JPH07112923A

JPH07112923A - 新規育毛剤

Info

Publication number: JPH07112923A
Application number: JP28971093A
Authority: JP
Inventors: Gakuzo Tamura; 學造田村; Kunio Ando; 邦雄安藤; Tetsuo Nakamura; 徹雄中村
Original assignee: IMMUNO JAPAN KK
Current assignee: IMMUNO JAPAN KK
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1995-05-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】種々の原因で起こるヒトおよび動物の脱毛に対
し新しい治療剤を提供する。【構成】式（Ｉ）で示されるミコフェノール酸、または
式（II）で示されるミコフェノール酸誘導体を有効成分
とする育毛用医薬組成物。〔式（II）において、Ｒ^１はＨまたはＯＨ，Ｒ^２はＨま
たはＣＨ_３，Ｒ^３はＨまたはＣＯＣＨ_３を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はミコフェノール酸及びそ
の誘導体を有効成分とする新規育毛用医薬組成物及びそ
の製法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】頭部の脱毛及び禿頭は男性、特に若い男
性にとって大きな悩みの種であり、今日の育毛剤及び男
性用カツラ市場の隆盛は、男性の毛髪市場がいかに大き
な市場であるかを端的に物語っている。男性が毛髪に対
してどれほど関心をもっているかは、大学生（男性）の
意識調査によると、約４０％が何らかの意味で毛髪の状
態に関心をもっていることからも明らかである。青年層
および中年層男性の頭髪が抜け落ちる理由は、男性ホル
モンと女性ホルモンのバランス崩壊に起因すると言われ
るが、研究が進んでいないので詳細は明らかではない。
一方、病的な円形脱毛症は、ストレスに起因すると言わ
れるが、なぜ頭部の毛髪が円形に抜け落ちるのかはわか
っていない。

【０００３】イヌ及びネコなどのペットも、しばしば原
因不明のままで毛が抜け落ちることがある。このような
抜け毛は、単にペットばかりでなく飼い主にとっても深
刻な問題である。

【０００４】原因不明で毛が抜ける症状は、さしたる研
究の蓄積もないままに開発された種々雑多な薬物により
治療されている。しかし、ほとんど場合、抜け毛の原因
は不明であり、これらの育毛剤は対症療法にとどまって
いるのが現状である。既存薬剤の作用機作は、毛が抜
け落ちた皮膚の血液循環を促進する、エネルギー源を
皮膚に供給する、皮膚に軽い炎症を起こさせ。間接的
に毛根を刺激するなどで、直接に毛根に働きかけて発毛
を促すものではなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、１９６
８年以来永年にわたりミコフェノール酸及びその誘導体
について研究を重ねてきた（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ２１：６４９−６５２，１９６８、ｉｂｉｄ．２
２：１６５−１６９，１９６９、ｉｂｉｄ．２２：２９
７−３０２，１９６９、ｉｂｉｄ．２３：４０８−４１
３，１９７０）。これらの研究とは別に、ミコフェノー
ル酸はＢリンパ球が関与する抗体産生を抑制すること
（Ａ．Ｍｉｔｓｕｉ＆Ｓ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ２２：３５８．３６３−１９６
９）及びＴリンパ球が関与する同種皮膚移植の拒絶反応
において、移植片の生着期間を延長させる活性を有する
こと（大杉義征他、移植７：２５７−２５９１９７
２）なども、１９６０年代後半から１９７０年前半にか
け本発明者の共同研究者により明らかにされた。そのた
めミコフェノール酸は臓器移植における拒絶反応を抑制
する免疫抑制剤として開発が進められている。ミコフェ
ノール酸の作用機作は、フランクリンら（Ｔ．Ｊ．Ｆｒ
ａｎｋｌｉｎ＆Ｊ．Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．１１３：５１５−５２４，１９６９）によりイ
ノシン酸からグアニル酸への合成経路を阻害する点ある
ことも、すでに報告されている。

【０００６】発明者らは上記研究の副産物として、ミコ
フェノール酸を経口、腹腔内、皮下あるいは静脈内に投
与されたマウスが、対照と比べ著しく多毛になることを
見いだした。ミコフェノール酸の多毛化効果は非常に特
異的で、ミコフェノール酸を過量に投与したため成長が
障害されたマウスでも、多毛化現象だけはまったく障害
を受けない。つまり毒性により身体の大部分が成長停止
ないし体重減少に陥っても、体毛だけは逆に成長が促進
されるのである。しかもミコフェノール酸の多毛化作用
は、母化合物のみならず、有機化学的にミコフェノー
ル酸の水酸基あるいは側鎖のカルボン酸を修飾した誘導
体、さらにミコフェノール酸の側鎖が酸化され水酸基
が付加したフタレキシン（特願昭６３−１２１１８８）
及びその誘導体にも認められる。

【０００７】そもそも発毛ないし脱毛の機作は、自然科
学が発達した現在でも、明瞭でない点が多い。死体を放
置しておいても、髭だけは生前と同様に伸びてきたり、
逆にストレスにさらされると、毛髪が多量に抜け落ちる
現象はよく知られている。つまり毛髪は身体の新陳代謝
がほとんど停止した状態でも、成長を続ける強い生命力
を持っていて、必ずしも身体の成長あるいは栄養状態と
同調して成長するものではないらしい。毛髪でさらに不
思議なことは、Ｔリンパ球の活性を特異的に抑制するシ
クロスポリン及びＦＫ−５０６などの免疫抑制剤は、多
かれ少なかれ多毛化作用を示すことである。したがっ
て、Ｔリンパ球の活性を抑制するミコフェノール酸およ
びその誘導体（以後、「本化合物群」と称する）が示す
多毛化作用は、上記の免疫抑制剤と共通の機作に基づく
ことが推定される。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、動物実験
レベルで認められる本化合物群の多毛化作用を、さらに
いろいろな角度から検討した。本化合物群を経口、皮下
ないし静脈内などの経路から全身投与することは、二重
の意味で不合理である。一つは本化合物群は分子量が３
２０ダルトン内外であるから、製剤化いかんによっては
皮膚から効率よく吸収させ、発毛を支配する部位に充分
な量を到達させることができるからである。したがっ
て、外用剤としての投与経路を選んだ方が、はるかに少
ない量の薬物で安全に目的を達成することができる。さ
らに、本化合物群は、肝臓で速やかに不活性型のグルク
ロナイドに変換されるので、経口、皮下ないし静脈内な
どの経路から投与した場合に必要とされる部位に到達す
る量は非常に少ない。むしろ、外用剤として塗布し、皮
膚濃度を有効レベルに到達させれば、あとは無毒化され
て排泄されるので安全性が非常に高い。

【０００９】そこで本発明者らは、本化合物群を外用剤
として製剤化し、各種動物の皮膚に塗布し育毛作用およ
び副作用を検討した。その結果、これら化合物は外用剤
として皮膚に塗布されると、副作用もなく優れた育毛効
果を発揮することを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

【００１０】即ち、本発明は下記の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ_１は水素原子もしくは水酸基、Ｒ_２は水素も
しくはメチル基、Ｒ_３は水素原子もしくはアセチル基を
意味する。）で示されるミコフェノール酸及びその誘導
体を有効成分とする新規育毛用医薬組成物及びその製法
を提供するものである。また、本発明はその剤状が噴霧
剤エアゾル剤、液剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏
のうちの一種から選択される新規育毛用医薬組成物およ
びその製法を提供するものであり、さらに、ミコフェノ
ール酸またはその誘導体の含有量が、０．０１〜６％、
望ましくは０．０５〜１％である新規育毛用医薬組成物
およびその製法を提供するものである。

【００１１】本化合物群は、水にはほとんど溶解しない
が、遊離酸として製剤化する場合にはアルカリを加えて
ｐＨ６．０−６．８まで中和すると、数％は水に溶解す
るようになる。本化合物群はこのｐＨ範囲では非常に安
定なので、無菌ろ過をしなくても高圧蒸気滅菌をするこ
とにより、長期保存が可能な無菌溶液とすることができ
る。このようにして調製したミコフェノール酸の無菌溶
液は、遮光した容器内では室温で３年以上の長期保存に
耐える。また、本化合物群は水〜エタノール系の混合溶
媒、例えば、毛髪用剤の溶媒として選択されることが多
い２５−５０％のエタノールを含有する水によく溶ける
ので、製剤化に際し溶媒の選択に迷うことはない。エタ
ノールを含有する水に溶かした場合でも、遮光した容器
に保存することにより、本化合物群の製剤を高度に安定
に保存することができる。

【００１２】効力を確認するため、５０％エタノール含
有の精製水にミコフェノール酸を０．０５％溶解し、毛
周期が休止期に入ったウサギを用いて発毛試験を実施し
た。その結果、ミコフェノール酸投与区は対照区と比べ
発毛が４週間早く、かつ毛の密生が顕著で、強い発毛促
進効果を認めることができた。同様な発毛促進効果は、
マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、ヒトなどで認めら
れるので、本化合物群が示す発毛促進作用は、すべての
哺乳動物種を網羅する普遍的な作用である。

【００１３】本化合物群を塗布剤として製剤化するに際
しては、水、エタノール、グリセリンなどに溶解して製
剤化するが、有機溶媒及び界面活性剤を加え乳剤型のロ
ーションとすることもできる。また常法により、乳剤性
基剤を用いた油中水型のコールドクリーム、水中油型の
バニシングクリームおよび水溶性基剤を用いたマクロゴ
ール軟膏などに製剤化することができる。

【００１４】本化合物群は、単独で用いても強力な発毛
促進効果を示すが、一般的に用いられる養毛・育毛成
分、例えば、塩化カプロニウム、センブリ・エキス、ニ
ンニク・エキス、ビタミンＥ，トウガラシ・チンキ、カ
ンタリスチンキ、ショウキョウチンキ、ヒノキチオー
ル、パントテン酸カルシウム、セファランチン、高麗ニ
ンジン、メントール、サリチル酸などから選ばれた一つ
以上の成分を共存させた合剤とすることもできる。

【００１５】

【作用】本発明の新規育毛用医薬組成物は、いわゆる若
禿および円形脱毛症などで毛髪が異常に抜け落ちる状態
を急速に停止させ、きわめて短時間で毛髪を正常な状態
に復帰させることができる。また、イヌ及びネコなどの
ペットにおける脱毛を予防し、発毛を促進するため、毛
が抜けた部位に塗布すると急速に毛を生え揃わせること
ができる。本発明の製造方法により前記のような活性を
有する新規医薬組成物を得ることができる。

【００１６】以下に実施例をあげるが、例示のために示
したものであって、本発明を制限するものではない。

【００１７】

【実施例１】ミコフェノール酸を有効成分とするチンキ
剤を以下の製法により調製した。ミコフェノール酸０．
２５ｇ、メントール０．１ｇ、カルボキシメチルセルロ
ーズ・ナトリウム塩０．５ｇを５０ｍｌの５０％含水エ
タノールに溶かし、トリエタノールアミンを加えてｐＨ
５．０に中和した。次に５０％含水エタノールを加えて
１００ｍｌとし、遮光のガラス容器に貯蔵した。

【００１８】

【実施例２】フタレキシンを有効成分とするクリーム剤
を以下の製法により調製した。フタレキシン１．０ｇ、
ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル２．４
ｇ、ソルビタン・モノパルミテート１．６ｇ，パルミチ
ン酸イソステアリル５ｇ，ミリスチン酸イソプロピル３
ｇ，脱水ラノリン１．５ｇ，ＭＣステアリン酸１ｇ，セ
タノール１．０ｇ，ミツロウ２ｇ，パラフィンワックス
２ｇ，鯨ロウ２．０ｇ，メチルパラベン０．１ｇ、ブチ
ルパラベン０．１ｇよりなる混合物を８０℃に加温溶解
し、激しく攪拌しながら精製水２８ｍｌを加え、完全に
乳化させた。一方、ほう砂０．５ｇ，カーボポール９４
０（２％水溶液）１０ｇ，プロピレングリコール１０ｇ
を精製水３０ｍｌに溶かし、加温して温度を８２℃まで
上昇させた。前者を攪拌しつつ温度を８０℃に維持しな
がら、後者を少しずつ加え乳化させた。加え終わったら
３５℃まで攪拌冷却し、放置して脱泡したのち、容器に
充填した。

【００１９】

【実施例３】ミコフェノール酸メチルエステルを有効成
分とするクリーム剤を以下の製法により調製した。ミコ
フェノール酸メチルエステル０．５ｇ、アニオン性自己
乳化型ワックス（ＮＩＫＫＯＬＷＡＸ−１００）１
０．０ｇ，ミリスチン酸イソプロピル３．０ｇ、流動パ
ラフィン（＃７０）３．０ｇ，セタノール４．０ｇ，メ
チルパラベン０．１ｇ，ブチルパラベン０．１ｇを精製
水３０ｍｌに懸濁して攪拌しながら８０℃に加熱し
た。次にプロピレングリコール１０ｇを精製水４０ｍｌ
に溶かして８２℃に加熱した。両者が所定の温度に達し
たら、前者を激しく攪拌しながら、後者を少しずつ加え
て乳化した。加え終わった後、４２℃になるまで攪拌冷
却を続けた。放置して冷却後、脱泡してから容器に充填
した。

【００２０】

【実施例４】アセチル・ミコフェノール酸を有効成分と
するヘア・リキッドを以下の製法により調製した。アセ
チル・ミコフェノール酸０．２ｇ、ポリオキシエチレン
（６０）ヒマシ油７ｇ、ユニループ５０ＭＢ−１６８
（日本油脂社製）１２ｇをエタノール５０ｍｌに溶か
し、４０℃に加温した。別にプロピレングリコール５ｇ
を製製水２５ｍｌに溶かし、４０℃に加温した。前者を
攪拌しながら後者を少しずつ加え、混合した。全部加え
終わったら加熱を止め、放置Ｌて脱泡し、充分に冷却し
てから容器に充填した。

【００２１】

【実施例５】実施例１において得られた本発明育毛用医
薬品組成物のウサギにおける発毛促進効果を、次の通り
検討した。体重２．５ｋｇの雄性ニュージーランド系家
兎５頭を発毛が同調期にあることを見きわめてから、両
方の側腹部の二カ所の毛を動物用バリカンで一辺が約３
ｃｍになるように正方形に刈り上げた。各側腹部の１カ
所を対照区とし、別の１カ所を薬物塗布区とした。薬物
塗布区には隔日に一回、実施例１で調製したミコフェノ
ール酸チンキ１．０ｍｌを塗布して擦り込み、対照区に
はミコフェノール酸だけを除去したほかは実施例１と同
一組成をもった液を１ｍｌ塗布した。毛を刈り上げた部
分における発毛状態を、薬物塗布区と対照区の間で比較
すると、完全に毛が生え揃うまでに要する時間は、薬物
塗布区の方が約４週間早かった。

【００２２】

【実施例６】実施例２において得られた本発明育毛用医
薬品組成物のマウスにおける発毛促進効果を次の通り検
討した。発毛が同調期にある５週令のＣ５７ＢＬ系マウ
ス１０頭を実験に使用した。バリカンで両脇腹の毛を２
ｃｍ角に刈り取り、一方を薬物塗布区、他方を対照区と
した。薬物塗布区には実施例２で調製したフタレキシン
・クリーム約０．５ｇを一日一回、日曜を除く毎日塗布
してよく擦り込んだ。対照区はフタレキシンを除外した
ほかは実施例２と同一の組成をもったクリームを擦り込
んだ。発毛状態を３日ごとに観察し、バリカンで刈り込
んだ部位が、周囲と区別できなくなるまでの時間を求め
た。その結果、薬物塗布区は、対照区と比べ、バリカン
で刈り込んだ部位の体毛が生え揃い、周囲と見分けがつ
かなくなるまでの時間を平均３１日短縮した。

【００２３】

【実施例７】実施例３において得られた本発明育毛用医
薬品組成物のマウスにおける発毛促進効果を次の通り検
討した。発毛が同調期にある５週令のＣ５７ＢＬ系マ
ウス１０頭を実験に使用した。バリカンで両脇腹の毛を
２ｃｍ角に刈り取り、一方を薬物塗布区、他方を対照区
とした。薬物塗布区には実施例３で調製したミコフェノ
ール酸メチルエステル・クリーム約０．５ｇを一日一
回、日曜を除く毎日塗布してよく擦り込んだ。対照区は
ミコフェノール酸メチルエステルを除外したほかは、実
施例３と同一の組成をもったクリームを擦り込んだ。発
毛状態を３日ごとに観察し、バリカンで刈り込んだ部位
が、周囲と区別できなくなるまでの時間を求めた。その
結果、薬物塗布区は対照区と比べ、バリカンで刈り込ん
だ部位の体毛が生え揃い、周囲と見分けがつかなくなる
までの時間を平均２８日短縮した。

【００２４】

【実施例８】実施例４において得られた本発明育毛用医
薬品組成物のウサギにおける発毛促進効果を次の通り検
討した。発毛が同調期にあることを見きわめた体重２．
５ｋｇの雄性ニュージーランド系家兎５頭を使用した。
ウサギの両側腹部の二カ所の毛を、動物用バリカンで一
辺が約３ｃｍになるように正方形に刈り上げ、１カ所を
対照区とし、別の１カ所を薬物塗布区とした。薬物塗布
区には隔日に一回、実施例４で調製したアセチル・ミコ
フェノール酸チンキ１．０ｍｌを塗布して擦り込み、対
照区にはアセチル・ミコフェノール酸を除去したほかは
実施例４と同一組成をもった液１ｍｌを隔日に一回塗布
した。完全に体毛が生え揃うまでに要する時間は、対照
区と比べ薬物塗布区の方が約３週間早かった。

【００２５】

【発明の効果】以上詳しく説明した通り、本発明医薬品
組成物は哺乳類の発毛促進効果を有しており、副作用も
ない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で示されるミコフェノ
ール酸、またはその誘導体を有効成分とする新規育毛用
医薬組成物およびその製法。
【請求項２】皮膚に適用する剤状を有することを特徴と
する、請求項１記載の新規育毛用医薬組成物およびその
製法。
【請求項３】剤状が噴霧剤、エアゾル剤、液剤、ローシ
ョン剤、クリーム剤、軟膏のうちの一種から選択される
ものであることを特徴とする請求項２記載の新規育毛用
医薬組成物およびその製法。
【請求項４】ミコフェノール酸または、その誘導体の含
有量が、０．０１〜６％、望ましくは０．０５〜１％で
あることを特徴とする、請求項１ないし３記載の新規育
毛用医薬組成物およびその製法。
【請求項５】ミコフェノール酸誘導体が下記の一般式
（ＩＩ）で示されることを特徴とする請求項１ないし４
記載の新規育毛用医薬組成物およびその製法。（式中、Ｒ_１は水素原子もしくは水酸基、Ｒ_２は水素原
子もしくはメチル基、Ｒ_３は水素原子もしくはアセチル
基を意味する。）