JPH07118257A - アルドースレダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アルドースレダクターゼ阻害剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 の化合物又はその塩を含有する。 【効果】 高いアルドースレダクターゼ阻害活性を有
し、毒性もなく安全性の高い糖尿病性合併症の予防、治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、緑茶に含まれている特
定化合物又は緑茶に含まれている特定化合物の酸化生成
物を有効成分として含有するアルドースレダクターゼ阻
害剤に関する。本発明によるアルドースレダクターゼ阻
害剤は、各種の糖尿病性合併症、例えば、糖尿病性白内
障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎疾患、糖尿病性網膜症
又は糖尿病性角膜症の予防及び治療薬として有効であ
る。

【０００２】

【従来の技術】生体内のグルコースは、正常時には大部
分がヘキソキナーゼの作用によりグルコース−６−リン
酸に変換されて解糖系で代謝され、重要なエネルギー源
となっている。しかし糖尿病のような高血糖状態では、
グルコースがソルビトールを介してフラクトースに代謝
されるポリオール代謝系が亢進されることによりソルビ
トールの異常蓄積が助長される。このソルビトールは極
性が高いために細胞外への移行が少なく、細胞内に蓄積
されて細胞内の浸透圧が高まり、組織障害を起こすと考
えられている。そこで、ポリオール代謝系でグルコース
をソルビトールに変換する酵素であるアルドースレダク
ターゼ（アルドース還元酵素）を阻害することにより糖
尿病性合併症の予防及び治療が可能である。

【０００３】従来、アルドースレダクターゼ阻害剤とし
ては、ヒダントイン誘導体（特開昭５３−５３６５３号
公報参照）やチアゾリン誘導体（特開昭５７−２８０７
３号公報参照）など多くの化合物が知られている。ま
た、全合成による既存薬としては、チオキソチアゾリジ
ン酢酸誘導体（キネダック錠：小野薬品工業）が市販さ
れている。更に、緑茶の含有成分である（−）−エピカ
テキンについてもアルドースレダクターゼ阻害作用が知
られていた（特開平３−２３２８５１号公報参照）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】以上のように、従来か
ら多数のアルドースレダクターゼ阻害剤が存在したが、
それらの阻害効果は必ずしも充分ではなく糖尿病性合併
症の治療・予防薬としては効果が必ずしも満足できるも
のではなかった。従って、活性が高く、安全性も高いア
ルドースレダクターゼ阻害剤の開発が望まれていた。

【０００５】本発明者は、緑茶の含有成分であるエピカ
テキンガレートやエピガロカテキンガレートが、高いア
ルドースレダクターゼ阻害活性を有することを見出し
た。これらのエピカテキンガレートやエピガロカテキン
ガレートについては、発癌プロモーション抑制作用〔Ph
ytotherapy Res 1 44-46 (1987); Jpn. J. Cancer Res8
0 503-505 (1989）〕、血液コレステロール低下作用
〔J. Nutr. Sci. Vitaminol. 32 613 (1986)；栄食誌、
39 495 (1986) 〕、アンジオテンシンＩ変換酵素阻害作
用（栄食誌、39 495 (1986) 〕、あるいは突然変異抑制
作用〔Chem. Pharm.Bull. 32 3755-3758 (1984)〕が報
告されていたが、アルドースレダクターゼ阻害活性を有
することは従来知られていなかった。更に、本発明者
は、緑茶の含有成分であるカテキン及びエピカテキンの
酸化生成物にも、高いアルドースレダクターゼ阻害活性
があることを見出した。これらの酸化生成物がアルドー
スレダクターゼ阻害活性を有することも従来は知られて
いなかった。

【０００６】従って、本発明の目的は、毒性がなく安全
性も高い緑茶含有成分であるエピカテキンガレート若し
くはエピガロカテキンガレート、又はカテキン若しくは
エピカテキンの酸化生成物を有効成分として含む、アル
ドースレダクターゼ阻害剤を提供し、糖尿病性合併症の
治療・予防に有効な手段を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：

【化２】 で表される化合物を含有することを特徴とする、アルド
ースレダクターゼ阻害剤に関する。

【０００８】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤の
有効成分である、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に
は、以下の４種類の化合物が含まれる。 （１）５，７−ジヒドロキシ−２−（３’，４’−ジヒ
ドロキシフェニル）−３−ガロイルオキシ−クロマン
〔以下、本発明化合物（１）と称することがある〕、
（２）５，７−ジヒドロキシ−３−ガロイルオキシ−２
−（３’，４’，５’−トリヒドロキシフェニル）−ク
ロマン〔以下、本発明化合物（２）と称することがあ
る〕、（３）３−（２，４ａ，１０，１０ａ−テトラヒ
ドロ−７，９−ジヒドロ−２−オキソピラノ〔３，２−
ｂ〕〔１〕ベンゾピラン−４−イル）−プロペン酸〔以
下、本発明化合物（３）と称することがある〕、（４）
２，４’，５’，１２−テトラヒドロキシ−９，１０−
ベンゾ−７−オキサトリシクロ〔６．２．２．０^1,6 〕
ドデカ−２，５，９−トリエン−４−オン〔以下、本発
明化合物（４）と称することがある〕。前記本発明化合
物（１）〜（４）は、それぞれラセミ体であるか、純粋
な光学異性体であることができる。

【０００９】前記本発明化合物（１）〜（４）の薬学的
に許容することのできる塩は無毒性の塩であり、例え
ば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム）又
はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウ
ム）の塩を挙げることができる。

【００１０】前記本発明化合物（１）〜（４）は、各種
植物（特に緑茶の葉）から抽出したり、天然抽出物を化
学処理したり、あるいは化学合成によって調製すること
ができる。本発明化合物（１）〔すなわち、エピカテキ
ンガレート〕及び本発明化合物（２）〔すなわち、エピ
ガロカテキンガレート〕は、例えば、緑茶から抽出する
のが好ましい。具体的には、緑茶の葉を低級アルコール
（例えば、メタノール又はエタノール）溶媒で抽出し、
抽出液から溶媒を（例えば、減圧下で）留去し、続いて
水を加え、有機酸エステル（例えば、酢酸エチル）で抽
出する。得られた有機酸エステル層を分液し、溶媒を
（例えば、減圧下で）留去し、適当な精製手段、例え
ば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ファデック
スＬＨ−２０を用いたカラムクロマトグラフィー、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー、薄層分取クロマトグ
ラフィー、又は高速液体クロマトグラフィーにより単離
精製して、目的のエピカテキンガレート、特には（−）
−エピカテキンガレート、又はエピガロカテキンガレー
ト、特には（−）−エピガロカテキンガレートを得るこ
とができる。

【００１１】本発明化合物（３）及び（４）は、例え
ば、緑茶含有成分のカテキン又はエピカテキンを公知の
方法で酸化して調製するのが好ましい（油化学第３９巻
第１１号第９６７頁，１９９０年；Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．第５４巻第２号第５６７頁，１９９０
年；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ２３６１頁，
１９９２年参照）。具体的には、カテキン〔例えば、
（＋）−カテキン〕又はエピカテキン〔例えば、（−）
−エピカテキン〕を、それぞれ、好ましくは酸素を飽和
させた有機溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、メタノール又はエタノール）に
溶解し、ラジカル開始剤、例えば、有機過酸化物（例え
ば、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル又はジイソプ
ロピルペルオキシジカーボネート）、アゾ化合物（例え
ば、アゾビスイソブチロニトリル）又はレドックス開始
剤（例えば、過酸化水素水−第一鉄塩、過硫酸塩−第一
鉄塩又はクメンヒドロペルオキシド−第一鉄塩）を添加
し、可視光線又は紫外線（例えば、蛍光灯）の照射下で
１０〜６０℃（好ましくは３０〜４０℃）で酸化反応さ
せて調製することができる。出発材料として純粋な光学
異性体を用いると、キラリティーを維持したままで所望
の生成物を得ることができる。

【００１２】なお、出発材料として（＋）−カテキン又
は（−）−エピカテキンを用い、前記の酸化工程をアル
コール系溶媒不在下で実施すると、本発明化合物（３）
を得ることができ、出発材料として（＋）−カテキンを
用い、前記の酸化工程をアルコール系溶媒存在下で実施
すると、本発明化合物（４）を得ることができる。

【００１３】前記の本発明化合物（１）〜（４）は、高
いアルドースレダクターゼ阻害活性を示すだけでなく、
緑茶に含まれる成分であるか、又はその酸化生成物であ
るので、投与しても毒性がなく、安全である。本発明の
アルドースレダクターゼ阻害剤は、糖尿病性合併症の治
療・予防に使用することができ、経口的又は非経口的に
投与することができる。経口投与には舌下投与が含ま
れ、非経口投与には、皮下、静脈、筋注、直腸又は肺投
与などが含まれる。

【００１４】本発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、
分散剤、注射剤、舌下錠、細粒剤、外用剤、軟膏剤、座
剤又はテープ剤などの各種剤型で用いることができる。
これらの各製剤は、それぞれ、必要により公知の担体
（例えば、結合剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、
着色剤、希釈剤、乳化剤、懸濁化剤、又は充填剤）を用
いて、常法によって調製することができる。担体として
は、例えば、顆粒剤にトウモロコシデンプン、錠剤に結
晶セルロース、カプセル剤に無水ケイ酸、又は、注射剤
にブドウ糖液などを用いることができる。本発明による
アルドースレダクターゼ阻害剤は、有効成分である前記
の本発明化合物（１）〜（４）のいずれかの少なくとも
１種を５〜１００重量％、好ましくは２５〜１００重量
％の量で含有する。投与量は、投与対象、投与ルート及
び／又は症状などによっても異なるが、通常０．１〜２
００ｍｇ／ｋｇ／日であり、これを１日１〜５回に分け
て投与することができる。

【００１５】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。調製例１：３−（２，４ａ，１０，１０ａ−テトラヒド
ロ−７，９−ジヒドロ−２−オキソピラノ〔３，２−
ｂ〕〔１〕ベンゾピラン−４−イル）−プロペン酸〔４
ａＲ−〔４（Ｅ），４ａα，１０ａβ〕〕の合成 （＋）−カテキン（シグマ化学社製）５０．０ｍｇとア
ゾビスイソブチロニトリル（ラジカル反応開始剤：関東
化学社製）５６．６ｍｇとを、予め酸素を飽和させた酢
酸エチルに溶解させ、全体を１００ｍｌとした。この溶
液を１０００ｍｌ共栓付き三角フラスコに入れ、蛍光灯
（１５Ｗ×４本）の照射により、４０℃で２０日間酸化
した。この溶液を前記三角フラスコ２０本分集め、減圧
下にて溶媒を留去した後、セファデックスＬＨ−２０
（ファルマシア社製）を固定相とし、水／アセトニトリ
ル／メタノール／酢酸（８０：１８：２：１）（ｖ／
ｖ）を移動相とするカラムクロマトグラフィーにより分
画した。こうして下記構造式（１１）の標記化合物４
６．６ｍｇを得た。

【００１６】

【化３】

【００１７】性状：淡黄色の粉末 融点：１９２．０〜１９２．３℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３６０〜３１８０，２６９０
〜２６００，１７２０，１６９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（重ＤＭＳＯ：３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２，１０．８Ｈ
ｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２，５．９Ｈ
ｚ），４．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．
６，５．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
６，１．６Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１Ｈｚ）

【００１８】調製例２：３−（２，４ａ，１０，１０ａ
−テトラヒドロ−７，９−ジヒドロ−２−オキソピラノ
〔３，２−ｂ〕〔１〕ベンゾピラン−４−イル）−２−
プロペン酸〔４ａＲ−〔４（Ｅ），４ａα，１０ａ
α〕〕の合成 （−）−エピカテキン（シグマ化学社製）５０．０ｍｇ
とアゾビスイソブチロニトリル（関東化学社製）５６．
６ｍｇとを、予め酸素を飽和させた酢酸エチルに溶解
し、全体を１００ｍｌとした。この溶液を、１０００ｍ
ｌ共栓付き三角フラスコに入れ、蛍光灯（１５Ｗ×４
本）の照射により、４０℃で１０日間酸化した。この溶
液を前記フラスコ２０本分集め、減圧下にて溶媒を留去
した後、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社
製）を固定相とし、水／アセトニトリル／メタノール／
酢酸（８５：１３：２：１）（ｖ／ｖ）を移動相とする
カラムクロマトグラフィーにより分画した。下記構造式
（１２）の標記化合物１０．５ｍｇを得た。

【００１９】

【化４】

【００２０】性状：淡黄色の粉末 融点：１６９．５〜１７０．１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４０〜３２１０，１７０
３，１６２９，１６０６¹ Ｈ−ＮＭＲ（重ＤＭＳＯ：３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），
４．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５，１．３
Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），５．
６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）

【００２１】調製例３：２，４’，５’，１２−テトラ
ヒドロキシ−９，１０−ベンゾ−７−オキサトリシクロ
〔６．２．２．０^1,6 〕ドデカ−２，５，９−トリエン
−４−オンの合成 （＋）−カテキン（シグマ化学社製）５０．０ｍｇとア
ゾビスイソブチロニトリル（関東化学社製）５６．６ｍ
ｇとを、予め酸素を飽和させた酢酸エチル／メタノール
（８０：２０）（ｖ／ｖ）に溶解し、全体を１００ｍｌ
とした。この溶液を１０００ｍｌ共栓付き三角フラスコ
に入れ、蛍光灯（１５Ｗ×４本）の照射により、４０℃
で２４０時間酸化した。この溶液を前記フラスコ２０本
分集め、減圧下にて溶媒を留去した後、セファデックス
ＬＨ−２０（ファルマシア社製）を固定相とし、ヘキサ
ン／エタノール（７：３）（ｖ／ｖ）とエタノールとメ
タノールとで順次展開した溶媒を移動相とするカラムク
ロマトグラフィーにより分画した。更にＯＤＳ（ＹＭＳ
Ａ−３１２：山村化学社製）を固定相とし、水／アセ
トニトリル／酢酸（９２：８：０．２）（ｖ／ｖ）を移
動相としたカラムクロマトグラフィーにより分画し、下
記構造式（１３）の標記化合物９３．３ｍｇを得た。

【００２２】

【化５】

【００２３】性状：淡黄色の粉末 融点：１３９．５℃〜（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３５１０〜２８５５，２７１
０，１７０５，１６７３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ：３００ＭＨｚ） δ（ｐｐ
ｍ）：１．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈ
ｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈ
ｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６，
１．５Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ）６．７１（１Ｈ，ｓ），
６．８０（１Ｈ，ｓ）

【００２４】調製例４：（−）−エピカテキンガレート
及び（−）−エピガロカテキンガレートの単離 緑茶の葉（５０ｇ）にメタノールを加えて抽出した。減
圧下でメタノール溶媒を留去し、残渣に水（約７００ｍ
ｌ）を加えてヘキサン（５００ｍｌ×３回）で抽出し
た。水層を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、ベンゼン溶媒でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、溶出部を
分画した後、更にトルエン／酢酸エチル（１：１）（ｖ
／ｖ）の混合溶媒で分画した。トルエン／酢酸エチル
（１：１）（ｖ／ｖ）の混合溶媒分画部を集め、更にセ
ファデックスＬＨ−２０を用いたカラムクロマトグラフ
ィーで処理し、メタノール／ヘキサン／エタノール／水
（１００：３０：２５：５）（ｖ／ｖ）の混合溶媒で分
画した。こうして下記構造式（１４）の（−）−エピカ
テキンガレート（０．５９ｇ）及び下記構造式（１５）
の（−）−エピガロカテキンガレート（１．８０ｇ）を
得た。

【００２５】

【化６】

【００２６】（−）−エピカテキンガレート： 融点：２３８℃ ＵＶ λｍａｘ（エタノール）ｎｍ（ε）：２７９（１
４，０００） ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ｃｍ^-1：３５１０〜３３０
０，１６８０，１６０５，１５３０〜１５１０，１４８
０〜１４５０，１２９０，１２５０〜１１８０，１１４
５，１０４０〜１０１０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ：１００ＭＨｚ〕 δ
（ｐｐｍ）：５．１４（１Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，
ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ），６．０５（１Ｈ，ｓ），
６．０５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，
ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ：２５．０５ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：７７．８，６９．７，２６．４，９
５．３，９６．３，９８．５，１６６．３

【００２７】

【化７】

【００２８】（−）−エピガロカテキンガレート： 融点：２２０℃ ＵＶ λｍａｘ（エタノール）ｎｍ（ε）：２７５（１
１，５００） ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ ｃｍ^-1：３３００，１６９
０，１６１０，１５４０〜１５１５，１４７５〜１４４
０，１２９０，１２４０〜１２２０，１１４５，１０４
０〜１０１０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ：１００ＭＨｚ〕 δ
（ｐｐｍ）：５．０５（１Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，
ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ），６．０３（１Ｈ，ｓ），
６．０３（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６
０（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．００（１
Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔（ＣＤ₃ ）₂ ＣＯ：２５．０５ＭＨｚ〕
δ（ｐｐｍ）：７８．０，６９．９，２６．４，９
５．５，９６．４，９８．７，１６６．７

【００２９】調製例５：アルドースレダクターゼの調製 ヒト胎盤３０ｇをＥＤＴＡ−リン酸緩衝液（１ｍＭ−Ｅ
ＤＴＡ、２ｍＭβ−メルカプトエタノール、２μｇ／ｍ
ｌアンチパイン、２μｇ／ｍｌロイペプチン、１０ｍＭ
リン酸緩衝液；ｐＨ７．４）に懸濁した後、遠心分離
（１０００ｒｐｍ；１０分間；４℃）した。上清を捨
て、１０ｍＭリン酸緩衝液６０ｍｌに懸濁し、ホモジナ
イザーで細胞を破砕した後、超遠心処理（３００００ｒ
ｐｍ；３０分間；４℃）した。上清を回収し、蒸留水で
２倍に希釈した後、４０％硫安で塩析し、遠心分離（１
００００ｒｐｍ；２０分間；４℃）した。上清を捨て、
沈殿を１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍｌに懸濁した後、１
０ｍＭリン酸緩衝液で２倍希釈し、活性測定した。

【００３０】薬理試験例：アルドースレダクターゼ阻害
活性の測定 ０．４Ｍリン酸緩衝液１００μｌ、２Ｍ硫酸アンモニウ
ム水溶液７５μｌ、０．２ｍＭ−ＮＡＤＰＨ（ニコチン
アミドアデニンジヌクレオチドフォスフェート還元型）
１００μｌ、前記調製例５で得た酵素液１２５μｌ及び
前記調製例１〜５で得た本発明化合物の１０^-4Ｍエタノ
ール液５０μｌをそれぞれ加えた。反応は、１００ｍＭ
グリセルアルデヒド５０μｌを加えることにより開始
し、２５℃で５分間、３４０ｎｍの吸光度の減少を追跡
し、そのときのｔａｎθ値を求めた。また、比較試験と
して、前記の本発明化合物に代え、阻害剤として（−）
−エピカテキン及び（＋）−カテキンを用いて同様に実
施した。阻害剤を添加した場合のｔａｎθ値をＡとし、
阻害剤を添加しなかった場合のｔａｎθ値をＢとして、
次式によって阻害率（％）を求めた。 阻害率（％）＝〔（Ｂ−Ａ）／Ｂ〕×１００ 調製例１〜５によって得られた本発明化合物及び比較用
化合物について、阻害率を調べた。その結果を以下の表
１に示す。

【００３１】

【表１】 調製例 化合物 濃度（Ｍ） 阻害率（％） １ （１１） １×１０^-4 ５７．９ １ （１１） １×１０^-5 ４０．０ １ （１１） １×１０^-6 ２５．１ ２ （１２） １×１０^-4 ２４．３ ２ （１２） １×１０^-5 ５．１ ３ （１３） １×１０^-4 ２７．５ ３ （１３） １×１０^-5 ７．０ ４ （１４） １×１０^-4 ３９．２ ４ （１４） １×１０^-5 １５．０ ４ （１５） １×１０^-4 ２０．１ ４ （１５） １×１０^-5 ６．６ − (-)-エヒ゜カテキン １×１０^-4 ６．８ − (-)-エヒ゜カテキン １×１０^-5 ０．８ − (+)-カテキン １×１０^-4 ０．８

【００３２】製剤調製例 前記調製例１で得た本発明化合物（１１）１０重量部と
乳糖４２１．０重量部及びジャガイモ澱粉５０重量部と
をよく混合し、これを流動層造粒機に入れ、ヒドロキシ
プロピルセルロース（結合剤）１８．７５重量部を５％
水溶液にして噴霧し、顆粒を得た。次いで、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム（崩壊剤）２０重量部とス
テアリン酸マグネシウム（滑沢剤）１５重量部とを添加
して混合した。得られた混合物を１錠の重量が１２５ｍ
ｇとなるようにして、加圧成形し錠剤を得た。この錠剤
に下記の処方のコーティング液を噴霧して、腸溶性錠剤
を得た。 セルロースアセテートフタレート ５．０重量部 ９５％エタノール ４７．５重量部 酢酸エチル ４７．５重量部

【００３３】

【発明の効果】本発明のアルドールレダクターゼ阻害剤
は、高いアルドースレダクターゼ阻害活性を有し、また
緑茶の含有成分であるか又はその酸化生成物であるの
で、毒性もなく安全性の高い糖尿病性合併症の予防及び
治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/35 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/365 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ａ 493/08 Ｂ (72)発明者 西郷 朋子 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 廣瀬 裕子 山梨県甲府市飯田３丁目６−38 (72)発明者 中山 充 大阪府堺市大野芝町23 大野芝宅舎４− 105

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有
   することを特徴とする、アルドースレダクターゼ阻害
   剤。