JPH07242549A - 胆汁アルコールサルフェートを含有する血中コレステロール低下剤 - Google Patents
胆汁アルコールサルフェートを含有する血中コレステロール低下剤Info
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- JPH07242549A JPH07242549A JP5528794A JP5528794A JPH07242549A JP H07242549 A JPH07242549 A JP H07242549A JP 5528794 A JP5528794 A JP 5528794A JP 5528794 A JP5528794 A JP 5528794A JP H07242549 A JPH07242549 A JP H07242549A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 内因性胆汁酸によってもたらされる脂質消化
吸収の介助作用を損なうことなく、その腸管からの吸収
を競合的に抑制することにより、コレステロールからの
胆汁酸の生合成の促進を通じて血中コレステロールを低
下させる薬剤を提供すること。 【構成】式（Ｉ）、 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水
素原子、水酸基又はメチル基を表し、ｎは０乃至３の整
数を表す。）で示される胆汁アルコールサルフェート又
はその医薬として許容し得る塩を含有する血中コレステ
ロール低下剤。
吸収の介助作用を損なうことなく、その腸管からの吸収
を競合的に抑制することにより、コレステロールからの
胆汁酸の生合成の促進を通じて血中コレステロールを低
下させる薬剤を提供すること。 【構成】式（Ｉ）、 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水
素原子、水酸基又はメチル基を表し、ｎは０乃至３の整
数を表す。）で示される胆汁アルコールサルフェート又
はその医薬として許容し得る塩を含有する血中コレステ
ロール低下剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、胆汁アルコールサルフ
ェートを含有することを特徴とする血中コレステロール
低下剤に関する。
ェートを含有することを特徴とする血中コレステロール
低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症は、動脈硬化を促
し、ひいては虚血性心疾患の原因ともなることから、血
中コレステロールを低下させるための薬物が種々開発さ
れている。それらの薬物は、作用メカニズムに基づき、
コレステロール生合成阻害剤とコレステロール吸収阻害
剤との二つの範疇に大別することができる。
し、ひいては虚血性心疾患の原因ともなることから、血
中コレステロールを低下させるための薬物が種々開発さ
れている。それらの薬物は、作用メカニズムに基づき、
コレステロール生合成阻害剤とコレステロール吸収阻害
剤との二つの範疇に大別することができる。
【０００３】コレステロール生合成阻害剤は、体内での
コレステロール生合成に働く酵素の作用を阻害すること
によって血中コレステロールを低下させんとするもので
あるが、かかる種類の薬物は、コレステロール生合成系
の酵素のみならず体内での他の重要な生化学反応に関与
する酵素系をも阻害して、思わぬ副作用を生ずることが
あり、また、コレステロールの生合成をその経路の途中
で阻害した場合、人体にとって好ましくない中間体が蓄
積することなどの問題点が指摘されている。
コレステロール生合成に働く酵素の作用を阻害すること
によって血中コレステロールを低下させんとするもので
あるが、かかる種類の薬物は、コレステロール生合成系
の酵素のみならず体内での他の重要な生化学反応に関与
する酵素系をも阻害して、思わぬ副作用を生ずることが
あり、また、コレステロールの生合成をその経路の途中
で阻害した場合、人体にとって好ましくない中間体が蓄
積することなどの問題点が指摘されている。
【０００４】一方、コレステロール吸収阻害剤は、食物
中に含まれるコレステロールが腸管から吸収されるのを
阻害するものであるが、腸管からのコレステロール吸収
量が減少すると、それに応じて体内でのコレステロール
生合成が亢進するため、かかる薬物の投与によっては、
血中コレステロール値は期待通りには低下しない場合が
多い。また、コレステロール吸収阻害剤の範疇において
は、コレステロールの腸管吸収が胆汁酸によって介助促
進されていることに基づき、胆汁酸のこの介助促進作用
の発揮を胆汁酸を吸着する薬物の投与により妨害するこ
とによってコレステロールの腸管吸収を阻害することが
試みられている。しかしながら、胆汁酸は、脂肪の消化
吸収や脂溶性ビタミンの吸収にも必須であるほか、コレ
ステロールを可溶化して胆石形成を防止する等の重要な
生理作用を営んでいる物質でもあるため、胆汁酸吸着剤
の投与は、胆汁酸の該作用の発揮を妨げて脂肪の消化吸
収の不良や脂溶性ビタミンの欠乏、更にはコレステロー
ル胆石の形成を助長する等の結果をもたらし、好ましく
ない。
中に含まれるコレステロールが腸管から吸収されるのを
阻害するものであるが、腸管からのコレステロール吸収
量が減少すると、それに応じて体内でのコレステロール
生合成が亢進するため、かかる薬物の投与によっては、
血中コレステロール値は期待通りには低下しない場合が
多い。また、コレステロール吸収阻害剤の範疇において
は、コレステロールの腸管吸収が胆汁酸によって介助促
進されていることに基づき、胆汁酸のこの介助促進作用
の発揮を胆汁酸を吸着する薬物の投与により妨害するこ
とによってコレステロールの腸管吸収を阻害することが
試みられている。しかしながら、胆汁酸は、脂肪の消化
吸収や脂溶性ビタミンの吸収にも必須であるほか、コレ
ステロールを可溶化して胆石形成を防止する等の重要な
生理作用を営んでいる物質でもあるため、胆汁酸吸着剤
の投与は、胆汁酸の該作用の発揮を妨げて脂肪の消化吸
収の不良や脂溶性ビタミンの欠乏、更にはコレステロー
ル胆石の形成を助長する等の結果をもたらし、好ましく
ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来技術が
有するこのような問題点の解決のため、従来の血中コレ
ステロール低下剤のような、コレステロールの生合成の
阻害に基づくものでも、またコレステロールの吸収の阻
害に基づくものでもなく、更に胆汁酸の単なる吸着によ
るもの（これは上述のように、脂肪の消化吸収や脂溶性
ビタミンの吸収に好ましくない）でもない、新規範疇の
血中コレステロール低下剤を提供することを目的とす
る。より具体的には、本発明は、従来の血中コレステロ
ール低下剤とは異なり、内因性胆汁酸によってもたらさ
れる上記作用を損なうことなく、内因性胆汁酸の腸管か
らの吸収を抑制することにより内因性胆汁酸の新規生合
成を促進し、これに伴って従って肝におけるコレステロ
ールの胆汁酸への変換を促進し、それを通じてコレステ
ロールの対外排出を促進して血中コレステロールを安全
且つ効果的に低下させ得るものである薬剤を提供するこ
とを目的とする。
有するこのような問題点の解決のため、従来の血中コレ
ステロール低下剤のような、コレステロールの生合成の
阻害に基づくものでも、またコレステロールの吸収の阻
害に基づくものでもなく、更に胆汁酸の単なる吸着によ
るもの（これは上述のように、脂肪の消化吸収や脂溶性
ビタミンの吸収に好ましくない）でもない、新規範疇の
血中コレステロール低下剤を提供することを目的とす
る。より具体的には、本発明は、従来の血中コレステロ
ール低下剤とは異なり、内因性胆汁酸によってもたらさ
れる上記作用を損なうことなく、内因性胆汁酸の腸管か
らの吸収を抑制することにより内因性胆汁酸の新規生合
成を促進し、これに伴って従って肝におけるコレステロ
ールの胆汁酸への変換を促進し、それを通じてコレステ
ロールの対外排出を促進して血中コレステロールを安全
且つ効果的に低下させ得るものである薬剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、式
（Ｉ）、
（Ｉ）、
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水
素原子、水酸基又はメチル基を表し、ｎは０乃至３の整
数を表す。）で示される胆汁アルコールサルフェート又
はその医薬として許容し得る塩を含有する血中コレステ
ロール低下剤である。
素原子、水酸基又はメチル基を表し、ｎは０乃至３の整
数を表す。）で示される胆汁アルコールサルフェート又
はその医薬として許容し得る塩を含有する血中コレステ
ロール低下剤である。
【０００７】ここに、胆汁アルコールサルフェートは、
本発明者によってシーラカンス、コイ、カエル等の胆汁
中に胆汁酸に代わる主成分として発見され、またヒトの
胆汁中にも極微量は常在することが明らかにされている
天然化合物であるが、疾患の治療に用いられたという記
録には未だ接しない。
本発明者によってシーラカンス、コイ、カエル等の胆汁
中に胆汁酸に代わる主成分として発見され、またヒトの
胆汁中にも極微量は常在することが明らかにされている
天然化合物であるが、疾患の治療に用いられたという記
録には未だ接しない。
【０００８】これらの胆汁アルコールサルフェートは、
以下に示すように、コール酸（ウシ胆汁酸の主要成分で
ある）その他の市販の胆汁酸から化学合成を行えば、大
量に入手することができる。例えば、式（Ｉ）において
Ｒ1 ＝α−ＯＨ、Ｒ2 ＝α−ＯＨ、Ｒ3 ＝Ｈ、ｎ＝２で
ある、５β−ペトロミゾノールサルフェート（肺魚の胆
汁に見いだされ、ヒト胆汁にも極微量存在することが知
られている）は、Taiju KURAMOTO, Kenji KIHIRA, Naok
o MATSUMOTO and Takahiko HOSHITA, Determination of
the sulfate position in 5β-bufol sulfate by a ca
rbon-13 nuclear magnetic resonance study, Chem. Ph
arm. Bull., 29: 1136-1139 (1981)に記載の方法に従っ
て合成することができる。
以下に示すように、コール酸（ウシ胆汁酸の主要成分で
ある）その他の市販の胆汁酸から化学合成を行えば、大
量に入手することができる。例えば、式（Ｉ）において
Ｒ1 ＝α−ＯＨ、Ｒ2 ＝α−ＯＨ、Ｒ3 ＝Ｈ、ｎ＝２で
ある、５β−ペトロミゾノールサルフェート（肺魚の胆
汁に見いだされ、ヒト胆汁にも極微量存在することが知
られている）は、Taiju KURAMOTO, Kenji KIHIRA, Naok
o MATSUMOTO and Takahiko HOSHITA, Determination of
the sulfate position in 5β-bufol sulfate by a ca
rbon-13 nuclear magnetic resonance study, Chem. Ph
arm. Bull., 29: 1136-1139 (1981)に記載の方法に従っ
て合成することができる。
【０００９】すなわち、具体的には、５β−ペトロミゾ
ノールサルフェートは、次の経路に従って得られてい
る： コール酸１ｇを無水酢酸・ピリジン中で加熱し
て、トリアセチルコール酸を得る、次にこれをトリエチ
ルアミンの存在下にクロル炭酸エチルと反応させて、ト
リアセチルコール酸のカルボン酸残基を酸無水物の形と
し、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元してトリアセ
チルコラノールとする。これをクロル硫酸・ピリジン混
液で処理して硫酸エステルとした後、アルカリ加水分解
により３個のアセチル基を外して目的とする５β−ペト
ロミゾノールサルフェート0.24ｇを得る。
ノールサルフェートは、次の経路に従って得られてい
る： コール酸１ｇを無水酢酸・ピリジン中で加熱し
て、トリアセチルコール酸を得る、次にこれをトリエチ
ルアミンの存在下にクロル炭酸エチルと反応させて、ト
リアセチルコール酸のカルボン酸残基を酸無水物の形と
し、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元してトリアセ
チルコラノールとする。これをクロル硫酸・ピリジン混
液で処理して硫酸エステルとした後、アルカリ加水分解
により３個のアセチル基を外して目的とする５β−ペト
ロミゾノールサルフェート0.24ｇを得る。
【００１０】後述の薬理・動物実験には、式（Ｉ）にお
いてＲ1 ＝β−ＯＨ、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｈ、ｎ＝２であ
る化合物である、ウルソデスオキシコラノールサルフェ
ート（以下、「ＵＤＣサルフェート」と略記する。）
（天然にはまだ見い出されていない。）を用いたが、こ
の化合物は、ウルソデスオキシコール酸より、上述と同
様にして合成した。
いてＲ1 ＝β−ＯＨ、Ｒ2 ＝Ｈ、Ｒ3 ＝Ｈ、ｎ＝２であ
る化合物である、ウルソデスオキシコラノールサルフェ
ート（以下、「ＵＤＣサルフェート」と略記する。）
（天然にはまだ見い出されていない。）を用いたが、こ
の化合物は、ウルソデスオキシコール酸より、上述と同
様にして合成した。
【００１１】式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許
容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、又はカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩が特に好ましく用いられる。
容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩、又はカルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩が特に好ましく用いられる。
【００１２】本発明の血中コレステロール低下剤は、患
者に経口投与されるが、その好ましい投与量は、胆汁ア
ルコールサルフェートとして例えば通常３００乃至６０
０ｍｇ／日の範囲である。但し、投与量は一般に疾患の
重症度、患者の年齢、体格、体質、治療方針に応じて適
宜最適な量に設定されるべきものであるから、これ以外
の投与量をも適宜用いることができる。製剤の形態とし
ては、経口投与に最も一般的に使用されている錠剤又は
カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤）の形態が好
ましいが、特にこれに限定されない。
者に経口投与されるが、その好ましい投与量は、胆汁ア
ルコールサルフェートとして例えば通常３００乃至６０
０ｍｇ／日の範囲である。但し、投与量は一般に疾患の
重症度、患者の年齢、体格、体質、治療方針に応じて適
宜最適な量に設定されるべきものであるから、これ以外
の投与量をも適宜用いることができる。製剤の形態とし
ては、経口投与に最も一般的に使用されている錠剤又は
カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤）の形態が好
ましいが、特にこれに限定されない。
【００１３】錠剤、カプセル剤等の経口用剤の製造にお
いては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤等の成分を使用することができる。賦形剤の例と
しては、例えば乳糖、白糖、澱粉、微結晶セルロース、
炭酸カルシウム等、結合剤としては例えば、ゼラチン、
アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース等、崩壊
剤としては例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
炭酸水素ナトリウム等、滑沢剤としては例えば、ステア
リンサンマグネシウム、ステアリンサンカルシウム、タ
ルク、マクロゴール類等が挙げられる。
いては、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤等の成分を使用することができる。賦形剤の例と
しては、例えば乳糖、白糖、澱粉、微結晶セルロース、
炭酸カルシウム等、結合剤としては例えば、ゼラチン、
アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース等、崩壊
剤としては例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
炭酸水素ナトリウム等、滑沢剤としては例えば、ステア
リンサンマグネシウム、ステアリンサンカルシウム、タ
ルク、マクロゴール類等が挙げられる。
【００１４】本発明のコレステロール低下剤の作用・効
果は、以下に示すように、ハムスターの反転腸管を用い
た吸収実験及びハムスターの飼育実験によって確認され
ている。
果は、以下に示すように、ハムスターの反転腸管を用い
た吸収実験及びハムスターの飼育実験によって確認され
ている。
【００１５】〔ハムスター反転腸管を用いた実験〕 ＜方法＞： 雄性ゴールデンシリアンハムスター（体重
鵜75〜85ｇ）の回腸を取り出し、反転させ上下端を縛っ
てソーセージ状の袋（長さ６ｃｍ）を形成し、その内側
に下記の培養液ａ〜ｃの一つを入れ、同じ培養液を満た
したビーカー中につり下げて酸素：二酸化炭素（95：
５）を通気しながら37℃にて１時間インキュベートした
後、内液及び外液中の〔14Ｃ〕放射活性を測定して、コ
リルタウリンの吸収量を求めた。 培養液ａ： 200 μＭ〔14Ｃ〕コリルタウリン含有炭酸
水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ7.4 ）。 培養液ｂ： 培養液ａ＋200 μＭのＵＤＣサルフェー
ト。 培養液ｃ： 培養液ａ＋400 μＭのＵＤＣサルフェー
ト。
鵜75〜85ｇ）の回腸を取り出し、反転させ上下端を縛っ
てソーセージ状の袋（長さ６ｃｍ）を形成し、その内側
に下記の培養液ａ〜ｃの一つを入れ、同じ培養液を満た
したビーカー中につり下げて酸素：二酸化炭素（95：
５）を通気しながら37℃にて１時間インキュベートした
後、内液及び外液中の〔14Ｃ〕放射活性を測定して、コ
リルタウリンの吸収量を求めた。 培養液ａ： 200 μＭ〔14Ｃ〕コリルタウリン含有炭酸
水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ7.4 ）。 培養液ｂ： 培養液ａ＋200 μＭのＵＤＣサルフェー
ト。 培養液ｃ： 培養液ａ＋400 μＭのＵＤＣサルフェー
ト。
【００１６】＜結果＞
【表１】
【００１７】表１の培養液ａの欄に示したように、コリ
ルタウリンはハムスターの反転腸管によって、外液側か
ら内液側へと移行する。内液と外液の組成は実験開始時
には同一であるから、この移行は濃度勾配に逆らって行
われており、能動輸送により吸収されたものである。吸
収量は、表１の培養液ｂ，ｃに見られるように、コリル
タウリンと同濃度（200 μmol)のＵＤＣサルフェートが
共存すると約１／２となり、倍濃度（400 μmol ）のＵ
ＤＣサルフェートが共存すると約１／４となった。この
結果は、コリルタウリンの吸収量がＵＤＣサルフェート
の濃度の増大に依存して減少することを示しており、内
因性胆汁酸であるコリルタウリンの回腸からの吸収を、
本発明のコレステロール低下剤が抑制していることを実
証している。
ルタウリンはハムスターの反転腸管によって、外液側か
ら内液側へと移行する。内液と外液の組成は実験開始時
には同一であるから、この移行は濃度勾配に逆らって行
われており、能動輸送により吸収されたものである。吸
収量は、表１の培養液ｂ，ｃに見られるように、コリル
タウリンと同濃度（200 μmol)のＵＤＣサルフェートが
共存すると約１／２となり、倍濃度（400 μmol ）のＵ
ＤＣサルフェートが共存すると約１／４となった。この
結果は、コリルタウリンの吸収量がＵＤＣサルフェート
の濃度の増大に依存して減少することを示しており、内
因性胆汁酸であるコリルタウリンの回腸からの吸収を、
本発明のコレステロール低下剤が抑制していることを実
証している。
【００１８】〔飼育実験〕下記の試験例に示したよう
に、それぞれ通常食又はコレステロール食を与えたハム
スターに胆汁アルコールサルフェートを連続経口投与す
ると、血中のコレステロール値が低下することも確認さ
れた。従って、本発明のコレステロール低下剤は、モル
モット反転回腸実験のみならず経口投与によっても効果
を発揮することが確認された。また、このとき、コレス
テロールから内因性胆汁酸への変換の速度を決定してい
る酵素であるコレステロール−７α水酸化酵素の活性が
亢進していることも確認された。これは、胆汁酸の腸管
からの再吸収が胆汁アルコールサルフェートによって抑
制されたことにより、結果的に内因性胆汁酸の体外排出
が促進されることとなり、そのため肝におけるネガティ
ブフィードバックが緩和されて、コレステロールから胆
汁酸の新規生合成を行う経路が促進されたためであろ
う、と推定される。なお、腸管からの脂質の吸収は、胆
汁アルコールサルフェートの投与によっては影響を受け
なかった。このことは、胆汁アルコールサルフェートに
よる内因性胆汁酸の吸収の阻害が、競合形式で行われて
いることを示している。脂質の吸収が影響を受けないこ
とは、従来の胆汁酸吸着剤で問題となりうる脂質の消化
吸収や脂溶性ビタミンの吸収の障害という問題がＵＤＣ
サルフェートでは生じないであろうということを示して
いる。
に、それぞれ通常食又はコレステロール食を与えたハム
スターに胆汁アルコールサルフェートを連続経口投与す
ると、血中のコレステロール値が低下することも確認さ
れた。従って、本発明のコレステロール低下剤は、モル
モット反転回腸実験のみならず経口投与によっても効果
を発揮することが確認された。また、このとき、コレス
テロールから内因性胆汁酸への変換の速度を決定してい
る酵素であるコレステロール−７α水酸化酵素の活性が
亢進していることも確認された。これは、胆汁酸の腸管
からの再吸収が胆汁アルコールサルフェートによって抑
制されたことにより、結果的に内因性胆汁酸の体外排出
が促進されることとなり、そのため肝におけるネガティ
ブフィードバックが緩和されて、コレステロールから胆
汁酸の新規生合成を行う経路が促進されたためであろ
う、と推定される。なお、腸管からの脂質の吸収は、胆
汁アルコールサルフェートの投与によっては影響を受け
なかった。このことは、胆汁アルコールサルフェートに
よる内因性胆汁酸の吸収の阻害が、競合形式で行われて
いることを示している。脂質の吸収が影響を受けないこ
とは、従来の胆汁酸吸着剤で問題となりうる脂質の消化
吸収や脂溶性ビタミンの吸収の障害という問題がＵＤＣ
サルフェートでは生じないであろうということを示して
いる。
【００１９】＜試験方法＞雄性ゴールデンシリアンハム
スター（体重75〜85ｇ）を４匹ずつ下記の飼料で７週間
飼育した後、血中コレステロール濃度、肝コレステロー
ル濃度、及び肝のコレステロール−７α水酸化酵素の活
性を、それぞれ測定した。
スター（体重75〜85ｇ）を４匹ずつ下記の飼料で７週間
飼育した後、血中コレステロール濃度、肝コレステロー
ル濃度、及び肝のコレステロール−７α水酸化酵素の活
性を、それぞれ測定した。
【００２０】飼料： 第１群： 標準食。 第２群： 標準食＋0.1 ％ＵＤＣサルフェート。 第３群： 標準食＋0.1 ％コレステロール。 第４群： 標準食＋0.1 ％ＵＤＣサルフェート＋0.1 ％
コレステロール。 ここに、標準食は、蛋白質24.6％、脂肪5.6 ％、炭水化
物52.3％、灰分6.4 ％、繊維3.1 ％、水分8.0 ％よりな
る粉末飼料（オリエンタル酵母製）である。
コレステロール。 ここに、標準食は、蛋白質24.6％、脂肪5.6 ％、炭水化
物52.3％、灰分6.4 ％、繊維3.1 ％、水分8.0 ％よりな
る粉末飼料（オリエンタル酵母製）である。
【００２１】血中コレステロール濃度の測定：市販の血
清コレステロール測定用キット（ベーリンガー・マンハ
イム社製、コレステロール・オキシダーゼを使用した測
定法）を用いた。 肝コレステロール濃度の測定：肝の一部を凍結乾燥した
後、ヘキサンにより抽出し、抽出物についてガスクロマ
トグラフィーを行った。
清コレステロール測定用キット（ベーリンガー・マンハ
イム社製、コレステロール・オキシダーゼを使用した測
定法）を用いた。 肝コレステロール濃度の測定：肝の一部を凍結乾燥した
後、ヘキサンにより抽出し、抽出物についてガスクロマ
トグラフィーを行った。
【００２２】コレステロール−７α水酸化酵素の活性：
肝ホモジネートより遠心分離法により調製したミクロソ
ーム画分を、NADPH の存在下に37℃にて20分間インキュ
ベートし、ミクロソーム画分中に存在していたコレステ
ロールより生じた７α−ヒドロキシコレステロールを、
ガスクロマトグラフィー・質量分析法により定量し、そ
のデータから酵素活性を求めた。
肝ホモジネートより遠心分離法により調製したミクロソ
ーム画分を、NADPH の存在下に37℃にて20分間インキュ
ベートし、ミクロソーム画分中に存在していたコレステ
ロールより生じた７α−ヒドロキシコレステロールを、
ガスクロマトグラフィー・質量分析法により定量し、そ
のデータから酵素活性を求めた。
【００２３】＜試験結果＞血中コレステロール濃度、肝
コレステロール濃度及びコレステロール−７α水酸化酵
素活性を次の表２に示す。
コレステロール濃度及びコレステロール−７α水酸化酵
素活性を次の表２に示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】第１群（標準食）の各測定値に対して第２
群（標準食にＵＤＣサルフェートを添加）のそれらを比
較すると明らかなように、ＵＤＣサルフェート添加の第
２群では、血中及び肝のコレステロールがいずれも低下
する一方、コレステロール−７α水酸化酵素の活性の上
昇が認められる。また第３群（コレステロール含有食）
に対する第４群（ＵＤＣサルフェートを添加）の比較で
も同様に、ＵＤＣサルフェート添加の第４群では、両コ
レステロール値の低下と酵素活性の上昇とが認められ
た。
群（標準食にＵＤＣサルフェートを添加）のそれらを比
較すると明らかなように、ＵＤＣサルフェート添加の第
２群では、血中及び肝のコレステロールがいずれも低下
する一方、コレステロール−７α水酸化酵素の活性の上
昇が認められる。また第３群（コレステロール含有食）
に対する第４群（ＵＤＣサルフェートを添加）の比較で
も同様に、ＵＤＣサルフェート添加の第４群では、両コ
レステロール値の低下と酵素活性の上昇とが認められ
た。
【００２６】
【実施例】 〔実施例１〕 錠剤 ＵＤＣサルフェート １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ コーンスターチ ２２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 上記成分を１錠分として、各成分の所要量を採取し、混
合し、打錠機を用いて錠剤を製造する。
合し、打錠機を用いて錠剤を製造する。
【００２７】 〔実施例２〕 錠剤 ＵＤＣサルフェート ８０ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ 微結晶セルロース ２７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 上記成分を１錠分として、各成分の所要量を採取し、混
合し、打錠機を用いて錠剤を製造する。
合し、打錠機を用いて錠剤を製造する。
【００２８】 〔実施例３〕 錠剤 ＵＤＣサルフェート ５０ｍｇ コーンスターチ ９０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 上記成分を１錠分として、各成分の所要量を採取する。
まずＵＤＣサルフェートとコーンスターチを混合する。
ヒドロキシプロピルセルロースを適当量のアルコールに
溶かし、混合物に加え、練合し、造粒機を用いて顆粒を
製造し、乾燥する。顆粒にステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し、打錠機を用いて錠剤を製造する。
まずＵＤＣサルフェートとコーンスターチを混合する。
ヒドロキシプロピルセルロースを適当量のアルコールに
溶かし、混合物に加え、練合し、造粒機を用いて顆粒を
製造し、乾燥する。顆粒にステアリン酸マグネシウムを
加えて混合し、打錠機を用いて錠剤を製造する。
【００２９】 〔実施例４〕 カプセル剤 ＵＣＤサルフェート ５０ｍｇ コーンスターチ １５ｍｇ 乳糖 １４ｍｇ 微結晶セルロース ２０ｍｇ タルク 0.5 ｍｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5 ｍｇ 上記成分を１カプセル分として、各成分の所要量を採取
し、カプセル充填機を用いてカプセルに充填する。
し、カプセル充填機を用いてカプセルに充填する。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ）、 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水
素原子、水酸基又はメチル基を表し、ｎは０乃至３の整
数を表す。）で示される胆汁アルコールサルフェート又
はその医薬として許容し得る塩を含有する血中コレステ
ロール低下剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5528794A JP2578070B2 (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | 胆汁アルコールサルフェートを含有する血中コレステロール低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5528794A JP2578070B2 (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | 胆汁アルコールサルフェートを含有する血中コレステロール低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242549A true JPH07242549A (ja) | 1995-09-19 |
| JP2578070B2 JP2578070B2 (ja) | 1997-02-05 |
Family
ID=12994377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5528794A Expired - Lifetime JP2578070B2 (ja) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | 胆汁アルコールサルフェートを含有する血中コレステロール低下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2578070B2 (ja) |
-
1994
- 1994-02-28 JP JP5528794A patent/JP2578070B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2578070B2 (ja) | 1997-02-05 |
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| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
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