JPH07267955A - ベンジルグアニン誘導体 - Google Patents
ベンジルグアニン誘導体Info
- Publication number
- JPH07267955A JPH07267955A JP8390694A JP8390694A JPH07267955A JP H07267955 A JPH07267955 A JP H07267955A JP 8390694 A JP8390694 A JP 8390694A JP 8390694 A JP8390694 A JP 8390694A JP H07267955 A JPH07267955 A JP H07267955A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- guanine
- fluorobenzyl
- derivative
- benzylguanine
- formula
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｏ6-メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフ
ェラーゼの活性をより効果的に阻害し延いてはアルキル
化型抗癌剤のより優れた増強剤となるり得る新規な化合
物の提供。 【構成】 新規なＯ6-ベンジルグアニン誘導体、すなわ
ちＯ6-(３-ハロゲン化ベンジル)グアニンおよびＯ6-(２
-ハロゲン化ベンジル)グアニン。 【効果】 Ｏ6-メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフ
ェラーゼの酵素活性阻害剤さらにはアルキル化型抗癌剤
の増強剤を提供できる。
ェラーゼの活性をより効果的に阻害し延いてはアルキル
化型抗癌剤のより優れた増強剤となるり得る新規な化合
物の提供。 【構成】 新規なＯ6-ベンジルグアニン誘導体、すなわ
ちＯ6-(３-ハロゲン化ベンジル)グアニンおよびＯ6-(２
-ハロゲン化ベンジル)グアニン。 【効果】 Ｏ6-メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフ
ェラーゼの酵素活性阻害剤さらにはアルキル化型抗癌剤
の増強剤を提供できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンジルグアニ
ン誘導体に関するもので当該化合物は修復酵素Ｏ6-メチ
ルグアニン-ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの働きを
阻害し、ひいてはアルキル化型抗癌剤の効果増強剤とし
て有効なものであり、製薬業界において利用され得るも
のである。
ン誘導体に関するもので当該化合物は修復酵素Ｏ6-メチ
ルグアニン-ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの働きを
阻害し、ひいてはアルキル化型抗癌剤の効果増強剤とし
て有効なものであり、製薬業界において利用され得るも
のである。
【０００２】
【従来の技術】Ｏ6-メチルグアニン-ＤＮＡメチルトラ
ンスフェラーゼ(以下ＭＧＭＴという)は、ＤＮＡ内に生
じたＯ6-メチルグアニンからメチル基を受け取り自らは
酵素活性を失うが、メチル化されたグアニンを有するＤ
ＮＡの基本構造を変化させることなく、グアニンを効率
よく再生し、修復する酵素として知られているものであ
る。また、ＭＧＭＴは、その特性の故に、N'-〔(4-アミ
ノ-2-メチル-5-ピリミジニル)メチル〕-N-(2-クロロエ
チル)-N-ニトロソウレア(以下ＡＣＮＵという)等のアル
キル化型抗癌剤の殺細胞効果を減少させることも知られ
ている。一方、ＭＧＭＴの基質であるＯ6-メチルグアニ
ンで細胞を処理することにより、ＡＣＮＵの活性を高め
ることができることが見出され、最近では、アンソニー
ペグ等は、Ｏ6-ベンジルグアニンあるいはそれらの誘導
体がＭＧＭＴの活性をより効果的に阻害することを見出
している(J. Med. Chem. 1992, 35, 4486-4491) 。
ンスフェラーゼ(以下ＭＧＭＴという)は、ＤＮＡ内に生
じたＯ6-メチルグアニンからメチル基を受け取り自らは
酵素活性を失うが、メチル化されたグアニンを有するＤ
ＮＡの基本構造を変化させることなく、グアニンを効率
よく再生し、修復する酵素として知られているものであ
る。また、ＭＧＭＴは、その特性の故に、N'-〔(4-アミ
ノ-2-メチル-5-ピリミジニル)メチル〕-N-(2-クロロエ
チル)-N-ニトロソウレア(以下ＡＣＮＵという)等のアル
キル化型抗癌剤の殺細胞効果を減少させることも知られ
ている。一方、ＭＧＭＴの基質であるＯ6-メチルグアニ
ンで細胞を処理することにより、ＡＣＮＵの活性を高め
ることができることが見出され、最近では、アンソニー
ペグ等は、Ｏ6-ベンジルグアニンあるいはそれらの誘導
体がＭＧＭＴの活性をより効果的に阻害することを見出
している(J. Med. Chem. 1992, 35, 4486-4491) 。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、これら
の知見を基に、各種のＯ6-ベンジルグアニン誘導体につ
いて検討し、ＭＧＭＴの活性をより効果的に阻害しひい
てはアルキル化型抗癌剤のより優れた増強剤となるり得
る新規な化合物を提供せんとするものである。
の知見を基に、各種のＯ6-ベンジルグアニン誘導体につ
いて検討し、ＭＧＭＴの活性をより効果的に阻害しひい
てはアルキル化型抗癌剤のより優れた増強剤となるり得
る新規な化合物を提供せんとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、研究の結
果、新規なＯ6-ベンジルグアニン誘導体の中に前記特性
を満たすものが存在することを見出し、本発明を完成し
たのである。すなわち、本発明は、下記構造式(１)また
は(２)で表されることを特徴とするベンジルグアニン誘
導体に関するものである。
果、新規なＯ6-ベンジルグアニン誘導体の中に前記特性
を満たすものが存在することを見出し、本発明を完成し
たのである。すなわち、本発明は、下記構造式(１)また
は(２)で表されることを特徴とするベンジルグアニン誘
導体に関するものである。
【０００５】
【化３】
【０００６】
【化４】
【０００７】以下、本発明について詳説する。本発明の
Ｏ6-ベンジルグアニン誘導体は、上記構造式で示される
ものでありハロゲン原子としてはフッ素、塩素等を挙げ
ることができる。本発明のＯ6-ベンジルグアニン誘導体
は、すでに報告されている方法に準じて、すなわち2-ア
ミノ-6-クロロプリンのアルコキシ化反応により容易に
合成することができる。より詳細には2-アミノ-6-クロ
ロプリンと対応するハロゲン化ベンジルアルコールをナ
トリウムの存在下に加熱下、好ましくは５０℃〜１５０
℃で１時間〜１０時間反応させることにより得ることが
でき、カラムクロマト等の常套手段により精製し製品と
することができる。本発明のＯ6-ベンジルグアニン誘導
体はお互いが異性体であり構造的に殆ど同一であるにも
係わらず、Ｏ6-(３-フルオロベンジル)グアニンは、Ｏ6
-(２-フルオロベンジル)グアニンに比較して格段にＭＧ
ＭＴの活性を阻害し、アルキル化型抗癌剤の増強剤とし
てより強く期待できるものである。
Ｏ6-ベンジルグアニン誘導体は、上記構造式で示される
ものでありハロゲン原子としてはフッ素、塩素等を挙げ
ることができる。本発明のＯ6-ベンジルグアニン誘導体
は、すでに報告されている方法に準じて、すなわち2-ア
ミノ-6-クロロプリンのアルコキシ化反応により容易に
合成することができる。より詳細には2-アミノ-6-クロ
ロプリンと対応するハロゲン化ベンジルアルコールをナ
トリウムの存在下に加熱下、好ましくは５０℃〜１５０
℃で１時間〜１０時間反応させることにより得ることが
でき、カラムクロマト等の常套手段により精製し製品と
することができる。本発明のＯ6-ベンジルグアニン誘導
体はお互いが異性体であり構造的に殆ど同一であるにも
係わらず、Ｏ6-(３-フルオロベンジル)グアニンは、Ｏ6
-(２-フルオロベンジル)グアニンに比較して格段にＭＧ
ＭＴの活性を阻害し、アルキル化型抗癌剤の増強剤とし
てより強く期待できるものである。
【０００８】
【作用】本発明のＯ6-ベンジルグアニン誘導体は、ＭＧ
ＭＴの活性を阻害し、アルキル化型抗癌剤の殺細胞効果
を増強するという作用を示すものである。
ＭＴの活性を阻害し、アルキル化型抗癌剤の殺細胞効果
を増強するという作用を示すものである。
【０００９】
○ 誘導体の製造 Ｏ6-(３-フルオロベンジル)グアニン（構造式(１)の化
合物） ナトリウム ５４mg(２.３mmol)を含有する１０mlのt-ブ
タノール、3-フルオロベンジルアルコール ３８１μl
(３.５２mmol)および2-アミノ-6-クロロプリン２００mg
(１.１８mmol)を油浴上で４時間還流させた。反応生成
物から減圧蒸留でt-ブタノールを除去し残渣を水／メタ
ノール系で再結晶させたところ黄色微細結晶のＯ6-(３-
フルオロベンジル)グアニン９９.７mg(３２.６％)を得
た。再結晶を三回試みたが、分析的精度の製品は得られ
なかった。測定された特性値は以下のとおりであった。 融点：１９１−１９６℃ ＵＶλmax nm (MeOH) 240(ε=8700), 283(8800) (cationic form) 289(11300), (anionic form) 285(9100)1 Ｈ-ＮＭＲ(Ｍe2ＳＯ-d6)δ:5.50(s,2H,CH2), 6.37(s,2
H,NH2),7.15-7.21(m,1H,ArH), 7.35(m,2H,ArH)7.42-7.4
8(m,1H,ArH), 7.90(s,1H,8-H),12.43(s,1H,NH)
合物） ナトリウム ５４mg(２.３mmol)を含有する１０mlのt-ブ
タノール、3-フルオロベンジルアルコール ３８１μl
(３.５２mmol)および2-アミノ-6-クロロプリン２００mg
(１.１８mmol)を油浴上で４時間還流させた。反応生成
物から減圧蒸留でt-ブタノールを除去し残渣を水／メタ
ノール系で再結晶させたところ黄色微細結晶のＯ6-(３-
フルオロベンジル)グアニン９９.７mg(３２.６％)を得
た。再結晶を三回試みたが、分析的精度の製品は得られ
なかった。測定された特性値は以下のとおりであった。 融点：１９１−１９６℃ ＵＶλmax nm (MeOH) 240(ε=8700), 283(8800) (cationic form) 289(11300), (anionic form) 285(9100)1 Ｈ-ＮＭＲ(Ｍe2ＳＯ-d6)δ:5.50(s,2H,CH2), 6.37(s,2
H,NH2),7.15-7.21(m,1H,ArH), 7.35(m,2H,ArH)7.42-7.4
8(m,1H,ArH), 7.90(s,1H,8-H),12.43(s,1H,NH)
【００１０】Ｏ6-(２-フルオロベンジル)グアニン（構
造式(２)の化合物） 2-フルオロベンジルアルコール ３８０μl(３.５３mmo
l)を用いた以外は上記方法と同様にして薄褐色固体状の
Ｏ6-(２-フルオロベンジル)グアニン１３６.４mg(４４.
６％)を得た。再結晶を三回試みたが、分析的精度の製
品は得られなかった。測定された特性値は以下のとおり
であった。 融点：１９０−１９３℃ ＵＶλmax nm (MeOH) 241(ε=8600), 283(8500) (cationic form) 290(10500), (anionic form) 285(8800)1 Ｈ-ＮＭＲ(Ｍe2ＳＯ-d6)δ:5.53(s,2H,CH2), 6.35(s,2
H,NH2),7.22-7.29(m,2H,ArH), 7.40-7.48(m,1H,ArH),7.
64(t,1H,ArH,J=7.5Hz), 7.87(s,1H,8-H),12.3 (s,1H,N
H)
造式(２)の化合物） 2-フルオロベンジルアルコール ３８０μl(３.５３mmo
l)を用いた以外は上記方法と同様にして薄褐色固体状の
Ｏ6-(２-フルオロベンジル)グアニン１３６.４mg(４４.
６％)を得た。再結晶を三回試みたが、分析的精度の製
品は得られなかった。測定された特性値は以下のとおり
であった。 融点：１９０−１９３℃ ＵＶλmax nm (MeOH) 241(ε=8600), 283(8500) (cationic form) 290(10500), (anionic form) 285(8800)1 Ｈ-ＮＭＲ(Ｍe2ＳＯ-d6)δ:5.53(s,2H,CH2), 6.35(s,2
H,NH2),7.22-7.29(m,2H,ArH), 7.40-7.48(m,1H,ArH),7.
64(t,1H,ArH,J=7.5Hz), 7.87(s,1H,8-H),12.3 (s,1H,N
H)
【００１１】○ 誘導体の特性評価 アルキル化型抗癌剤としてＡＣＮＵを選び、上記で得た
各誘導体を用いてアルキル化型抗癌剤の細胞致死効果に
対する影響をＭＴＴ法を用い分光器により以下の様にし
て測定した。ＨeＬa Ｓ３(人頸部癌由来)とＣ６-１(ラ
ット神経膠腫由来)をミクロテストプレートに１，００
０細胞数／９０μＬ培地で接種した。１０μＬの誘導体
の添加又は無添加の状態で２時間培養した。前処理した
細胞に、１１μｌの種々の濃度(最終濃度０〜１００μ
Ｍ)のＡＣＮＵを添加したのち２時間培養した。培養後
培地を除去し、細胞を２回ＰＢＳで洗浄しさらに新鮮な
１００μＬの培地に懸濁させ、５日間培養した後５７０
nmの吸光度を測定することにより生存細胞を計量し誘導
体の影響を比較した。
各誘導体を用いてアルキル化型抗癌剤の細胞致死効果に
対する影響をＭＴＴ法を用い分光器により以下の様にし
て測定した。ＨeＬa Ｓ３(人頸部癌由来)とＣ６-１(ラ
ット神経膠腫由来)をミクロテストプレートに１，００
０細胞数／９０μＬ培地で接種した。１０μＬの誘導体
の添加又は無添加の状態で２時間培養した。前処理した
細胞に、１１μｌの種々の濃度(最終濃度０〜１００μ
Ｍ)のＡＣＮＵを添加したのち２時間培養した。培養後
培地を除去し、細胞を２回ＰＢＳで洗浄しさらに新鮮な
１００μＬの培地に懸濁させ、５日間培養した後５７０
nmの吸光度を測定することにより生存細胞を計量し誘導
体の影響を比較した。
【００１２】表１に測定結果の一部を例示するが表１の
数値は１０μＭの各誘導体で処理した細胞に３０μＭの
ＡＣＮＵを加えたときの生存細胞率と未処理の細胞に３
０μＭのＡＣＮＵを加えたときの生存細胞率を比較した
ものであり数値は以下の様にして計算された。増強効果
＝未処理の場合の生存細胞数／処理した場合の生存細胞
数
数値は１０μＭの各誘導体で処理した細胞に３０μＭの
ＡＣＮＵを加えたときの生存細胞率と未処理の細胞に３
０μＭのＡＣＮＵを加えたときの生存細胞率を比較した
ものであり数値は以下の様にして計算された。増強効果
＝未処理の場合の生存細胞数／処理した場合の生存細胞
数
【００１３】
【表１】 6-3ＦＢzlＧ： Ｏ6-(３-フルオロベンジル)グアニン 6-3ＦＢzlＧ： Ｏ6-(２-フルオロベンジル)グアニン
【００１４】
【発明の効果】本発明はＯ6-メチルグアニンＤＮＡメチ
ルトランスフェラーゼの酵素活性阻害剤さらにはアルキ
ル化型抗癌剤の増強剤を提供できるという優れた効果を
奏するものである。
ルトランスフェラーゼの酵素活性阻害剤さらにはアルキ
ル化型抗癌剤の増強剤を提供できるという優れた効果を
奏するものである。
【図１】 図１はＯ6-(３-フルオロベンジル)グアニン
の 1H-NMR スペクトルを示す図である。
の 1H-NMR スペクトルを示す図である。
【図２】 図２はＯ6-(３-フルオロベンジル)グアニン
の UV スペクトルを示す図である。なお実線は水、一点
破線は０.０１Nの水酸化ナトリウム水溶液、点線は０.
１Nの塩酸水溶液での測定値である。
の UV スペクトルを示す図である。なお実線は水、一点
破線は０.０１Nの水酸化ナトリウム水溶液、点線は０.
１Nの塩酸水溶液での測定値である。
【図３】 図３はＯ6-(２-フルオロロベンジル)グアニ
ンの 1H-NMR スペクトルを示す図である。
ンの 1H-NMR スペクトルを示す図である。
【図４】 図４はＯ6-(２-フルオロロベンジル)グアニ
ンの UV スペクトルを示す図である。なお実線は水、一
点破線は０.０１Nの水酸化ナトリウム水溶液、点線は
０.１Nの塩酸水溶液での測定値である。
ンの UV スペクトルを示す図である。なお実線は水、一
点破線は０.０１Nの水酸化ナトリウム水溶液、点線は
０.１Nの塩酸水溶液での測定値である。
Claims (1)
- 【請求項１】下記構造式(１)または(２)で表されること
を特徴とするベンジルグアニン誘導体。ただし、Ｘはハ
ロゲン原子である。 【化１】 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8390694A JPH07267955A (ja) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | ベンジルグアニン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8390694A JPH07267955A (ja) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | ベンジルグアニン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07267955A true JPH07267955A (ja) | 1995-10-17 |
Family
ID=13815670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8390694A Pending JPH07267955A (ja) | 1994-03-30 | 1994-03-30 | ベンジルグアニン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07267955A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7825096B2 (en) | 2004-09-08 | 2010-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs |
-
1994
- 1994-03-30 JP JP8390694A patent/JPH07267955A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7825096B2 (en) | 2004-09-08 | 2010-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs |
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