1R
2、及びＲ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義で
ある]: （ｃ） 上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は、下記一般式のアルコール 【化１１】 と式 RCOOH又は HOOC-R′-COOH で表わされる酸とを適
当な脱水剤の存在下に反応させて対応する式（Ｉ）ある
いは（II）の化合物を得、更にそれぞれ必要によって対
応する酸付加塩あるいはＮ−酸化体を形成（但し、式
（Ｖ）あるいは（VII)の酸に反応を妨害するような遊離
のアミノ、ヒドロキシあるいはチオール基が存在する場
合には該酸は保護された誘導体の形で用いられ、該酸と
式（IV）のアルコールとの反応生成物に残存する保護基
はその後取除かれて対応する式（Ｉ）あるいは（II）の
化合物をそれぞれ得る）することを特徴とする方法。 【６】 下記化合物（ａ）〜（ｃ）よりなる群から選ば
れる化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化１２】〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2 αからなる群から選
ばれたプロスタグランジン、 ＴＸＡ2 、PGI2、ピバリ
ン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフィブル酸、フ
シジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α−シクロペン
チル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシクロペンタン
カルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェニル−α−
（２−チエニル）グリコール酸よりなる群から選ばれた
生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基であり、又
はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有する生体影響
力のあるステロイドのアシルオキシ残基であり、該残基
が下記一般式を有するステロイドの残基である化合物： 【化１３】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化１４】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化１５】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ） 下記一般式を有する化合物 【化１６】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及びＲ3 は上
記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は一般式 【化１７】 で表わされるアルコールと式 RCOCl又はClOC-R′-COCl
で表わされる酸クロライドとを適当な脱水剤の存在下に
おいて反応させて対応する式（Ｉ）又は（II）の化合物
をそれぞれ得た後、必要に応じてその対応する酸付加塩
あるいはＮ−酸化体を形成することを特徴とする方法。 【７】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれ た化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化１８】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、並びにR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有
する生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基で
あり、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基で
ある化合物： 【化１９】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化２０】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでも鎖
又は分岐したアルキル又はフェニルを表わす）、Ｚはカ
ルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、１６−位
の波線はα−又はβ−配置を示し、環Ａの点線は１，２
結合が飽和あるいは不飽和であることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化２１】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化２２】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及び
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ） 上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は、保護を必要とする官能基は存在せず、一般式 【化２３】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記で定義されたとおりで
あり、及びＸは適当な離脱基である）で表わされる化合
物と式RCOO- M + あるいはM +- OOC-R′-COO- M + で表
わされるカルボン酸塩（Ｒ及びＲ′は上記で定義したと
おりであり、及び M+ は適当な塩基性カチオンである）
とを反応させ、更に必要に応じて式（Ｉ）あるいは（I
I）の化合物の対応する酸付加塩あるいはＮ−酸化体誘
導体を形成することを特徴とする式（Ｉ）あるいは（I
I）の化合物の製造方法。 【８】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれた化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化２４】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりな
る群から選ばれた生体影響力のあるプロスタグランジ
ン、チオクト酸及びピログルタミン酸よりなる群から選
ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、並びにR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有
する生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基で
あり、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基で
ある化合物： 【化２５】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化２６】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化２７】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化２８】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｒ1 、Ｒ2 、-NR1R2 、及びＲ3 は上
記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体：該方法
は、保護を必要とする官能基は存在せず下記一般式 【化２９】 （式中Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 は上記で定義したとおりであり、
及びＸは適当な離脱基である）で表わされる化合物とそ
れぞれ２あるいは４当量の下記一般式 【化３０】 の第２アミンとを反応させ、更に必要に応じて式（Ｉ）
あるいは（II）の化合物の対応する酸付加塩あるいはＮ
−酸化体誘導体を形成することを特徴とする式（Ｉ）あ
るいは（II）の製造方法。 【手続補正３】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】０００８ 【補正方法】変更 【補正内容】 【０００８】前記目的、特徴及び利点は下記一般式の新
規化合物： 【化３６】 〔式中、Ｒ−ＣＯＯ−は生体影響力のあるモノカルボン
酸のアシルオキシ残基（但しＲ−ＣＯＯ−はギ酸、酢
酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸、ジクロロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸あるいはクロロ
安息香酸のアシルオキシ残基ではあり得ない）であり、
Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜８のシ
クロアルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、
炭素数２〜１０のアルキニル基、アラルキル基、アルカ
リール基、アラルケニル基、アラルキニル基、アルケニ
ルアリール基又はアルキニルアリール基（但し、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は上記と
同じ）、あるいは上記アルキル、アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、
アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラルキニ
ル、アルケニルアリール及びアルキニルアリール基の一
つの置換誘導体であり、該誘導体は１以上の置換基を有
し、その置換基の各々はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
8 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ8 アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ8 ア
ルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、Ｃ2 〜Ｃ9 カルブア
ルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルチオ、ニトロ、１以上の
ハロ置換基を有するＣ1 〜Ｃ8 ハロアルキル、アルキル
部分が各々１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、カルザキシ、アルキル部分が各々１〜８個の炭素原
子を有するジアルキルカルバミル及びＣ1 〜Ｃ8 アルキ
ルスルホニルよりなる群から選ばれたものであり、或い
はＲ1 及びＲ2 は結合して−ＮＲ1 Ｒ2 が一つの二級窒
素原子を含有する飽和又は不飽和の異項環式化合物の残
基を表わすものであり、及びＲ3 は水素、Ｒ1 ′、 【化３７】 カルボキシ 【化３８】 −ＣＨ2 ＯＣＯＲ1 ′、−ＣＨ2 ＯＮＯ2 −、ＣＸ3 、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、シアノ、カルバミル、又はＣ2 〜Ｃ9 アルキルカル
バミル（但しＲ1 及びＲ2 は上記と同じであり、ｘはＣ
ｌ又はＢｒであり、及びＲ1 ′は上記Ｒ1 の定義に含ま
れる任意の基である）〕： 【手続補正４】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】０００９ 【補正方法】変更 【補正内容】 【０００９】下記一般式を有する新規化合物： 【化３９】 〔式中−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−は生体影響力のあるジ
カルボン酸のジ（アシルオキシ）残基であり、二価の−
ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−残基の各末端に結合した基は各
々同一であり、且つ、Ｒ1 、Ｒ2 、−ＮＲ1 Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｘ及びＲ1 ′は上記一般式Ｉに関する定義と同義
である〕：及び式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体によって
達成される。
【手続補正書】 【提出日】平成３年２月２２日 【手続補正１】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】発明の名称 【補正方法】変更 【補正内容】 【発明の名称】 生体影響力のあるカルボン酸のソフト
な三級アミンエステル 【手続補正２】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】特許請求の範囲 【補正方法】変更 【補正内容】 【特許請求の範囲】 【１】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれた化合物： （ａ） 下記一般式で表わされる化合物 【化１】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、又はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有す
る生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基であ
り、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基であ
る化合物： 【化２】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化３】（茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、及びアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化４】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化５】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及びＲ3 は上
記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II) の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体。 【２】 構造式IIで表わされる化合物のＮ−酸化体であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 【３】（ａ）Ｒ1 及びＲ2 が結合して、-NR1R2が環内に
１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環残基を表わし、
該残基がモルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、
及びピペリジノよりなる群から選ばれたものであり、及
び（ｂ）Ｒ1 及びＲ2 が結合して、-NR1R2が１以上の二
重結合及び１以上の環ヘテロ原子を含有する不飽和の単
環式又は二環式残基を表わし、該残基が１−イミダゾリ
ル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−インドリル、
２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及
び７−プリニルよりなる群から選ばれたものである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 【４】 -OOC-R′-COO- がメトトレキセート、カルベニ
シリン、ペニシリンＮ、及びグルタチオンよりなる群か
ら選ばれた生体影響力を有するジカルボン酸のジ（アシ
ルオキシ）残基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 【５】 下記化合物（ａ）〜（ｃ）よりなる群から選ば
れた化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化６】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、又はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有す
る生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基であ
り、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基であ
る化合物： 【化７】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化８】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、R1′、 【化９】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化１０】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあ るジカルボ
ン酸のジ（アシルオキシ）残基 であり、該残基がメト
トレキセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタ
チオン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ば
れ、二価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基
は各々同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ1 、Ｒ2 、-NR1R
2、及びＲ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義で
ある]: （ｃ） 上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は、下記一般式のアルコール 【化１１】 と式 RCOOH又は HOOC-R′-COOH で表わされる酸とを適
当な脱水剤の存在下に反応させて対応する式（Ｉ）ある
いは（II）の化合物を得、更にそれぞれ必要によって対
応する酸付加塩あるいはＮ−酸化体を形成（但し、式
（Ｖ）あるいは（VII)の酸に反応を妨害するような遊離
のアミノ、ヒドロキシあるいはチオール基が存在する場
合には該酸は保護された誘導体の形で用いられ、該酸と
式（IV）のアルコールとの反応生成物に残存する保護基
はその後取除かれて対応する式（Ｉ）あるいは（II）の
化合物をそれぞれ得る）することを特徴とする方法。 【６】 下記化合物（ａ）〜（ｃ）よりなる群から選ば
れる化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化１２】〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2 αからなる群から選
ばれたプロスタグランジン、 ＴＸＡ2 、PGI2、ピバリ
ン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフィブル酸、フ
シジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α−シクロペン
チル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシクロペンタン
カルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェニル−α−
（２−チエニル）グリコール酸よりなる群から選ばれた
生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基であり、又
はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有する生体影響
力のあるステロイドのアシルオキシ残基であり、該残基
が下記一般式を有するステロイドの残基である化合物： 【化１３】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化１４】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化１５】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ） 下記一般式を有する化合物 【化１６】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及びＲ3 は上
記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は一般式 【化１７】 で表わされるアルコールと式 RCOCl又はClOC-R′-COCl
で表わされる酸クロライドとを適当な脱水剤の存在下に
おいて反応させて対応する式（Ｉ）又は（II）の化合物
をそれぞれ得た後、必要に応じてその対応する酸付加塩
あるいはＮ−酸化体を形成することを特徴とする方法。 【７】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれ た化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化１８】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、並びにR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有
する生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基で
あり、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基で
ある化合物： 【化１９】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化２０】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでも鎖
又は分岐したアルキル又はフェニルを表わす）、Ｚはカ
ルボニル又はβ−ヒドロキシメチレンであり、１６−位
の波線はα−又はβ−配置を示し、環Ａの点線は１，２
結合が飽和あるいは不飽和であることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化２１】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化２２】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及び
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ） 上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は、保護を必要とする官能基は存在せず、一般式 【化２３】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記で定義されたとおりで
あり、及びＸは適当な離脱基である）で表わされる化合
物と式RCOO- M + あるいはM +- OOC-R′-COO- M + で表
わされるカルボン酸塩（Ｒ及びＲ′は上記で定義したと
おりであり、及び M+ は適当な塩基性カチオンである）
とを反応させ、更に必要に応じて式（Ｉ）あるいは（I
I）の化合物の対応する酸付加塩あるいはＮ−酸化体誘
導体を形成することを特徴とする式（Ｉ）あるいは（I
I）の化合物の製造方法。 【８】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれた化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化２４】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりな
る群から選ばれた生体影響力のあるプロスタグランジ
ン、チオクト酸及びピログルタミン酸よりなる群から選
ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、並びにR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有
する生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基で
あり、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基で
ある化合物： 【化２５】 〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化２６】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化２７】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化２８】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｒ1 、Ｒ2 、-NR1R2 、及びＲ3 は上
記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体：該方法
は、保護を必要とする官能基は存在せず下記一般式 【化２９】 （式中Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 は上記で定義したとおりであり、
及びＸは適当な離脱基である）で表わされる化合物とそ
れぞれ２あるいは４当量の下記一般式 【化３０】 の第２アミンとを反応させ、更に必要に応じて式（Ｉ）
あるいは（II）の化合物の対応する酸付加塩あるいはＮ
−酸化体誘導体を形成することを特徴とする式（Ｉ）あ
るいは（II）の製造方法。 【手続補正３】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】０００８ 【補正方法】変更 【補正内容】 【０００８】前記目的、特徴及び利点は下記一般式の新
規化合物： 【化３６】 〔式中、Ｒ−ＣＯＯ−は生体影響力のあるモノカルボン
酸のアシルオキシ残基（但しＲ−ＣＯＯ−はギ酸、酢
酸、クロロ酢酸、メトキシ酢酸、ジクロロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸あるいはクロロ
安息香酸のアシルオキシ残基ではあり得ない）であり、
Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜８のシ
クロアルキル基、炭素数４〜８のシクロアルケニル基、
炭素数２〜１０のアルキニル基、アラルキル基、アルカ
リール基、アラルケニル基、アラルキニル基、アルケニ
ルアリール基又はアルキニルアリール基（但し、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分は上記と
同じ）、あるいは上記アルキル、アルケニル、アリー
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル、
アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラルキニ
ル、アルケニルアリール及びアルキニルアリール基の一
つの置換誘導体であり、該誘導体は１以上の置換基を有
し、その置換基の各々はＣ1 〜Ｃ8 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ
8 アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ8 アルカノイル、Ｃ1 〜Ｃ8 ア
ルカノイルオキシ、ハロ、シアノ、Ｃ2 〜Ｃ9 カルブア
ルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキルチオ、ニトロ、１以上の
ハロ置換基を有するＣ1 〜Ｃ8 ハロアルキル、アルキル
部分が各々１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、カルザキシ、アルキル部分が各々１〜８個の炭素原
子を有するジアルキルカルバミル及びＣ1 〜Ｃ8 アルキ
ルスルホニルよりなる群から選ばれたものであり、或い
はＲ1 及びＲ2 は結合して−ＮＲ1 Ｒ2 が一つの二級窒
素原子を含有する飽和又は不飽和の異項環式化合物の残
基を表わすものであり、及びＲ3 は水素、Ｒ1 ′、 【化３７】 カルボキシ 【化３８】 −ＣＨ2 ＯＣＯＲ1 ′、−ＣＨ2 ＯＮＯ2 −、ＣＸ3 、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、シアノ、カルバミル、又はＣ2 〜Ｃ9 アルキルカル
バミル（但しＲ1 及びＲ2 は上記と同じであり、ｘはＣ
ｌ又はＢｒであり、及びＲ1 ′は上記Ｒ1 の定義に含ま
れる任意の基である）〕： 【手続補正４】 【補正対象書類名】明細書 【補正対象項目名】０００９ 【補正方法】変更 【補正内容】 【０００９】下記一般式を有する新規化合物： 【化３９】 〔式中−ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−は生体影響力のあるジ
カルボン酸のジ（アシルオキシ）残基であり、二価の−
ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ−残基の各末端に結合した基は各
々同一であり、且つ、Ｒ1 、Ｒ2 、−ＮＲ1 Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｘ及びＲ1 ′は上記一般式Ｉに関する定義と同義
である〕：及び式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体によって
達成される。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 209/18 9284−4Ｃ
213/80
231/12 Ｄ
231/56 Ｚ
233/60
403/12 ２０９
473/08
475/04
499/44
499/46
499/60
499/62
499/68 Ｂ
499/72
499/74
499/76
499/80
Ｃ０７Ｊ 7/00 9051−4Ｃ
// Ａ６１Ｋ 31/19 9454−4Ｃ
31/215 9454−4Ｃ
31/40 9454−4Ｃ
31/415 9454−4Ｃ
ＡＡＨ 9454−4Ｃ
ＡＢＥ 9454−4Ｃ
ＡＢＵ 9454−4Ｃ
ＡＤＵ 9454−4Ｃ
31/43 9454−4Ｃ
31/44 9454−4Ｃ
31/545 ＡＤＺ 9454−4Ｃ
31/57 9454−4Ｃ
(Ｃ０７Ｄ 403/12
209:00
233:00）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【１】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれた化合物： （ａ） 下記一般式で表わされる化合物 【化１】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、又はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有す
る生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基であ
り、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基であ
る化合物： 【化２】〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化３】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、Ｙ及びＹ′は同種又は異種のい
ずれでもよく、各々水素あるいは炭素数１〜４のアルキ
ル基であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、及びアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化４】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化５】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及び
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II) の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体。 【２】 Ｙ及びＹ′がそれぞれ独立に（ａ）水素、
（ｂ）メチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 【３】（ａ）Ｒ1 及びＲ2 が結合して、-NR1R2が環内に
１以上のヘテロ原子を含有する飽和単環残基を表わし、
該残基がモルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、
及びピペリジノよりなる群から選ばれたものであり、及
び（ｂ）Ｒ1 及びＲ2 が結合して、-NR1R2が１以上の二
重結合及び１以上の環ヘテロ原子を含有する不飽和の単
環式又は二環式残基を表わし、該残基が１−イミダゾリ
ル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１−インドリル、
２−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１−イル及
び７−プリニルよりなる群から選ばれたものである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 【４】 -OOC-R′-COO- がメトトレキセート、カルベニ
シリン、ペニシリンＮ、及びグルタチオンよりなる群か
ら選ばれた生体影響力を有するジカルボン酸のジ（アシ
ルオキシ）残基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 【５】 下記化合物（ａ）〜（ｃ）よりなる群から選ば
れた化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化６】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、又はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有す
る生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基であ
り、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基であ
る化合物： 【化７】〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化８】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｙ及びＹ′は同種又は異種のいずれでもよく、各々水素
あるいは炭素数１〜４のアルキル基であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、R1′、 【化９】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化１０】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあ るジカルボ
ン酸のジ（アシルオキシ）残基 であり、該残基がメト
トレキセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタ
チオン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ば
れ、二価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基
は各々同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ1 、Ｒ2 、-NR1R
2、及びＲ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義で
ある]: （ｃ） 上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は、下記一般式のアルコール 【化１１】 と式 RCOOH又は HOOC-R′-COOH で表わされる酸とを適
当な脱水剤の存在下に反応させて対応する式（Ｉ）ある
いは（II）の化合物を得、更にそれぞれ必要によって対
応する酸付加塩あるいはＮ−酸化体を形成（但し、式
（Ｖ）あるいは（VII)の酸に反応を妨害するような遊離
のアミノ、ヒドロキシあるいはチオール基が存在する場
合には該酸は保護された誘導体の形で用いられ、該酸と
式（IV）のアルコールとの反応生成物に残存する保護基
はその後取除かれて対応する式（Ｉ）あるいは（II）の
化合物をそれぞれ得る）することを特徴とする方法。 【６】 下記化合物（ａ）〜（ｃ）よりなる群から選ば
れる化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化１２】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2 αからなる群から選
ばれたプロスタグランジン、 ＴＸＡ2 、PGI2、ピバリ
ン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフィブル酸、フ
シジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α−シクロペン
チル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシクロペンタン
カルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェニル−α−
（２−チエニル）グリコール酸よりなる群から選ばれた
生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基であり、又
はR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有する生体影響
力のあるステロイドのアシルオキシ残基であり、該残基
が下記一般式を有するステロイドの残基である化合物： 【化１３】〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化１４】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｙ及びＹ′は同種又は異種のいずれでもよく、各々水素
あるいは炭素数１〜４のアルキル基であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化１５】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ） 下記一般式を有する化合物 【化１６】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及び
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は一般式 【化１７】 で表わされるアルコールと式 RCOCl又はClOC-R′-COCl
で表わされる酸クロライドとを適当な脱水剤の存在下に
おいて反応させて対応する式（Ｉ）又は（II）の化合物
をそれぞれ得た後、必要に応じてその対応する酸付加塩
あるいはＮ−酸化体を形成することを特徴とする方法。 【７】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれ た化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化１８】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、チオクト酸及びピログルタミン酸より
なる群から選ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、並びにR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有
する生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基で
あり、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基で
ある化合物： 【化１９】〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化２０】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｙ及びＹ′は同種又は異種のいずれでもよく、各々水素
あるいは炭素数１〜４のアルキル基であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化２１】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化２２】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、R1 、Ｒ2 、-NR1R2、及び
Ｒ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ） 上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性
の医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体、 該方法は、保護を必要とする官能基は存在せず、一般式 【化２３】 （式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記で定義されたとおりで
あり、及びＸは適当な離脱基である）で表わされる化合
物と式RCOO- M + あるいはM +- OOC-R′-COO- M + で表
わされるカルボン酸塩（Ｒ及びＲ′は上記で定義したと
おりであり、及び M+ は適当な塩基性カチオンである）
とを反応させ、更に必要に応じて式（Ｉ）あるいは（I
I）の化合物の対応する酸付加塩あるいはＮ−酸化体誘
導体を形成することを特徴とする式（Ｉ）あるいは（I
I）の化合物の製造方法。 【８】 下記（ａ）〜（ｃ）の化合物よりなる群から選
ばれた化合物を製造する方法において： （ａ）下記一般式で表わされる化合物 【化２４】 〔式中、R-COO-は (1) １つのカルボン酸官能基を含有する非ステロイド
系、抗炎症性、非麻酔性鎮痛剤又は解熱剤のアシルオキ
シ残基であり、該残基がインドメタシン、アスピリン、
ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダック、イブ
プロフェン、トルメチン、ジフラニザール、フルルビプ
ロフェン、インドプロフェン、メフエナム酸、フェンク
ロジン酸、ケトプロフェン、アルクロフエナック、ブク
ロキス酸、メクロフエナム酸、フルフエナム酸、シンコ
フェン、ボルタレン、シンメタシン、イブフエナック、
フロブフェン、フェンクロフエナック、プロドール酸、
ピルプロフェン、オキソプロジン、クロニキシン、フル
プロフェン、フルチアジン、サリチル酸、ニフルム酸、
クロメタシン、フルフエニザール、サルザレート、及び
フルニキシンよりなる群から選ばれ： (2) １つのカルボン酸官能基を含有するセフアロスポリ
ン抗生物質のアシロキシ残基であり、該残基がセフメタ
ゾール、セファゾリン、セファレキシン、セフオキシチ
ン、セファセトリール、セファログリシン、セファロリ
ジン、セファロスポリンＣ、セファロスポリンＰ1 、セ
ファロチン、セファマイシンＡ、セファマイシンＢ、セ
ファマイシンＣ、セファピリン及びセファラジンよりな
る群から選ばれたものであり： (3) １つのカルボン酸官能基を含有するペニシリン抗生
物質のアシルオキシ残基であり該残基がアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリン
ダシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジル
ペニシリン酸、クロメタシリン、クロキサシリン、シク
ラシリン、メチシリン、ナフシリン、２−ペンテニルペ
ニシリン、ペニシリンＢＴ、ペニシリンＯ、ペニシリン
Ｓ、ペニシリンＶ、クロロブチンペニシリン、ジクロキ
サシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン及びメ
タンピシリンよりなる群から選ばれ： (4) １つのカルボン酸官能基を含有する天然又は合成ア
ミノ酸のアシルオキシ残基であり、前記残基はＧＡＢ
Ａ、カプトプリル、カルビドパ、メチルドパ、レボド
パ、ペニシルアミン、ｐ−アミノサリチル酸、ｐ−アミ
ノ安息香酸、４−アミノ−３−フェニル酪酸、パンガム
酸、クロランブシル、４−（ジメチルアミノ）安息香
酸、ベンズマレセン、ｐ−（ベンジルスルホンアミド）
安息香酸、カポベン酸、フロセミド、パントテン酸、プ
ロベネシド、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプト
ファン、セリン、スレオニン、メチオニン、シスチン、
アラパラギン、グルタミン、アスパルチン酸、グルタミ
ン酸、チロキシン、チロシン、システィン、ヒスチジ
ン、リジン、アルギニン、ヒドロキシプロリン及びヒド
ロキシリジンよりなる群から選ばれたものであり： (5) １、２或いは３個の環を有する生体影響力のある環
状化合物のアシルオキシ残基であり、該環は少なくとも
一つの環ヘテロ原子を有し、該少なくとも一つの環ヘテ
ロ原子はＮ、Ｓ、及びＯよりなる群から選ばれ、該環状
化合物は該環の一つに直接結合するかあるいは側鎖に結
合したカルボン酸基を有し、該残基はアレカイジン、ナ
リジクス酸、ニコチン酸、９−キサンテンカルボン酸、
葉酸、フォリン酸、リゼルギン酸、オロチン酸、１−テ
オブロミン酢酸、７−テオフィリン酢酸、ビオチン、ミ
コフェノール酸、ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりな
る群から選ばれた生体影響力のあるプロスタグランジ
ン、チオクト酸及びピログルタミン酸よりなる群から選
ばれたものであり：又は (6) ＰＧＥ、ＰＧＥ2 、ＰＧＦ2αよりなる群から選ば
れた生体影響力のあるプロスタグランジン、ＴＸＡ2 、
PGI2、ピバリン酸、バルプロン酸、コレイン酸、クロフ
ィブル酸、フシジン酸、レチノール酸、ベンジル酸、α
−シクロペンチル−α−フェニル酢酸、１−フェニルシ
クロペンタンカルボン酸、アトロラクチン酸、α−フェ
ニル−α−（２−チエニル）グリコール酸よりなる群か
ら選ばれた生体影響力のある化合物のアシルオキシ残基
であり、並びにR-COO- は１つのカルボン酸官能基を有
する生体影響力のあるステロイドのアシルオキシ残基で
あり、該残基が下記一般式を有するステロイドの残基で
ある化合物： 【化２５】〔式中Ｒ4 は水素、フッ素、塩素あるいはメチルであ
り、Ｒ5 は水素、フッ素又は塩素であり、Ｒ6 は水素、
メチル、ヒドロキシ又は -OCOR8 （Ｒ8 は低級アルキル
基）であり、Ｒ7 は水素、ヒドロキシあるいは-OCOR8′
（但し、Ｒ8 ′はＣ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐アルキル又
はフェニル）であるが、但しＲ6 がヒドロキシ又は -OC
OR8 であり、Ｒ7 は水素以外のものである場合は、Ｒ6
とＲ7 は結合して下記構造で表わされる型の二価の基を
形成する 【化２６】 （茲にＲ9 及びＲ10は同種あるいは異種のいずれでもよ
く各々Ｃ1 〜Ｃ7 の直鎖又は分岐したアルキル又はフェ
ニルを表わす）、Ｚはカルボニル又はβ−ヒドロキシメ
チレンであり、１６−位の波線はα−又はβ−配置を示
し、環Ａの点線は１，２結合が飽和あるいは不飽和であ
ることを示す〕であり、 Ｙ及びＹ′は同種又は異種のいずれでもよく、各々水素
あるいは炭素数１〜４のアルキル基であり、 Ｒ1 及びＲ2 は同種又は異種のいずれでもよく、各々炭
素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール
基、アラルキル基、アルカリール基（但し、アルキル及
びアリール部分は上記と同じである）、あるいは上記ア
リール、アラルキル、又はアルカリール基の１以上のＣ
1 〜Ｃ8 アルキル置換基を有する置換誘導体であり、或
いはＲ1 及びＲ2 は結合して -NR1R2 が一つの二級窒素
原子を含有する飽和又は不飽和の単環又は不飽和の二環
の異項環式化合物の残基を表わすものであり、及びＲ3
は水素、 【化２７】 CX3 、又はピリジルである（但しＲ1 ″及びＲ2 ″は各
々低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
し、及び Ｒ1 ′はフェニル又は低級アルキル基を表わ
す)]: （ｂ）下記一般式を有する化合物 【化２８】 〔式中 -OOC-R ′-COO- は生体影響力のあるジカルボン
酸のジ（アシルオキシ）残基であり、該残基がメトトレ
キセート、カルベニシリン、ペニシリンＮ、グルタチオ
ン、樟脳酸、及びフマール酸よりなる群から選ばれ、二
価の -OOC-R ′-COO- 残基の各末端に結合した基は各々
同一であり、且つ、Ｙ、Ｙ′、Ｒ1 、Ｒ2 、-NR1R2、及
びＲ3 は上記一般式（Ｉ）に関する定義と同義である]: （ｃ）上記一般式（Ｉ）及び（II）の化合物の非毒性の
医薬的に許容可能な酸付加塩及びＮ−酸化体：該方法
は、保護を必要とする官能基は存在せず下記一般式 【化２９】 （式中Ｒ、Ｒ1 、Ｒ3 は上記で定義したとおりであり、
及びＸは適当な離脱基である）で表わされる化合物とそ
れぞれ２あるいは４当量の下記一般式 【化３０】の第２アミンとを反応させ、更に必要に応じて式（Ｉ）
あるいは（II）の化合物の対応する酸付加塩あるいはＮ
−酸化体誘導体を形成することを特徴とする式（Ｉ）あ
るいは（II）の製造方法。
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| JPH0733719A true JPH0733719A (ja) | 1995-02-03 |
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