JPH07330615A - 気管支喘息治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノ
シル−イミダゾリウム−５−オレイト（ミゾリビン）を
有効成分とする気管支喘息治療用組成物である。 【効果】 気管支喘息治療用組成物は、気管支喘息の病
態モデルであるマウスの気道炎症および気道反応性亢進
を抑制したことから、気管支喘息に対する予防および治
療用組成物として有用であり、しかも毒性が極めて低
く、安全性が大きく、長期間にわたる投与が可能であ
り、内服も可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４−カルバモイル−１
−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレ
イトを有効成分とする気管支喘息治療用組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】４ーカルバモイル−１−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトは、オイペニ
シリウム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属するオ
イペニシリウム・ブレフェルディアナム（Ｅｕｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ ｂｒｅｆｅｌｄｉａｎｕｍ）Ｍ−２１
６６株（ＦＥＲＭ Ｐ−１１０４）の培養液より発見さ
れた核酸関連物質で、一般名ミゾリビンといわれ、水に
易溶で、２００℃付近で褐色発泡分解する弱酸性物質
で、その製造法としては種々の方法が知られている
〔Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２７，（１０），７７
５（１９７４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，
２３，２４５（１９７５）、特開昭４８−５６８９４号
公報、特開昭５１−１６９３号公報、特開昭５０−１２
１２７５号公報、特開昭５０−１２１２７６号公報
等〕。

【０００３】また４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボ
フラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトは、免疫抑
制作用を有し、例えば腎移植における拒絶反応の抑制に
有用性が認められ、通常体重１ｋｇ当たり、初期量とし
て４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イ
ミダゾリウム−５−オレイト２〜３ｍｇ相当量、維持量
として１〜２ｍｇ相当量を１日量として経口投与するブ
レディニン（登録商標；旭化成工業株式会社製）錠とし
て無水系結晶体が使用されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】気管支喘息は発作性の
呼吸困難、喘鳴を特徴とする気管支疾患であるが、その
病態はいまだ十分に解明されていない。しかし最近、気
管支喘息における気道炎症と気道反応性亢進の重要性が
指摘されつつある。すなわち、気管支喘息は広範かつ種
々の程度の気道閉塞と気道の炎症により特徴づけられ
る。

【０００５】気道閉塞は軽度のものから致死的な高度の
ものまで存在し、自然にまたは治療により可逆的であ
り、気道炎症はリンパ球、肥満細胞、好酸球など多くの
炎症細胞が関与し、気道粘膜上皮の損傷を示し、種々の
刺激に対する気道の反応性亢進を伴うと定義されている
（アレルギー疾患治療ガイドライ P ４ー３７、ライフ
サイエンスメディカ東京、１９９３）。

【０００６】気管支喘息における気道反応の病態として
は経時的に即時型喘息反応、遅発型喘息反応および後遅
発型喘息反応の三つに分けられている（臨床アレルギー
学p ２５９ー２６６、南江堂、１９９２、 最新医学
４９巻 ５９２ー６１２、１９９４）。即時型喘息反応
（即時性気道収縮）は抗原の暴露後数１０分で生ずる気
道の収縮であり、抗原抗体反応により肥満細胞から遊離
されたケミカルメディエーターによって誘導される。

【０００７】この喘息反応はβ刺激薬やケミカルメディ
エーター遊離抑制薬で抑制される。遅発型喘息反応（遅
発性気道閉塞）は即時型喘息反応の後に続いて抗原暴露
数時間後に生じる気道の炎症反応を主体とする気道閉塞
である。この炎症反応の中心的浸潤細胞は好酸球であ
り、また、これに関与するケミカルメディエーターとし
ては血小板活性化因子やロイコトリエンＣ４などがあげ
られる。さらに、サイトカインとしてＩＬ−５，ＩＬ−
３などが好酸球の機能に関与している。この喘息反応は
抗炎症作用を持つステロイド剤で抑制される。

【０００８】後遅発型喘息反応（後遅発性気道過敏）は
常に抗原に暴露された状態で発症している実際のアレル
ギー性喘息の病像であり、即時型および遅発型喘息反応
の連続的な誘発により引き起こされる喘息反応である。
その病像は好酸球を中心とする炎症細胞の浸潤、それに
よる気道炎症、気道上皮損傷を介した気道過敏である。
このように喘息反応は即時型、遅発型喘息反応をくり返
しつつ、後遅発型喘息反応を生じ、慢性化、重症化して
いくものと考えられる。

【０００９】従来の喘息治療薬の大部分は即時型喘息反
応を抑制するに留まっており、遅発型および後遅発型喘
息反応においては強力な抗炎症剤としてステロイド剤が
使用されてきた。しかし、ステロイド剤の長期使用は重
篤な副作用をきたす。この種のステロイド依存性の重症
あるいは難治性喘息ではステロイド以外に例えば６−メ
ルカプトプリン、メソトレキセートおよびシクロスポリ
ンによる治療の報告がみられる（例えば、”Ｅｕｒ．Ｒ
ｅｓｐ．Ｊ．，１９９１；４，Ｓｕｐｐｌ．１４，３４
３．””Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１９９２；８９，Ｎｏ．１．Ｐｔ．２，２８
６．””Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１９９２；８９，Ｎｏ．２．６２９−３６．””
Ｓｃｈｗｅｉｚ．Ｍｅｄ．Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．１９
９２；１２２，Ｎｏ．９，２８８−９３”）。

【００１０】しかし、前者２つはいずれも、実用上の治
療効果が不十分であり、今日に至るも実用化されるに至
っていないし、後者は副作用としての腎臓障害が強く、
長期間にわたって投与することは出来ない。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、気管支喘
息における気道炎症ならびに気道反応性亢進を抑制し、
治療効果が大きく、しかも毒性が低く安全性が大きく、
長期間にわたり投与可能であり、また内服をすることも
できる実用性の高い気管支喘息治療薬を開発すべく鋭
意、研究を重ねた結果、４−カルバモイル−１−β−Ｄ
−リボフラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトを有
効成分とすることによる気管支喘息治療用組成物を見出
し、特に遅発型または後遅発型喘息反応を示す気管支喘
息治療用およびステロイド依存性の重症または難治性喘
息治療用として有用であることを見出した。

【００１２】本発明は上記の知見に基づいて完成された
もので、４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシ
ル−イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分とするこ
とを特徴とする気管支喘息治療用組成物である。４−カ
ルバモイル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−イミダゾリ
ウム−５−オレイト（以下、ミゾリビンということもあ
る）は、前述した通り、すでに市販されている免疫抑制
剤であって、急性毒性（ＬＤ₅₀）がマウスオスの経口＞
４８８３ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４８８３ｍｇ／ｋｇ、静脈
内＞３０４２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８００ｍｇ／ｋ
ｇ、マウスメスの経口＞４８８３ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４
８８３ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞３０４２ｍｇ／ｋｇ、筋肉
内＞２８００ｍｇ／ｋｇ、ラットオスの経口＞３１００
ｍｇ／ｋｇ、皮下＞４１６１ｍｇ／ｋｇ、静脈内＞２５
７２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８００ｍｇ／ｋｇ、ラット
メスの経口＞２８４７ｍｇ／ｋｇ、皮下＞３７９５ｍｇ
／ｋｇ、静脈内＞２６０８ｍｇ／ｋｇ、筋肉内＞２８０
０ｍｇ／ｋｇと毒性が低く安全な医薬品である。なお、
ミゾリビンは腎毒性が認められず、また血中残留性は小
さく、かつ脳への移行が極めて小さいことも知られてい
る（例えば、応用薬理（１９７８）１５（５）８２９〜
８３５）。

【００１３】本発明では、市販されているミゾリビン経
口投与用製剤（登録商標：ブレディニン錠）を使用する
ことが簡便である。また、適宜、カプセル剤、顆粒剤等
の経口投与用製剤、坐剤、経皮吸収性製剤、吸入剤や注
射剤として常法の製剤化技術にて製剤化することができ
る。本発明におけるミゾリビンの使用量としては、例え
ば、成人１日量として１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を１
日１〜３回投与すればよく、例えば、好ましくは体重５
０〜６０ｋｇの患者成人に対してミゾリビン経口投与用
製剤２５ｍｇまたは５０ｍｇ錠剤を用いて、１回１００
〜３００ｍｇ量のミゾリビンを１日２〜３回分割投与す
ればよい。なお、本発明の組成物は、その有効成分が低
毒性のミゾリビンであることから、何らの障害もなく長
期間にわたって投与することが可能であり、投与期間は
症状について観察しつつ、適宜投与すればよい。

【００１４】

【実施例】次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明は何らこれらによって限定されるもので
はない。

【００１５】

【実施例１】 マウスの気道炎症に対する作用 体重２５ｇのＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本ＳＬＣ）
に卵白アルブミン５０μｇを１ｍｇの水酸化アルミニウ
ムゲルとともに腹腔内へ１２日の間隔をおいて能動的に
２回注射して感作した。初回感作２２日後より、卵白ア
ルブミン溶液（１０ｍｇ／ｍｌ０.９％ＮａＣｌ）を４
日毎に３回３０分間づつ超音波ネブライザーを用いて吸
入暴露した。なお、対照として生理食塩水を同様に吸入
暴露した。

【００１６】最終吸入の２４時間後に、気管支肺胞洗浄
液の採取を行った。すなわち、ペントバルビタール麻酔
致死下に気管にカニューレを挿入し、３７℃の０．１％
ＢＳＡ含有生理食塩水の各１ｍｌで４回洗浄して行っ
た。採集した気管支肺胞洗浄液は４℃で１５０ｘｇ、１
０分遠心し、沈査を１ｍｌの生理食塩水に再浮遊させ
た。総細胞数を計測するとともに塗末標本を作成し、マ
クロファージ、好酸球およびリンパ球数を測定した。

【００１７】その結果を図１（図中、ａは生理食塩水の
吸入暴露を、ｂは卵白アルブミンの吸入暴露を、ｃは卵
白アルブミンの吸入暴露とミゾリビン２５ｍｇ／ｋｇの
経口投与を、ｄは卵白アルブミンの吸入暴露とミゾリビ
ン５０ｍｇ／ｋｇの経口投与を、ｅは卵白アルブミンの
吸入暴露とミゾリビン１００ｍｇ／ｋｇの経口投与を示
す）に示した。

【００１８】また、気管支肺胞洗浄液上清のＩＬ−５量
はマウスＩＬ−５・ＥＬＩＳＡキット（エンドジェン
社）を用いて測定した。その結果は図２（図中、ａは生
理食塩水の吸入暴露を、ｂは卵白アルブミンの吸入暴露
を、ｃは卵白アルブミンの吸入暴露とミゾリビン２５ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与を、ｄは卵白アルブミンの吸入暴露
とミゾリビン５０ｍｇ／ｋｇの経口投与を、ｅは卵白ア
ルブミンの吸入暴露とミゾリビン１００ｍｇ／ｋｇの経
口投与を示す）に示した。

【００１９】生理食塩水を吸入暴露した群に比べて卵白
アルブミンを吸入暴露した群では気管支肺胞洗浄液中の
総細胞、マクロファージ、好酸球およびリンパ球の数が
著名に増加した。抗原の初回吸入暴露の前日から１０日
間ミゾリビンを経口投与すると、ミゾリビンの用量に依
存して好酸球およびリンパ球の増加が強く抑制された。
また、気管支肺胞洗浄液上清中のＩＬ−５量も用量依存
的に抑制された。このように、ミゾリビンは気道におけ
る炎症反応を抑制し、遅発型または後遅発型の気管支喘
息に有効であった。

【００２０】

【実施例２】 マウスの気道反応性亢進モデルに対する作用 マウスの感作および抗原の吸入暴露は実施例１と同様に
して行った。ついで、最終吸入の２４時間後にアセチル
コリンに対する気道反応性をコンチェット・レスラー
（Ｋｏｎｚｅｔｔ &Ｒｏｓｓｌｅｒ）法を用いて測定し
た。

【００２１】すなわち、ペントバルビタール麻酔下に気
管にカニューレを挿入して人工呼吸（換気量１ｍｌ，換
気回数６０回／分）を行い、アセチルコリンの尾静脈内
注射により生ずる気道収縮をカニューレに接続したブロ
ンコスパズムトランスジューサーを介して測定した。気
道収縮の変化は、気管を完全に閉塞した場合の最大オー
バーフロー量に対する百分率で表した。

【００２２】その結果を図３（図中、○は生理食塩水の
吸入暴露を、●は卵白アルブミンの吸入暴露を、△は卵
白アルブミンの吸入暴露とミゾリビン２５ｍｇ／ｋｇの
経口投与を、▲は卵白アルブミンの吸入暴露とミゾリビ
ン５０ｍｇ／ｋｇの経口投与を示す）に示した。生理食
塩水を吸入暴露した群に比べて卵白アルブミンを吸入暴
露した群ではアセチルコリンによる気道反応が亢進し、
アセチルコリンに対する過敏性が高まっていた。抗原の
初回吸入暴露の前日から１０日間ミゾリビンを経口投与
すると、ミゾリビンの用量に依存して気道反応の亢進が
抑制された。このように、ミゾリビンは気道過敏を抑制
し、後遅発型の気管支喘息に有効であった。

【００２３】

【発明の効果】本発明の気管支喘息治療用組成物は、気
管支喘息の病態モデルであるマウスの気道炎症および気
道反応性亢進を抑制したことから、気管支喘息に対する
予防および治療用組成物として有用であり、しかも毒性
が極めて低く、安全性が大きく、長期間にわたる投与が
可能であり、内服も可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】抗原吸入暴露したマウスの気管支肺胞洗浄液中
の総細胞、マクロファージ、好酸球およびリンパ球数増
加に対するミゾリビンの抑制作用を示す図である。

【図２】抗原吸入暴露したマウスの気管支肺胞洗浄液上
清中のＩＬ−５量の増加に対するミゾリビンの抑制作用
を示す図である。

【図３】抗原吸入暴露したマウスのアセチルコリンに対
する気道反応性亢進におよぼすミゾリビンの抑制作用を
示す図である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−カルバモイル−１−β−Ｄ−リボフ
   ラノシル−イミダゾリウム−５−オレイトを有効成分と
   することを特徴とする気管支喘息治療用組成物。
2. 【請求項２】 気管支喘息が、遅発型または後遅発型喘
   息反応を示す気管支喘息である請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 気管支喘息が、ステロイド依存性の重症
   または難治性喘息である請求項１記載の組成物。