JPH07138261A - スピロ化合物及びその製法 - Google Patents
スピロ化合物及びその製法Info
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- JPH07138261A JPH07138261A JP5286446A JP28644693A JPH07138261A JP H07138261 A JPH07138261 A JP H07138261A JP 5286446 A JP5286446 A JP 5286446A JP 28644693 A JP28644693 A JP 28644693A JP H07138261 A JPH07138261 A JP H07138261A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 チロシナーゼ阻害を示すスピロ化合物を提
供する。 【構成】 式(I) 【化1】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物。
供する。 【構成】 式(I) 【化1】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、チロシナーゼ阻害剤に
関する。
関する。
【0002】
【従来技術】シミ、ソバカスや日焼けによる皮膚の黒化
現象は、皮膚の表皮基底細胞層に存在するメラノサイト
におけるメラニン色素の生成によるものである。
現象は、皮膚の表皮基底細胞層に存在するメラノサイト
におけるメラニン色素の生成によるものである。
【0003】メラニンの生成については、メラノサイト
中の細胞質顆粒メラノソーム中で、チロシンがチロシナ
ーゼ酵素により酸化されて、ドーパ、ドーパキノン、イ
ンドールキノンを経て生成される経路が知られており、
また、この経路では紫外線による自動酸化により、メラ
ニンの生成は促進されることも知られている。
中の細胞質顆粒メラノソーム中で、チロシンがチロシナ
ーゼ酵素により酸化されて、ドーパ、ドーパキノン、イ
ンドールキノンを経て生成される経路が知られており、
また、この経路では紫外線による自動酸化により、メラ
ニンの生成は促進されることも知られている。
【0004】従って、メラニンの生成を阻害し、シミ、
ソバカスや日焼けによる皮膚の黒化現象を防止する手段
としては、チロシナーゼ酵素による酵素反応を阻害する
方法と紫外線を遮断する方法が考えられる。
ソバカスや日焼けによる皮膚の黒化現象を防止する手段
としては、チロシナーゼ酵素による酵素反応を阻害する
方法と紫外線を遮断する方法が考えられる。
【0005】また、魚介類、青果物等の生鮮食料品にお
ける表面の黒化現象も、メラニン色素の生成によるもの
であり、チロシナーゼによる酵素反応を阻害することに
よって、黒化現象を防止できる。
ける表面の黒化現象も、メラニン色素の生成によるもの
であり、チロシナーゼによる酵素反応を阻害することに
よって、黒化現象を防止できる。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、チロシ
ナーゼによる反応を阻害するものであって、前述の種々
の用途に有用な新規化合物を提供する。
ナーゼによる反応を阻害するものであって、前述の種々
の用途に有用な新規化合物を提供する。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の(A)
から(K)に関するものである。 (A) 式(I)
から(K)に関するものである。 (A) 式(I)
【0008】
【化4】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物、
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物、
【0009】(B) 式(I)中、R1 、R2 、R3 お
よびR4 は水酸基であり、nは0であるスピロ化合物、
よびR4 は水酸基であり、nは0であるスピロ化合物、
【0010】(C) 式(I)中、R1 、R2 、R3 お
よびR4 はアセトキシ基であり、nは0であるスピロ化
合物、
よびR4 はアセトキシ基であり、nは0であるスピロ化
合物、
【0011】(D) 式(I)中、R1 、R2 、R3 、
R4 およびR5 は水酸基であり、nは1であるスピロ化
合物、
R4 およびR5 は水酸基であり、nは1であるスピロ化
合物、
【0012】(E) 式(I)中、R1 、R2 、R3 、
R4 およびR5 はアセトキシ基であり、nは1であるス
ピロ化合物、
R4 およびR5 はアセトキシ基であり、nは1であるス
ピロ化合物、
【0013】(F) フロログルシノールに、五炭糖も
しくは六炭糖を反応させることを特徴とする式(I)
しくは六炭糖を反応させることを特徴とする式(I)
【0014】
【化5】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 は水
酸基であり、nは0または1を意味する。]で表わされ
るスピロ化合物の製法、
酸基であり、nは0または1を意味する。]で表わされ
るスピロ化合物の製法、
【0015】(G) フロログルシノールに、五炭糖も
しくは六炭糖を反応させ、次いで所望によりアシル化す
ることを特徴とする式(I)
しくは六炭糖を反応させ、次いで所望によりアシル化す
ることを特徴とする式(I)
【0016】
【化6】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物の製法、
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物の製法、
【0017】(H) 式(I)で表わされるスピロ化合
物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤、
物を含有することを特徴とするチロシナーゼ阻害剤、
【0018】(I) 式(I)で表わされるスピロ化合
物を含有することを特徴とする化粧料、
物を含有することを特徴とする化粧料、
【0019】(J) 式(I)で表わされるスピロ化合
物を含有することを特徴とする美白化粧料及び
物を含有することを特徴とする美白化粧料及び
【0020】(K) 式(I)で表わされるスピロ化合
物を含有することを特徴とする食品の黒化防止剤。
物を含有することを特徴とする食品の黒化防止剤。
【0021】以下に、式(I)で表わされる本発明のス
ピロ化合物における置換基の1種である低級アシルオキ
シ基につき説明する。
ピロ化合物における置換基の1種である低級アシルオキ
シ基につき説明する。
【0022】低級アシルオキシ基としては、アセトキシ
基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブ
チリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキ
シ基、ピバロイルオキシ基及びヘキサノイルオキシ基等
を挙げることができる。
基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブ
チリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキ
シ基、ピバロイルオキシ基及びヘキサノイルオキシ基等
を挙げることができる。
【0023】以下に、式(I)中、nは0を意味する場
合における本発明のスピロ化合物、式(II)の具体例を
挙げる。
合における本発明のスピロ化合物、式(II)の具体例を
挙げる。
【0024】
【化7】
【0025】(1) 置換基R1 、R2 、R3 およびR
4 のすべてが水酸基である、式(II)で表わされるスピ
ロ化合物。
4 のすべてが水酸基である、式(II)で表わされるスピ
ロ化合物。
【0026】(2) 置換基R1 、R2 、R3 およびR
4 のうちいずれか1つの置換基が低級アシルオキシ基で
あり、その他の置換基が水酸基である、式(II)で表わ
されるスピロ化合物。
4 のうちいずれか1つの置換基が低級アシルオキシ基で
あり、その他の置換基が水酸基である、式(II)で表わ
されるスピロ化合物。
【0027】(3) 置換基R1 、R2 、R3 およびR
4 のうちいずれか2つの置換基が低級アシルオキシ基で
あり、その他の置換基が水酸基である、式(II)で表わ
されるスピロ化合物。
4 のうちいずれか2つの置換基が低級アシルオキシ基で
あり、その他の置換基が水酸基である、式(II)で表わ
されるスピロ化合物。
【0028】(4) 置換基R1 、R2 、R3 およびR
4 のうちいずれか3つの置換基が低級アシルオキシ基で
あり、その他の置換基が水酸基である、式(II)で表わ
されるスピロ化合物。
4 のうちいずれか3つの置換基が低級アシルオキシ基で
あり、その他の置換基が水酸基である、式(II)で表わ
されるスピロ化合物。
【0029】(5) 置換基R1 、R2 、R3 およびR
4 のすべてが低級アシルオキシ基である、式(II)で表
わされるスピロ化合物。
4 のすべてが低級アシルオキシ基である、式(II)で表
わされるスピロ化合物。
【0030】以下に、式(I)中、nは1を意味する場
合における本発明のスピロ化合物、式(III)の具体例
を挙げる。
合における本発明のスピロ化合物、式(III)の具体例
を挙げる。
【0031】
【化8】
【0032】(6) 置換基R1 、R2 、R3 、R4 お
よびR5 のすべてが水酸基である、式(III)で表わさ
れるスピロ化合物。
よびR5 のすべてが水酸基である、式(III)で表わさ
れるスピロ化合物。
【0033】(7) 置換基R1 、R2 、R3 、R4 お
よびR5 のうちいずれか1つの置換基が低級アシルオキ
シ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
よびR5 のうちいずれか1つの置換基が低級アシルオキ
シ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
【0034】(8) 置換基R1 、R2 、R3 、R4 お
よびR5 のうちいずれか2つの置換基が低級アシルオキ
シ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
よびR5 のうちいずれか2つの置換基が低級アシルオキ
シ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
【0035】(9) 置換基R1 、R2 、R3 、R4 お
よびR5 のうちいずれか3つの置換基が低級アシルオキ
シ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
よびR5 のうちいずれか3つの置換基が低級アシルオキ
シ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
【0036】(10) 置換基R1 、R2 、R3 、R4
およびR5 のうちいずれか4つの置換基が低級アシルオ
キシ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
およびR5 のうちいずれか4つの置換基が低級アシルオ
キシ基であり、その他の置換基が水酸基である、式(II
I)で表わされるスピロ化合物。
【0037】(11) 置換基R1 、R2 、R3 、R4
およびR5 のすべてが低級アシルオキシ基である、式
(III)で表わされるスピロ化合物。
およびR5 のすべてが低級アシルオキシ基である、式
(III)で表わされるスピロ化合物。
【0038】上述の具体例のうち、低級アシルオキシ基
が複数の場合は、各低級アシルオキシ基はそれぞれ同じ
であってもよく、または異なっていてもよい。
が複数の場合は、各低級アシルオキシ基はそれぞれ同じ
であってもよく、または異なっていてもよい。
【0039】以下に、式(II)における本発明のスピロ
化合物の代表例を挙げる。
化合物の代表例を挙げる。
【0040】(a) 4,6,3',4'−テトラヒドロキシ−
4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)
−ジヒドロフラン]
4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)
−ジヒドロフラン]
【0041】(b) 4−アセトキシ−6,3',4'−トリヒ
ドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
ドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
【0042】(c) 4,6−ジアセトキシ−3',4'−ジヒ
ドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
ドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
【0043】(d) 4−アセトキシ−6−イソバレリル
オキシ−3',4'−ジヒドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
オキシ−3',4'−ジヒドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
【0044】(e) 4,6,3'−トリアセトキシ−4'−ヒ
ドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
ドロキシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(3'H)−ジヒドロフラン]
【0045】(f) 4−アセトキシ−6−イソバレリル
オキシ−3'−ピバロイルオキシ−4'−ヒドロキシ−4',
5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)−
ジヒドロフラン]
オキシ−3'−ピバロイルオキシ−4'−ヒドロキシ−4',
5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)−
ジヒドロフラン]
【0046】(g) 4,6,3',4'−テトラアセトキシ−
4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)
−ジヒドロフラン]
4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'H)
−ジヒドロフラン]
【0047】(h) 4−アセトキシ−6−イソバレリル
オキシ−3'−ピバロイルオキシ−4'−プロピオニルオ
キシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),
2'(3'H)−ジヒドロフラン]
オキシ−3'−ピバロイルオキシ−4'−プロピオニルオ
キシ−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),
2'(3'H)−ジヒドロフラン]
【0048】以下に、式(III)における本発明のスピ
ロ化合物の代表例を挙げる。
ロ化合物の代表例を挙げる。
【0049】(i) 4,6,3',4',5'−ペンタヒドロキシ
−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン−2
(3H),2'(2'H)−ピラン]
−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン−2
(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0050】(j) 4−アセトキシ−6,3',4',5'−テ
トラヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
トラヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0051】(k) 4,6−ジアセトキシ−3',4',5'−
トリヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
トリヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0052】(l) 4−アセトキシ−6−ブチリルオキ
シ−3',4',5'−トリヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラ
ヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラ
ン]
シ−3',4',5'−トリヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラ
ヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラ
ン]
【0053】(m) 4,6,3'−トリアセトキシ−4',5'
−ジヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
−ジヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0054】(n) 4−アセトキシ−6−ブチリルオキ
シ−3',4'−ジヒドロキシ−5'−プロピオニルオキシ−
3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(2'H)−ピラン]
シ−3',4'−ジヒドロキシ−5'−プロピオニルオキシ−
3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3
H),2'(2'H)−ピラン]
【0055】(o) 4,6,3',4'−テトラアセトキシ−
5'−ヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
5'−ヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0056】(p) 4−アセトキシ−6−ブチリルオキ
シ−3'−ヒドロキシ−4'−プロピオニルオキシ−5'−バ
レリルオキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベ
ンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
シ−3'−ヒドロキシ−4'−プロピオニルオキシ−5'−バ
レリルオキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベ
ンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0057】(q) 4,6,3',4',5'−ペンタアセトキシ
−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン−2
(3H),2'(2'H)−ピラン]
−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン−2
(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0058】上記記載の本発明のスピロ化合物の代表例
は、本発明のスピロ化合物における一例であり、本発明
のスピロ化合物はこれらにのみ限定されない。
は、本発明のスピロ化合物における一例であり、本発明
のスピロ化合物はこれらにのみ限定されない。
【0059】本発明のスピロ化合物は、以下に示すとお
り3個ないし4個の不斉炭素(*)を有するため、種々
の光学異性体が存在するが、全ての光学異性体は本発明
の範囲に含まれ、これらの異性体は単一であってもまた
混合物であっても本発明に係る化合物に含まれる。
り3個ないし4個の不斉炭素(*)を有するため、種々
の光学異性体が存在するが、全ての光学異性体は本発明
の範囲に含まれ、これらの異性体は単一であってもまた
混合物であっても本発明に係る化合物に含まれる。
【0060】
【化9】
【0061】
【化10】
【0062】本発明のスピロ化合物は下記方法で製造す
ることができる。
ることができる。
【0063】すなわち、フロログルシノールに、五炭糖
もしくは六炭糖を反応させ(反応工程[I])、所望に
より、更にアシル化することにより、式(I)で表わさ
れるスピロ化合物を製造することができる。
もしくは六炭糖を反応させ(反応工程[I])、所望に
より、更にアシル化することにより、式(I)で表わさ
れるスピロ化合物を製造することができる。
【0064】
【化11】
【0065】[式中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR
5 はそれぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ
基であり、nは0または1を意味する。]
5 はそれぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ
基であり、nは0または1を意味する。]
【0066】反応工程[I]は溶媒中で行うことができ
る。本反応工程[I]に用いられる溶媒としては、反応
の進行を妨げなければ、特に制限はないが、例えば、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒の
1種もしくは2種以上の任意の組み合わせの混合溶媒を
挙げることができる。
る。本反応工程[I]に用いられる溶媒としては、反応
の進行を妨げなければ、特に制限はないが、例えば、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒の
1種もしくは2種以上の任意の組み合わせの混合溶媒を
挙げることができる。
【0067】反応工程[I]は、パラトルエンスルホン
酸等の有機スルホン酸、塩酸及び硫酸等の鉱酸、塩化亜
鉛及びトリフルオロ酢酸等を触媒として用いることがで
きる。
酸等の有機スルホン酸、塩酸及び硫酸等の鉱酸、塩化亜
鉛及びトリフルオロ酢酸等を触媒として用いることがで
きる。
【0068】反応工程[I]を行なうことができる温度
範囲は、通常数十度(℃)〜数百度(℃)の範囲である
が、50℃〜120℃の範囲が好ましく、60℃〜90
℃の範囲が特に好ましい。
範囲は、通常数十度(℃)〜数百度(℃)の範囲である
が、50℃〜120℃の範囲が好ましく、60℃〜90
℃の範囲が特に好ましい。
【0069】反応工程[I]における反応時間は、糖の
種類(五炭糖及び六炭糖)によって、反応時間を適宜調
節でき、具体的には、フロログルシノールに五炭糖を反
応させる場合、該反応は通常数時間〜十数時間の範囲で
行うことができる。好ましい反応時間は1時間〜10時
間の範囲であり、また、特に好ましい反応時間は2時間
〜8時間の範囲である。
種類(五炭糖及び六炭糖)によって、反応時間を適宜調
節でき、具体的には、フロログルシノールに五炭糖を反
応させる場合、該反応は通常数時間〜十数時間の範囲で
行うことができる。好ましい反応時間は1時間〜10時
間の範囲であり、また、特に好ましい反応時間は2時間
〜8時間の範囲である。
【0070】また、六炭糖を反応させる場合、該反応は
通常十数時間〜数十時間の範囲で行うことができる。好
ましい反応時間は12時間〜72時間の範囲であり、ま
た、特に好ましい反応時間は12時間〜48時間の範囲
である。
通常十数時間〜数十時間の範囲で行うことができる。好
ましい反応時間は12時間〜72時間の範囲であり、ま
た、特に好ましい反応時間は12時間〜48時間の範囲
である。
【0071】所望により、更にアシル化するには、アシ
ル化剤として、低級アシルオキシ基のアシル基に相当す
る酸、酸無水物または酸塩化物を作用させればよく、具
体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ
吉草酸、無水ピバル酸、塩化アセチル、塩化プロピオニ
ル及び塩化ブチリル等を挙げることができる。
ル化剤として、低級アシルオキシ基のアシル基に相当す
る酸、酸無水物または酸塩化物を作用させればよく、具
体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、ピバリン酸、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ
吉草酸、無水ピバル酸、塩化アセチル、塩化プロピオニ
ル及び塩化ブチリル等を挙げることができる。
【0072】アシル化する際は脱酸剤を加えることが好
ましく、具体的には、ピリジン、トリエチルアミン及び
ジメチルアニリン等を挙げることができる。
ましく、具体的には、ピリジン、トリエチルアミン及び
ジメチルアニリン等を挙げることができる。
【0073】なお、選択(部分)的に、水酸基がアシル
化された化合物を所望する場合、式(I)で表わされる
スピロ化合物の置換基のうち、アシル化を所望しない水
酸基を予め公知の保護基で保護し、最終的に該保護基を
脱離させることにより、所望のスピロ化合物を得ること
ができる。
化された化合物を所望する場合、式(I)で表わされる
スピロ化合物の置換基のうち、アシル化を所望しない水
酸基を予め公知の保護基で保護し、最終的に該保護基を
脱離させることにより、所望のスピロ化合物を得ること
ができる。
【0074】本発明のスピロ化合物を製する原料である
五炭糖は、単糖類のうちで一般式C5(H2O)5で表わされる
もので、アルドペントース及びケトペントースがある。
具体例としては、アラビノース、キシロース、リブロー
ス、キシルロース、リボース及びリキソース等を挙げる
ことができ、それらの中では、アルドペントースである
アラビノース、キシロース、リボース及びリキソースが
特に好ましい。
五炭糖は、単糖類のうちで一般式C5(H2O)5で表わされる
もので、アルドペントース及びケトペントースがある。
具体例としては、アラビノース、キシロース、リブロー
ス、キシルロース、リボース及びリキソース等を挙げる
ことができ、それらの中では、アルドペントースである
アラビノース、キシロース、リボース及びリキソースが
特に好ましい。
【0075】また、本発明のスピロ化合物を製する原料
である六炭糖は、単糖類のうちで一般式C6(H2O)6で表わ
されるもので、アルドヘキソース及びケトヘキソースが
ある。具体例としては、マンノース、グルコース、ガラ
クトース、フルクトース、タガトース及びソルボース等
を挙げることができ、それらの中では、アルドヘキソー
スであるマンノース、グルコース及びガラクトースが特
に好ましい。
である六炭糖は、単糖類のうちで一般式C6(H2O)6で表わ
されるもので、アルドヘキソース及びケトヘキソースが
ある。具体例としては、マンノース、グルコース、ガラ
クトース、フルクトース、タガトース及びソルボース等
を挙げることができ、それらの中では、アルドヘキソー
スであるマンノース、グルコース及びガラクトースが特
に好ましい。
【0076】五炭糖及び六炭糖等の糖類は、D体及びL
体の2種類の異性体が存在するが、いずれも本発明のス
ピロ化合物を製する際の原料として用いることができ
る。
体の2種類の異性体が存在するが、いずれも本発明のス
ピロ化合物を製する際の原料として用いることができ
る。
【0077】本発明のスピロ化合物は、チロシナーゼ阻
害作用を有し、メラニンの生成を抑制するので、メラニ
ンの生成抑制を作用機作とする化粧品、医薬品、食品添
加物及び飼料等の分野で利用することができる。
害作用を有し、メラニンの生成を抑制するので、メラニ
ンの生成抑制を作用機作とする化粧品、医薬品、食品添
加物及び飼料等の分野で利用することができる。
【0078】従って、本発明のスピロ化合物は、チロシ
ナーゼ阻害剤、すなわち、化粧料、特に好ましくは美白
化粧料として、メラノーマ等の黒色腫瘍に対する抗癌剤
として、また、食品の黒化防止剤、特に魚介類、青果物
等の生鮮食料品の黒化防止剤等として利用することがで
きる。
ナーゼ阻害剤、すなわち、化粧料、特に好ましくは美白
化粧料として、メラノーマ等の黒色腫瘍に対する抗癌剤
として、また、食品の黒化防止剤、特に魚介類、青果物
等の生鮮食料品の黒化防止剤等として利用することがで
きる。
【0079】本発明のチロシナーゼ阻害剤を化粧料、特
に美白化粧料として利用する場合、適用方法としては、
皮膚に塗布することが一般的であるが、その他の適用方
法としては、経口投与等の全身投与等の方法も可能であ
る。
に美白化粧料として利用する場合、適用方法としては、
皮膚に塗布することが一般的であるが、その他の適用方
法としては、経口投与等の全身投与等の方法も可能であ
る。
【0080】該化粧料として用いる場合の剤型は、軟膏
剤、クリーム、乳液、リニメント剤及びローション剤等
を挙げることができる。
剤、クリーム、乳液、リニメント剤及びローション剤等
を挙げることができる。
【0081】これら化粧料は、本発明のスピロ化合物
に、水性成分、粉末成分、保湿剤、界面活性剤、防腐
剤、増粘剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤及び香料等の
一般に用いられる各種成分を適宜配合して、公知の製剤
技術を用いて製造することができるが、これら各種成分
は、本発明の効果を損なわない程度の量的、質的範囲内
で用いることができる。
に、水性成分、粉末成分、保湿剤、界面活性剤、防腐
剤、増粘剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤及び香料等の
一般に用いられる各種成分を適宜配合して、公知の製剤
技術を用いて製造することができるが、これら各種成分
は、本発明の効果を損なわない程度の量的、質的範囲内
で用いることができる。
【0082】本発明の化粧料、特に美白化粧料の適用量
及び適用方法は、本発明のスピロ化合物を化粧料中に、
0.0002〜5%(W/W)、好ましくは、0.005
〜1%(W/W)含有するように調製し、顔、首、腕及び
手等のシミ、ソバカス等のできやすい部位もしくは患
部、また日焼けのしやすい部位もしくは日焼けした部位
に1日1回ないし数回、適当量を塗布すればよい。
及び適用方法は、本発明のスピロ化合物を化粧料中に、
0.0002〜5%(W/W)、好ましくは、0.005
〜1%(W/W)含有するように調製し、顔、首、腕及び
手等のシミ、ソバカス等のできやすい部位もしくは患
部、また日焼けのしやすい部位もしくは日焼けした部位
に1日1回ないし数回、適当量を塗布すればよい。
【0083】また、本発明の食品の黒化防止剤の適用量
及び適用方法は、本発明のスピロ化合物を黒化防止剤中
に、0.0002〜5%(W/W)、好ましくは、0.0
05〜1%(W/W)含有するように水性溶剤を調製し、
食品が魚介類の場合には、飼料に適当量配合して摂取さ
せるか、あるいは魚介類に適当量を注射、噴霧、塗布、
浸漬等すればよく、食品が青果物の場合には、適当量を
噴霧、塗布、浸漬等すればよい。
及び適用方法は、本発明のスピロ化合物を黒化防止剤中
に、0.0002〜5%(W/W)、好ましくは、0.0
05〜1%(W/W)含有するように水性溶剤を調製し、
食品が魚介類の場合には、飼料に適当量配合して摂取さ
せるか、あるいは魚介類に適当量を注射、噴霧、塗布、
浸漬等すればよく、食品が青果物の場合には、適当量を
噴霧、塗布、浸漬等すればよい。
【0084】
【発明の効果】本発明にかかるスピロ化合物は、チロシ
ナーゼ阻害作用を有することから、この阻害作用に基づ
く種々の用途に有用である。具体的には、化粧料、特に
美白化粧料、黒色腫瘍に対する抗癌剤、食品の黒化防止
剤、特に生鮮食料品等の食品の黒化防止剤等として大変
有用である。
ナーゼ阻害作用を有することから、この阻害作用に基づ
く種々の用途に有用である。具体的には、化粧料、特に
美白化粧料、黒色腫瘍に対する抗癌剤、食品の黒化防止
剤、特に生鮮食料品等の食品の黒化防止剤等として大変
有用である。
【0085】以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明
を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
べきものではない。
を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
べきものではない。
【0086】
【0087】実施例1 4,6,3',4',5'−ペンタヒドロキ
シ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン
−2(3H),2'(2'H)−ピラン](フラクションA)
シ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン
−2(3H),2'(2'H)−ピラン](フラクションA)
【0088】フロログルシノール 5g、D−グルコー
ス 5g及びパラトルエンスルホン酸 300mgをジ
メチルスルホキシド 10mlに加え、80℃にて16
時間、反応を実施した。この反応液をシリカゲル及びセ
ファデックスLH20クロマトグラフィーにて精製し、
フラクションA及びフラクションBをそれぞれ微量の微
黄色粉末 100mgを得た。得られたフラクションA
の物性は以下の通りであった。
ス 5g及びパラトルエンスルホン酸 300mgをジ
メチルスルホキシド 10mlに加え、80℃にて16
時間、反応を実施した。この反応液をシリカゲル及びセ
ファデックスLH20クロマトグラフィーにて精製し、
フラクションA及びフラクションBをそれぞれ微量の微
黄色粉末 100mgを得た。得られたフラクションA
の物性は以下の通りであった。
【0089】[α]D 24 -157(C 1.64,MeOH) mp 148.5〜151.5℃1 H−NMR(CD3 OD): 2.88(1H,d)、 3.35(1H,d)、 3.66(1H,d)、 3.86〜3.95(3H,
m)、 4.06(1H,d)、 5.88(1H,s)、 5.90(1H,s)
m)、 4.06(1H,d)、 5.88(1H,s)、 5.90(1H,s)
【0090】実施例2 4,6,3',4',5'−ペンタアセトキ
シ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン
−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
シ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ[ベンゾフラン
−2(3H),2'(2'H)−ピラン]
【0091】実施例1にて調製した、4,6,3',4',5'−ペ
ンタヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン](フラクシ
ョンA)の粉末 55mgにピリジン 1.5mlと無
水酢酸 1mlを加えて、48時間室温にて放置し、反
応液を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮乾固し、
メタノール−エタノール混液により結晶化を行い、標記
の無色プリズム状化合物 68mgを得た。得られた化
合物の物性は以下の通りであった。
ンタヒドロキシ−3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ
[ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン](フラクシ
ョンA)の粉末 55mgにピリジン 1.5mlと無
水酢酸 1mlを加えて、48時間室温にて放置し、反
応液を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水して濃縮乾固し、
メタノール−エタノール混液により結晶化を行い、標記
の無色プリズム状化合物 68mgを得た。得られた化
合物の物性は以下の通りであった。
【0092】mp 167.5〜168.5℃1 H−NMR(CDCl3 ): 1.97(3H,s)、 2.00(3H,s)、 2.16(3H,s)、 2.23(3H,s)、 2.
26(3H,s)、 3.05(1H,d)、 3.11(1H,d)、 3.79(1H,dd)、 4.24(1H,d)、
5.42(1H,m)、 5.46(1H,dd)、 5.57(1H,d)、 6.49(1H,d)、 6.55(1H,d)
26(3H,s)、 3.05(1H,d)、 3.11(1H,d)、 3.79(1H,dd)、 4.24(1H,d)、
5.42(1H,m)、 5.46(1H,dd)、 5.57(1H,d)、 6.49(1H,d)、 6.55(1H,d)
【0093】実施例3 フラクションBアシル化物
【0094】実施例2と同様の操作を行い、フラクショ
ンBのアシル化物の微量の白色粉末を得た。得られた化
合物の物性は以下の通りであり、該化合物は実施例2で
得られた化合物のジアステレオマーと推定された。
ンBのアシル化物の微量の白色粉末を得た。得られた化
合物の物性は以下の通りであり、該化合物は実施例2で
得られた化合物のジアステレオマーと推定された。
【0095】1H−NMR(CDCl3 ): 2.08(3H,s)、 2.16(3H,s)、 2.17(3H,s)、 2.26(3H,s)、 2.
27(3H,s)、 3.09(1H,d)、 3.23(1H,d)、 4.21(1H,dd)、 4.37(1H,m)、
5.02(1H,d)、 5.44(1H,dd)、 6.50(1H,d)、 6.55(1H,d)
27(3H,s)、 3.09(1H,d)、 3.23(1H,d)、 4.21(1H,dd)、 4.37(1H,m)、
5.02(1H,d)、 5.44(1H,dd)、 6.50(1H,d)、 6.55(1H,d)
【0096】実施例4 4,6,3',4'−テトラアセトキシ
−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'
H)ジヒドロフラン]
−4',5'−ジヒドロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),2'(3'
H)ジヒドロフラン]
【0097】フロログルシノール5g、D−キシロース
5g及びパラトルエンスルホン酸270mgをなす型フ
ラスコにとり、ジメチルスルホキシド10mlを加え、
80℃にて6時間反応を実施した。得られた反応液を冷
却した後、シリカゲル及びセファデックスLH20クロ
マトグラフィーにて精製して、目的化合物を含む分画を
得た。この分画にピリジン5ml、無水酢酸3mlを加
え、24時間室温にて放置し、アセチル化を行った。ア
セチル化分画を氷水に注ぎ、クロロホルム抽出した後、
有機層を濃縮した。得られたあめ状物質をセファデック
ス及びシリカゲルカラムクロマログラフィーにて精製し
て、微量の標記化合物を得た。得られた化合物の化学的
性質は以下の通りであった。
5g及びパラトルエンスルホン酸270mgをなす型フ
ラスコにとり、ジメチルスルホキシド10mlを加え、
80℃にて6時間反応を実施した。得られた反応液を冷
却した後、シリカゲル及びセファデックスLH20クロ
マトグラフィーにて精製して、目的化合物を含む分画を
得た。この分画にピリジン5ml、無水酢酸3mlを加
え、24時間室温にて放置し、アセチル化を行った。ア
セチル化分画を氷水に注ぎ、クロロホルム抽出した後、
有機層を濃縮した。得られたあめ状物質をセファデック
ス及びシリカゲルカラムクロマログラフィーにて精製し
て、微量の標記化合物を得た。得られた化合物の化学的
性質は以下の通りであった。
【0098】mp 88.5〜91.5℃1 H−NMR(CDCl3 ): 2.24(6H,s)、 2.25(3H,s)、 2.26(3H,s)、 3.04(1H,d)、 3.
56(1H,d)、 3.72(1H,dd)、 3.82(1H,s)、 3.84(1H,d)、 4.98(1H,d)、
6.44(1H,d)、 6.48(1H,d)
56(1H,d)、 3.72(1H,dd)、 3.82(1H,s)、 3.84(1H,d)、 4.98(1H,d)、
6.44(1H,d)、 6.48(1H,d)
【0099】
【0100】
試験例1 比色法によるチロシナーゼ阻害
【0101】M/15 リン酸緩衝液(pH6.8)で
所定の最終濃度になるように調製した検体溶液(実施例
1で得た化合物(以下、化合物X)、実施例2で得た化
合物(以下、化合物Y)及びアルブチン)0.2ml
に、該リン酸緩衝液で0.25mg/mlになるように
調製したマッシュルーム由来チロシナーゼ溶液0.2m
lを加え、37℃で10分間インキュベートした。次
に、該リン酸緩衝液で0.3mg/mlになるように調
製したドーパ溶液0.2mlを加えて、最終反応液を
0.6mlとした。最終反応液をさらに1分間インキュ
ベートした後、ドーパキノンの特異吸収である475n
mの吸光度を分光光度計(Ubest−50、日本分光
株式会社製)で測定した。チロシナーゼ阻害率を以下の
式により算出した。
所定の最終濃度になるように調製した検体溶液(実施例
1で得た化合物(以下、化合物X)、実施例2で得た化
合物(以下、化合物Y)及びアルブチン)0.2ml
に、該リン酸緩衝液で0.25mg/mlになるように
調製したマッシュルーム由来チロシナーゼ溶液0.2m
lを加え、37℃で10分間インキュベートした。次
に、該リン酸緩衝液で0.3mg/mlになるように調
製したドーパ溶液0.2mlを加えて、最終反応液を
0.6mlとした。最終反応液をさらに1分間インキュ
ベートした後、ドーパキノンの特異吸収である475n
mの吸光度を分光光度計(Ubest−50、日本分光
株式会社製)で測定した。チロシナーゼ阻害率を以下の
式により算出した。
【0102】チロシナーゼ阻害率(%)=((A−B)
/A)×100 A:検体無添加時の吸光度、B:検体添加時の吸光度
/A)×100 A:検体無添加時の吸光度、B:検体添加時の吸光度
【0103】
【表1】
【0104】表1から明らかなように、化合物X及び化
合物Yは、アルブチンと同程度にチロシナーゼ反応を阻
害した。
合物Yは、アルブチンと同程度にチロシナーゼ反応を阻
害した。
【0105】試験例2 酸素電極法によるチロシナーゼ
阻害
阻害
【0106】酸素電極反応層(オリエンタル電気製)
に、M/15 リン酸緩衝液(pH6.8)1ml、該
リン酸緩衝液で約2000単位/mlの濃度になるよう
に調製したマッシュルーム由来チロシナーゼ液20μl
及び該リン酸緩衝液で所定の最終濃度になるように調製
した検体溶液(化合物X)10μlを加えた。更に、該
リン酸緩衝液で1mg/mlの濃度になるように調製し
たL−ドーパ溶液60μlを加えて、5分間反応させ
た。反応終了後、試料溶液の酸素消費量を求め、次式に
より阻害率を算出した。
に、M/15 リン酸緩衝液(pH6.8)1ml、該
リン酸緩衝液で約2000単位/mlの濃度になるよう
に調製したマッシュルーム由来チロシナーゼ液20μl
及び該リン酸緩衝液で所定の最終濃度になるように調製
した検体溶液(化合物X)10μlを加えた。更に、該
リン酸緩衝液で1mg/mlの濃度になるように調製し
たL−ドーパ溶液60μlを加えて、5分間反応させ
た。反応終了後、試料溶液の酸素消費量を求め、次式に
より阻害率を算出した。
【0107】チロシナーゼ阻害率(%)=((C−D)
/C)×100 C:検体無添加時の酸素消費量、D:検体添加時の酸素
消費量
/C)×100 C:検体無添加時の酸素消費量、D:検体添加時の酸素
消費量
【0108】
【表2】
【0109】表2から明らかなように、化合物Xはチロ
シナーゼによる反応を濃度依存的に阻害した。
シナーゼによる反応を濃度依存的に阻害した。
【0110】試験例3 マウスメラノーマB−16細胞
によるメラニン生成抑制
によるメラニン生成抑制
【0111】直径60mmシャーレに、マウスメラノー
マB−16細胞を1×105(ディシュ当たり)植え込
み、イーグルMEM培地5ml(10%FBSを含む)
中で37℃、24時間インキュベートした。次いで、検
体(化合物X及び化合物Y)を含む溶液40μl(検体
の最終濃度が、0.01mM、0.1mM、1.0m
M)を同培地5ml中に加え、添加から2日後に細胞を
回収した。細胞数測定後、遠心分離して得られたペレッ
トに、5%トリクロル酢酸2mlを加えた。さらに、エ
ーテル処理により、得られた沈殿に0.85N水酸化ナ
トリウム1mlを加え、100℃で30分間加熱し、4
00nmにおける吸光度からメラニン生成量を算出し
た。検体無添加時のメラニン量と比較して、メラニン生
成抑制率を算出した。
マB−16細胞を1×105(ディシュ当たり)植え込
み、イーグルMEM培地5ml(10%FBSを含む)
中で37℃、24時間インキュベートした。次いで、検
体(化合物X及び化合物Y)を含む溶液40μl(検体
の最終濃度が、0.01mM、0.1mM、1.0m
M)を同培地5ml中に加え、添加から2日後に細胞を
回収した。細胞数測定後、遠心分離して得られたペレッ
トに、5%トリクロル酢酸2mlを加えた。さらに、エ
ーテル処理により、得られた沈殿に0.85N水酸化ナ
トリウム1mlを加え、100℃で30分間加熱し、4
00nmにおける吸光度からメラニン生成量を算出し
た。検体無添加時のメラニン量と比較して、メラニン生
成抑制率を算出した。
【0112】
【表3】
【0113】表3から明らかなように、化合物X及び化
合物Yはメラニン生成を強く抑制した。
合物Yはメラニン生成を強く抑制した。
【0114】
【処方例】
【0115】処方例1 軟膏剤 次の処方に従って、常法により軟膏剤を製した。
【0116】 白色ワセリン 25.0g ステアリルアルコール 25.0g プロピレングリコール 11.5g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g 4,6,3',4',5'−ペンタヒドロキシ −3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ [ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン] 0.05g パラオキシ安息香酸メチル 0.025g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 精製水 全量100g
【0117】処方例2 ローション剤 次の処方に従って、常法によりローション剤を製した。
【0118】 ステアリルアルコール 3.0g 軽質流動パラフィン 24.5g ラウリル硫酸ナトリウム 1.5g プロピレングリコール 4,6,3',4',5'−ペンタヒドロキシ −3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ [ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン] 0.05g パラオキシ安息香酸メチル 0.025g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 精製水 全量100g
【0119】処方例3 黒化防止剤 次の処方に従って、常法により黒化防止剤を製した。
【0120】 L−アスコルビン酸 1.0g L−アスコルビン酸ナトリウム 4.5g 乳糖 14.0g 4,6,3',4',5'−ペンタヒドロキシ −3',4',5',6'−テトラヒドロスピロ [ベンゾフラン−2(3H),2'(2'H)−ピラン] 0.05g ソルビトール 1.5g ミョウバン 1.3g 精製水で全量を100mlに調整した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 7/48 31/34 9454−4C 31/35 ADA 9454−4C C12N 9/99
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物。 - 【請求項2】 式(I)中、R1 、R2 、R3 および
R4 は水酸基であり、nは0である請求項1記載のスピ
ロ化合物。 - 【請求項3】 式(I)中、R1 、R2 、R3 および
R4 はアセトキシ基であり、nは0である請求項1記載
のスピロ化合物。 - 【請求項4】 式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4
およびR5 は水酸基であり、nは1である請求項1記載
のスピロ化合物。 - 【請求項5】 式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4
およびR5 はアセトキシ基であり、nは1である請求項
1記載のスピロ化合物。 - 【請求項6】 フロログルシノールに、五炭糖もしく
は六炭糖を反応させることを特徴とする式(I) 【化2】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 は水
酸基であり、nは0または1を意味する。]で表わされ
るスピロ化合物の製法。 - 【請求項7】 フロログルシノールに、五炭糖もしく
は六炭糖を反応させ、次いで所望によりアシル化するこ
とを特徴とする式(I) 【化3】 [式(I)中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して、水酸基または低級アシルオキシ基であ
り、nは0または1を意味する。]で表わされるスピロ
化合物の製法。 - 【請求項8】 請求項1記載のスピロ化合物を含有す
ることを特徴とするチロシナーゼ阻害剤。 - 【請求項9】 請求項1記載のスピロ化合物を含有す
ることを特徴とする化粧料。 - 【請求項10】 請求項1記載のスピロ化合物を含有す
ることを特徴とする美白化粧料。 - 【請求項11】 請求項1記載のスピロ化合物を含有す
ることを特徴とする食品の黒化防止剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28644693A JP3331028B2 (ja) | 1993-11-16 | 1993-11-16 | スピロ化合物及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28644693A JP3331028B2 (ja) | 1993-11-16 | 1993-11-16 | スピロ化合物及びその製法 |
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1993
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