JPH072760B2 - ペプチド，糖ペプチドおよびアミノ酸の固相合成のための，アリル側鎖を有する反応性固相担体およびその製造方法 - Google Patents
ペプチド，糖ペプチドおよびアミノ酸の固相合成のための，アリル側鎖を有する反応性固相担体およびその製造方法Info
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- JPH072760B2 JPH072760B2 JP63145985A JP14598588A JPH072760B2 JP H072760 B2 JPH072760 B2 JP H072760B2 JP 63145985 A JP63145985 A JP 63145985A JP 14598588 A JP14598588 A JP 14598588A JP H072760 B2 JPH072760 B2 JP H072760B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ペプチド、糖ペプチドおよびアミノ酸の固相
合成のための、アリル側鎖を有する反応性固相担体およ
びその製造方法に関する。
合成のための、アリル側鎖を有する反応性固相担体およ
びその製造方法に関する。
ペプチドの意図的な合成は、医薬、食料品添加剤および
その他の作用物質に対して作用の選択性、相溶性および
生分解性の点で要求が増大していることを鑑み、再び著
しく重要となつている。このことは、今や高度に発達さ
れた遺伝子工学の技術にもかかわらず、たとえば非天然
構成単位および構造要素を有するペプチドが単独で得ら
れるようなペプチドの化学合成にも言える。
その他の作用物質に対して作用の選択性、相溶性および
生分解性の点で要求が増大していることを鑑み、再び著
しく重要となつている。このことは、今や高度に発達さ
れた遺伝子工学の技術にもかかわらず、たとえば非天然
構成単位および構造要素を有するペプチドが単独で得ら
れるようなペプチドの化学合成にも言える。
ペプチドの化学的構成に関しては、メリフイールド〔R.
B.Merrifield、“ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、第85巻、第
2149頁（1963年）〕による固相合成を導入することが、
大きな進歩を示した。これは、そうこうするうちに認め
られた問題、すなわちこれらの固相‐ペプチド合成の場
合に合成生成物の純度の点で再三出現する問題にもかか
わらず、適用されている。
B.Merrifield、“ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Am.Chem.Soc.）、第85巻、第
2149頁（1963年）〕による固相合成を導入することが、
大きな進歩を示した。これは、そうこうするうちに認め
られた問題、すなわちこれらの固相‐ペプチド合成の場
合に合成生成物の純度の点で再三出現する問題にもかか
わらず、適用されている。
固相合成において、c-末端保護‐および固定基（Ankerg
ruppe）としては、構成されたペプチドを重合体担体か
ら、多かれ少なかれ強い酸性条件下に脱離できる置換ベ
ンジルエステルが使用される。酸性脱離条件（古典的メ
リフイールド合成）では、種々の溶剤中の臭化水素また
はフッ化水素が使用される）は、この場合に望ましくな
い副反応、たとえばペプチド転移またはトランスアルキ
ル化が起こりうるという欠点を有する。この方法では、
糖ペプチドの合成は、ほとんど実施することができな
い。その理由は、これらの分子の不安定なグリコシド結
合が酸性条件下に分解またはアノマー化されるからであ
る〔糖ペプチド合成の水準については、たとえばクンツ
（H.Kunz）“アンゲバンテ・ヒエミ−（Angewandte Che
mie）”、第99巻（1987年）：“アンゲバンテ・ヒエミ
−、インターナシヨナル・エデイシヨン・イン・イング
リツシユ（Angew.Chemie.Int.Ed.Engl.）”、第26巻（1
987年）、第294頁参照〕。
ruppe）としては、構成されたペプチドを重合体担体か
ら、多かれ少なかれ強い酸性条件下に脱離できる置換ベ
ンジルエステルが使用される。酸性脱離条件（古典的メ
リフイールド合成）では、種々の溶剤中の臭化水素また
はフッ化水素が使用される）は、この場合に望ましくな
い副反応、たとえばペプチド転移またはトランスアルキ
ル化が起こりうるという欠点を有する。この方法では、
糖ペプチドの合成は、ほとんど実施することができな
い。その理由は、これらの分子の不安定なグリコシド結
合が酸性条件下に分解またはアノマー化されるからであ
る〔糖ペプチド合成の水準については、たとえばクンツ
（H.Kunz）“アンゲバンテ・ヒエミ−（Angewandte Che
mie）”、第99巻（1987年）：“アンゲバンテ・ヒエミ
−、インターナシヨナル・エデイシヨン・イン・イング
リツシユ（Angew.Chemie.Int.Ed.Engl.）”、第26巻（1
987年）、第294頁参照〕。
本発明の目的は、ペプチドおよび糖ペプチドを重合体担
体から選択的にかつ、グリコシド結合の分解またはアノ
マー化が起きないような穏やかな条件下に脱離すること
のできる、殊にペプチドおよび糖ペプチドの固相合成の
ための反応性固相担体を提供することである。
体から選択的にかつ、グリコシド結合の分解またはアノ
マー化が起きないような穏やかな条件下に脱離すること
のできる、殊にペプチドおよび糖ペプチドの固相合成の
ための反応性固相担体を提供することである。
本発明の対象は、請求項１によるアリル側鎖を有する反
応性固相担体、すなわちアリル側鎖が固体担体物質に結
合されている、一般式： 〔式中、Ｆは固体担体物質を表わし、R1およびR2は同じ
かまたは異なつており、かつ水素、アルキル、アリール
またはハロゲンを表わし、R3は結合原子群〔スペーサ
（Spacer）〕であり、Ｘはヒドロキシル、ハロゲン、ス
ルホン酸基、ホスホン酸基またはアシルオキシ基を表わ
し、ただしアシルは脂肪族カルボン酸の基を表わすか、
または基‐RCO-をも表わし、その際Ｒは極めて一般に、
カルボニル基を介して結合されている有機基を表わし、
RCO-は殊にアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、ヌクレオ
チド、ヒドロキシルカルボン酸、ジカルボン酸またはト
リカルボン酸の保護基または未保護基であるものとし、
かつｎは担体物質上に結合された側鎖の数である〕で示
される、アリル側鎖を有する反応性固相担体である。本
発明の他の有利な構成は、請求項２から９までの対象で
ある。
応性固相担体、すなわちアリル側鎖が固体担体物質に結
合されている、一般式： 〔式中、Ｆは固体担体物質を表わし、R1およびR2は同じ
かまたは異なつており、かつ水素、アルキル、アリール
またはハロゲンを表わし、R3は結合原子群〔スペーサ
（Spacer）〕であり、Ｘはヒドロキシル、ハロゲン、ス
ルホン酸基、ホスホン酸基またはアシルオキシ基を表わ
し、ただしアシルは脂肪族カルボン酸の基を表わすか、
または基‐RCO-をも表わし、その際Ｒは極めて一般に、
カルボニル基を介して結合されている有機基を表わし、
RCO-は殊にアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド、ヌクレオ
チド、ヒドロキシルカルボン酸、ジカルボン酸またはト
リカルボン酸の保護基または未保護基であるものとし、
かつｎは担体物質上に結合された側鎖の数である〕で示
される、アリル側鎖を有する反応性固相担体である。本
発明の他の有利な構成は、請求項２から９までの対象で
ある。
アルキル基R1またはR2は直鎖状か、または分枝状であつ
てもよく；好ましくはアルキル基は１〜７個の炭素原
子、殊に１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基で
ある。
てもよく；好ましくはアルキル基は１〜７個の炭素原
子、殊に１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基で
ある。
R1またはR2におけるアリール基は、好ましくは置換また
は非置換の単核または多核アリール基、たとえばナフチ
ル‐（１）‐または（２）‐、および殊にフエニルであ
る。アリール基は、１個または数個の置換基、たとえば
低級アルキルおよび／またはハロゲンにより置換されて
いてもよいが、好ましくは非置換である。２個のアルキ
ル置換基は、アリール基と、２個または複数の環からな
る系、たとえばテトラヒドロナフタリンを形成すること
もできる。
は非置換の単核または多核アリール基、たとえばナフチ
ル‐（１）‐または（２）‐、および殊にフエニルであ
る。アリール基は、１個または数個の置換基、たとえば
低級アルキルおよび／またはハロゲンにより置換されて
いてもよいが、好ましくは非置換である。２個のアルキ
ル置換基は、アリール基と、２個または複数の環からな
る系、たとえばテトラヒドロナフタリンを形成すること
もできる。
ハロゲンは、フツ素、塩素、臭素またはヨウ素であつて
よく、かつ好ましくは殊にＸの意味では塩素または臭素
である。
よく、かつ好ましくは殊にＸの意味では塩素または臭素
である。
基R3は結合基（スペーサ、左側）であり、かつたとえば
これまで固相技術〔メリフイールド（Merrifield）技
術〕において使用されたスペーサ原子群〔たとえばCASE
T.CAMET;たとえば“レンプス・ヒエミー・レキシコン
（Ｒmpps Chemie-Lexikon）”、第８版、第2543頁参
照〕である。この場合に基R3の種類は、以下に記載され
た式（Ｉ）の固相系の製造法、殊に担体物質の種類、お
よび担体物質およびアリル基含有化合物上に存在する官
能基ＡおよびＢに左右される。R3はたとえば、一方また
は両方の端に極性基を有することのできるアルキレン
‐、アラルキレン‐またはアリーレン原子群であつてよ
い。担体物質としてのポリスチロールに対してはR3はた
とえば原子群‐CH2‐NHCO-である。
これまで固相技術〔メリフイールド（Merrifield）技
術〕において使用されたスペーサ原子群〔たとえばCASE
T.CAMET;たとえば“レンプス・ヒエミー・レキシコン
（Ｒmpps Chemie-Lexikon）”、第８版、第2543頁参
照〕である。この場合に基R3の種類は、以下に記載され
た式（Ｉ）の固相系の製造法、殊に担体物質の種類、お
よび担体物質およびアリル基含有化合物上に存在する官
能基ＡおよびＢに左右される。R3はたとえば、一方また
は両方の端に極性基を有することのできるアルキレン
‐、アラルキレン‐またはアリーレン原子群であつてよ
い。担体物質としてのポリスチロールに対してはR3はた
とえば原子群‐CH2‐NHCO-である。
アシルが脂肪族カルボン酸の基を表わすアシルオキシ基
Ｘにおいて、アシルは好ましくは、１〜７個、有利に１
〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸の酸基、た
とえばホルミル、アセチルおよびプロピオニルである。
Ｘにおいて、アシルは好ましくは、１〜７個、有利に１
〜４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸の酸基、た
とえばホルミル、アセチルおよびプロピオニルである。
固体担体物質に関しては、好ましくは、アリル原子群を
有する化合物との反応に好適である官能基を有するよう
な担体物質から出発し、その際スペーサ原子群R3はこの
反応の間に形成するか、または既に全部または部分的に
固体担体物質の成分（置換基）であつてもよい。
有する化合物との反応に好適である官能基を有するよう
な担体物質から出発し、その際スペーサ原子群R3はこの
反応の間に形成するか、または既に全部または部分的に
固体担体物質の成分（置換基）であつてもよい。
担体物質は、好ましくは有機または無機重合体、たとえ
ば合成、半合成または天然重合体であり；このような重
合体は、たとえば架橋ポリアクリルアミド、メタクリレ
ート、デキストラン〔たとえばセフアデツクス（Sephad
ex）〕、セルロース、および殊にポリスチロールであ
る。しかし担体物質は、アリル側鎖との結合に適した材
料、たとえば適当な重合体または架橋タンパク質で被覆
されている固体基礎物質からなることもできる。基礎物
質は、たとえばガラス、ケイ酸ゲルまたは合成樹脂であ
つてもよい。担体材料および被膜として適当な有機重合
体のためには、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリ
コールおよび殊にポリスチロールが好ましい。
ば合成、半合成または天然重合体であり；このような重
合体は、たとえば架橋ポリアクリルアミド、メタクリレ
ート、デキストラン〔たとえばセフアデツクス（Sephad
ex）〕、セルロース、および殊にポリスチロールであ
る。しかし担体物質は、アリル側鎖との結合に適した材
料、たとえば適当な重合体または架橋タンパク質で被覆
されている固体基礎物質からなることもできる。基礎物
質は、たとえばガラス、ケイ酸ゲルまたは合成樹脂であ
つてもよい。担体材料および被膜として適当な有機重合
体のためには、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリ
コールおよび殊にポリスチロールが好ましい。
適当なスペーサ原子群R3を構成するためには、たとえば
アミノメチル基で置換されたポリスチロールを使用する
ことが有利でありうる；この場合に、本発明による反応
性固相担体ではアミノメチル原子群は好ましくは原子
群： ‐CO-（CH2）x-C（R2）＝Ｃ（R1）‐CH2‐Ｘ 〔式中、Ｘは０かまたは有利に１〜10、殊に１〜７の整
数を表わす〕により置換されている。
アミノメチル基で置換されたポリスチロールを使用する
ことが有利でありうる；この場合に、本発明による反応
性固相担体ではアミノメチル原子群は好ましくは原子
群： ‐CO-（CH2）x-C（R2）＝Ｃ（R1）‐CH2‐Ｘ 〔式中、Ｘは０かまたは有利に１〜10、殊に１〜７の整
数を表わす〕により置換されている。
一般式（Ｉ）： ［式中、Ｘはヒドロキシル、ハロゲン、スルホン酸基、
ホスホン酸基またはアシルオキシ基を表わし、ここでア
シルは脂肪族カルボン酸の基を表わす］で示される本発
明の反応性固相担体を製造するための請求項８による方
法も本発明の対象であり、該方法は、アリル原子群Ｃ
（R2）＝Ｃ（R1）−CH2−Ｘとの結合に適した官能基Ａ
を有する固体担体物質と化合物Ｂ−Ｃ（R2）＝Ｃ（R1）
−CH2−Ｘ（ここでＡおよびＢは、縮合および／または
付加下および固体担体物質とアリル原子群との間の結合
の形成下に互いに反応する原子群を表わす）とを反応さ
せることを特徴とする。
ホスホン酸基またはアシルオキシ基を表わし、ここでア
シルは脂肪族カルボン酸の基を表わす］で示される本発
明の反応性固相担体を製造するための請求項８による方
法も本発明の対象であり、該方法は、アリル原子群Ｃ
（R2）＝Ｃ（R1）−CH2−Ｘとの結合に適した官能基Ａ
を有する固体担体物質と化合物Ｂ−Ｃ（R2）＝Ｃ（R1）
−CH2−Ｘ（ここでＡおよびＢは、縮合および／または
付加下および固体担体物質とアリル原子群との間の結合
の形成下に互いに反応する原子群を表わす）とを反応さ
せることを特徴とする。
本発明方法の他の有利な構成は、請求項11および12の対
象である。
象である。
基ＡおよびＢは、縮合および／または付加および担体物
質とアリル原子群との間の結合の構成下に反応するよう
な原子群である。このような基は、好ましくは縮合‐お
よび付加反応において常用の基、たとえばアミノ基（た
とえばアミノメチル基の形）、ハロゲン、エステル原子
群、ニトリル基等である。縮合‐および／または付加反
応は、一般に自体公知の方法で、たとえば水、ハロゲン
化水素等の脱離下に実施することができる。
質とアリル原子群との間の結合の構成下に反応するよう
な原子群である。このような基は、好ましくは縮合‐お
よび付加反応において常用の基、たとえばアミノ基（た
とえばアミノメチル基の形）、ハロゲン、エステル原子
群、ニトリル基等である。縮合‐および／または付加反
応は、一般に自体公知の方法で、たとえば水、ハロゲン
化水素等の脱離下に実施することができる。
１つの有利な構成では、たとえばアミノメチル基（基
Ａ）を有するポリスチロールと、アリル末端置換基を有
する不飽和カルボン酸またはカルボン酸誘導体、または
その1,3-アリル異性体とを、アミド原子群の形成下に反
応させる。アリル不飽和カルボン酸は、たとえば、アミ
ド基形成下の反応後にCOOH-基がたとえば‐CH2Br-基に
変えられる（Ｘ＝Br）4-ブロム‐クロトン酸（B-Br）で
ある。
Ａ）を有するポリスチロールと、アリル末端置換基を有
する不飽和カルボン酸またはカルボン酸誘導体、または
その1,3-アリル異性体とを、アミド原子群の形成下に反
応させる。アリル不飽和カルボン酸は、たとえば、アミ
ド基形成下の反応後にCOOH-基がたとえば‐CH2Br-基に
変えられる（Ｘ＝Br）4-ブロム‐クロトン酸（B-Br）で
ある。
他のアリル不飽和カルボン酸は、たとえば4-ハロゲン
‐、4-ヒドロキシ‐、4-アシルオキシ‐または4-スルホ
ニルオキシ‐クロトン酸である。
‐、4-ヒドロキシ‐、4-アシルオキシ‐または4-スルホ
ニルオキシ‐クロトン酸である。
一般式（Ｉ）［式中、Ｘがアシルオキシ基を表わし、該
基中アシル基RCO−はアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド
の保護されているかまたは保護されていない基を表わ
す］で示される反応性固相担体を製造するための請求項
11による方法も本発明のもう１つの対象であり、該方法
は、Ｘがヒドロキシ、ハロゲン、スルホン酸基、ホスホ
ン酸基またはアシルオキシ基（該基中アシルは脂肪族カ
ルボン酸の基である）を表わす］で示される反応性固相
担体を、Ｎ−保護アミノ酸、ペプチド、糖ペプチドと反
応させ、かつ場合によりＮ−末端保護基を脱離すること
を特徴とする。この場合に、ペプチド基とは極めて一般
に、タンパク質、たとえば酵素の基をも意味する。
基中アシル基RCO−はアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド
の保護されているかまたは保護されていない基を表わ
す］で示される反応性固相担体を製造するための請求項
11による方法も本発明のもう１つの対象であり、該方法
は、Ｘがヒドロキシ、ハロゲン、スルホン酸基、ホスホ
ン酸基またはアシルオキシ基（該基中アシルは脂肪族カ
ルボン酸の基である）を表わす］で示される反応性固相
担体を、Ｎ−保護アミノ酸、ペプチド、糖ペプチドと反
応させ、かつ場合によりＮ−末端保護基を脱離すること
を特徴とする。この場合に、ペプチド基とは極めて一般
に、タンパク質、たとえば酵素の基をも意味する。
N-保護アミノ酸、ペプチド、糖ペプチドとの反応は、自
体公知の方法でたとえば通常の固相技術〔メリフイール
ド（Merrifield）技術〕においておおむねそうであるよ
うに行なうことができる。この場合に、保護基として
は、常用の保護基、たとえばＺ（Cbo,Cbz）、Boc、Dd
z、Trt、Bpoc（Dpoc）、OBut、OBzl、Nps、Ddz、Fmoc、
Msoc、Mch、Dcobocを使用することができる〔略語につ
いては、たとえば“ヨーロツパン・ジヤーナル・オブ・
バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.）”、第74巻、
（1977年）、第１〜６頁参照〕。
体公知の方法でたとえば通常の固相技術〔メリフイール
ド（Merrifield）技術〕においておおむねそうであるよ
うに行なうことができる。この場合に、保護基として
は、常用の保護基、たとえばＺ（Cbo,Cbz）、Boc、Dd
z、Trt、Bpoc（Dpoc）、OBut、OBzl、Nps、Ddz、Fmoc、
Msoc、Mch、Dcobocを使用することができる〔略語につ
いては、たとえば“ヨーロツパン・ジヤーナル・オブ・
バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.）”、第74巻、
（1977年）、第１〜６頁参照〕。
本発明による反応性固相担体およびその製造法において
使用されるC-末端保護（固定）‐基（これらの基を介し
て、アミノ酸およびペプチド、糖ペプチド等が重合体担
体に結合されている）は、アリルエステルのタイプに所
属する。アリルエステルは、糖ペプチド合成およびペプ
チド合成におけるC-末端保護基として選択的にかつほぼ
中性の穏やかな条件下に、封鎖化合物から脱離すること
ができる〔クンツ（H.Kunz）著、“アンゲバンテ・ヒエ
ミー（Angew.Chemie）”、第99巻（1987年）、第297頁
参照〕。このことは、貴金属触媒、たとえば、白金の金
属たとえばRu、Rh、Pd、Os、Ir、Ptの化合物を有する触
媒、殊にロジウム（Ｉ）‐化合物を有する触媒によるか
〔バルトマン（H.Waldmann）、クンツ（H.Kunz）著の
“リービヒス・アナーレン・デア・ヒエミー（Liebige
Ann.Chem.）”、1983巻第1712頁参照〕、またはパラジ
ウム（Ｏ）‐化合物によつて接触される反応〔H.Kunz、
H.Waldmann著の“Angew.Chemie"、第96巻（1984年）、
第47頁；“Angew.Chemie Int.Ed.Engl."第23巻（1984
年）、第71頁;H.KunzおよびC.Unverzagt著の“Angew.Ch
emie"、第96巻（1984年）、第426頁；“Angew.Chemie、
Int.Ed.Engl."第23巻（1984年）、第436頁参照〕により
達成される。この封鎖基の離脱法を固相ペプチド系に転
用することにより、本発明によれば、担体に構成された
ペプチド‐、糖ペプチド鎖の分離が今や実際に中性条件
下に可能であることが達成される。
使用されるC-末端保護（固定）‐基（これらの基を介し
て、アミノ酸およびペプチド、糖ペプチド等が重合体担
体に結合されている）は、アリルエステルのタイプに所
属する。アリルエステルは、糖ペプチド合成およびペプ
チド合成におけるC-末端保護基として選択的にかつほぼ
中性の穏やかな条件下に、封鎖化合物から脱離すること
ができる〔クンツ（H.Kunz）著、“アンゲバンテ・ヒエ
ミー（Angew.Chemie）”、第99巻（1987年）、第297頁
参照〕。このことは、貴金属触媒、たとえば、白金の金
属たとえばRu、Rh、Pd、Os、Ir、Ptの化合物を有する触
媒、殊にロジウム（Ｉ）‐化合物を有する触媒によるか
〔バルトマン（H.Waldmann）、クンツ（H.Kunz）著の
“リービヒス・アナーレン・デア・ヒエミー（Liebige
Ann.Chem.）”、1983巻第1712頁参照〕、またはパラジ
ウム（Ｏ）‐化合物によつて接触される反応〔H.Kunz、
H.Waldmann著の“Angew.Chemie"、第96巻（1984年）、
第47頁；“Angew.Chemie Int.Ed.Engl."第23巻（1984
年）、第71頁;H.KunzおよびC.Unverzagt著の“Angew.Ch
emie"、第96巻（1984年）、第426頁；“Angew.Chemie、
Int.Ed.Engl."第23巻（1984年）、第436頁参照〕により
達成される。この封鎖基の離脱法を固相ペプチド系に転
用することにより、本発明によれば、担体に構成された
ペプチド‐、糖ペプチド鎖の分離が今や実際に中性条件
下に可能であることが達成される。
したがって、請求項12による、一般式（Ｉ）［式中、Ｘ
はアシルオキシ基を表わし、該基中のアシル基RCO−は
ペプチドおよび糖ペプチドの保護されているかまたは保
護されていない基を表わす］で示される化合物から基Ｘ
を触媒量の白金族金属の化合物の存在で脱離することを
特徴とする、保護されていないかまたは部分的に保護さ
れたペプチドおよび糖ペプチドの合成法も本発明の範囲
内である。
はアシルオキシ基を表わし、該基中のアシル基RCO−は
ペプチドおよび糖ペプチドの保護されているかまたは保
護されていない基を表わす］で示される化合物から基Ｘ
を触媒量の白金族金属の化合物の存在で脱離することを
特徴とする、保護されていないかまたは部分的に保護さ
れたペプチドおよび糖ペプチドの合成法も本発明の範囲
内である。
触媒量の白金族金属の化合物、有利にロジウム（Ｉ）‐
化合物、殊にパラジウム（Ｏ）‐化合物の存在で脱離す
ることは、このために適した溶剤または溶剤系、たとえ
ばテトラヒドロフラン中で、適当な求核試薬、たとえば
モルホリン、ジメドン、または他の易脱プロトン性CH酸
性化合物の存在で実施することができる。反応は、好ま
しくは室温で実施される。酸素遮断下に作業される。
化合物、殊にパラジウム（Ｏ）‐化合物の存在で脱離す
ることは、このために適した溶剤または溶剤系、たとえ
ばテトラヒドロフラン中で、適当な求核試薬、たとえば
モルホリン、ジメドン、または他の易脱プロトン性CH酸
性化合物の存在で実施することができる。反応は、好ま
しくは室温で実施される。酸素遮断下に作業される。
本発明によれば、極めて穏やかな脱離条件に基づき、ペ
プチド、糖ペプチド、ヌクレオチドおよび他の基の脱離
を選択的にかつグリコシド結合の分解またはアノマー化
または異性化なしに実施することが可能である。
プチド、糖ペプチド、ヌクレオチドおよび他の基の脱離
を選択的にかつグリコシド結合の分解またはアノマー化
または異性化なしに実施することが可能である。
本発明による反応性固相担体は、ペプチド合成または糖
ペプチド合成のために固相技術〔メリフイールド・テヒ
ニク（Merrifield-Technik）〕で使用する他に、その他
の固相技術における固相としても、たとえば場合によつ
て酵素によりさらに延長してたとえば特定のDNA塩基配
列にすることのできるオリゴヌクレオチドの合成、およ
び配列決定のために使用することができが、しかし酵
素、触媒作用ルイス酸、レドツクス系等が吸着、重合、
グラフト等のため固定化することにより固体の形にされ
るような反応の場合でも使用することができ、これによ
り反応生成物の配量、再処理および分離が容易となる。
その他に、固定床法での使用も可能である（たとえば
“Ｒmpps Chemie-Lexikon"、第８版、第1263〜2543頁
参照）。
ペプチド合成のために固相技術〔メリフイールド・テヒ
ニク（Merrifield-Technik）〕で使用する他に、その他
の固相技術における固相としても、たとえば場合によつ
て酵素によりさらに延長してたとえば特定のDNA塩基配
列にすることのできるオリゴヌクレオチドの合成、およ
び配列決定のために使用することができが、しかし酵
素、触媒作用ルイス酸、レドツクス系等が吸着、重合、
グラフト等のため固定化することにより固体の形にされ
るような反応の場合でも使用することができ、これによ
り反応生成物の配量、再処理および分離が容易となる。
その他に、固定床法での使用も可能である（たとえば
“Ｒmpps Chemie-Lexikon"、第８版、第1263〜2543頁
参照）。
したがって、一般式Ｉ［式中、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、スルホン酸基、ホスホン酸基またはアシルオキシ基
を表わし、ここでアシルは脂肪族カルボン酸の基であ
る］で示される本発明による反応性固相担体は、殊にペ
プチド、糖ペプチドの固相合成のために使用される。
ン、スルホン酸基、ホスホン酸基またはアシルオキシ基
を表わし、ここでアシルは脂肪族カルボン酸の基であ
る］で示される本発明による反応性固相担体は、殊にペ
プチド、糖ペプチドの固相合成のために使用される。
次に、本発明による固相系およびその製造法の幾つかの
有利な構成を記載する。
有利な構成を記載する。
アリル固定基を有する重合体担体の合成 アリル基を有する側鎖を有する一般式Ｉの化合物を合成
するためには、種々の方法を実施することができる。原
則的な処理を、市場で入手しうる（Bio-Rad、Bio-Beads
S-X1 1.28mgCl2/g）クロロメチル化ポリスチロール１
につき示す。このポリスチロールはさしあたり公知方法
で〔A.R.Mitchell他著のJ.Am.Chem.Soc.第98巻（1976
年）、第7337頁〕、フタルイミド‐カリウムを用いて、
フタロイル‐アミド誘導体２を経てアミノ‐メチル‐ポ
リスチロール３に変えられる。
するためには、種々の方法を実施することができる。原
則的な処理を、市場で入手しうる（Bio-Rad、Bio-Beads
S-X1 1.28mgCl2/g）クロロメチル化ポリスチロール１
につき示す。このポリスチロールはさしあたり公知方法
で〔A.R.Mitchell他著のJ.Am.Chem.Soc.第98巻（1976
年）、第7337頁〕、フタルイミド‐カリウムを用いて、
フタロイル‐アミド誘導体２を経てアミノ‐メチル‐ポ
リスチロール３に変えられる。
また、中間生成物２は同様に公知方法で〔R.B.Merrifie
ld他著 、“Tetrahedron Lett."第42巻、第3795（1976
年）〕、適当に架橋されたポリスチロールから、N-（ク
ロロメチル）フタルイミドとの反応により製造すること
もできる。２ から３への転換は、エタノール中のヒドラジンを用い
て達成される（A.R.Mitchell他著、上記文献参照）。
ld他著 、“Tetrahedron Lett."第42巻、第3795（1976
年）〕、適当に架橋されたポリスチロールから、N-（ク
ロロメチル）フタルイミドとの反応により製造すること
もできる。２ から３への転換は、エタノール中のヒドラジンを用い
て達成される（A.R.Mitchell他著、上記文献参照）。
ところで、アミノメチル化ポリスチロール３をアリル‐
ハロゲン化物‐、‐エステル‐または‐アルコール‐原
子群を有するアシル‐またはアルキル化合物と反応させ
ることにより、このアミノメチル化ポリスチロール３
は、アミノ基を有する重合体担体の例として、一般式Ｉ
の化合物に変えられる。次にその例として、樹脂３と4-
ブロムクロトン酸４との反応〔K.Ziegler他著、“Liebi
gs Ann.Chem."第551巻（1942年）、第117頁〕が記載さ
れている。結合は、たとえば4-ジメチルアミノ‐ピリジ
ン（DMAP）の存在でジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）を用いるか（例１）、またはCH2Cl2中のDCC/1-
ヒドロキシ‐ベンゾトリアゾールを用いて〔W.Knigお
よびR.Geiger著、“Chem.Ber."、第103巻（1970年）、
第788頁参照〕達成される。
ハロゲン化物‐、‐エステル‐または‐アルコール‐原
子群を有するアシル‐またはアルキル化合物と反応させ
ることにより、このアミノメチル化ポリスチロール３
は、アミノ基を有する重合体担体の例として、一般式Ｉ
の化合物に変えられる。次にその例として、樹脂３と4-
ブロムクロトン酸４との反応〔K.Ziegler他著、“Liebi
gs Ann.Chem."第551巻（1942年）、第117頁〕が記載さ
れている。結合は、たとえば4-ジメチルアミノ‐ピリジ
ン（DMAP）の存在でジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）を用いるか（例１）、またはCH2Cl2中のDCC/1-
ヒドロキシ‐ベンゾトリアゾールを用いて〔W.Knigお
よびR.Geiger著、“Chem.Ber."、第103巻（1970年）、
第788頁参照〕達成される。
ブロム‐クロトン酸４の代わりに、同様にしてたとえば
式： X-CH2‐CH＝CH-（CH2）X‐COOH 〔式中、Ｘ＝Brおよびｘはたとえば０または７である
（後者の場合はたとえば9-Br-10-ワンデセン酸との混合
物で）〕で示されるアリル置換基を有する長鎖アルケン
・カルボン酸を使用することができる。同様に、３→５
の代わりにヒドロキシメチル化重合体との同様の反応
で、同様のエステルが得られる。
式： X-CH2‐CH＝CH-（CH2）X‐COOH 〔式中、Ｘ＝Brおよびｘはたとえば０または７である
（後者の場合はたとえば9-Br-10-ワンデセン酸との混合
物で）〕で示されるアリル置換基を有する長鎖アルケン
・カルボン酸を使用することができる。同様に、３→５
の代わりにヒドロキシメチル化重合体との同様の反応
で、同様のエステルが得られる。
化合物５は、ＸがBrである一般式Ｉの物質の１つの例で
ある。同様にして、化合物３から出発して、カルボキシ
ル基を相応に変換するかまたは後でBrを化合物５に変換
することにより、Ｘがハロゲン、ヒドロキシル、スルホ
ン酸塩、ホスホン酸塩またはアシルオキシ（ただしアシ
ルは脂肪族カルボン酸の基である）を表わす式Ｉの化合
物を製造することができる。
ある。同様にして、化合物３から出発して、カルボキシ
ル基を相応に変換するかまたは後でBrを化合物５に変換
することにより、Ｘがハロゲン、ヒドロキシル、スルホ
ン酸塩、ホスホン酸塩またはアシルオキシ（ただしアシ
ルは脂肪族カルボン酸の基である）を表わす式Ｉの化合
物を製造することができる。
本発明による担体へのC-末端アミノ酸のカツプリング Ｎ−保護アミノ酸６の塩、殊にセシウム塩をタイプ５の
樹脂と反応させることにより、合成すべきペプチドまた
は糖ペプチドのC-末端アミノ酸は、重合体担体にカツプ
リングされる。この場合に生成するカツプリング生成
物、たとえば７は、一般式Ｉに相当する（アラニンに関
する例２）。収率は70〜85％である。次のＮ−保護アミ
ノ酸６に関しては、収率としてたとえば、Boc-Ala:82
％;Boc-Leu:73％;Boc-Ile:70％:Z-Ala:80％を得ること
ができる。
樹脂と反応させることにより、合成すべきペプチドまた
は糖ペプチドのC-末端アミノ酸は、重合体担体にカツプ
リングされる。この場合に生成するカツプリング生成
物、たとえば７は、一般式Ｉに相当する（アラニンに関
する例２）。収率は70〜85％である。次のＮ−保護アミ
ノ酸６に関しては、収率としてたとえば、Boc-Ala:82
％;Boc-Leu:73％;Boc-Ile:70％:Z-Ala:80％を得ること
ができる。
７で（置換）アリルエステルとして重合体担体に結合さ
れたアミノ酸から、Ｎ−末端保護基を選択的に脱離する
ことができる。t.-ブチルオキシカルボニル（Boc）基
（たとえば７中の）の場合、このことは、トリフルオロ
酢酸を用いて処理することによりできる（例３）。担体
へのアリルエステル結合は、完全に安定したままであ
る。
れたアミノ酸から、Ｎ−末端保護基を選択的に脱離する
ことができる。t.-ブチルオキシカルボニル（Boc）基
（たとえば７中の）の場合、このことは、トリフルオロ
酢酸を用いて処理することによりできる（例３）。担体
へのアリルエステル結合は、完全に安定したままであ
る。
結合アミノ酸‐ヒドロ塩、たとえば８から、第三塩基を
用いて、遊離アミノ化合物が得られる。Boc-基の代わり
に中性または塩基性条件下に、分解可能なアミノ保護
基、たとえばモルホリンまたはピペリジン／ジクロロメ
タンによつて脱離可能なフルオレニルメトキシカルボニ
ル（Fmoc）‐基が使用される場合、直接に遊離重合体結
合アミノ化合物が形成される。
用いて、遊離アミノ化合物が得られる。Boc-基の代わり
に中性または塩基性条件下に、分解可能なアミノ保護
基、たとえばモルホリンまたはピペリジン／ジクロロメ
タンによつて脱離可能なフルオレニルメトキシカルボニ
ル（Fmoc）‐基が使用される場合、直接に遊離重合体結
合アミノ化合物が形成される。
本発明による担体を用いるペプチド‐および糖ペプチド
合成 ところで、これらの脱封鎖物質につき、ペプチド鎖の構
成は固相‐ペプチド合成において公知の方法〔たとえば
R.B.Merrifield.E.Girali他著、“Synthesis"第1985
巻、第181頁;Ch.Birr著、“Reactivity and Structure
Concepts in Organic Chemistry"中の“Aspects of the
Merrifield Peptide Synthesis"、第８版；出版社K.Ha
fner他、Springer-Verlag、ベルリン（Berlin）‐ハイ
デルベルク（Heidelberg）‐ニユーヨーク（New York）
在、1978年;J.Lenard、A.B.Robinson、“J.Am.Chem.So
c."第89巻（1967年）、第181頁;S.Sakakibara、Y.Shimo
nishi、“Bull.Chem.Soc.JAPAN"、第38巻（1965年）、
第1412頁;E.Atherton他著、“J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.I、第1981巻、第538頁;S.S.Wang、“J.Am.Chem.Soc."
第95巻（1973年）、第1328頁〕により実施される。そこ
で、たとえば８から、脱ブロトンおよびBoc-ロイシンの
カツプリング後に、結合ジペブチド９が得られる（例
４）。
合成 ところで、これらの脱封鎖物質につき、ペプチド鎖の構
成は固相‐ペプチド合成において公知の方法〔たとえば
R.B.Merrifield.E.Girali他著、“Synthesis"第1985
巻、第181頁;Ch.Birr著、“Reactivity and Structure
Concepts in Organic Chemistry"中の“Aspects of the
Merrifield Peptide Synthesis"、第８版；出版社K.Ha
fner他、Springer-Verlag、ベルリン（Berlin）‐ハイ
デルベルク（Heidelberg）‐ニユーヨーク（New York）
在、1978年;J.Lenard、A.B.Robinson、“J.Am.Chem.So
c."第89巻（1967年）、第181頁;S.Sakakibara、Y.Shimo
nishi、“Bull.Chem.Soc.JAPAN"、第38巻（1965年）、
第1412頁;E.Atherton他著、“J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.I、第1981巻、第538頁;S.S.Wang、“J.Am.Chem.Soc."
第95巻（1973年）、第1328頁〕により実施される。そこ
で、たとえば８から、脱ブロトンおよびBoc-ロイシンの
カツプリング後に、結合ジペブチド９が得られる（例
４）。
Boc-イソロイシンをたとえばタイプ５の本発明による重
合体担体に固定し、かつ引き続きＮ末端保護基の脱離、
末端アミノ基の裸出およびａ）N2‐t.-ブチルオキシカ
ルボニル‐N4（2-アセトアミド‐3,4,6-トリ‐O-アセチ
ル‐2-デスオキシ‐β‐D-グルコピラノシル）アスパラ
ギンおよびｂ）Boc-ロイシンを用いる鎖延長を旨とする
２つの合成周期により、グリコトリペプチド10は固相結
合した形で合成された（例５）。
合体担体に固定し、かつ引き続きＮ末端保護基の脱離、
末端アミノ基の裸出およびａ）N2‐t.-ブチルオキシカ
ルボニル‐N4（2-アセトアミド‐3,4,6-トリ‐O-アセチ
ル‐2-デスオキシ‐β‐D-グルコピラノシル）アスパラ
ギンおよびｂ）Boc-ロイシンを用いる鎖延長を旨とする
２つの合成周期により、グリコトリペプチド10は固相結
合した形で合成された（例５）。
別の例示的例として、本発明による方法によりペプチド
作用物質Leu-エンケフアリンが固相合成した系11で構成
された（例６）。
作用物質Leu-エンケフアリンが固相合成した系11で構成
された（例６）。
本発明による担体からのペプチドおよび糖ペプチドの脱
離 本発明による重合体担体およびこの担体を用いて実施さ
れる固相ペプチド合成の特別な特徴は、アミノ酸、ペプ
チドおよび糖ペプチドをアリルエステル（たとえば８、
９、10、11における）として結合させることである。こ
のことから、決定的利点として、合成されたペプチドお
よび糖ペプチドを実際に中性の極めて穏やかな条件下に
担体から脱離することができることが得られる。この脱
離は、たとえば重合体結合誘導体を、触媒量のパラジウ
ム‐（Ｏ）‐触媒を用いて酸素遮断下に、テトラヒドロ
フランまたは他の溶剤系中で、適当な求核試薬、たとえ
ばモルホリン、ジメドンまたはその他の易脱プロトン性
CH酸性化合物の存在で処理することにより達成される。
反応は、室温で一般に数時間で終了する。極めて穏やか
な脱離条件により、不安定構造（たとえばグリコシド結
合）および保護基（たとえばBoc-およびZ-保護基）さえ
も、分離されたペプチド（たとえば12、14）または糖ペ
プチド（たとえば13）中で安全のままである。
離 本発明による重合体担体およびこの担体を用いて実施さ
れる固相ペプチド合成の特別な特徴は、アミノ酸、ペプ
チドおよび糖ペプチドをアリルエステル（たとえば８、
９、10、11における）として結合させることである。こ
のことから、決定的利点として、合成されたペプチドお
よび糖ペプチドを実際に中性の極めて穏やかな条件下に
担体から脱離することができることが得られる。この脱
離は、たとえば重合体結合誘導体を、触媒量のパラジウ
ム‐（Ｏ）‐触媒を用いて酸素遮断下に、テトラヒドロ
フランまたは他の溶剤系中で、適当な求核試薬、たとえ
ばモルホリン、ジメドンまたはその他の易脱プロトン性
CH酸性化合物の存在で処理することにより達成される。
反応は、室温で一般に数時間で終了する。極めて穏やか
な脱離条件により、不安定構造（たとえばグリコシド結
合）および保護基（たとえばBoc-およびZ-保護基）さえ
も、分離されたペプチド（たとえば12、14）または糖ペ
プチド（たとえば13）中で安全のままである。
これにより、分離生成物、たとえば12（例７）、13（例
８）および14（例９）は、選択的にかつ部分的に保護さ
れて、十分な収率で単離することができる。したがつて
これらの生成物は直ちに、他の合成、たとえば意図的な
フラグメント縮合のために使用することがきる。もちろ
んこれらの生成物から、残留保護基を除去することもで
きる。
８）および14（例９）は、選択的にかつ部分的に保護さ
れて、十分な収率で単離することができる。したがつて
これらの生成物は直ちに、他の合成、たとえば意図的な
フラグメント縮合のために使用することがきる。もちろ
んこれらの生成物から、残留保護基を除去することもで
きる。
したがつて、（置換）アリルエステルとして担体に結合
した構成単位によつてペプチドおよび糖ペプチドの固相
合成を可能にする本発明による担体、たとえば５は、簡
単に分離することができかつＣ末端構成単位のラセミ化
なしの有効な連結を許すという決定的な利点を有する。
固相ペプチド合成は、酸‐および塩基不安定なアミノ保
護基を用いて実施することができる。合成されたペプチ
ドおよび糖ペプチドの脱離は、ほぼ中性の条件下に極め
て有効に可能であり；この場合に、不安定な構造要素、
たとえばグリコシド結合および酸不安定（たとえばBo
c）および塩基不安定（たとえばOAc）の保護基は攻撃さ
れない。
した構成単位によつてペプチドおよび糖ペプチドの固相
合成を可能にする本発明による担体、たとえば５は、簡
単に分離することができかつＣ末端構成単位のラセミ化
なしの有効な連結を許すという決定的な利点を有する。
固相ペプチド合成は、酸‐および塩基不安定なアミノ保
護基を用いて実施することができる。合成されたペプチ
ドおよび糖ペプチドの脱離は、ほぼ中性の条件下に極め
て有効に可能であり；この場合に、不安定な構造要素、
たとえばグリコシド結合および酸不安定（たとえばBo
c）および塩基不安定（たとえばOAc）の保護基は攻撃さ
れない。
次の実施例は本発明を詳説するものであるが、本発明は
これに制限されるものではない。
これに制限されるものではない。
例１ 一般式Ｉの、アリル固定基を有する活性化重合体担体な
いしは活性化可能な重合体担体の合成： N-（4-ブロム‐クロトノイル）‐アミノメチル‐ポリス
チロール５ アミノメチル‐ポリスチロール３（0.3m当量NH2/g樹
脂）2gを、無水ジクロロメタン40ml中で、4-ブロムクロ
トン酸1.02g（6.2ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジ
ン0.2g（1.65ミリモル）およびN,N′‐ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド1.53g（7.5ミリモル）と一緒に室温
で、12時間攪拌する。次にこの重合体をD3-フリツトに
より濾別し、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホ
ルムアミドおよび再びジクロロメタンを用いて洗浄しか
つ高真空中で30℃で乾燥する。この重合体物質は、IR-
スペクトル中に、アリル固定基を有する生成物（５）へ
の変換を表示するそのバンドを示す： IR（KBr）：ν（cm-1）＝3300（NH）;1670（アミド
Ｉ）.970（Ｃ−CH＝CH−）． 例２ Ｃ末端アミノ酸の重合体担体への連結 N-t.-ブチルオキシカルボニル‐L-アラニル‐（4-ヒド
ロキシクロトノイルアミド‐メチル）‐ポリスチロール
７（N-Boc-Ala-“Hycram"-ポリスチロール） N-保護アミノ酸（例２ではt.-ブチルオキシカルボニル
‐L-アラニン）1.59ミリモルを、メタノール30ml中で炭
酸セシウム0.26g（0.79ミリモル）と一緒に室温で、２
時間攪拌する。次に溶剤を蒸発し去りかつ残留するセシ
ウム塩（この場合６）から数回、無水トルオールを留去
する。ところで、こうして得られたセシウム塩を、例１
により製造されたアリル固定基を有する重合体担体0.9g
と共に、ジメチルホルムアミド（DMF）50ml中で、24時
間攪拌する。次に、生成した連結生成物７を留去し、DM
F、ジオキシサンおよびジクロロメタンで洗浄しかつ真
空中で30〜35℃で乾燥する。
いしは活性化可能な重合体担体の合成： N-（4-ブロム‐クロトノイル）‐アミノメチル‐ポリス
チロール５ アミノメチル‐ポリスチロール３（0.3m当量NH2/g樹
脂）2gを、無水ジクロロメタン40ml中で、4-ブロムクロ
トン酸1.02g（6.2ミリモル）、4-ジメチルアミノピリジ
ン0.2g（1.65ミリモル）およびN,N′‐ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド1.53g（7.5ミリモル）と一緒に室温
で、12時間攪拌する。次にこの重合体をD3-フリツトに
より濾別し、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホ
ルムアミドおよび再びジクロロメタンを用いて洗浄しか
つ高真空中で30℃で乾燥する。この重合体物質は、IR-
スペクトル中に、アリル固定基を有する生成物（５）へ
の変換を表示するそのバンドを示す： IR（KBr）：ν（cm-1）＝3300（NH）;1670（アミド
Ｉ）.970（Ｃ−CH＝CH−）． 例２ Ｃ末端アミノ酸の重合体担体への連結 N-t.-ブチルオキシカルボニル‐L-アラニル‐（4-ヒド
ロキシクロトノイルアミド‐メチル）‐ポリスチロール
７（N-Boc-Ala-“Hycram"-ポリスチロール） N-保護アミノ酸（例２ではt.-ブチルオキシカルボニル
‐L-アラニン）1.59ミリモルを、メタノール30ml中で炭
酸セシウム0.26g（0.79ミリモル）と一緒に室温で、２
時間攪拌する。次に溶剤を蒸発し去りかつ残留するセシ
ウム塩（この場合６）から数回、無水トルオールを留去
する。ところで、こうして得られたセシウム塩を、例１
により製造されたアリル固定基を有する重合体担体0.9g
と共に、ジメチルホルムアミド（DMF）50ml中で、24時
間攪拌する。次に、生成した連結生成物７を留去し、DM
F、ジオキシサンおよびジクロロメタンで洗浄しかつ真
空中で30〜35℃で乾燥する。
ヒクラム（Hycram）‐（＝4-ヒドロキシクロトノイルア
ミドメチル）ポリスチロール結合Boc-アラニンは、IR-
スペクトル中に付加的なIR-バンドを示す:IR（KBr）：
ν（cm-1）＝1740（Ｃ＝０、エステル）;1710〜1700
（Ｃ＝０、ウレタン）。
ミドメチル）ポリスチロール結合Boc-アラニンは、IR-
スペクトル中に付加的なIR-バンドを示す:IR（KBr）：
ν（cm-1）＝1740（Ｃ＝０、エステル）;1710〜1700
（Ｃ＝０、ウレタン）。
次の２つの例は、ペプチド‐および糖ペプチド合成がそ
れぞれの鎖延長の場合にアリル固定基を有する本発明に
よる担体系を用いて実施される典型的な反応周期を示
す。
れぞれの鎖延長の場合にアリル固定基を有する本発明に
よる担体系を用いて実施される典型的な反応周期を示
す。
例３ N-末端保護基の脱離；ヒクラム（Hycram）ポリスチロー
ル結合Boc-アラニン、アラニル‐ヒクラム‐ポリスチロ
ール８からのt.-ブチルオキシカルボニル基の脱離 例２により合成されたBoc-アラニル‐ヒクラム‐ポリス
チロール７（1.3g）を、ジクロロメタン中の50％トリフ
ルオロ酢酸20mlと共に1.5時間振盪する。その後に濾別
し、無水ジクロロメタンと共に４回振盪しかつ濾別す
る。こうして得られた、重合体結合アラニン８のヒドロ
‐トリ‐フルオロアセテートを、ジクロロメタン10ml中
のエチル‐ジイソブロピルアミン0.5mlと共に２回、そ
れぞれ10分間振盪し、かつ濾別し、最後に無水ジクロロ
メタンと共に２回、振盪し、かつ濾過する。
ル結合Boc-アラニン、アラニル‐ヒクラム‐ポリスチロ
ール８からのt.-ブチルオキシカルボニル基の脱離 例２により合成されたBoc-アラニル‐ヒクラム‐ポリス
チロール７（1.3g）を、ジクロロメタン中の50％トリフ
ルオロ酢酸20mlと共に1.5時間振盪する。その後に濾別
し、無水ジクロロメタンと共に４回振盪しかつ濾別す
る。こうして得られた、重合体結合アラニン８のヒドロ
‐トリ‐フルオロアセテートを、ジクロロメタン10ml中
のエチル‐ジイソブロピルアミン0.5mlと共に２回、そ
れぞれ10分間振盪し、かつ濾別し、最後に無水ジクロロ
メタンと共に２回、振盪し、かつ濾過する。
生成物８のIRスペクトル中に、典型的なウレタン‐バン
ド（ν＝1710〜1700cm-1）はもはや存在しない。
ド（ν＝1710〜1700cm-1）はもはや存在しない。
例４ アリル固定基を介して重合体担体に結合されたアミノア
シル‐またはペプチド構成単位の鎖延長 Boc-ロイシン‐アラニル‐ヒクラム‐ポリスチロール９ 例３により製造された重合体結合アラニン８1.02gを、
無水ジクロロメタン30ml中で、Boc-ロイシン0.87g（3.7
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.93g
（4.5ミリモル）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.1g（0.75ミリモル）と共に室温で、12時間振盪す
る。
シル‐またはペプチド構成単位の鎖延長 Boc-ロイシン‐アラニル‐ヒクラム‐ポリスチロール９ 例３により製造された重合体結合アラニン８1.02gを、
無水ジクロロメタン30ml中で、Boc-ロイシン0.87g（3.7
ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド0.93g
（4.5ミリモル）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.1g（0.75ミリモル）と共に室温で、12時間振盪す
る。
重合体結合ジペプチド９を濾別し、ジクロロメタン、ジ
メチルホルムアミドおよび再びジクロロメタンで洗浄し
かつ乾燥する。
メチルホルムアミドおよび再びジクロロメタンで洗浄し
かつ乾燥する。
例５ 重合体担体を用いるN-グリコペプチドの合成： Boc-ロイシル‐〔N4‐（2-アセトアミド‐3,4,6-トリ‐
O-アセチル‐2-デスオキシ‐β‐D-グルコピラノシ
ル）〕アスパラギニル‐イソロイシル‐ヒクラム‐ポリ
スチロール10 例２〜４に記載された処理法に相応して、さしあたりブ
ロムクロトノイルアミドメチル‐ポリスチロール５0.32
gおよびBoc-イソロイシン0.32g（1.38ミリモル）からセ
シウム塩により、Boc-L-イソロイシル‐重合体を製造す
る。この重合体から、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタ
ンを用いてN-末端封鎖基を離脱する。ジクロロメタン中
の５％のエチル‐ジイソブロピルアミン40mlを用いて、
末端アンモニウム基を脱プロトンする。
O-アセチル‐2-デスオキシ‐β‐D-グルコピラノシ
ル）〕アスパラギニル‐イソロイシル‐ヒクラム‐ポリ
スチロール10 例２〜４に記載された処理法に相応して、さしあたりブ
ロムクロトノイルアミドメチル‐ポリスチロール５0.32
gおよびBoc-イソロイシン0.32g（1.38ミリモル）からセ
シウム塩により、Boc-L-イソロイシル‐重合体を製造す
る。この重合体から、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタ
ンを用いてN-末端封鎖基を離脱する。ジクロロメタン中
の５％のエチル‐ジイソブロピルアミン40mlを用いて、
末端アンモニウム基を脱プロトンする。
鎖延長、N2‐t.-ブチルオキシカルボニル‐〔N4（2-ア
セトアミド‐3,4,6-トリ‐O-アセチル‐2-デスオキシ‐
β‐D-グルコピラノシル）〕‐L-アスパラギン（0.34g
＝0.6ミリモル）を用いて、例４と同様に実施する。と
ころで、N-末端封鎖基の離脱および鎖延長を、相応して
t.-ブチルオキシカルボニル‐L-ロイシン（0.43g＝1.85
ミリモル）を用いて繰り返す。全ての洗浄−および乾燥
工程を、例４での規定に相応して実施する。こうして、
アリル固定基を介して重合体に結合されたグリコトリペ
プチド10が得られる。
セトアミド‐3,4,6-トリ‐O-アセチル‐2-デスオキシ‐
β‐D-グルコピラノシル）〕‐L-アスパラギン（0.34g
＝0.6ミリモル）を用いて、例４と同様に実施する。と
ころで、N-末端封鎖基の離脱および鎖延長を、相応して
t.-ブチルオキシカルボニル‐L-ロイシン（0.43g＝1.85
ミリモル）を用いて繰り返す。全ての洗浄−および乾燥
工程を、例４での規定に相応して実施する。こうして、
アリル固定基を介して重合体に結合されたグリコトリペ
プチド10が得られる。
例６ 重合体担体を用いる末端保護ロイ‐エンケフアリンの合
成； Z-Tyr（Bzl）‐Gly-Gly-Phe-Leu-ヒクラム‐ポリスチロ
ール11 例２〜４に記載された工程により、さしあたりBoc-ロイ
シン1.41g（3.9ミリモル）を、セシウム塩により4-ブロ
ム‐クロトノイルアミド（BCA）‐ポリスチロール５
（例１）1gと反応させる。得られたカツプリング生成物
から、ジクロロメタン中の50％のトリフルオロ酢酸を用
いて、Boc-保護基を脱離する。ところで、ヒクラム重合
体に結合された、末端封鎖基が離脱されたロイシンを、
Boc-フェニルアラニン1.03g（3.9ミリモル）と、ジクロ
ロメタン30ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド0.96
g（4.7ミリモル）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.1g（0.74ミリモル）の存在で結合する。さらにBoc-
基脱離、脱プロトンおよびBoc-グリシン0.68g（3.9ミリ
モル）（２回）およびZ-（O-ベンジル）チロシン1.57g
（3.9ミリモル）とのカツプリングからなる合成周期が
続き、その際カツプリングを、この３回の周期でそれぞ
れ同じ量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを用いて、無水ジメチルホ
ルムアミド30ml中で実施する。次に、得られた本発明に
より重合体に結合されたペンタペプチド11を、重合体の
分離のために使用する（例９）。
成； Z-Tyr（Bzl）‐Gly-Gly-Phe-Leu-ヒクラム‐ポリスチロ
ール11 例２〜４に記載された工程により、さしあたりBoc-ロイ
シン1.41g（3.9ミリモル）を、セシウム塩により4-ブロ
ム‐クロトノイルアミド（BCA）‐ポリスチロール５
（例１）1gと反応させる。得られたカツプリング生成物
から、ジクロロメタン中の50％のトリフルオロ酢酸を用
いて、Boc-保護基を脱離する。ところで、ヒクラム重合
体に結合された、末端封鎖基が離脱されたロイシンを、
Boc-フェニルアラニン1.03g（3.9ミリモル）と、ジクロ
ロメタン30ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド0.96
g（4.7ミリモル）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.1g（0.74ミリモル）の存在で結合する。さらにBoc-
基脱離、脱プロトンおよびBoc-グリシン0.68g（3.9ミリ
モル）（２回）およびZ-（O-ベンジル）チロシン1.57g
（3.9ミリモル）とのカツプリングからなる合成周期が
続き、その際カツプリングを、この３回の周期でそれぞ
れ同じ量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを用いて、無水ジメチルホ
ルムアミド30ml中で実施する。次に、得られた本発明に
より重合体に結合されたペンタペプチド11を、重合体の
分離のために使用する（例９）。
例７ 本発明による重合体担体からのペプチドの脱離： t.-ブチルオキシカルボニル‐L-ロイシル‐L-アラニン1
2 ヒクラム‐ポリスチロールに結合したBoc-ロイシル‐ア
ラニン９（例４により製造）（1.15g）を、窒素下に、
酸素を有しないテトラヒドロフラン50ml中で、モルホリ
ン4mlおよびテトラキス（トリフエニルホスフイノ）パ
ラジウム‐（Ｏ）0.1gと共に、室温で２時間振盪する。
樹脂を濾別し、ジクロロメタン（数回）およびメタノー
ルで洗浄する。集めた有機溶液から、真空中で溶剤を除
去し、残分をジクロロメタン70ml中に入れかつ20％のク
エン酸で数回、振出する。次いで有機相を、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液30mlで３回抽出し、水相をpH1.5にも
たらし、かつジクロロメタン30mlで６回、振出する。集
めたジクロロメタン溶液を、Na2SO4上で乾燥しかつ真空
中で溶剤と分離する。残分として、t.-ブチルオキシカ
ルボニル‐L-ロイシル‐L-アラニン12 130mg（＝樹脂
５での反応性4-ブロム‐クロトノイル‐アミド基に対す
る最大製出可能量の80％）が残留する。Rf＝0.15（クロ
ロホルム／メタノール5:1）。400MHz-1H−NMR（CDC
13）：δ＝7.13（m,1H,NH,Ala）;5.35（m,1H,NH,ウレタ
ン）;4.53（m,1H,α‐CH,Ala）;4.22（m,1H,α‐CH,Le
u）;1.75-1.53（m,3H,CH2‐CH（CH3）2′Leu）;1.40
（m,12H,Boc,AlaのCH3）;0.95-0.83（m,6H,CH3,Leu）。
2 ヒクラム‐ポリスチロールに結合したBoc-ロイシル‐ア
ラニン９（例４により製造）（1.15g）を、窒素下に、
酸素を有しないテトラヒドロフラン50ml中で、モルホリ
ン4mlおよびテトラキス（トリフエニルホスフイノ）パ
ラジウム‐（Ｏ）0.1gと共に、室温で２時間振盪する。
樹脂を濾別し、ジクロロメタン（数回）およびメタノー
ルで洗浄する。集めた有機溶液から、真空中で溶剤を除
去し、残分をジクロロメタン70ml中に入れかつ20％のク
エン酸で数回、振出する。次いで有機相を、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液30mlで３回抽出し、水相をpH1.5にも
たらし、かつジクロロメタン30mlで６回、振出する。集
めたジクロロメタン溶液を、Na2SO4上で乾燥しかつ真空
中で溶剤と分離する。残分として、t.-ブチルオキシカ
ルボニル‐L-ロイシル‐L-アラニン12 130mg（＝樹脂
５での反応性4-ブロム‐クロトノイル‐アミド基に対す
る最大製出可能量の80％）が残留する。Rf＝0.15（クロ
ロホルム／メタノール5:1）。400MHz-1H−NMR（CDC
13）：δ＝7.13（m,1H,NH,Ala）;5.35（m,1H,NH,ウレタ
ン）;4.53（m,1H,α‐CH,Ala）;4.22（m,1H,α‐CH,Le
u）;1.75-1.53（m,3H,CH2‐CH（CH3）2′Leu）;1.40
（m,12H,Boc,AlaのCH3）;0.95-0.83（m,6H,CH3,Leu）。
例８ 重合体担体からの糖ペプチドの脱離： N-t.-ブチルオキシカルボニル‐L-ロイシル‐〔N4‐（2
-アセトアミド‐3,4,6-トリ‐O-アセチル‐2-デスオキ
シ‐β‐D-グルコピラノシル）〕‐L-アスパラギニル‐
L-イソロイシン13 重合体結合糖ペプチド10 0.5gを、窒素下にテトラビト
ラヒドロフラン30ml中のモルホリン2mlおよびテトラキ
ス（トリフエニルホスフイノ）パラジウム‐（Ｏ）0.1g
と共に、12時間振盪する。樹脂を濾別し、かつテトラヒ
ドロフランおよびメタノールで、後洗浄する。集めた有
機溶液を真空中で蒸発濃縮し、残分を、ジクロロメタン
／メタノール（12/1）中でケイ酸ゲルのクロマトグラフ
イにかける。グリコトリペプチド13 70mg（＝最大製出
可能量の50％）が得られる。Rf＝0.29（ジクロロメタン
／メタノール5:1）。
-アセトアミド‐3,4,6-トリ‐O-アセチル‐2-デスオキ
シ‐β‐D-グルコピラノシル）〕‐L-アスパラギニル‐
L-イソロイシン13 重合体結合糖ペプチド10 0.5gを、窒素下にテトラビト
ラヒドロフラン30ml中のモルホリン2mlおよびテトラキ
ス（トリフエニルホスフイノ）パラジウム‐（Ｏ）0.1g
と共に、12時間振盪する。樹脂を濾別し、かつテトラヒ
ドロフランおよびメタノールで、後洗浄する。集めた有
機溶液を真空中で蒸発濃縮し、残分を、ジクロロメタン
／メタノール（12/1）中でケイ酸ゲルのクロマトグラフ
イにかける。グリコトリペプチド13 70mg（＝最大製出
可能量の50％）が得られる。Rf＝0.29（ジクロロメタン
／メタノール5:1）。
400MHz-1H−NMR（ジメチルスルホキシド‐d6）δ＝8.72
（d,J＝10Hz,1E,β‐NH,Asn）;8.32（m,1H,α‐NH,As
n）;7.99（d,広幅,J＝10Hz,1H,NH-Ac）;7.08（m,1H,NH,
Ile）;6.9（d,J＝10Hz,1E,NH,ウレタン,Leu）;5.25-5.1
1（m,2H,H-1,H-3）;4.85-4.75（m,1H,H-4）;4.62（m,1
H,α‐CH,Asn）;4.25-4.10（m,2H,H-6a,α‐CH-Ile）;
4.03-3.87（m,2H,H-6b,H-2またはH-5）;2.75（m,1H,β
‐CH2,Asn）;2.25（m,1H,β‐CH2,Asn）;2.0（s,3H,Ac
O,糖）;1.95（s,3H,AcO,糖）;1.92（s,3H,AcO,糖）;1.7
3（s,広幅,4H,AcNH,糖，β‐CH,Ile）;1.65-1.52（m,2
H,CH2Leu）;1.34（s,広幅,11H,Boc,CH2‐CH,Leu,1HCH2
‐CH3,IleのCH3）;1.1-0.95（m,1H,CH2CH3Ileの1H）;0.
88（m,12H,Leu（2x）およびIle（2x）のCH3）。
（d,J＝10Hz,1E,β‐NH,Asn）;8.32（m,1H,α‐NH,As
n）;7.99（d,広幅,J＝10Hz,1H,NH-Ac）;7.08（m,1H,NH,
Ile）;6.9（d,J＝10Hz,1E,NH,ウレタン,Leu）;5.25-5.1
1（m,2H,H-1,H-3）;4.85-4.75（m,1H,H-4）;4.62（m,1
H,α‐CH,Asn）;4.25-4.10（m,2H,H-6a,α‐CH-Ile）;
4.03-3.87（m,2H,H-6b,H-2またはH-5）;2.75（m,1H,β
‐CH2,Asn）;2.25（m,1H,β‐CH2,Asn）;2.0（s,3H,Ac
O,糖）;1.95（s,3H,AcO,糖）;1.92（s,3H,AcO,糖）;1.7
3（s,広幅,4H,AcNH,糖，β‐CH,Ile）;1.65-1.52（m,2
H,CH2Leu）;1.34（s,広幅,11H,Boc,CH2‐CH,Leu,1HCH2
‐CH3,IleのCH3）;1.1-0.95（m,1H,CH2CH3Ileの1H）;0.
88（m,12H,Leu（2x）およびIle（2x）のCH3）。
例９ 本発明による重合体担体からのペプチド作用物質の脱
離： 保護Leu-エンケフアリン14 重合体結合N-末端Z-およびO-ベンジルエーテル保護基を
有するLeu-エンケフアリン11 1.7gを、窒素下に、モル
ホリン10mlおよびテトラキス（トリフエニルホスフイ
ノ）パラジウム‐（Ｏ）0.1gと共にテトラヒドロフラン
50ml中で、10時間振盪する。次に重合体から濾別し、テ
トラヒドロフランおよびメタノールで徹底的に洗浄し、
かつ集めた有機溶液を真空中で蒸発濃縮する。
離： 保護Leu-エンケフアリン14 重合体結合N-末端Z-およびO-ベンジルエーテル保護基を
有するLeu-エンケフアリン11 1.7gを、窒素下に、モル
ホリン10mlおよびテトラキス（トリフエニルホスフイ
ノ）パラジウム‐（Ｏ）0.1gと共にテトラヒドロフラン
50ml中で、10時間振盪する。次に重合体から濾別し、テ
トラヒドロフランおよびメタノールで徹底的に洗浄し、
かつ集めた有機溶液を真空中で蒸発濃縮する。
精製を、クロロホルム／エーテルからの数回の再沈殿に
より行ない、その際生成物を遠心分離によりゲルとして
得る。収量として、保護Leu-エンケフアリン150mg（＝
最大製出可能収量の33％）が得られる。
より行ない、その際生成物を遠心分離によりゲルとして
得る。収量として、保護Leu-エンケフアリン150mg（＝
最大製出可能収量の33％）が得られる。
400MHz-1H−NMR（ジメチルスルホキシド‐d6）：δ＝8.
5（d,J＝8Hz,1H,NH）;8.39（m,1H,NH,Gly）;8.17（d,J
＝8Hz,1H,NH）;8.08（m,1H,NH,Gly）;7.54（d,J＝8Hz,N
H,Tyr）;7.46-7.05（m,17H,芳香族物質:Phe,Z,Bzl,Tyr
の2H）;6.88（d,J＝10Hz,2H,Tyrの2H）;5.03（s,2H,Zの
CH2）;4.96-4.84（m,2H,BzlのCH2）;4.53（m,1H,α‐C
H,Leu）;4.29-4.14（m,2H,α‐CH,Tyr;α‐CH,Phe）;2.
82-2.62（m,2H,CH2,Thyr）;1.65-1.54（m,2H,CH2Leu）;
1.48（m,1H,-CH-CH3,Leu）;0.88（d,J＝7Hz,3H,CH3,Le
u）;0.82（d,J＝7Hz,3H,CH3,Leu）。
5（d,J＝8Hz,1H,NH）;8.39（m,1H,NH,Gly）;8.17（d,J
＝8Hz,1H,NH）;8.08（m,1H,NH,Gly）;7.54（d,J＝8Hz,N
H,Tyr）;7.46-7.05（m,17H,芳香族物質:Phe,Z,Bzl,Tyr
の2H）;6.88（d,J＝10Hz,2H,Tyrの2H）;5.03（s,2H,Zの
CH2）;4.96-4.84（m,2H,BzlのCH2）;4.53（m,1H,α‐C
H,Leu）;4.29-4.14（m,2H,α‐CH,Tyr;α‐CH,Phe）;2.
82-2.62（m,2H,CH2,Thyr）;1.65-1.54（m,2H,CH2Leu）;
1.48（m,1H,-CH-CH3,Leu）;0.88（d,J＝7Hz,3H,CH3,Le
u）;0.82（d,J＝7Hz,3H,CH3,Leu）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−69603（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．93 （２），492−496（1971)
Claims (11)
- 【請求項１】アリル側鎖が固体担体物質に結合されてい
る、一般式： ［式中、Ｆは固体担体物質を表わし、R1およびR2は同じ
かまたは異なっておりかつ水素、アルキル、アリールま
たはハロゲンを表わし、R3は結合原子群（スペーサ）を
表わし、Ｘはヒドロキシル、ハロゲン、スルホン酸基、
ホスホン酸基またはアシルオキシ基を表わし、ただしア
シルオキシ基中のアシル基RCO−は脂肪族カルボン酸の
基を表わすか、またはアミノ酸、ペプチド、糖ペプチド
の保護されているかまたは保護されていない基を表わ
し、かつｎは担体物質上に結合された側鎖の数である］
で示される、ペプチド、糖ペプチドおよびアミノ酸の固
相合成のための、アリル側鎖を有する反応性固相担体。 - 【請求項２】固体担体物質が有機または無機重合体であ
る、請求項１記載の反応性固相担体。 - 【請求項３】固体担体物質が、アリル側鎖との結合に適
した物質で被覆されている固体基礎物質である、請求項
１記載の反応性固相担体。 - 【請求項４】重合体またはアリル側鎖との結合に適した
物質が、架橋ポリスチロールである、請求項２または３
記載の反応性固相担体。 - 【請求項５】ポリスチロールがアミノメチル基を有す
る、請求項４記載の反応性固相担体。 - 【請求項６】アミノメチル基に、式： −CO−（CH2）ｘ−Ｃ（R2）＝Ｃ（R1）−CH2−Ｘ ［式中、Ｘは前記のものを表わし、ｘは０かまたは１〜
７の整数を表わす］で示される原子群を有する、請求項
５記載の反応性固相担体。 - 【請求項７】一般式I: ［式中、Ｆ、R1、R2、R3およびｎは前記のものを表わ
し、Ｘはヒドロキシル、ハロゲン、スルホン酸基、ホス
ホン酸基またはアシルオキシ基を表わし、ただしアシル
オキシ基中のアシル基RCO−は脂肪族カルボン酸の基を
表わす］で示される、請求項１から６までのいずれか１
項記載のアリル側鎖を有する反応性固相担体を製造する
方法において、アリル原子群−CR2＝CR1−CH2−Ｘとの
結合に適した官能基Ａを有する固体担体物質と、化合物
Ｂ−CR2＝CR1−CH2−Ｘ（ここでＡおよびＢは、縮合お
よび／または付加および固体担体物質とアリル原子群と
の間の結合の形成下に互いに反応する原子群を表わす）
とを反応させることを特徴とする、ペプチド、糖ペプチ
ドおよびアミノ酸の固相合成のための反応性固相担体の
製造方法。 - 【請求項８】官能基Ａを有する固体担体物質がアミノメ
チル化ポリスチロールであり、かつこのアミノメチル化
ポリスチロールを末端アリル置換基を有する不飽和カル
ボン酸またはカルボン酸誘導体、またはその1,3−アリ
ル異性体と、アミドを形成させるように反応させる、請
求項７記載の方法。 - 【請求項９】アリル置換基を有するカルボン酸が、４−
ハロゲン−、４−ヒドロキシ−、４−アシルオキシ−ま
たは４−スルホニルオキシ−クロトン酸である、請求項
８記載の方法。 - 【請求項１０】一般式I: ［式中、Ｆ、R1、R2、R3およびｎは前記のものを表わ
し、Ｘはアシルオキシ基を表わし、ただしアシルオキシ
基中のアシル基RCO−はアミノ酸、ペプチド、糖ペプチ
ドの保護されているかまたは保護されていない基を表わ
す］で示される、請求項１から６までのいずれか１項記
載のアリル側鎖を有する反応性固相担体を製造する方法
において、Ｘがヒドロキシル、ハロゲン、スルホン酸
基、ホスホン酸基またはアシルオキシ基を表わし、ここ
でアシルは脂肪族カルボン酸の基を表わす一般式（Ｉ）
で示される反応性固相担体を、Ｎ−保護アミノ酸、ペプ
チドまたは糖ペプチドと反応させ、場合によりＮ−末端
保護基を脱離することを特徴とする、ペプチド、糖ペプ
チド、およびアミノ酸の固相合成のための反応性固相担
体の製造方法。 - 【請求項１１】保護されていないかまたは部分的に保護
されたペプチドおよび糖ペプチドを合成する方法におい
て、一般式I: ［式中、Ｆ、R1、R2、R3およびｎは前記のものを表わ
し、Ｘはアシルオキシ基を表わし、ただしアシルオキシ
基中のアシル基RCO−はペプチド、糖ペプチドの保護さ
れているかまたは保護されていない基を表わす］で示さ
れる反応性固相担体から、アシル基RCO−を触媒量のパ
ラジウム化合物の存在で脱離することを特徴とする、保
護されてないかまたは部分的に保護されているペプチド
および糖ペプチドの合成法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3720269 | 1987-06-19 | ||
| DE3803545A DE3803545A1 (de) | 1987-06-19 | 1988-02-05 | Allylische seitenketten enthaltendes festphasensystem, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung in festphasenreaktionen |
| DE3720269.3 | 1988-02-05 | ||
| DE3803545.6 | 1988-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6419095A JPS6419095A (en) | 1989-01-23 |
| JPH072760B2 true JPH072760B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=25856754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63145985A Expired - Lifetime JPH072760B2 (ja) | 1987-06-19 | 1988-06-15 | ペプチド，糖ペプチドおよびアミノ酸の固相合成のための，アリル側鎖を有する反応性固相担体およびその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929671A (ja) |
| EP (1) | EP0295540B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072760B2 (ja) |
| CA (1) | CA1315470C (ja) |
| DE (2) | DE3803545A1 (ja) |
| DK (1) | DK334688A (ja) |
| ES (1) | ES2006419T3 (ja) |
| GR (1) | GR890300048T1 (ja) |
| IL (1) | IL86727A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3938850A1 (de) * | 1989-08-31 | 1991-03-07 | Orpegen Med Molekularbioforsch | Neue allylester und ihre verwendung zum aufbau von festphasensystemen fuer festphasenreaktionen |
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