JPH07258226A - 新規なベンズアニリド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ）（化１）で示される新規な
ベンズアニリド誘導体又はその塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：式（化２） 【化２】 で示される基、又は含窒素不飽和複素環基、Ｒ² ：置換
されていてもよいフェニル基、Ａ環：窒素原子を２個以
上含んでいてもよく、酸素原子を含んでいてもよい３〜
１０員飽和複素環基、Ｒ⁵ ：水素原子又は低級アルキル
基、Ａ¹ ：低級アルキレン基、Ａ² ：単なる結合又はカ
ルボニル基。） 【効果】 バソプレシン拮抗作用を有し、水利尿剤、抗
心不全剤、抗高血圧剤等として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、殊にアルギニン
バソプレシン拮抗薬として有用な新規なベンズアニリド
誘導体及びその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、
視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミ
ノ酸からなるペプチドである。従来、このアルギニンバ
ソプレシン拮抗薬としてペプチド性バソプレシン拮抗薬
（例えば、特開平２−３２０９８号参照）や、非ペプチ
ド性バソプレシン拮抗薬（例えば、特開平３−１７３８
７０号、国際公開第９１／０５５４９号パンフレット
（１９９１）参照）が合成されてきたが、本発明の化合
物は、これらの化合物とは構造を異にする新規な化合物
である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、アルギ
ニンバソプレシン拮抗作用を有する化合物について鋭意
研究した結果、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記一般式（Ｉ）（化３）で示される新規なベンズアニリ
ド誘導体に関する。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：式（化４）

【化４】

【０００７】で示される基、又は含窒素不飽和複素環
基、Ｒ² ：置換されていてもよいフェニル基、Ａ環：窒
素原子を２個以上含んでいてもよく、酸素原子を含んで
いてもよい３〜１０員飽和複素環基、Ｒ⁵ ：水素原子又
は低級アルキル基、Ａ¹ ：低級アルキレン基、Ａ² ：単
なる結合又はカルボニル基。）

【０００８】以下本発明化合物（Ｉ）につき詳述する。
本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、
「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐
状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル基」と
しては、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミ
ル）基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−
ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル
基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチ
ル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブ
チル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロ
ピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチ
ル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられ、これらの基のうち、好ましく
は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基な
どのＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基であり、より好ましくは、メ
チル基、エチル基である。

【０００９】また、「低級アルキレン基」は、炭素数１
乃至６個の直鎖又は分岐状のアルキレン基であり、具体
的には例えばメチレン基、エチレン基、メチルメチレン
基、トリメチレン基、プロピレン基、ジメチルメチレン
基、テトラメチレン基、１−メチルトリメチレン基、２
−メチルトリメチレン基、３−メチルトリメチレン基、
エチルエチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基等が挙げられ、中でもメチレン基、エチレン基、メチ
ルメチレン基、トリメチレン基、プロピレン基などのＣ
₁ −Ｃ₃ アルキレン基、とりわけメチレン基が好まし
い。

【００１０】Ｒ² が示す「置換基を有していてもよいフ
ェニル基」の置換基は特に限定されないが、それらの好
ましい具体例としては低級アルキル基（例えばＣＨ₃ ，
Ｃ₂Ｈ₆ ）、ニトロ基、アミノ基群〔アミノ基、モノ若
しくはジ低級アルキルアミノ基（例えばＮＨＣＨ₃ ，Ｎ
ＨＣ₂ Ｈ₅ ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ，Ｎ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）₂ ），モ
ノ若しくはジアラルキルアミノ基〔例えばＮＨＣＨ₂ Ｐ
ｈ，Ｎ（ＣＨ₂ Ｐｈ）₂ 〕，Ｎ−アラルキル−Ｎ−低級
アルキルアミノ基（例えばＮ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂Ｐｈ，Ｎ
（Ｃ₂ Ｈ₅ ）ＣＨ₂ Ｐｈ）〕，ハロゲン原子（例えば
Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ），水酸基群〔水酸基、メルカプト基、
低級アルコキシ基（例えばＯＣＨ₃ ，ＯＣ₂ Ｈ₅ ），低
級アルキルチオ基（例えばＳＣＨ₃ ，ＳＣ₂ Ｈ₅ ），シ
クロアルキル低級アルコキシ基（例えばシクロペンチル
メトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基）、シクロアル
キル低級アルキルチオ基（例えばシクロペンチルメチル
チオ基、シクロヘキシルメチルチオ基）、アラルキルオ
キシ基（例えばＯＣＨ₂ Ｐｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｐｈ），
アラルキルチオ基（例えばＳＣＨ₂ Ｐｈ，ＳＣＨ₂ ＣＨ
₂ Ｐｈ），アリールオキシ基（例えばＯＰｈ），アリー
ルチオ基（例えばＳＰｈ），アリールオキシ低級アルコ
キシ基（例えばＯＣＨ₂ ＯＰｈ），アリールオキシ低級
アルキルチオ基（例えばＳＣＨ₂ ＯＰｈ），アリールチ
オ低級アルコキシ基（例えばＯＣＨ₂ ＳＰｈ），アリー
ルチオ低級アルキルチオ基（例えばＳＣＨ₂ ＳＰ
ｈ）〕，オキソ基群（オキソ基、チオキソ基），カルボ
キシ基群〔カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
（例えばＣＯＯＣＨ₃ ，ＣＯＯＣ₂ Ｈ₅），アシル基
（例えばＣＯＣＨ₃ ，ＣＯＣ₂ Ｈ₅ ，ＳＯ₂ ＣＨ₃ ，Ｓ
Ｏ₂ Ｃ₂ Ｈ₅ ）〕、シアノ基、カルバモイル基群〔カル
バモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボ
ニル基（例えばＣＯＮＨＣＨ₃ ，ＣＯＮＨＣ₂ Ｈ₅ ，Ｃ
ＯＮ（ＣＨ₃ ）₂ ，ＣＯＮ（Ｃ₂ Ｈ₅ ）₂ 〕（なお、上
記式中Ｐｈはフェニル基を意味する）等が挙げられ、中
でも低級アルキル基、ニトロ基、アミノ基が好ましい。

【００１１】Ａ環が示す「窒素原子を２個以上含んでい
てもよく、酸素原子を含んでいてもよい３乃至１０員含
窒素飽和複素環基」としては、アジリジニル基、アゼチ
ジニル基、ジアゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダ
ゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピ
ペラジニル基、ヘキサヒドロトリアジニル基、ヘキサヒ
ドロアゼピニル基、ヘキサヒドロジアゼピニル（ホモピ
ペラジニル）基、アゾカニル基、オクタヒドロジアゾシ
ニル基、オクタヒドロアゾニニル基、オクタヒドロジア
ゾニニル基、デカヒドロアゼシニル基、デカヒドロジア
ゼシニル基、ピペリジニルピペリジニル基などの窒素原
子のみを有する単環又は二環以上の含窒素飽和複素環
基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、ヘキサヒド
ロオキサゼピニル基などの窒素原子と酸素原子を含む含
窒素飽和複素環基などが挙げられ、中でも窒素原子１乃
至２個を含む単環５乃至７員含窒素飽和複素環基、窒素
原子を１乃至２個含む二環式含窒素飽和ヘテロ環基や窒
素原子１個及び酸素原子１個を有する５乃至６員含窒素
複素環基、とりわけピロリジノ基、ピペリジノ基、４−
ピペリジノピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ
基、ヘキサヒドロジアゼピニル基が好ましい。

【００１２】なお、これらの各基は、Ｒ⁵ として、前記
「置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基の具
体例として例示した置換基を１乃至複数個有していても
よい。Ｒ¹ の「含窒素不飽和複素環基」としては、ピロ
リル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基、トリアジニル基などの窒素原子を１乃至４
個有する不飽和の５乃至６員含窒素複素環基が挙げら
れ、中でも窒素原子を１乃至２個有する５乃至６員含窒
素不飽和複素環基、とりわけピリジル基やイミダゾリル
基が好適である。なお、これらの各基もまた、さらに置
換基を有していてもよく、前記「置換基を有していても
よいフェニル基」の置換基の具体例として例示した置換
基を１乃至複数個有していてもよい。

【００１３】一般式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加
塩を形成する。本発明には化合物（Ｉ）の製薬学的に許
容される塩も含まれ、かかる塩としては塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレ
イン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、炭酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸などの有機酸等の酸との塩
やアンモニウム塩が挙げられる。

【００１４】また、本発明化合物（Ｉ）には置換基の種
類によっては不斉炭素原子を含む場合があり、かかる化
合物には光学異性体が存在する。本発明には、各種異性
体の単離されたもの及びこれらの混合物が含まれる。さ
らに、本発明には化合物（Ｉ）の水和物、各種溶媒和物
及び結晶多形の物質も包含される。

【００１５】本発明化合物の中特に好ましい化合物は実
施例記載の化合物、とりわけ以下の化合物が特に好適な
ものとして例示できる。２−メチル−４′−〔〔５−
（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル〕カル
ボニル〕ベンズアニリド又はその塩。

【００１６】（製造法）本発明化合物は種々の方法によ
り合成することができる。以下にその代表的製法を例示
する。

【００１７】第１製法

【化５】

【００１８】（式中Ａ¹ ，Ｒ¹ 及びＲ² は前記の意味を
有する）本発明化合物（Ｉ）は、一般式（II）で示され
る置換安息香酸又はその反応性誘導体と、一般式（III)
で示される置換アニリン又はその塩とを常法によりアミ
ド化し、保護基を有するときは保護基を除去することに
より製造できる。化合物（II）の反応性誘導体として
は、メチルエステル、エチルエステル、イソブチルエス
テル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステ
ル；酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸
アジド；ｐ−ニトロフェノールなどのフェノール系化合
物や１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシアミン系化合物
等と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水
物；アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキ
ルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得ら
れる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリ
ル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン
酸系の混合酸無水物などの混合酸無水物；が挙げられ
る。

【００１９】また、化合物（II）を遊離酸で反応させる
とき、あるいは活性エステルを単離せずに反応させると
きなど、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニル
ジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアミド、ジエチ
ルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合
剤を使用するのが好適である。特に、本発明においては
酸クロライド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下
に反応させる方法や通常のエステルをアミン処理する方
法が、簡便容易に本発明化合物としうるので有利であ
る。反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによって
も異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスル
ホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体
によっては冷却下、冷却下乃至室温下、あるいは室温乃
至加熱下に行われる。

【００２０】なお、反応に際して、化合物（III)を過剰
に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピ
コリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるの
が、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピ
リジンは溶媒とすることもできる。原料化合物（III)の
Ｒ¹ が環状二級アミノ基を有する基であって、その保護
が必要なときは、予め保護基を導入して本反応に付した
後、保護基を除去する。保護基の除去は、保護基の種類
によって異なり、例えばアミノ基の保護基として置換又
は未置換のベンジルオキシカルボニル基を用いるときは
接触還元、場合により酸処理により、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基など他のウレタン型保護基、トリチル基
などのアルキル型保護基やホルミル基などのアシル型保
護基のときは酸処理により、フタロイル基を用いるとき
はヒドラジンと加熱することにより容易に除去できる。
また、カルボキシ基の保護基としてメチル基、エチル基
を用いるときはアルカリケン化により、置換又は未置換
のベンジル基を用いるときは接触還元やフッ化水素酸処
理、場合によりアルカリケン化により、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基を用いるときは酸処理により、トリアルキルシリル
基を用いるときは水と接触させることにより容易に除去
できる。本発明化合物（Ｉ）は、５−置換ベンゾジアゼ
ピンと４′−カルボキシベンズアニリド誘導体とを第１
製法と同様にして、アミド化し、必要により保護基を除
去することによって製造することもできる。また、５位
が未置換のベンゾジアゼピン誘導体と、式Ｘ−Ａ¹ −Ｒ
¹ （式中Ｘはハロゲン原子、有機スルホン酸残基、又は
Ｒ¹ −Ａ¹ −が全体でアシル基のとき水酸基若しくはそ
の反応性誘導体を構成する残基などの官能基を意味す
る）で示される化合物とを、常法によりＮ−アルキル化
あるいは第１製法と同様のアミド化することなどによっ
ても製造できる。また、本発明化合物の塩は通常の造塩
反応に付すことにより容易に製造できる。

【００２１】このようにして、製造された本発明化合物
は、抽出、濃縮、留去、結晶化、再結晶化、濾過、各種
クロマトグラフィー等の通常用いられる分離操作を処す
ことにより単離精製される。

【００２２】

【発明の効果】本発明のバソプレシン拮抗剤は、水利尿
作用、尿素排泄促進作用、第VIII因子分泌抑制作用、血
管拡張作用、心機能亢進作用、メサンギウム細胞収縮抑
制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作用、肝糖新生抑制
作用、血小板凝集抑制作用、アルドステロン分泌抑制作
用、エンドセリン産生抑制作用、中枢性血圧調節作用、
レニン分泌調節作用、記憶調節作用、体温調節作用、プ
ロスタグランジン産生調節作用等を有し、水利尿剤、尿
素排泄促進剤、血管拡張剤、降圧剤、抗心不全剤、抗腎
不全剤、血液凝固抑制剤等として有用であり、心不全、
低ナトリウム血症、パソプレシン分泌異常症候群（ＳＩ
ＡＤＨ）、高血圧、腎不全、浮腫、腹水、肝硬変、低カ
リウム血症、水代謝障害、糖尿病、各種虚血性疾患、循
環不全、腎機能障害等の予防および治療に有効である。
以下に本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確
認された。

【００２３】（１）Ｖ₁ レセプターバインディングアッ
セイ（Ｖ₁ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓ
ａｙ） ナカムラらの方法（（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５
８，９２８３（１９８３））に準じて調製したラット肝
臓膜標本を用いて、〔Ｈ〕³ −Ａｒｇ−バソプレシン
（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）（２ｎＭ，ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ））と
膜標本７０ｎｇ及び試験薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を５ｍ
Ｍ塩化マグネシウム，１ｍＭエチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）及び０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）を含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．
０）の総量２５０μｌ中で３０分間、２５℃でインキュ
ベーションした。その後、セルハーベスターを用いてイ
ンキュベーション液を吸引しガラスフィルター（ＧＦ／
Ｂ）に通すことによって遊離リガンドと余分の緩衝液を
取り除いてガラスフィルターにレセプターと結合した標
識リガンドをトラップした。このガラスフィルターを取
り出し、十分乾燥させた後液体シンチレーション用カク
テルと混合し、液体シンチレーションカウンターにて膜
と結合した〔Ｈ〕³−バソプレシン量を測定し、阻害率
を次式により算出した。

【００２４】

【数１】

【００２５】Ｃ₁ ：既知量の供試薬剤と〔Ｈ〕³ −バソ
プレシンの共存下での〔Ｈ〕³ −バソプレシンの膜に対
する結合量 Ｃ⁰ ：供試薬剤を除いた時の〔Ｈ〕³ −バソプレシン膜
に対する結合量 Ｂ₁ ：過剰のバソプレシン（１０^-6Ｍ）存在下での
〔Ｈ〕³ −バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が５０％となる供試薬剤の濃度
からＩＣ₅₀値を求め、これから非放射性リガンドの結合
の親和性すなわち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出し
た。

【００２６】

【数２】

【００２７】〔Ｌ〕；放射性リガンドの濃度 ＫＤ；スキャッチャード・プロットより求めた解離定数 上記で算出されたＫｉの負対数をとってｐＫｉ値とし
た。 （２）Ｖ₂ レセプターバインディングアッセイ（Ｖ₂ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ） キャンベルらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４
７，６１６７（１９７２））に準じて調製した。ウサギ
腎臓髄質膜標本を用いて、〔Ｈ〕³ −Ａｒｇ−バソプレ
シン（２ｎＭ，ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ＝
７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ））と膜標本１００ｎｇ及び試
験薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を、前記したＶ₁ レセプター
バインディングアッセイと同様の方法でアッセイを行な
い、同様にｐＫｉ値を求めた。

【００２８】本発明化合物（Ｉ）やその製薬学的に許容
される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する
製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他
の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤と
しては、固体又は液体のいずれでも良く、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、
ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他
常用のものが挙げられる。

【００２９】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の
注射剤、坐剤、経皮剤等による非経口投与のいずれの形
態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性
別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、
通常経口投与の場合、０．１〜５００ｍｇを１日に１回
あるいは分割して投与する。

【００３０】

【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。本発明はこれらの実施例により何ら制限されるも
のではない。なお、本発明原料化合物中には、新規な化
合物も含まれており、その製造例を参考例に示す。

【００３１】参考例１ 氷冷下、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン１．０ｇとトリエチルアミン１．３
６ｇのジクロロメタン溶液１５ｍｌにイソニコチノイル
クロライド塩酸塩１．２ｇを加え、氷冷下３０分間、続
いて室温下１時間攪拌した。反応液を氷水に加えた後、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水洗、飽和食塩水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２で溶出され
る画分より、１−（４−ピリジルカルボニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン１．１３ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．９６（１Ｈ，ｂ），２．１３（１Ｈ，ｂ），
２．８９（１Ｈ，ｔ），３．０２（１Ｈ，ｔ），３．５
８（１Ｈ，ｂ），３．９７（１Ｈ，ｓ），５．０２（１
Ｈ，ｄ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．７８（１
Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，
ｍ），８．４０（２Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２５４（Ｍ⁺ ＋１）

【００３２】参考例２ １Ｍボラン・テトラヒドロフラン溶液５０ｍｌに、１−
（４−ピリジルカルボニル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８８０ｍｇを
加え、２時間加熱還流した。放冷後、メタノール７ｍｌ
を加え室温下３０分、更に濃塩酸７ｍｌを加え室温下３
０分攪拌した。溶媒を留去した後、生じた結晶を濾取
し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた結晶に１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチルを水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝３／１で溶出される画分より粗品を得、
ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化させ、１−
（４−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００ｍｇを得
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７９（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），
３．２３（２Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．７
−６．８（４Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ），８．５
５（２Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２３９（Ｍ⁺ ＋１）

【００３３】参考例３ 氷冷下、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−２−（３Ｈ）−オン１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液２０ｍｌに水素化ナトリウム５００
ｍｇを加え、氷冷下１０分、室温下１０分攪拌した。反
応液を再度氷冷し、２−（クロロメチル）ピリジン塩酸
塩１．０ｇを加え、１．５時間攪拌した。反応液を氷水
に加えた後、アルカリ性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルムを水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム／メタノール＝３０／１で溶出される画分より、１−
（２−ピリジルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）−オン１．０
９ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：２．６４（２Ｈ，ｔ），３．８４（２Ｈ，ｔ），
５．２０（２Ｈ，ｓ），６．９−７．６（７Ｈ，ｍ），
８．５１（１Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２５４（Ｍ⁺ ＋１）

【００３４】参考例４ 参考例３と同様にして、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）−オン１．０ｇと
３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩１．０ｇより、１
−（３−ピリジルメチル）−４，５−ジヒドロ−一Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）−オン１．３
３ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：２．６１（２Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｓ），
５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８−７．２（５Ｈ，ｍ），
７．６５（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．５
０（１Ｈ，ｓ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２５４（Ｍ⁺ ＋１）

【００３５】参考例５ 参考例２と同様にして、１−（３−ピリジルメチル）−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
２−（３Ｈ）−オン１．２５ｇより、１−（３−ピリジ
ルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン５９０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７４（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ），
３．２０（２Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．７
−６．９（４Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．７
６（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．６３（１
Ｈ，ｂ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２４０（Ｍ⁺ ＋１）

【００３６】参考例６ 参考例１と同様にして、１−（３−ピリジルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン７２０ｍｇ，４−ニトロベンゾイルクロライ
ド５６０ｍｇより、１−（４−ニトロベンゾイル）−５
−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇを得
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４
０（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ），４．５８（１
Ｈ，ｄ），４．７０（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７（２
Ｈ，ｍ），７．０−７．３（５Ｈ，ｍ），７．７８（１
Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，
ｄ），８．６９（１Ｈ，ｓ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３８９（Ｍ⁺ ＋１）

【００３７】参考例７ 参考例１と同様にして、１−（４−ピリジルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン４５０ｍｇ，４−ニトロベンゾイルクロライ
ド３５０ｍｇより、１−（４−ニトロベンゾイル）−５
−（４−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７３０ｍｇを得
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８７（１Ｈ，ｂ），２．１０（１Ｈ，ｂ），
２．８９（１Ｈ，ｂ），３．１７（１Ｈ，ｂ），３．４
０（１Ｈ，ｂ），４．２３（１Ｈ，ｄ），４．５９（１
Ｈ，ｄ），４．７４（１Ｈ，ｂ），６．３４（２Ｈ，
ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｍ），
７．３６（４Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ），８．６
２（２Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３８９（Ｍ⁺ ＋１）

【００３８】参考例８ １−（４−ニトロベンゾイル）−５−（２−ピリジルメ
チル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５
−ベンゾジアゼピン８３０ｍｇ、塩化第二すず二水和物
２．９１ｇの酢酸エチル溶液３０ｍｌを２時間加熱還流
した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生
じた沈澱を濾去し、酢酸エチル、水で洗浄した。酢酸エ
チル層を分取、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。クロロホルム／メタノ
ール＝１００／１で溶出される画分より、１−（４−ア
ミノベンゾイル）−５−（２−ピリジルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン５８０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８６（１Ｈ，ｂ），２．０５（１Ｈ，ｂ），
２．９５（１Ｈ，ｂ），３．１７（１Ｈ，ｂ），３．４
９（１Ｈ，ｂ），４．４７（１Ｈ，ｄ），４．６９（２
Ｈ，ｍ），６．３５（２Ｈ，ｄ），６．６５（２Ｈ，
ｍ），７．０−７．３（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，
ｄ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３５９（Ｍ⁺ ＋１）

【００３９】参考例９ 参考例８と同様にして、１−（４−ニトロベンゾイル）
−５−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０５ｇ
より、１−（４−アミノベンゾイル）−５−（３−ピリ
ジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン７００ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７８（１Ｈ，ｂ），１．９７（１Ｈ，ｂ），
２．８２（１Ｈ，ｂ），３．１４（１Ｈ，ｂ），３．３
６（１Ｈ，ｂ），４．３０（１Ｈ，ｄ），４．５５（２
Ｈ，ｍ），６．３４（２Ｈ，ｄ），６．７０（２Ｈ，
ｓ），７．０−７．３（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，
ｄ），８．５４（１Ｈ，ｂ），８．６５（１Ｈ，ｂ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３５９（Ｍ⁺ ＋１）

【００４０】参考例１０ 参考例８と同様にして、１−（４−ニトロベンゾイル）
−５−（４−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７３０ｍｇ
より、１−（４−アミノベンゾイル）−５−（４−ピリ
ジルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン５６０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８３（１Ｈ，ｂ），２．０３（１Ｈ，ｂ），
２．８７（１Ｈ，ｂ），３．１６（１Ｈ，ｂ），３．４
１（１Ｈ，ｂ），４．３０（１Ｈ，ｄ），４．５７（１
Ｈ，ｄ），４．６８（１Ｈ，ｂ），６．３５（２Ｈ，
ｄ），６．６９（２Ｈ，ｄ），７．０−７．１（３Ｈ，
ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ），８．５６（２Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３５９（Ｍ⁺ ＋１）

【００４１】参考例１１ 氷冷下、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−２−（３Ｈ）−オン１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液３０ｍｌに水素化ナトリウム５４０
ｍｇを加え、氷冷下３０分、室温下１０分攪拌した。反
応液を再度氷冷し、１−（２−クロロエチル）ピロリジ
ン塩酸塩１．０ｇを加え、１時間攪拌した。反応液を氷
水に加えた後、アルカリ性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルムを水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム／メタノール／アンモニア水＝２０／１／０．１で溶
出される画分より、１−〔２−（１−ピロリジニル）エ
チル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア
ゼピン−２−（３Ｈ）−オン１．６ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：２．４−２．５（６Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，
ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．９８（２Ｈ，ｔ），
６．９０（１Ｈ，ｄ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），
７．２５（１Ｈ，ｍ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２５０（Ｍ⁺ ＋１）

【００４２】参考例１２ 参考例１１と同様にして、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）−オン４．９
ｇと２−ブロモ酢酸エチル５．０ｇより、４，５−ジヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）
−オン−１−酢酸エチル５．９ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２９（３Ｈ，ｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），
３．７８（２Ｈ，ｔ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．４
５（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．０−７．
１（３Ｈ，ｍ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２４９（Ｍ⁺ ＋１）

【００４３】参考例１３ ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
２−（３Ｈ）−オン−１−酢酸エチル５．９ｇのエタノ
ール溶液１２０ｍｌに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２４
ｍｌを加え、室温下３時間攪拌した。溶媒を留去した
後、残留物に水、１Ｎ塩酸２４ｍｌを加えた後、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムを水洗、飽和食塩水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
２−（３Ｈ）−オン−１−酢酸１８０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．５１（２Ｈ，ｔ），３．６９（２Ｈ，ｔ），
４．３０（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），
７．０−７．１（２Ｈ，ｍ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２２１（Ｍ⁺ ＋１）

【００４４】参考例１４ ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−
２−（３Ｈ）−オン−１−酢酸１ｇ、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール５７０ｍｇ、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７７０
ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに１−メチルピ
ペラジン４００ｍｇを加え、室温下で１８時間攪拌し
た。反応液を氷水に加えた後、アルカリ性にし、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムを飽和食塩水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、１−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−
（３Ｈ）−オン７９０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４−２．５（４Ｈ，
ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），３．５３（２Ｈ，ｂ），
３．６６（２Ｈ，ｂ），３．７６（２Ｈ，ｔ），４．５
８（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ），７．０−７．
１（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３０３（Ｍ⁺ ＋１）

【００４５】参考例１５ １Ｍボラン・テトラヒドロフラン溶液４０ｍｌに、１−
〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）−
オン１．６ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを加
え、３時間加熱還流した。放冷後、メタノール６ｍｌを
加え室温下３０分、更に濃塩酸６ｍｌを加え３０分加熱
還流した。溶媒を留去した後、残渣を水に溶解し、ジエ
チルエーテルで洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
にてアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルムを水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム／メ
タノール／アンモニア水＝１０／１／０．１で溶出され
る画分より、１−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベン
ゾジアゼピン１．１８ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８−１．９（８Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，
ｂ），２．７４（４Ｈ，ｔ），３．１５（４Ｈ，ｍ），
３．４０（２Ｈ，ｔ），６．６５（２Ｈ，ｄ），６．７
−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２４６（Ｍ⁺ ＋１）

【００４６】参考例１６ 参考例１５と同様にして、１−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）カルボニルメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン−２−（３Ｈ）−オン７３
０ｍｇより、１−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン６００ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８５（２Ｈ，ｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），
２．４−２．６（８Ｈ，ｂ），３．１５（４Ｈ，ｔ），
３．３３（２Ｈ，ｔ），６．６４（２Ｈ，ｄ），６．７
−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ２７５（Ｍ⁺ ＋１）

【００４７】参考例１７ 氷冷下、１−〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン１．１８ｇとトリエチルアミン０．６７ｍｌ
のジクロロメタン溶液２０ｍｌに４−ニトロベンゾイル
クロライド８９０ｍｇを加え、氷冷下１時間攪拌した。
反応液を氷水に加えた後、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタンを水洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム
／メタノール＝３０／１で溶出される画分より、１−
（４−ニトロベンゾイル）−５−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン１．８１ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６４（２Ｈ，ｂ），１．８−１．９（４Ｈ，
ｍ），２．０９（２Ｈ，ｂ），２．６１（４Ｈ，ｄ），
２．７−２．９（３Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，
ｍ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，
ｂ），６．５５（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），
７．１（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．９６
（２Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３９５（Ｍ⁺ ＋１）

【００４８】参考例１８ 参考例１７と同様にして、１−〔２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６００ｍｇよ
り、１−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−５−（４−ニトロベンゾイル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７２
０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），
２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４−２．７（１０Ｈ，
ｍ），２．９１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），
３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），４．６
４（１Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１
Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，
ｄ），７．９７（２Ｈ，ｄ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ４２４（Ｍ⁺ ＋１）

【００４９】参考例１９ １−（４−ニトロベンゾイル）−５−〔２−（１−ピロ
リジニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．８ｇ，１０％パラ
ジウム炭素１８０ｍｇの酢酸溶液３０ｍｌを、室温下で
水素添加した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を留
去した。残留物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルムを水洗、飽
和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。残留物を濾取、ジエチルエーテル洗し、１−
（４−アミノベンゾイル）−５−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン１．４４ｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６４（１Ｈ，ｂ），１．７９（６Ｈ，ｂ），
２．０２（１Ｈ，ｂ），２．６０（３Ｈ，ｂ），２．９
０（１Ｈ，ｂ），３．１６（１Ｈ，ｂ），３．２９（１
Ｈ，ｂ），３．５５（１Ｈ，ｂ），３．７０（２Ｈ，
ｓ），４．５８（１Ｈ，ｂ），６．３８（２Ｈ，ｄ），
６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ），７．１
１（３Ｈ，ｍ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３６５（Ｍ⁺ ＋１）

【００５０】参考例２０ 参考例１９と同様にして、１−〔２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）エチル〕−５−（４−ニトロベンゾイ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−
ベンゾジアゼピン７００ｍｇより、１−（４−アミノベ
ンゾイル）−５−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１，５−ベンゾジアゼピン５１０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．６４（４Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｂ），
２．０３（１Ｈ，ｂ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４
−２．７（５Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｂ），３．１
７（１Ｈ，ｂ），３．２９（１Ｈ，ｂ），３．５４（２
Ｈ，ｂ），３．７１（１Ｈ，ｂ），４．５９（１Ｈ，
ｂ），６．３８（２Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｄ），
６．９５（２Ｈ，ｄ），７．０７（３Ｈ，ｍ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ３９４（Ｍ⁺ ＋１） 実施例１

【００５１】

【化６】

【００５２】氷冷下、１−（４−アミノベンゾイル）−
５−（３−ピリジルメチル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２９０ｍｇ、
トリエチルアミン１１０ｍｇのジクロロメタン溶液２０
ｍｌに２−メチルベンゾイルクロライド１２５ｍｇを加
え、氷冷下３０分間攪拌した。反応液を氷水に加えた
後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを飽和
食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、２
−メチル−４′−〔〔５−（３−ピリジルメチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ
ジアゼピン−１−イル〕カルボニル〕ベンズアニリド３
６０ｍｇを得た。 融点 １４０−１４５℃ 元素分析値 （Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₂ ・３／４Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７３．５２ ６．０７ １１．４３ 実験値 ７３．３１ ５．９６ １１．１５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８０（１Ｈ，ｂ），１．９９（１Ｈ，ｂ），
２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｂ），３．１
３（１Ｈ，ｂ），３．３７（１Ｈ，ｂ），４．２９（１
Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），４．６７（１Ｈ，
ｂ），６．７０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），
７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，
ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ） 実施例２

【００５３】

【化７】

【００５４】実施例１と同様にして、１−（４−アミノ
ベンゾイル）−５−（４−ピリジルメチル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピ
ン２９０ｍｇ、２−メチルベンゾイルクロライド１２０
ｍｇより、２−メチル−４′−〔〔５−（４−ピリジル
メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，
５−ベンゾジアゼピン−１−イル〕カルボニル〕ベンズ
アニリド２７０ｍｇを得た。上の化合物２６０ｍｇとシ
ュウ酸−当量をメタノールに溶解し、溶媒を留去した
後、メタノールから再結晶し、一シュウ酸塩２００ｍｇ
を得た。 融点 １９６−２００℃ 元素分析値 （Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₂ ・Ｃ₂ Ｈ₂ Ｏ₄ ・１／２Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ６６．７７ ５．４３ ９．７３ 実験値 ６６．９８ ５．３１ ９．７７ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．７６（１Ｈ，ｂ），１．９５（１Ｈ，ｂ），
２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｂ），３．０
４（１Ｈ，ｂ），３．４１（１Ｈ，ｂ），４．３９（１
Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｂ），４．６６（１Ｈ，
ｄ），６．６７（２Ｈ，ｓ），７．０−７．５（１２
Ｈ，ｍ），８．５６（２Ｈ，ｄ） 実施例３

【００５５】

【化８】

【００５６】実施例１と同様にして、１−（４−アミノ
ベンゾイル）−５−〔２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン１００ｍｇ、２−メチルベ
ンゾイルクロライド３３μｌより、２−メチル−４′−
〔〔５−〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−エ
チル〕−２，３，４，５−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼ
ピン−１−イル〕カルボニル〕ベンズアニリド８０ｍｇ
を得た。 融点 １６１−１６３℃ 元素分析値 （Ｃ₃₁Ｈ₃₇Ｎ₅ Ｏ₂ ・１／２Ｈ₂ Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 ７１．５１ ７．３６ １３．４５ 実験値 ７１．７６ ７．３７ １３．３４ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．８３（１Ｈ，ｂ），２．０４（１Ｈ，ｂ），
２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．４
−２．７（１０Ｈ，ｂ），２．９０（１Ｈ，ｂ），３．
１８（１Ｈ，ｂ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．５３
（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂ），６．６１（２
Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，
ｍ），７．２−７．５（８Ｈ，ｍ） 実施例４

【００５７】

【化９】

【００５８】２−イソプロピルオキシ安息香酸１２０ｍ
ｇのジクロロメタン溶液５ｍｌに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１滴を加えた後、氷冷下、オキザリルクロラ
イド２２０ｍｇを滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒
を留去した後再びジクロロメタン５ｍｌを加え、１−
（４−アミノベンゾイル）−５−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１，５−ベンゾジアゼピン２００ｍｇ、トリエチルア
ミン０．０８ｍｌのジクロロメタン溶液５ｍｌに氷冷下
で滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応液を氷水に加え
た後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを水
洗、飽和食塩水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製した。クロロホルム／メタノール／アン
モニア水＝３０／１／０．１で溶出される画分より、２
−イソプロピルオキシ−４′−〔〔５−〔２−（１−ピ
ロリジニル）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル〕カルボ
ニル〕ベンズアニリド１５０ｍｇを得た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，ＴＭＳ内部標準） δ：１．４６（６Ｈ，ｄ），１．８２（５Ｈ，ｍ），
２．０４（１Ｈ，ｂ），２．６３（４Ｈ，ｓ），２．７
９（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｂ），３．１８（１
Ｈ，ｂ），３．３１（１Ｈ，ｂ），３．５７（２Ｈ，
ｍ），４．６２（１Ｈ，ｂ），４．８１（１Ｈ，ｑ），
６．６１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｑ），７．０
９（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ），７．４５（２
Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），１０．２２（１Ｈ，
ｓ） 質量スペクトル（ＦＡＢ） ５２７（Ｍ⁺ ＋１） 前記した例示化合物以外に、以下に表の形式を用い、実
施例Ｂ−１〜Ｂ−１７９の本発明の別の化合物を示す。
これらの化合物は、上記の工程図及び実施例中に記載し
た合成経路と方法、及び通常の当業者によって公知のそ
れらの変法を用いて合成することができ、特別の実験を
必要とするものではない。 実施例Ｂ 実施例Ｂ−１〜１７９

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】

【表４】

【００６３】

【表５】

【００６４】

【表６】

【００６５】

【表７】

【００６６】

【表８】

【００６７】

【表９】

【００６８】

【表１０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４３ 403/04 403/06 ２０７ ２３３ ２３９ ２４１ 405/04 405/06 ２４３ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:06 243:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 207:06 243:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 207:32 243:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:56 243:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 239:26 243:12） (Ｃ０７Ｄ 403/06 241:12 243:12） (Ｃ０７Ｄ 405/06 213:06 243:12） (Ｃ０７Ｄ 405/06 243:12 261:08） (72)発明者 谷口 伸明 茨城県つくば市二の宮３丁目13−１ ルー ミーにのみや420号 (72)発明者 谷津 雄之 茨城県竜ヶ崎市平台２丁目11−７

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（化１）で示される新規なベ
   ンズアニリド誘導体又はその塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹ ：式（化２） 【化２】 で示される基、又は含窒素不飽和複素環基、 Ｒ² ：置換されていてもよいフェニル基、 Ａ環：窒素原子を２個以上含んでいてもよく、酸素原子
   を含んでいてもよい３〜１０員飽和複素環基、 Ｒ⁵ ：水素原子又は低級アルキル基、 Ａ¹ ：低級アルキレン基、 Ａ² ：単なる結合又はカルボニル基。）