JPH07206655A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 皮膚色素沈着症の予防及び改善効果に優れた
メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロコ
パロールのＯ−配糖体からなるメラニン産生抑制剤を、
皮膚外用剤全量に対して０．０００１〜１０重量％配合
する。 【化１】 式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基、又は三糖類残基を
表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はメラニン産生抑制剤及び
皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防止す
るメラニン産生抑制剤、及び色白効果に優れた皮膚外用
剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、中高年令
層の肌の悩みの一つになっている。一般に、メラニンは
色素細胞の中で生合成された酵素チロシナーゼの働きに
よって、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノン
に変化し、ついで５、６−ジヒドロキシインドール等の
中間体を経て生成されるものと考えられている。

【０００３】したがって、皮膚の色黒を防止、改善する
ためには、メラニン生成過程を阻害すること、あるいは
すでに生成したメラニンを淡色漂白することが考えられ
る。このような考えに基づいて、従来から種々の美白成
分が提案されてきた。例えば、チロシナーゼ活性を阻害
してメラニン生成を抑制するものとして、グルタチオン
に代表される硫黄化合物やヒドロキノンが挙げられる。
又、生成したメラニンを淡色漂白化するものとしては、
過酸化水素やビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分解に
よる着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルに
おける効果、効能は、いまだ不十分であった。又、ヒド
ロキノンについては、強い色白作用を有する一方、非可
逆的白班、かぶれを引き起こす等安全性面で問題があ
る。

【０００５】このように、従来から用いられている成分
は、効果、効能、安定性、安全性の点において、真に実
用的に満足できるものではない。本発明はかかる実状に
鑑みてなされたものであって、メラニン産生抑制作用、
及び充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有し、か
つ、安定性、安全性を有する皮膚外用剤を提供すること
を課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表されるテトラヒドロコパロールの単糖、二糖
又は三糖配糖体（以下、単に「テトラヒドロコパロール
配糖体」ともいう）が、生きた色素細胞のメラニン産生
に対し強力な抑制効果を有することを見出し、さらにこ
の化合物を基剤中に一定濃度以上で配合させたときに、
皮膚に対する優れた色白効果を発現することを見出し、
本発明に至った。

【０００７】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表
されるマヌールのＯ−配糖体からなるメラニン産生抑制
剤である。

【０００８】

【化２】

【０００９】式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基又は三
糖類残基のいずれかを表す。また本発明は、前記メラニ
ン産生抑制剤を、全量に対して０．０００１〜１０重量
％含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供する。

【００１０】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１１】＜１＞メラニン産生抑制剤 本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
されるテトラヒドロコパロール配糖体からなる。配糖体
を構成する糖残基は、単糖類残基、二糖類残基、又は三
糖類残基であり、これらの糖類残基を構成する単糖類残
基としては、五単糖残基又は六単糖残基であることが好
ましい。

【００１２】例えば、単糖類残基としては、グルコー
ス、ガラクトース、フルクトース、マンノース、キシロ
ース等が、二糖類残基としては、マルトース、イソマル
トース、セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオ
ース、ラミナリビオース、ニゲロース、サンブビオー
ス、ネオヘスペリドース等が、三糖類残基としては、マ
ルトトリオース、イソマルトトリオース、セロトリオー
ス、ゲンチオトリオース等が挙げられる。又、これらの
糖類とテトラヒドロコパロールとの配糖体において、結
合様式に関しα−配糖体、β−配糖体を問わず、α−配
糖体及びβ−配糖体の混合物として用いてもよい。

【００１３】本発明のメラニン産生抑制剤としては、テ
トラヒドロコパロールグルコシド、テトラヒドロコパロ
ールガラクトシド、テトラヒドロコパロールマルトシ
ド、テトラヒドロコパロールセロビオシド、テトラヒド
ロコパロールマルトトリオシド等が好ましい。

【００１４】本発明に用いるテトラヒドロコパロール配
糖体の合成法を、テトラヒドロコパロールグルコシドを
例にとって説明する。テトラヒドロコパロールとテトラ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをジク
ロロメタンに添加し、テトラメチル尿素とシルバートリ
フレートの触媒存在下で、氷冷しながら、窒素気流下中
で２時間反応させる。その後、ジクロロメタン層を蒸発
乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで反応
物を分画分離した後、脱アセチル化することにより、テ
トラヒドロコパロールグルコシドが得られる。同様にし
て、テトラヒドロコパロールマルトシドは、テトラヒド
ロコパロールとヘプタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マルトシル
ブロミドを用いて製造することができる。その他のテト
ラヒドロコパロール配糖体も、上記方法に準じて製造す
ることができる。

【００１５】一方、テトラヒドロコパロール配糖体の製
造に用いる原料のテトラヒドロコパロールは、マヌール
（ラフ゛タ゛-8(17),14-シ゛エン-13-オル）から、例えば以下のよ
うにして合成することができる。

【００１６】マヌールをジクロロメタンに添加し、クロ
ロクロム酸ピリジニウム触媒存在下で、室温、窒素気流
下で２４時間反応させる。その後、反応液をエーテルで
希釈して濾過した後、ジクロロメタンを蒸発乾固させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで反応物を分画単
離し、アルデヒド体を得る。この時、アルデヒド体は
Ｅ、Ｚ異性体の混合物として得られる。このアルデヒド
体の異性体混合物をイソプロピルアルコール中で水素化
ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、コパロ
ール、アンチコパロールの混合物が得られる。

【００１７】上記のようにして得られた混合物をテトラ
ヒドロフランに添加し、パラジウム炭素触媒存在下で、
室温、水素気流下で５時間撹拌する。その後反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことにより、テトラヒドロコパロールが得られる。尚、
原料としてのマヌールは市販されているので、それを使
用してもよい。

【００１８】また、上記方法によればテトラヒドロコパ
ロールは光学異性体及び配座異性体の混合物として得ら
れ、この混合物を原料として製造したテトラヒドロコパ
ロール配糖体も光学異性体及び配座異性体の混合物とし
て得られるが、これら異性体はいずれも同様の美白作用
を有するので、混合物として使用することができる。

【００１９】＜２＞皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤には、上記メラニン産生抑制剤の１
種又は２種以上を、外用剤全量に対し好ましくは０．０
００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜１０
重量％の範囲で配合する。皮膚外用剤の内でも、特に日
焼によるシミ、ソバカス、色黒の憎悪の予防改善を目的
としたものでは、配合量は、０.０１重量％以上が有効
量として使用できるものである。

【００２０】配合量が０．０００１重量％より少ない
と、メラニン生成抑制作用に基づく効果が低下し、また
１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちになる
ので、上記範囲で配合することが好ましい。

【００２１】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成
分、すなわち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性
剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調整
剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎
症剤などの薬剤を配合する事ができる。

【００２２】また、テトラヒドロコパロール配糖体以外
の美白成分を配合してもよく、例えば、パンテテイン−
ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸、
アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩、アルブチン、コ
ージ酸、リノール酸、リノール酸メチル等が挙げられ
る。

【００２３】本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限はな
く、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、
パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。

【００２４】

【作用】以下に、本発明に用いるテトラヒドロコパロー
ル配糖体の作用を、実験例に基づいて説明する。尚、以
下の実験例で使用したテトラヒドロコパロール配糖体
は、後記製造例と同様にして得たものである。

【００２５】（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制
作用 プラスチック培養フラスコ（７５cm²)に５×１０⁴個の
Ｂ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むイ
ーグルＭＥＭ培地を用い、５％二酸化炭素存在下、３７
℃で培養した。２日後、表１に示した各種テトラヒドロ
コパロール配糖体を、培地中の濃度で０、５、１０、１
５、２０μＭになるように添加し、さらに４日間培養し
た。

【００２６】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝食
塩水（ＰＢＳ）で洗滌後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有
培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁
液から遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞を
ＰＢＳで１回洗滌した後、一定量のＰＢＳを加え、細胞
をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液の一定量をと
り、コールターカウンターにて細胞数を計測した。ま
た、残りの懸濁液を、再度遠心分離し、沈渣の白色度を
目視観察した。その結果を下記の基準により表１に示
す。尚、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代わりに
溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００とした
ときの細胞数（％）を表す。

【００２７】− ：溶媒対照と同等 ＋ ：溶媒対照よりわずかに白色化 ＋＋ ：溶媒対照に比べて明らかに白色化

【００２８】

【表１】

【００２９】その後、さらに沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び
遠心分離した。得られた上清の４００ｎｍにおける吸光
度を測定し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線
よりメラニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁴個の
細胞あたりの量として求めた。その結果を表２に示す。

【００３０】尚、表中の抑制率は、下記式により求め
た。

【００３１】

【数１】抑制率（％）＝（コントロールでのメラニン量
−テスト試料でのメラニン量）×１００／（コントロー
ルでのメラニン量）

【００３２】

【表２】

【００３３】これらの結果から明らかなように、本発明
に用いるテトラヒドロコパロール配糖体は、溶媒対照
（コントロール）に比し、色素細胞を白色化する作用を
有し、さらに色素細胞内のメラニン産生を顕著に抑制す
る作用を有することが示された。

【００３４】（２）紫外線による色素沈着抑制作用 茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェーバーで除毛、剃毛し、この部位を１．５×１．５ｃ
ｍの照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、この
布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。

【００３５】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からプロピレングリコール／エ
タノール（３：１）を溶媒として所定量のテトラヒドロ
コパロール配糖体を溶解した試料溶液０．０２ｍｌを１
日１回、計２０日間連続塗布した。また、前記溶媒のみ
を対照として同様に実験を行った。実験開始２１日目に
処置部の色素沈着の程度を下記の判定基準に従い、肉眼
観察により判定した。結果を平均値として表３に示す。

【００３６】０ ： 色素沈着なし ０．５ ： 境界不明瞭な微弱な色素沈着 １ ： 境界明瞭な弱度の色素沈着 ２ ： 境界明瞭な中等度の色素沈着 ３ ： 境界明瞭な強度の色素沈着

【００３７】

【表３】

【００３８】表３に示したように、本発明に係るテトラ
ヒドロコパロール配糖体は、皮膚に塗布した場合、０．
５％濃度で紫外線によるメラニン産生を明らかに抑制し
た。テトラヒドロコパロールグルコシド、テトラヒドロ
コパロールマルトシド又はテトラヒドロコパロールマル
トトリオシドを３重量％となるように７０％エタノール
に溶解した溶液は、少なくとも真夏の太陽光２日間の暴
露、及び１００℃、３時間の加熱に対して安定であっ
た。したがって本発明に係るテトラヒドロコパロール配
糖体は紫外線及び熱に対して安定である。

【００３９】以上に示したように、本発明に用いるテト
ラヒドロコパロール配糖体は、メラニン産生を抑制する
作用、色素の沈着を抑制する作用を有する。その結果、
これを皮膚外用剤基剤中に一定割合以上配合したもの
は、皮膚に対する格段に優れた色白効果をもたらし、シ
ミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症、並びにアジソン氏病などの全身性色素沈着症の改善
・治療用に利用できる。しかも、安全性にも優れるため
長期連用使用が可能である。

【００４０】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。尚、以
下の実施例中の配合量は重量部である。

【００４１】

【製造例】はじめに、テトラヒドロコパロール及びその
Ｏ−配糖体の製造例を説明する。 ＜１＞テトラヒドロコパロールの製造例 反応器中にクロロクロム酸ピリジニウム１１ｇを入れ、
反応器内の窒素置換を行った。これに、ジクロロメタン
１２０ｍｌ中にマヌール１０ｇを溶解した溶液を徐々に
入れ、室温、窒素気流下で２４時間反応させると、アル
デヒド体がＺ、Ｅの異性体の混合物として生成した
（Ｚ：Ｅ＝１：１）。この反応混合物をエーテルで希釈
し、濾過した後濃縮乾固し、アルデヒド体を得た（収量
９ｇ）。

【００４２】次に、こうして得られたアルデヒド体９ｇ
をイソプロピルアルコール９０ｍｌに溶解し、これに水
素化ホウ素ナトリウム１．８ｇを少しづつ添加し、室温
下で１５分間反応を行った。その後、反応混合物にエー
テルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、エーテル層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た後、濃縮乾固してコパロール及びアンチコパロールの
等量混合物を得た（収量８．４ｇ）。

【００４３】次に、反応器中にパラジウム炭素１．６８
ｇを入れ、反応器内の水素置換を行った。これに、テト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中に上記で得たコパロール及び
アンチコパロールの等量混合物８．４ｇを溶解した溶液
を徐々に入れ、室温、水素気流下で５時間反応させた。
その後、反応混合物からテトラヒドロフランを蒸発乾固
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりテト
ラヒドロコパロールを得た（収量６．５ｇ）。

【００４４】＜２＞テトラヒドロコパロール配糖体の製
造例 反応器中にシルバートリフレート８．８ｇを入れ、反応
器内の窒素置換を行った。これに、ジクロロメタン７０
ｍｌ中にテトラヒドロコパロール６．５ｇ及びテトラ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルブロミド１３．９
ｇを溶解した溶液を徐々に添加し、更にテトラメチル尿
素５．２ｇを添加した後、氷冷しながら、窒素気流下中
で２時間反応させた。その後、ジクロロメタンを蒸発乾
固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりテ
トラヒドロコパロールグルコシドのアセチル化体を得た
（収量２．９ｇ）。これを無水メタノールに溶解し、ナ
トリウムメチラートを滴下して加水分解し、エーテルで
抽出してテトラヒドロコパロールグルコシドを得た。

【００４５】テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノ
シルブロミドの代わりにヘプタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マ
ルトシルブロミド、デカ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マルトト
リオシルブロミド、テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラク
トピラノシルブロミド又はヘプタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−
セロビオシルブロミドを用いた他は、上記方法に準じて
テトラヒドロコパロールマルトシド、テトラヒドロコパ
ロールマルトトリオシド、テトラヒドロコパロールガラ
クトシド及びテトラヒドロコパロールセロビオシドを製
造した。

【００４６】こうして得られたテトラヒドロコパロール
グルコシド、テトラヒドロコパロールマルトシド及びテ
トラヒドロコパロールマルトトリオシドについては、Ｎ
ＭＲによる構造解析によって目的物であることを確認し
た。テトラヒドロコパロールグルコシド、テトラヒドロ
コパロールマルトシド及びテトラヒドロコパロールマル
トトリオシドの¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルを各々順に図１
〜３に、¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルを各々順に図４〜６に
示す。

【００４７】

【実施例１】本発明の皮膚外用剤の実施例として、水中
油型クリームを説明する。 （製法）表４Ａ、Ｂの各成分を混合し、８０℃に加熱す
る。これらを加えて撹拌乳化し、その後冷却する。

【００４８】

【表４】

【００４９】（色素沈着改善効果の実使用テスト）上記
で得られたクリームと比較品のクリーム（実施例のクリ
ームにおいてテトラヒドロコパロールマルトシドを水に
置き換えたもの）とを、統計的に同等な４０名の色黒、
シミ、ソバカスに悩む女性集団に３ケ月連用させ、色素
沈着改善効果を評価した。その結果を表５に示す。

【００５０】

【表５】

【００５１】この結果から明らかなように、テトラヒド
ロコパロールマルトシドを含む本発明品は、テトラヒド
ロコパロールマルトシドを含有しない比較品に対し、格
段に有効な色素沈着改善効果を有することが示された。
尚、本発明品塗布部位において、皮膚に好ましくない反
応は全く観察されなかった。

【００５２】

【実施例２】次に、乳液における実施例を説明する。表
６Ａ及びＢの成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解す
る。Ｂの成分にＡの成分を加え予備乳化を行い、ホモミ
キサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃ま
で冷却する。

【００５３】

【表６】

【００５４】

【実施例３】乳液について、他の実施例を説明する 表７Ａ及びＢの成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解す
る。Ｂの成分にＡの成分を加え予備乳化を行い、ホモミ
キサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃ま
で冷却する。

【００５５】

【表７】

【００５６】

【実施例４】本発明の実施例として、化粧水を説明する 表８Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解する。一方、Ｂ
の各成分も室温下で溶解し、これをＡの成分に加えて可
溶化する。

【００５７】

【表８】

【００５８】

【実施例５】化粧水について、他の実施例を説明する 表９Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解する。一方、Ｂ
の各成分も室温下で溶解し、これをＡの成分に加えて可
溶化する。

【００５９】

【表９】

【００６０】

【実施例６】さらに、パック料における実施例を説明す
る。表１０Ａの成分を室温にて分散溶解する。これにＢ
の成分を加えて均一に溶解する。

【００６１】

【表１０】

【００６２】

【実施例７】さらに、パック料における実施例を説明す
る。表１１Ａの成分を室温にて分散溶解する。これにＢ
の成分を加えて均一に溶解する。

【００６３】

【表１１】

【００６４】尚、実施例２〜７についても色素沈着改善
効果の実使用テストを行い、実施例１と同様の効果が得
られた。

【００６５】

【発明の効果】本発明により、色白効果に優れ、かつ、
安定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用
剤を提供することができる。

【００６６】本発明の皮膚外用剤は、シミ、ソバカス、
日焼けによる色黒等の局所性色素沈着症、並びにアジソ
ン氏病などの全身性色素沈着症の予防、改善、治療用に
利用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 テトラヒドロコパロールグルコシドの¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトル

【図２】 テトラヒドロコパロールマルトシドの¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトル

【図３】 テトラヒドロコパロールマルトトリオシドの
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル

【図４】 テトラヒドロコパロールグルコシドの¹³Ｃ−
ＮＭＲスペクトル

【図５】 テトラヒドロコパロールマルトシドの¹³Ｃ−
ＮＭＲスペクトル

【図６】 テトラヒドロコパロールマルトトリオシドの
¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小磯 一郎 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化 成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 落合 道夫 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化 成工業株式会社戸塚研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒド
   ロコパロールのＯ−配糖体からなるメラニン産生抑制
   剤。 【化１】 式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基、又は三糖類残基を
   表す。
2. 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）中、Ｒが、グルコー
   ス、ガラクトース、マンノース、キシロース、フルクト
   ース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、ゲ
   ンチオビオース、コージビオース、ラミナリビオース、
   ニゲロース、サンブビオース、ネオヘスペリドース、マ
   ルトトリオース、イソマルトトリオース、セロトリオー
   ス、ゲンチオトリオースから選ばれる糖残基であること
   を特徴とする請求項１記載のメラニン産生抑制剤。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のメラニン産生抑制
   剤の１種又は２種以上を、全量に対して０．０００１〜
   １０重量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。