JPH07110226B2 - 抗生物質１０３８１ｂを生産する菌株 - Google Patents
抗生物質１０３８１ｂを生産する菌株Info
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- JPH07110226B2 JPH07110226B2 JP5268821A JP26882193A JPH07110226B2 JP H07110226 B2 JPH07110226 B2 JP H07110226B2 JP 5268821 A JP5268821 A JP 5268821A JP 26882193 A JP26882193 A JP 26882193A JP H07110226 B2 JPH07110226 B2 JP H07110226B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
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- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗生物質１０３８１b
の新規な製法で用いる微生物に関する。
の新規な製法で用いる微生物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】該抗
生物質はストレプトミセス(Ｓtreptomyces)属の新種、
ストレプトミセス・アルギネンシス(Ｓtreptomyces ar
ginensis)を用いる栄養培地の発酵により得られる。抗
生物質１０３８１bは主としてグラム陽性生物に抗する
少なくとも５種の抗菌剤の群によりなる。抗生物質１０
３８１bはスルホマイシン抗生物質群について報告され
たのに同様の物理特性を有するが、２種の群成分の同定
はまだ確立されていない。
生物質はストレプトミセス(Ｓtreptomyces)属の新種、
ストレプトミセス・アルギネンシス(Ｓtreptomyces ar
ginensis)を用いる栄養培地の発酵により得られる。抗
生物質１０３８１bは主としてグラム陽性生物に抗する
少なくとも５種の抗菌剤の群によりなる。抗生物質１０
３８１bはスルホマイシン抗生物質群について報告され
たのに同様の物理特性を有するが、２種の群成分の同定
はまだ確立されていない。
【０００３】アルギノマイシン(抗生物質１０３８１a1)
の製造および特性は１９８６年１２月３日出願の米国特
許出願０３５６７８号に記載されている。
の製造および特性は１９８６年１２月３日出願の米国特
許出願０３５６７８号に記載されている。
【０００４】ストレプトミセス・アルギネンシス(培地
(１０３８１))は「耐性」スタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)を包含するグラム陽性生
物に対する抗生物質として有用な溶媒可溶化合物の混合
物を産生する。これらの抗生物質は１０３８１b抗生物
質と命名された。本発明は抗生物質１０３８１bの産
生、単離ならびに物理および生物学的特性を記載する。
(１０３８１))は「耐性」スタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)を包含するグラム陽性生
物に対する抗生物質として有用な溶媒可溶化合物の混合
物を産生する。これらの抗生物質は１０３８１b抗生物
質と命名された。本発明は抗生物質１０３８１bの産
生、単離ならびに物理および生物学的特性を記載する。
【０００５】化学的には、抗生物質１０３８１bは構造
未知のペプチドであると報告されているスルホマイシン
に関連するようである。ワイ・エガワら(Ｙ．Ｅgawa e
t al．)、「スルホマイシン、新しい硫黄含有抗生物質
のシリーズ、Ｉ:単離、精製および特性」、ジャーナル・
オブ・アンティバイオティックス(Ｊ．Ａntibiotics)、
２２:１２〜１７(１９６９)参照。
未知のペプチドであると報告されているスルホマイシン
に関連するようである。ワイ・エガワら(Ｙ．Ｅgawa e
t al．)、「スルホマイシン、新しい硫黄含有抗生物質
のシリーズ、Ｉ:単離、精製および特性」、ジャーナル・
オブ・アンティバイオティックス(Ｊ．Ａntibiotics)、
２２:１２〜１７(１９６９)参照。
【０００６】抗生物質１０３８１bとスルホマイシン間
の関係を明確にする努力の一部として、抗生物質１０３
８１bの産生用に開発された発酵条件下で、エス・アル
ギネンシス(Ｓ．arginensis)および２種のスルホマイシ
ンを産生する培地の産生様式を比較した。抗生物質１０
３８１bで用いた方法によって分析した場合、実質的に
同一であるように見える活性を３種の培地が与える。し
かし、エス・アルギネンシスのみが殺菌活性(抗生物質
１０３８１a1)／アルギノマイシン)を与える。
の関係を明確にする努力の一部として、抗生物質１０３
８１bの産生用に開発された発酵条件下で、エス・アル
ギネンシス(Ｓ．arginensis)および２種のスルホマイシ
ンを産生する培地の産生様式を比較した。抗生物質１０
３８１bで用いた方法によって分析した場合、実質的に
同一であるように見える活性を３種の培地が与える。し
かし、エス・アルギネンシスのみが殺菌活性(抗生物質
１０３８１a1)／アルギノマイシン)を与える。
【０００７】ストレプトミセス・ビリドクロモゲネス
(Ｓtreptomycs viridochromogenes)(亜種スルホミチニ
(sulfomycini)ＡＴＣＣ２９７７６;ＵＣ８４１０)によ
って産生されたスルホマイシンは、抗生物質１０３８１
b複合体の単離に用いた手順により単離した。得られた
物質を赤外スペクトル(ＩＲ)、紫外スペクトル(ＵＶ)、
ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)およ
び抗菌スペクトルによって抗生物質１０３８１b複合体
と比較した。抗生物質１０３８１bは、同一ではないに
せよ。スルホマイシンに非常に似ているようである。抗
生物質１０３８１b2、主たる抗生物質、はスルホマイシ
ン産生生物によって得られる主活性とほとんど同一であ
る。しかし、産生生物は明らかに異なる。エス・アルギ
ネンシス(培地１０３８１)はアルギノマイシンを産生す
るが、２種のスルホマイシン産生培地はアルギノマイシ
ンまたは他のいずれの殺菌活性も生じない。
(Ｓtreptomycs viridochromogenes)(亜種スルホミチニ
(sulfomycini)ＡＴＣＣ２９７７６;ＵＣ８４１０)によ
って産生されたスルホマイシンは、抗生物質１０３８１
b複合体の単離に用いた手順により単離した。得られた
物質を赤外スペクトル(ＩＲ)、紫外スペクトル(ＵＶ)、
ペーパークロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)およ
び抗菌スペクトルによって抗生物質１０３８１b複合体
と比較した。抗生物質１０３８１bは、同一ではないに
せよ。スルホマイシンに非常に似ているようである。抗
生物質１０３８１b2、主たる抗生物質、はスルホマイシ
ン産生生物によって得られる主活性とほとんど同一であ
る。しかし、産生生物は明らかに異なる。エス・アルギ
ネンシス(培地１０３８１)はアルギノマイシンを産生す
るが、２種のスルホマイシン産生培地はアルギノマイシ
ンまたは他のいずれの殺菌活性も生じない。
【０００８】米国特許第４００７０９０号は微生物スト
レプトミセス・シネロピリディス(Ｓtreptomyces cine
roviridis)からのスルホマイシンの調製についての新規
な発酵方法を開示し、特許請求している。
レプトミセス・シネロピリディス(Ｓtreptomyces cine
roviridis)からのスルホマイシンの調製についての新規
な発酵方法を開示し、特許請求している。
【０００９】スルホマイシンＩは日本国特許第４５−６
８８０号に記載されている公知のグラム陽性抗生物質で
ある(ダーウェント・アブストラクト(Ｄerwent Ａbstr
act)、受入番号１８４４５Ｒ)。また、スルホマイシン
ＩＩおよびＩＩＩは日本国特許公告公報１７５９９／１
９７０におけるグラム陽性抗生物質として文献に記載さ
れている(ダーウェント・アブストラクト(Ｄerwent Ａ
bstract、受入番号４２５５０Ｒ)。すべての３種のスル
ホマイシン抗生物質は微生物ストレプトミセス・ビリド
クロモゲネス(Ｓtreptomycs viridochromogenes)株の
発酵によって調製された。
８８０号に記載されている公知のグラム陽性抗生物質で
ある(ダーウェント・アブストラクト(Ｄerwent Ａbstr
act)、受入番号１８４４５Ｒ)。また、スルホマイシン
ＩＩおよびＩＩＩは日本国特許公告公報１７５９９／１
９７０におけるグラム陽性抗生物質として文献に記載さ
れている(ダーウェント・アブストラクト(Ｄerwent Ａ
bstract、受入番号４２５５０Ｒ)。すべての３種のスル
ホマイシン抗生物質は微生物ストレプトミセス・ビリド
クロモゲネス(Ｓtreptomycs viridochromogenes)株の
発酵によって調製された。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は特に： ストレプトミセス属に属し、ストレプトミセス・ビリド
クロモゲネスと近縁の種であって、胞子鎖が短くてゆる
いコイル状を呈している点でストレプトミセス・ビリド
クロモゲネスと区別できるストレプトミセス・アルギネ
ンシスを提供し、また、本明細書中には、特許請求する
ストレプトミセス・アルギネンシス株、ＮＲＲＬ１５９
４１およびその突然変異体で発酵することよりなり、水
性栄養培地が好気性条件下で同化可能な炭素源および同
化可能な窒素源を含有することを特徴とする抗生物質１
０３８１ｂの製造方法；および発育を促進するのに有効
な量の抗生物質１０３８１ｂを動物に投与することを特
徴とする肉生産動物において発育を促進する方法； についても記載する。
クロモゲネスと近縁の種であって、胞子鎖が短くてゆる
いコイル状を呈している点でストレプトミセス・ビリド
クロモゲネスと区別できるストレプトミセス・アルギネ
ンシスを提供し、また、本明細書中には、特許請求する
ストレプトミセス・アルギネンシス株、ＮＲＲＬ１５９
４１およびその突然変異体で発酵することよりなり、水
性栄養培地が好気性条件下で同化可能な炭素源および同
化可能な窒素源を含有することを特徴とする抗生物質１
０３８１ｂの製造方法；および発育を促進するのに有効
な量の抗生物質１０３８１ｂを動物に投与することを特
徴とする肉生産動物において発育を促進する方法； についても記載する。
【００１１】従って、本明細書中に記載する抗生物質は
単独でまたは他の抗菌剤と組合せて用いて種々の環境に
おいて多数の微生物の増殖を防止しまたは減じることが
できる。例えば、該化合物は表面を消毒したりあるいは
添加剤として塗布して微生物の過剰増殖を防止すること
ができる。
単独でまたは他の抗菌剤と組合せて用いて種々の環境に
おいて多数の微生物の増殖を防止しまたは減じることが
できる。例えば、該化合物は表面を消毒したりあるいは
添加剤として塗布して微生物の過剰増殖を防止すること
ができる。
【００１２】本発明の抗生物質はエス・アルギネンシス
(Ｓ．arginensis)の培養から得られる。該生物の分類法
は以下に示す。
(Ｓ．arginensis)の培養から得られる。該生物の分類法
は以下に示す。
【００１３】微生物 抗生物質１０３８１bの産生に用いる微生物はストレプ
トミセス(streptomyces)属の新種、ストレプトミセス・
アルギネンシス・ディエツ(Ｓtreptomyces arginensis
Ｄietz)種、ＮＲＲＬ−１５９４１である。該生物は
ジ・アップジョン(Ｔhe Ｕpjohn)社によって行われた
土壌スクリーニングから単離され、ジ・アップジョン社
のアルマ・ディエツ(Ａlma Ｄietz)によって分類学的
に特徴づけられた。該生物の継代培養物はブダペスト条
約の規定により１９８５年３月８日にノーザン・リージ
ョン・リサーチ・センター(Ｎorthern Ｒegin Ｒesea
rchＣenter)、ＡＲＳ; 合衆国農務省; ペーオリア(Ｐ
eoria)、イリノイ州、米国に永久寄託した。その受託番
号はＮＲＲＬ−１５９４１である。
トミセス(streptomyces)属の新種、ストレプトミセス・
アルギネンシス・ディエツ(Ｓtreptomyces arginensis
Ｄietz)種、ＮＲＲＬ−１５９４１である。該生物は
ジ・アップジョン(Ｔhe Ｕpjohn)社によって行われた
土壌スクリーニングから単離され、ジ・アップジョン社
のアルマ・ディエツ(Ａlma Ｄietz)によって分類学的
に特徴づけられた。該生物の継代培養物はブダペスト条
約の規定により１９８５年３月８日にノーザン・リージ
ョン・リサーチ・センター(Ｎorthern Ｒegin Ｒesea
rchＣenter)、ＡＲＳ; 合衆国農務省; ペーオリア(Ｐ
eoria)、イリノイ州、米国に永久寄託した。その受託番
号はＮＲＲＬ−１５９４１である。
【００１４】色彩の特徴 気生菌糸体は顕著に青色である; メラニン陽性。エク
タクロム(Ｅktachrome)上の色彩パターンを表１に掲げ
る。参照色彩特性を表２に掲げる。培地はトレスナー
(Ｔresner)およびバッカス(Ｂackus)の青色(Ｂ)の色彩
系列中に置くことができる。(アプライド・ミクロバイ
オロジー(Ａppl．Ｍicrobiology)、１１:３３５〜３３
８、１９６３)
タクロム(Ｅktachrome)上の色彩パターンを表１に掲げ
る。参照色彩特性を表２に掲げる。培地はトレスナー
(Ｔresner)およびバッカス(Ｂackus)の青色(Ｂ)の色彩
系列中に置くことができる。(アプライド・ミクロバイ
オロジー(Ａppl．Ｍicrobiology)、１１:３３５〜３３
８、１９６３)
【００１５】顕微鏡的特徴 胞子は若干曲がったあるいは先端またはその近くに単純
コイルを有する短い鎖状である。該胞子には短いとげが
備わっており、場合によっては微細な毛髪構造が備わっ
ている。該胞子は楕円状であって、寸法は１．２×０．
８μである。
コイルを有する短い鎖状である。該胞子には短いとげが
備わっており、場合によっては微細な毛髪構造が備わっ
ている。該胞子は楕円状であって、寸法は１．２×０．
８μである。
【００１６】炭素化合物上での増殖 シャーリングおよびゴットリーブ(Ｓhirling and Ｇo
ttlieb)の合成培地(インターナショナル・ジャーナル・
オブ・システマティック・バクテリオロジー(Ｉnt．
Ｊ．Ｓyst．Ｂacteriol．)、１６:３１３〜３４０、１
９６６)をこの測定のために用いた。増殖は陽性対照(Ｄ
−グルコース)、Ｌ−アラビノース、スクロース、Ｄ−
キシロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−フルクトース、お
よびラムノース上で良好であり; およびイノシトール
およびラフィノース上で相当であった。セルロースまた
は炭素化合物を加えない陰性対照(合成培地ＩＳＰ−９)
上では増殖しなかった。
ttlieb)の合成培地(インターナショナル・ジャーナル・
オブ・システマティック・バクテリオロジー(Ｉnt．
Ｊ．Ｓyst．Ｂacteriol．)、１６:３１３〜３４０、１
９６６)をこの測定のために用いた。増殖は陽性対照(Ｄ
−グルコース)、Ｌ−アラビノース、スクロース、Ｄ−
キシロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−フルクトース、お
よびラムノース上で良好であり; およびイノシトール
およびラフィノース上で相当であった。セルロースまた
は炭素化合物を加えない陰性対照(合成培地ＩＳＰ−９)
上では増殖しなかった。
【００１７】全細胞の分析 Ｌ−ジアミノピメリン酸が全細胞加水分解中で検出され
た。
た。
【００１８】培養物の特徴 一般的な培養物の特徴を表３および表４に示す。
【００１９】温度 ベネット(Ｂennett)の寒天、ツァペック(zapek)のスク
ロース寒天、およびマルトース・トリプトン寒天上の増
殖は２４℃〜３２℃で良好であった。最適な増殖(良好
な青色空中増殖)がベネットの寒天およびマルトース−
トリプトン寒天上で見られた。増殖は１８℃で相当であ
り、３７℃で普通であった。ベネットの寒天およびツァ
ペックのスクロース寒天上で増殖型増殖が、およびマル
トース・トリプトン寒天上で空中増殖が４５℃にて見ら
れた。５５℃では増殖がなかった。
ロース寒天、およびマルトース・トリプトン寒天上の増
殖は２４℃〜３２℃で良好であった。最適な増殖(良好
な青色空中増殖)がベネットの寒天およびマルトース−
トリプトン寒天上で見られた。増殖は１８℃で相当であ
り、３７℃で普通であった。ベネットの寒天およびツァ
ペックのスクロース寒天上で増殖型増殖が、およびマル
トース・トリプトン寒天上で空中増殖が４５℃にて見ら
れた。５５℃では増殖がなかった。
【００２０】ストレプトミセス・アルギネンシスをエス
・シネロビリディス(Ｓ．cineroviridis)ＡＴＣＣ２９
７７６およびエス・ビリドクロモゲネス・亜種・スルホ
ミチニ(Ｓ．viridochromogenes ss．sulfomycini)ＡＴ
ＣＣ１４９２０と比較した。生物分類的比較の要約を表
５に示す。
・シネロビリディス(Ｓ．cineroviridis)ＡＴＣＣ２９
７７６およびエス・ビリドクロモゲネス・亜種・スルホ
ミチニ(Ｓ．viridochromogenes ss．sulfomycini)ＡＴ
ＣＣ１４９２０と比較した。生物分類的比較の要約を表
５に示す。
【００２１】抗生物質１０３８１bの発酵および回収 エス・アルギネンシスが深部好気的条件下、水性栄養培
地中で増殖するとき、抗生物質１０３８１bが産生され
る。典型的には、該微生物は炭素源および同化可能な窒
素化合物または蛋白質物質を含有する栄養培地中で増殖
する。好ましい炭素源はグルコース、赤砂糖、スクロー
ス、グリセロール、澱粉、コーンスターチ、ラクトー
ス、デキストリン、糖蜜などを包含する。好ましい窒素
源はコーン浸出液、酵母、ミルク固形物を含む自己分析
した醸造酵母、大豆ミール、綿実ミール、コーンミー
ル、ミルク固形物、カゼインのパンクレアチン消化物、
ディスティラーズソリッド、動物のペプトン液、肉片お
よび骨片などを包含する。有利には、これらの炭素源お
よび窒素源の組合せを用いることができる。常水および
未精製の成分が培地成分として用いられるので、微量金
属、例えば亜鉛、マグネシウム、マンガン、コバルト、
鉄などは発酵培地に加える必要がない。
地中で増殖するとき、抗生物質１０３８１bが産生され
る。典型的には、該微生物は炭素源および同化可能な窒
素化合物または蛋白質物質を含有する栄養培地中で増殖
する。好ましい炭素源はグルコース、赤砂糖、スクロー
ス、グリセロール、澱粉、コーンスターチ、ラクトー
ス、デキストリン、糖蜜などを包含する。好ましい窒素
源はコーン浸出液、酵母、ミルク固形物を含む自己分析
した醸造酵母、大豆ミール、綿実ミール、コーンミー
ル、ミルク固形物、カゼインのパンクレアチン消化物、
ディスティラーズソリッド、動物のペプトン液、肉片お
よび骨片などを包含する。有利には、これらの炭素源お
よび窒素源の組合せを用いることができる。常水および
未精製の成分が培地成分として用いられるので、微量金
属、例えば亜鉛、マグネシウム、マンガン、コバルト、
鉄などは発酵培地に加える必要がない。
【００２２】抗生物質１０３８１bの産生は該微生物の
満足できる増殖に導くいずれの温度にても、好ましくは
約２０°と３２℃間にて誘導できる。通常、該化合物の
最適な産生は約２ないし１０日間のうちに得られる。通
常、培地は発酵の間、弱塩基性(pＨ７．４〜９．０)に
保持する。最終のpＨは一つには緩衝液の存在に依存
し、もしあれば、一つには、滅菌に先立ち有利に約７．
２に調整される培地の初期pＨに依存する。
満足できる増殖に導くいずれの温度にても、好ましくは
約２０°と３２℃間にて誘導できる。通常、該化合物の
最適な産生は約２ないし１０日間のうちに得られる。通
常、培地は発酵の間、弱塩基性(pＨ７．４〜９．０)に
保持する。最終のpＨは一つには緩衝液の存在に依存
し、もしあれば、一つには、滅菌に先立ち有利に約７．
２に調整される培地の初期pＨに依存する。
【００２３】増殖を大きな容器およびタンク中で行う場
合、接種用には該微生物の胞子型よりはむしろ増殖型を
用いて該新しい化合物の産生における顕著な遅延および
それに伴う装置の非効率的な利用を回避するのが好まし
い。従って栄養ブロス培地を土壌もしくは斜面培養から
の一部で接種することによって、このブロス培地中で増
殖型接種物を産生するのが望ましい。かくして、若い増
殖型接種物が確保されると、それを無菌的に大きな容器
またはタンクに移す。その中で増殖型接種物が産生され
る培地は、該微生物の適当な増殖が得られるようなもの
である限り、該新しい化合物の産生に用いるものと同一
または異なるものであってよい。
合、接種用には該微生物の胞子型よりはむしろ増殖型を
用いて該新しい化合物の産生における顕著な遅延および
それに伴う装置の非効率的な利用を回避するのが好まし
い。従って栄養ブロス培地を土壌もしくは斜面培養から
の一部で接種することによって、このブロス培地中で増
殖型接種物を産生するのが望ましい。かくして、若い増
殖型接種物が確保されると、それを無菌的に大きな容器
またはタンクに移す。その中で増殖型接種物が産生され
る培地は、該微生物の適当な増殖が得られるようなもの
である限り、該新しい化合物の産生に用いるものと同一
または異なるものであってよい。
【００２４】抗生物質１０３８１bは発酵ブロスから単
離し精製する。以下の実施例により詳しく記載する如
く、メタノールでの抽出によって発酵ブロスの菌糸体ケ
ーキから抗生物質１０３８１bを単離する。小規模の発
酵(振盪フラスコ)においては、メタノール抽出物を濃縮
乾固し、向流二重分配法(ＣＤＣＤ)単独によって、また
はひき続いてのシリカゲルクロマトグラフィーによって
残渣を精製する。大規模の発酵(５０００lファーメンタ
ー)から得られたケーキの菌糸体抽出物は濃縮して水性
溶液とし、次いでこれを酢酸エチルで抽出する。抗生物
質１０３８１bを含有する酢酸エチル抽出物を濃縮乾固
する。得られた油状残渣をエーテルでトリチュレートし
て抗生物質１０３８１bのアモルファス状混合物を得、
これを高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって
さらに精製する。
離し精製する。以下の実施例により詳しく記載する如
く、メタノールでの抽出によって発酵ブロスの菌糸体ケ
ーキから抗生物質１０３８１bを単離する。小規模の発
酵(振盪フラスコ)においては、メタノール抽出物を濃縮
乾固し、向流二重分配法(ＣＤＣＤ)単独によって、また
はひき続いてのシリカゲルクロマトグラフィーによって
残渣を精製する。大規模の発酵(５０００lファーメンタ
ー)から得られたケーキの菌糸体抽出物は濃縮して水性
溶液とし、次いでこれを酢酸エチルで抽出する。抗生物
質１０３８１bを含有する酢酸エチル抽出物を濃縮乾固
する。得られた油状残渣をエーテルでトリチュレートし
て抗生物質１０３８１bのアモルファス状混合物を得、
これを高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によって
さらに精製する。
【００２５】１０３８１複合体の主要成分を１０３８１
b2および１０３８１b3と命名した。これらを２種の化合
物のうち抗生物質１０３８１b2を生物学的および化学的
特性測定が可能となるのに十分な量および純度で単離し
た。
b2および１０３８１b3と命名した。これらを２種の化合
物のうち抗生物質１０３８１b2を生物学的および化学的
特性測定が可能となるのに十分な量および純度で単離し
た。
【００２６】抗生物質１０３８１b2はグラム陽性菌およ
び嫌気菌(クロストリジウム・ペルフリゲンス(Ｃlostri
dium perfrigens)、バクテロイデス・フラギリス(Ｂac
teroides fragilis)に対して活性である。それは他の
抗生物質に対して耐性のスタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)(スタフィロコッカス・ア
ウレウスＵＣ３６６５、スタフィロコッカス・アウレウ
スＵＣ６６８５)に対しても活性である(ＵＣはジ・アッ
プジョン社の登録商標である)。従って、本発明の化合
物はヒトを包含する哺乳動物において細菌感染を治療す
るのに有効である。
び嫌気菌(クロストリジウム・ペルフリゲンス(Ｃlostri
dium perfrigens)、バクテロイデス・フラギリス(Ｂac
teroides fragilis)に対して活性である。それは他の
抗生物質に対して耐性のスタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)(スタフィロコッカス・ア
ウレウスＵＣ３６６５、スタフィロコッカス・アウレウ
スＵＣ６６８５)に対しても活性である(ＵＣはジ・アッ
プジョン社の登録商標である)。従って、本発明の化合
物はヒトを包含する哺乳動物において細菌感染を治療す
るのに有効である。
【００２７】本発明の抗生物質１０３８１bの各種組成
物は適量の抗生物質を含有する錠剤、カプセル、丸剤、
粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、点眼
剤、経口溶液もしくは懸濁液、油中水型エマルジョンの
如き単位投与形態でヒトおよび動物への投与に供され
る。
物は適量の抗生物質を含有する錠剤、カプセル、丸剤、
粉末、顆粒剤、滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、点眼
剤、経口溶液もしくは懸濁液、油中水型エマルジョンの
如き単位投与形態でヒトおよび動物への投与に供され
る。
【００２８】経口投与用には、固体または流体いずれか
の単位投与形態が調製できる。錠剤の如き固体組成物を
調製するには、抗生物質をタルク、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウ
ムシリケート、硫酸カルシウム、澱粉、ラクトース、ア
カシア、メチルセルロース、および医薬希釈剤または担
体として機能的に同様の物質の如き通常成分と混合す
る。カプセルは抗生物質を不活性な医薬希釈剤と混合し
次いで該混合物を適当なサイズのハードゼラチンカプセ
ルに充填することによって調製される。ソフトゼラチン
カプセルは抗生物質のスラリーを許容される植物油、軽
質液状ワセリンまたは他の不活性油と共に機械カプセル
化することにより調製される。
の単位投与形態が調製できる。錠剤の如き固体組成物を
調製するには、抗生物質をタルク、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウ
ムシリケート、硫酸カルシウム、澱粉、ラクトース、ア
カシア、メチルセルロース、および医薬希釈剤または担
体として機能的に同様の物質の如き通常成分と混合す
る。カプセルは抗生物質を不活性な医薬希釈剤と混合し
次いで該混合物を適当なサイズのハードゼラチンカプセ
ルに充填することによって調製される。ソフトゼラチン
カプセルは抗生物質のスラリーを許容される植物油、軽
質液状ワセリンまたは他の不活性油と共に機械カプセル
化することにより調製される。
【００２９】シロップ、エリキシル剤、および懸濁液の
如き経口投与用の流体単位投与形態が調製できる。水溶
性形態を砂糖、芳香性フレーバー剤および保存剤と一緒
に水性ビヒクル中に溶解してシロップを得ることができ
る。エリキシル剤は芳香性フレーバー剤と一緒に砂糖お
よびサッカリンの如き適当な甘味料と共にヒドロアルコ
ール性(エタノール)ビヒクルを用いることにより調製さ
れる。
如き経口投与用の流体単位投与形態が調製できる。水溶
性形態を砂糖、芳香性フレーバー剤および保存剤と一緒
に水性ビヒクル中に溶解してシロップを得ることができ
る。エリキシル剤は芳香性フレーバー剤と一緒に砂糖お
よびサッカリンの如き適当な甘味料と共にヒドロアルコ
ール性(エタノール)ビヒクルを用いることにより調製さ
れる。
【００３０】懸濁液はアカシア、トラガカント、メチル
セルロースなどの如き懸濁剤の補助作用により水性ビヒ
クルで調製できる。
セルロースなどの如き懸濁剤の補助作用により水性ビヒ
クルで調製できる。
【００３１】非経口用投与には、抗生物質および水が好
ましい滅菌ビヒクルを用いて流体単位投与形態が調製さ
れる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、抗生物質を
ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できる。溶液の調
製において、抗生物質を注射用水に溶解し、次いで滅菌
濾過した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填
し、次いでシールすることができる。有利には、局所麻
酔剤、保存剤および緩衝剤の如きアジュバントを該ビヒ
クル中に溶解できる。安定性を増大させるためには、バ
イアルに充填した後、該組成物を凍結し、次いで真空下
で水分を除去できる。次いで凍結乾燥粉末をバイアル中
にシールし、次いで注射用水の付属バイアルを供して使
用に先立って該液体を復元する。非経口用懸濁液は抗生
物質を該ビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させかつ
滅菌が濾過によって達成できない以外は実質的に同一の
方法で調製できる。抗生物質は滅菌ビヒクル中に懸濁す
る前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌でき
る。有利には、表面活性剤または湿潤剤を組成物中に包
含させて化合物の均一な分布を容易とする。
ましい滅菌ビヒクルを用いて流体単位投与形態が調製さ
れる。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、抗生物質を
ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できる。溶液の調
製において、抗生物質を注射用水に溶解し、次いで滅菌
濾過した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填
し、次いでシールすることができる。有利には、局所麻
酔剤、保存剤および緩衝剤の如きアジュバントを該ビヒ
クル中に溶解できる。安定性を増大させるためには、バ
イアルに充填した後、該組成物を凍結し、次いで真空下
で水分を除去できる。次いで凍結乾燥粉末をバイアル中
にシールし、次いで注射用水の付属バイアルを供して使
用に先立って該液体を復元する。非経口用懸濁液は抗生
物質を該ビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させかつ
滅菌が濾過によって達成できない以外は実質的に同一の
方法で調製できる。抗生物質は滅菌ビヒクル中に懸濁す
る前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌でき
る。有利には、表面活性剤または湿潤剤を組成物中に包
含させて化合物の均一な分布を容易とする。
【００３２】さらに、直腸座薬を用いて抗生物質を投与
できる。この投与形態は小さな子供または衰弱した人の
場合のように、哺乳動物が経口でまたは吹入によるよう
な他の投与形態によって便宜には治療できない場合に特
に注目されるものである。抗生物質は当該分野で公知の
方法によっていずれの公知座薬ベース中に処方すること
もできる。かかるベースの例には融点または溶液速度を
調節する他の適合物質と共にカカオバター、ポリエチレ
ングリコール(カーボワックス)、ポリエチレンソルビタ
ン、１ステアリン酸塩およびこれらの混合物が包含され
る。これらの直腸座薬は約１ないし２.５gの重さとする
ことができる。
できる。この投与形態は小さな子供または衰弱した人の
場合のように、哺乳動物が経口でまたは吹入によるよう
な他の投与形態によって便宜には治療できない場合に特
に注目されるものである。抗生物質は当該分野で公知の
方法によっていずれの公知座薬ベース中に処方すること
もできる。かかるベースの例には融点または溶液速度を
調節する他の適合物質と共にカカオバター、ポリエチレ
ングリコール(カーボワックス)、ポリエチレンソルビタ
ン、１ステアリン酸塩およびこれらの混合物が包含され
る。これらの直腸座薬は約１ないし２.５gの重さとする
ことができる。
【００３３】本明細書中にて用いる「単位投与形態」なる
語はヒトの患者および動物用の単位投与量として適当な
物理的に区分させた単位を言い、各単位は必要な医薬希
釈剤、担体またはビヒクルと協同して所望の医薬効果を
生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
本発明の新規な単位投与形態についての仕様は本明細書
で詳しく開示する如く(a)活性物質の独自の特徴および
達成されるべき特定の効果および(b)ヒトおよび動物で
用いる活性物質を調合する技術に固有の制限によって指
示され、かつ直接にそれらに依存し、これらは本発明の
特徴である。本発明に関する適当な単位投与形態の例に
は、錠剤、カプセル、丸剤、座薬、粉末パケット、ウェ
ハー、顆粒剤、カシェ剤、茶さじ１杯分、食さじ１杯
分、滴びん１杯分、アンプル、バイアル、計量放出され
るエアロゾル、前記のいずれかの分離集合体、および本
明細書中に記載したような他の形態がある。
語はヒトの患者および動物用の単位投与量として適当な
物理的に区分させた単位を言い、各単位は必要な医薬希
釈剤、担体またはビヒクルと協同して所望の医薬効果を
生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
本発明の新規な単位投与形態についての仕様は本明細書
で詳しく開示する如く(a)活性物質の独自の特徴および
達成されるべき特定の効果および(b)ヒトおよび動物で
用いる活性物質を調合する技術に固有の制限によって指
示され、かつ直接にそれらに依存し、これらは本発明の
特徴である。本発明に関する適当な単位投与形態の例に
は、錠剤、カプセル、丸剤、座薬、粉末パケット、ウェ
ハー、顆粒剤、カシェ剤、茶さじ１杯分、食さじ１杯
分、滴びん１杯分、アンプル、バイアル、計量放出され
るエアロゾル、前記のいずれかの分離集合体、および本
明細書中に記載したような他の形態がある。
【００３４】有効量の抗生物質を治療で用いる。治療用
の抗生物質の投与量は当業者によく知られた多くの要因
に依存する。それらは、たとえば投与経路および抗生物
質の効能を包含する。非経口的にまたは本発明の組成物
で投与される単一投与量中の抗生物質約１〜２gのヒト
に対する投与法が細菌感染を治療するのに有効である。
さらに好ましくは、単一投与量は抗生物質約２gであ
る。経口および直腸投与量は単一投与量中に約１〜２g
である。さらに好ましくは、単一投与量は抗生物質約２
gである。
の抗生物質の投与量は当業者によく知られた多くの要因
に依存する。それらは、たとえば投与経路および抗生物
質の効能を包含する。非経口的にまたは本発明の組成物
で投与される単一投与量中の抗生物質約１〜２gのヒト
に対する投与法が細菌感染を治療するのに有効である。
さらに好ましくは、単一投与量は抗生物質約２gであ
る。経口および直腸投与量は単一投与量中に約１〜２g
である。さらに好ましくは、単一投与量は抗生物質約２
gである。
【００３５】本発明の抗生物質はブロイラーのひな、ブ
タおよびウシの如き肉生産動物における発育を促進する
のに用いることもできる。例えば、該抗生物質をブロイ
ラーひなの飼料(ＮＲＣ許可ダイエット)と混合して約１
１ppm(すなわち１１mg／kg)の投与量濃度とした。２週
間にわたり、各ひな(１日令)に１日当たり約２０gの飼
料を自由に摂取させた。従って、各ひなは１日当たり抗
生物質約２２０mcgを摂取し、該抗生物質の平均発育指
標は３以上であって０よりも有意に大きいと計算され
た。(平均発育指標は対照(薬剤の添加なくして飼料を与
えたひな)以上の発育における改善度を測定したもので
ある。)ブタにおいて発育を促進する本発明の抗生物質
の使用例は後記する。
タおよびウシの如き肉生産動物における発育を促進する
のに用いることもできる。例えば、該抗生物質をブロイ
ラーひなの飼料(ＮＲＣ許可ダイエット)と混合して約１
１ppm(すなわち１１mg／kg)の投与量濃度とした。２週
間にわたり、各ひな(１日令)に１日当たり約２０gの飼
料を自由に摂取させた。従って、各ひなは１日当たり抗
生物質約２２０mcgを摂取し、該抗生物質の平均発育指
標は３以上であって０よりも有意に大きいと計算され
た。(平均発育指標は対照(薬剤の添加なくして飼料を与
えたひな)以上の発育における改善度を測定したもので
ある。)ブタにおいて発育を促進する本発明の抗生物質
の使用例は後記する。
【００３６】肉生産動物において発育を促進する本発明
の抗生物質の使用についての前記の量および手順の変法
は当業者に公知であろう。ブロイラーのひなについて
は、好ましい抗生物質１０３８１bの濃度は約０.５〜約
１１mg／飼料kgである。ブタについては好ましい抗生物
質１０３８１bの濃度は約１０〜約５５mg／飼料kgであ
る。
の抗生物質の使用についての前記の量および手順の変法
は当業者に公知であろう。ブロイラーのひなについて
は、好ましい抗生物質１０３８１bの濃度は約０.５〜約
１１mg／飼料kgである。ブタについては好ましい抗生物
質１０３８１bの濃度は約１０〜約５５mg／飼料kgであ
る。
【００３７】
【実施例】当業者ならばさらに工夫をこらすことなくこ
れまでの記載を用いて本発明を最大限に実施することが
できると考える。以下の詳細な実施例は種々の化合物を
調製しおよび／または本発明の種々の方法を実行する仕
方を記載するものであり、それは単に例示的なものであ
って前記の開示を何ら限定するものではないと解釈され
るべきである。当業者ならば反応体についての、ならび
に反応条件および反応技術についての方法から適当な変
法を即座に認識するであろう。
れまでの記載を用いて本発明を最大限に実施することが
できると考える。以下の詳細な実施例は種々の化合物を
調製しおよび／または本発明の種々の方法を実行する仕
方を記載するものであり、それは単に例示的なものであ
って前記の開示を何ら限定するものではないと解釈され
るべきである。当業者ならば反応体についての、ならび
に反応条件および反応技術についての方法から適当な変
法を即座に認識するであろう。
【００３８】以下の実施例において、抗生物質の産生お
よび精製はアッセイ生物としてミクロコッカス・ルテウ
ス(Ｍicrococcus luteus)およびストレプトコッカス・
ピオゲネス(Ｓtreptococcus pyogenes)を用いる微生物
学ディスク・プレート・アッセイ法により測定した。ク
ロロホルム・メタノール(９５:５または１００:１０v/
v)を移動相として用いてセルロース(ブリンクマン・セ
ル(Ｂrinkman Ｃell)３００);pＨ７.０、０.１Ｍリン
酸緩衝液またはシリカゲル(ブリンクマンのポリグラム
(Ｐolygram)ＳＩＬ−Ｎ−ＨＲ)プレート上で薄層クロマ
トグラフィーを行う。バイオオートグラフィーをエム・
ルテウス(Ｍ．Ｌuteus)またはエス・ピオゲネス(Ｓ．py
ogenes)について行う。
よび精製はアッセイ生物としてミクロコッカス・ルテウ
ス(Ｍicrococcus luteus)およびストレプトコッカス・
ピオゲネス(Ｓtreptococcus pyogenes)を用いる微生物
学ディスク・プレート・アッセイ法により測定した。ク
ロロホルム・メタノール(９５:５または１００:１０v/
v)を移動相として用いてセルロース(ブリンクマン・セ
ル(Ｂrinkman Ｃell)３００);pＨ７.０、０.１Ｍリン
酸緩衝液またはシリカゲル(ブリンクマンのポリグラム
(Ｐolygram)ＳＩＬ−Ｎ−ＨＲ)プレート上で薄層クロマ
トグラフィーを行う。バイオオートグラフィーをエム・
ルテウス(Ｍ．Ｌuteus)またはエス・ピオゲネス(Ｓ．py
ogenes)について行う。
【００３９】実施例１ Ａ．発酵 ストレプトミセス・アルギネンシス、ＮＲＲＬ−１５９
４１の土壌株をヒックネイ−トレスナー(Ｈickney−Ｔr
esner)寒天上で培養し、４℃で貯蔵する。試料を水中で
ホモジネートし、再びヒックネイ−トレスナー寒天上に
置く。２８℃での７日間のインキュベーションの後、増
殖は種培養接種物用として十分である。
４１の土壌株をヒックネイ−トレスナー(Ｈickney−Ｔr
esner)寒天上で培養し、４℃で貯蔵する。試料を水中で
ホモジネートし、再びヒックネイ−トレスナー寒天上に
置く。２８℃での７日間のインキュベーションの後、増
殖は種培養接種物用として十分である。
【００４０】種培養体は常水１l当たり: 廃糖蜜５．８
g、ディフコ(Ｄifco)ペプトン１０g、ディフコ酵母エキ
ス４g、デキストリン４g、Ｌ−アスパラギン０.２g、Ｃ
ＯＣl2・6Ｈ2Ｏ１mgを含有する種培地(ＳＳＭ．１)中で
増殖させ; 該培地は滅菌前にＫＯＨでpＨ７.２に調整
する。該ＳＳＭ．１を１００ml／フラスコで(２個のミ
ルクフィルターで蓋をした)無地の５００ml広口エルレ
ンマイヤーフラスコ中に分注し、１２１℃、１５psiに
て３０分間オートクレーブ処理する。フラスコをホモジ
ネートした寒天プラグで０．５〜１プラグ／フラスコの
割合で接種し、２８℃にて３日間振盪する(２５０rpm、
２.５"ストローク)。収集時のpＨは８.３である。
g、ディフコ(Ｄifco)ペプトン１０g、ディフコ酵母エキ
ス４g、デキストリン４g、Ｌ−アスパラギン０.２g、Ｃ
ＯＣl2・6Ｈ2Ｏ１mgを含有する種培地(ＳＳＭ．１)中で
増殖させ; 該培地は滅菌前にＫＯＨでpＨ７.２に調整
する。該ＳＳＭ．１を１００ml／フラスコで(２個のミ
ルクフィルターで蓋をした)無地の５００ml広口エルレ
ンマイヤーフラスコ中に分注し、１２１℃、１５psiに
て３０分間オートクレーブ処理する。フラスコをホモジ
ネートした寒天プラグで０．５〜１プラグ／フラスコの
割合で接種し、２８℃にて３日間振盪する(２５０rpm、
２.５"ストローク)。収集時のpＨは８.３である。
【００４１】常水１l当り:大豆ミール２０g、醸造酵母
２g、セレロース２０g(オートクレーブ処理後、５０％
溶液として加える)を含有する培地中で種培養物を発酵
させる;該培地を滅菌前にpＨ７.２に調整する。該培地
を分注し、滅菌し、次いで前記の如く振盪する。接種率
は５ml／種培地１００mlである。発酵条件は２８℃にお
ける３日間である。
２g、セレロース２０g(オートクレーブ処理後、５０％
溶液として加える)を含有する培地中で種培養物を発酵
させる;該培地を滅菌前にpＨ７.２に調整する。該培地
を分注し、滅菌し、次いで前記の如く振盪する。接種率
は５ml／種培地１００mlである。発酵条件は２８℃にお
ける３日間である。
【００４２】Ｂ．振盪フラスコまたは１０lタンクの発
酵からの抗生物質１０３８１bの単離要すれば濾過助剤
を用いて発酵物を濾過し、発酵物容量の１／１０の水で
固形分ケーキを洗浄する。清澄な濾液および洗液を合す
る。該ケーキをメタノール１.５lづつで４回トリチュレ
ートする。メタノール抽出物についてアッセイを行う
(表６)。活性画分を合し、濃縮乾固して調製物Ａを得、
これを抗生物質１０３８１bの単離および精製用の出発
物質として用いる。
酵からの抗生物質１０３８１bの単離要すれば濾過助剤
を用いて発酵物を濾過し、発酵物容量の１／１０の水で
固形分ケーキを洗浄する。清澄な濾液および洗液を合す
る。該ケーキをメタノール１.５lづつで４回トリチュレ
ートする。メタノール抽出物についてアッセイを行う
(表６)。活性画分を合し、濃縮乾固して調製物Ａを得、
これを抗生物質１０３８１bの単離および精製用の出発
物質として用いる。
【００４３】実施例２ 向流二重分配法およびシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる調製物Ａからの抗生物質１
０３８１bの単離 Ａ．向流二重分配法: 調製物Ａの２ロット分を合し(２
６．７gおよび１８.６g)、溶媒系シクロヘキサン−酢酸
エチル−９５％エタノール水(１:１:１:１v／v)の両相
(各相１２５ml)に溶解する。向流二重分配装置の上側
(下層が該機械に入る側)の試験管２０−２５に該溶液を
添加する。以下の移行を行う: １) ２５回の移行(画分を収集せず); ２) ４５回の移行(上相を収集する); および ３) １００回の移行(両相を収集する)。
ルクロマトグラフィーによる調製物Ａからの抗生物質１
０３８１bの単離 Ａ．向流二重分配法: 調製物Ａの２ロット分を合し(２
６．７gおよび１８.６g)、溶媒系シクロヘキサン−酢酸
エチル−９５％エタノール水(１:１:１:１v／v)の両相
(各相１２５ml)に溶解する。向流二重分配装置の上側
(下層が該機械に入る側)の試験管２０−２５に該溶液を
添加する。以下の移行を行う: １) ２５回の移行(画分を収集せず); ２) ４５回の移行(上相を収集する); および ３) １００回の移行(両相を収集する)。
【００４４】バイオ活性測定により、および抗生物質−
感受性微生物についての展開したＴＬＣプレート(バイ
オ−ＴＬＣ)のバイオートグラフィーにより画分を分析
する。以下のプールを作製する。各プールにおける溶液
を濃縮して水性とし、凍結乾燥して以下の調製物を得
る: プールＩ: (画分: 下側コレクター５〜２５)調製物８
４．１(２８.４８g); プールＩＩ: (画分: 下側コレクター２５〜７９)調製
物８４．２(１.８５g);および プールＩＩＩ: (画分: 下側コレクター８０〜１００;
下側機械５０〜０;上側機械１〜２０)調製物８４.３
(０.２５g)。
感受性微生物についての展開したＴＬＣプレート(バイ
オ−ＴＬＣ)のバイオートグラフィーにより画分を分析
する。以下のプールを作製する。各プールにおける溶液
を濃縮して水性とし、凍結乾燥して以下の調製物を得
る: プールＩ: (画分: 下側コレクター５〜２５)調製物８
４．１(２８.４８g); プールＩＩ: (画分: 下側コレクター２５〜７９)調製
物８４．２(１.８５g);および プールＩＩＩ: (画分: 下側コレクター８０〜１００;
下側機械５０〜０;上側機械１〜２０)調製物８４.３
(０.２５g)。
【００４５】薄層クロマトグラフィー分析(ブリンクマ
ン(Ｂrinkman)のシリカゲル; クロロホルム−メタノー
ル９５:５(v／v);エム・ルテウス・センズ(Ｍ．luteus
sens)についてのバイオオートグラィー)は以下のＲf値
を与えた:０.８(１０３８１b5); ０.６(１０３８１
b4); ０.５(１０３８１b3); ０.２(１０３８１b2);お
よび(１０３８１b1)。
ン(Ｂrinkman)のシリカゲル; クロロホルム−メタノー
ル９５:５(v／v);エム・ルテウス・センズ(Ｍ．luteus
sens)についてのバイオオートグラィー)は以下のＲf値
を与えた:０.８(１０３８１b5); ０.６(１０３８１
b4); ０.５(１０３８１b3); ０.２(１０３８１b2);お
よび(１０３８１b1)。
【００４６】エム・ルテウス・センズ(Ｍ．luteus sen
s)に対する調製物の能力値(Ｂu／mg)は次のとおりであ
る: ２(調製物８４.１); ６４(調製物８４.２); お
よび２５６(調製物８４.３)。
s)に対する調製物の能力値(Ｂu／mg)は次のとおりであ
る: ２(調製物８４.１); ６４(調製物８４.２); お
よび２５６(調製物８４.３)。
【００４７】Ｂ．シリカゲルクロマトグラフィー クロロホルム−メタノール(９７:３v／v)中のシリカゲ
ル６００gよりカラムを調製する。前記の如くして得た
調製物８４.２および８４.３を合し、無水メタノール３
１mlでトリチュレートする。濾過により不溶性のバイオ
活性物質を分離する(６００mg)。濾液を濾過助剤６０g
およびクロロホルム９７０mlと混合する。混合物を濃縮
して乾燥粉末とする。この残渣を該カラムの頂部に加
え、これを以下の如く溶出する。２０mlずつの画分を収
集する。 １)クロロホルム−メタノール(９７:３v／v): 画分１
〜８３７; ２)クロロホルム−メタノール(９４:６v／v): 画分８
３８〜１２８５; および ３)クロロホルム−メタノール(９０:１０v／v): 画分
１２８６〜１６００。
ル６００gよりカラムを調製する。前記の如くして得た
調製物８４.２および８４.３を合し、無水メタノール３
１mlでトリチュレートする。濾過により不溶性のバイオ
活性物質を分離する(６００mg)。濾液を濾過助剤６０g
およびクロロホルム９７０mlと混合する。混合物を濃縮
して乾燥粉末とする。この残渣を該カラムの頂部に加
え、これを以下の如く溶出する。２０mlずつの画分を収
集する。 １)クロロホルム−メタノール(９７:３v／v): 画分１
〜８３７; ２)クロロホルム−メタノール(９４:６v／v): 画分８
３８〜１２８５; および ３)クロロホルム−メタノール(９０:１０v／v): 画分
１２８６〜１６００。
【００４８】バイオ活性およびバイオ−ＴＬＣによって
画分を分析する。以下のプールを作製する。各プールを
濃縮乾固して以下の調製物を得る: プールＩ: (画分２３０〜２９９)調製物１０６.１(３
０mg); プールＩＩ: (画分３００〜５００)調製物１０６.２
(４０mg); プールＩＩＩ: (画分８５５〜９３０)調製物１０６.３
(４０mg)および プールＩＶ: (画分９３１〜１０００)調製物１０６.４
(４０mg)。
画分を分析する。以下のプールを作製する。各プールを
濃縮乾固して以下の調製物を得る: プールＩ: (画分２３０〜２９９)調製物１０６.１(３
０mg); プールＩＩ: (画分３００〜５００)調製物１０６.２
(４０mg); プールＩＩＩ: (画分８５５〜９３０)調製物１０６.３
(４０mg)および プールＩＶ: (画分９３１〜１０００)調製物１０６.４
(４０mg)。
【００４９】薄層クロマトグラフィー分析(シリカゲル;
クロロホルム−メタノール(９５:５); エム・ルテウ
ス(Ｍ．luteus)についてのバイオオートグラフィー)は
以下のＲf値を与える: ０.５(１０３８１b3); および
０.２(１０３８１b2)。
クロロホルム−メタノール(９５:５); エム・ルテウ
ス(Ｍ．luteus)についてのバイオオートグラフィー)は
以下のＲf値を与える: ０.５(１０３８１b3); および
０.２(１０３８１b2)。
【００５０】エス・ピオゲネス(Ｓ．pyogenes)に対する
調製物の能力値(Ｂu／mg)は次のとおりである: １２８
(調製物１０６.１); １００(調製物１０６.２); ＞１
０２４(調製物１０６.３); および３８０(調製物１０
６.４)。エム・ルテウス・センズ(Ｍ．luteus sens)に
対する調製物の能力値(Ｂu／mg)は次のとおりである:
９６(調製物１０６.１); ６４(調製物１０６.２); ３
８４(調製物１０６.３); および(調製物１０６.４)。
調製物の能力値(Ｂu／mg)は次のとおりである: １２８
(調製物１０６.１); １００(調製物１０６.２); ＞１
０２４(調製物１０６.３); および３８０(調製物１０
６.４)。エム・ルテウス・センズ(Ｍ．luteus sens)に
対する調製物の能力値(Ｂu／mg)は次のとおりである:
９６(調製物１０６.１); ６４(調製物１０６.２); ３
８４(調製物１０６.３); および(調製物１０６.４)。
【００５１】実施例３ 向流分配法(溶媒:シクロヘキサ
ン−酢酸エチル−アセトン−水(１:２:２:１v／v)によ
る調製物Ａの精製 調製物Ａの３ロットを合し(２０.５g、２１.１gおよび
２０.８g)、前記の系の両相(各相１５５ml)に溶解す
る。向流二重分配装置の上側(下相が機械に入る側)の試
験管１８〜２５に該溶液を添加する。以下の移行を行
う。 １) ６８回の移行(上相を収集する); および ２) １００回の移行(両相を収集する)。
ン−酢酸エチル−アセトン−水(１:２:２:１v／v)によ
る調製物Ａの精製 調製物Ａの３ロットを合し(２０.５g、２１.１gおよび
２０.８g)、前記の系の両相(各相１５５ml)に溶解す
る。向流二重分配装置の上側(下相が機械に入る側)の試
験管１８〜２５に該溶液を添加する。以下の移行を行
う。 １) ６８回の移行(上相を収集する); および ２) １００回の移行(両相を収集する)。
【００５２】バイオ活性測定およびバイオ−ＴＬＣによ
って分配物を分析する。以下のプールを作製する。各プ
ールを濃縮して水性とし、凍結乾燥して以下の調製物を
得る: プールＩ: (画分: 下側コレクター１〜３０)調製物９
１.１(３４.８g); プールＩＩ: (画分: 下側機械３０〜０; 上側機械１
〜３０)調製物９１.２(２４０mg); プールＩＩＩ: (画分: 上側機械３５〜５０; 上側コ
レクター１７０〜８０)の調製物９１.３(３００mg);
および プールＩＶ: (画分: 上側コレクター７９〜２７)調製
物９１.４。
って分配物を分析する。以下のプールを作製する。各プ
ールを濃縮して水性とし、凍結乾燥して以下の調製物を
得る: プールＩ: (画分: 下側コレクター１〜３０)調製物９
１.１(３４.８g); プールＩＩ: (画分: 下側機械３０〜０; 上側機械１
〜３０)調製物９１.２(２４０mg); プールＩＩＩ: (画分: 上側機械３５〜５０; 上側コ
レクター１７０〜８０)の調製物９１.３(３００mg);
および プールＩＶ: (画分: 上側コレクター７９〜２７)調製
物９１.４。
【００５３】薄層クロマトグラフィー分析(シリカゲル;
クロロホルム−メタノール９５:５; エム・ルテウス
(Ｍ．luteus)についてのバイオオートグラフィー)は次
のＲf値を与える: ０.２(１０３８１b2)。前記ＴＬＣ
は、調製物９１.３が主として１０３８１b2および痕跡
量の１０３８１b1を含有し、約３０００Ｂu／mgの対エ
ス・ピオゲネス(Ｓ．pyogenes)能力を有することを示
す。
クロロホルム−メタノール９５:５; エム・ルテウス
(Ｍ．luteus)についてのバイオオートグラフィー)は次
のＲf値を与える: ０.２(１０３８１b2)。前記ＴＬＣ
は、調製物９１.３が主として１０３８１b2および痕跡
量の１０３８１b1を含有し、約３０００Ｂu／mgの対エ
ス・ピオゲネス(Ｓ．pyogenes)能力を有することを示
す。
【００５４】実施例４ ５０００l発酵からの抗生物質
１０３８１bの単離 Ａ．セラトム(ＣＥＬＡＴＯＭ)ＦＷ４０を濾過助剤とし
て用いて全発酵物(収集pＨ６.９)を濾過する。ケーキを
水５０００lで洗浄し、次いで各回メタノール６００lで
４回トリチュレートする。４回のメタノール抽出物をプ
ールし、濃縮して容量９０lとする。次いで等容量の酢
酸エチルで水性濃縮物(pＨ７.０)を３回抽出する。３回
の酢酸エチル抽出物を合し、濃縮して容量１５.５l(ア
ッセイ:約１０００Ｂu／ml、エス・ピオゲネス(Ｓ．pyo
genes)として調製物Ｂを得る。
１０３８１bの単離 Ａ．セラトム(ＣＥＬＡＴＯＭ)ＦＷ４０を濾過助剤とし
て用いて全発酵物(収集pＨ６.９)を濾過する。ケーキを
水５０００lで洗浄し、次いで各回メタノール６００lで
４回トリチュレートする。４回のメタノール抽出物をプ
ールし、濃縮して容量９０lとする。次いで等容量の酢
酸エチルで水性濃縮物(pＨ７.０)を３回抽出する。３回
の酢酸エチル抽出物を合し、濃縮して容量１５.５l(ア
ッセイ:約１０００Ｂu／ml、エス・ピオゲネス(Ｓ．pyo
genes)として調製物Ｂを得る。
【００５５】調製物Ｂをスケリソルブ(Ｓkellysolve)Ｂ
６０lと混合する。混合物を室温にて２０時間放置す
る。濾過助剤を含有するフィルター上での濾過によって
不溶性物質(抗生物質１０３８１b)を単離する。濾液を
捨てる。抗生物質１０３８１bを含有するケーキをスケ
リソルブ(Ｓkellysolve)Ｂで洗浄し、次いでメタノール
４lずつで４回スラリー化する。４回のメタノール抽出
物を合し、溶液を濃縮乾固して調製物Ｃを得る。
６０lと混合する。混合物を室温にて２０時間放置す
る。濾過助剤を含有するフィルター上での濾過によって
不溶性物質(抗生物質１０３８１b)を単離する。濾液を
捨てる。抗生物質１０３８１bを含有するケーキをスケ
リソルブ(Ｓkellysolve)Ｂで洗浄し、次いでメタノール
４lずつで４回スラリー化する。４回のメタノール抽出
物を合し、溶液を濃縮乾固して調製物Ｃを得る。
【００５６】エーテル(約２l)で調製物Ｃをトリチュレ
ートする。濾過によって不溶性物質を単離し、乾燥し
(４７.３g)、アッセイを行い約２０００Ｂu／mgを得
る。
ートする。濾過によって不溶性物質を単離し、乾燥し
(４７.３g)、アッセイを行い約２０００Ｂu／mgを得
る。
【００５７】Ｂ．高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬ
Ｃ)(装置:ウォーターズ(Ｗaters)プレプ(Ｐrep)５００
Ａ; 支持体:ウォーターズ(Ｗaters)Ｃ−１８逆相シリ
カ充填カラム; 移動相:アセトニトリル−水(４０:６０
v／v); および液速:１５０ml／分)による調製物Ｃの精
製
Ｃ)(装置:ウォーターズ(Ｗaters)プレプ(Ｐrep)５００
Ａ; 支持体:ウォーターズ(Ｗaters)Ｃ−１８逆相シリ
カ充填カラム; 移動相:アセトニトリル−水(４０:６０
v／v); および液速:１５０ml／分)による調製物Ｃの精
製
【００５８】前記の如くして得た調製物Ｃ１.０gをアセ
トニトリル１００mlおよび水１５０mlと共に２時間撹拌
する。濾過によって不溶性物質を分離する(２５８mg)。
濾液をカラム中に注入する。ＵＶディテクターによりク
ロマトグラフィーを追跡する。さらに、選択した画分
(各１５０ml)をバイオ活性についてテストしＴＬＣによ
り分析する(シリカゲル; クロロホルム−メタノール１
００:１０v／v; ミクロコッカス・ルテウス(Ｍicrococ
us luteus)についてバイオオートグラフィー)。１０３
８１b2のみを含有する画分６３〜９６を合し、濃縮して
水性溶液１６００mlとする。この溶液の各回酢酸エチル
６００mlずつで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して生成物１
２９mgを得る。該生成物をジメチルスルホキシド２．５
mlおよびメタノール２.５mlに溶解する。次いでこの溶
液をエーテル２００mlと混合する。沈澱した物質６１mg
の特性測定する。結果は後記して報告する。
トニトリル１００mlおよび水１５０mlと共に２時間撹拌
する。濾過によって不溶性物質を分離する(２５８mg)。
濾液をカラム中に注入する。ＵＶディテクターによりク
ロマトグラフィーを追跡する。さらに、選択した画分
(各１５０ml)をバイオ活性についてテストしＴＬＣによ
り分析する(シリカゲル; クロロホルム−メタノール１
００:１０v／v; ミクロコッカス・ルテウス(Ｍicrococ
us luteus)についてバイオオートグラフィー)。１０３
８１b2のみを含有する画分６３〜９６を合し、濃縮して
水性溶液１６００mlとする。この溶液の各回酢酸エチル
６００mlずつで３回抽出する。酢酸エチル抽出物を合
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固して生成物１
２９mgを得る。該生成物をジメチルスルホキシド２．５
mlおよびメタノール２.５mlに溶解する。次いでこの溶
液をエーテル２００mlと混合する。沈澱した物質６１mg
の特性測定する。結果は後記して報告する。
【００５９】Ｃ．物理特性: １０３８１b2の物理特性
は表７に示す。１０３８１b2の抗菌活性のスペクトルは
表８に示す。
は表７に示す。１０３８１b2の抗菌活性のスペクトルは
表８に示す。
【００６０】実施例５ ブタにおいて発育を促進させる
ための抗生物質１０３８１bの使用 設備: 加熱および換気装置が所望の養殖環境を維持す
るのに適当な設備中で各試行を行った。各小屋には自動
給餌器および乳首タイプの飲料供給器を備え付けた。排
泄物除去用の、小屋の一端の流水溝上のエキスパンデッ
ドメタル薄板０.７４m2以外は、各小屋の床は固体コン
クリートである。
ための抗生物質１０３８１bの使用 設備: 加熱および換気装置が所望の養殖環境を維持す
るのに適当な設備中で各試行を行った。各小屋には自動
給餌器および乳首タイプの飲料供給器を備え付けた。排
泄物除去用の、小屋の一端の流水溝上のエキスパンデッ
ドメタル薄板０.７４m2以外は、各小屋の床は固体コン
クリートである。
【００６１】動物: 同数の健康な雌および去勢雄のハ
ンプシャー×ヨークシャー交雑の５〜６週令離乳ブタを
各試行で用いた。実験単位は４頭のブタ、雌２頭および
雄２頭の小屋よりなるものであった。各試行において、
体重群により小屋のブロックにブタを割り当て、ブロッ
ク内の個々の小屋にランダムに割り当てた(両性につき
同一手順)。小屋のブロックは養殖ができる位置にラン
ダムに割り当て、処置はブロック内のブタの小屋にラン
ダムに割り当てた。
ンプシャー×ヨークシャー交雑の５〜６週令離乳ブタを
各試行で用いた。実験単位は４頭のブタ、雌２頭および
雄２頭の小屋よりなるものであった。各試行において、
体重群により小屋のブロックにブタを割り当て、ブロッ
ク内の個々の小屋にランダムに割り当てた(両性につき
同一手順)。小屋のブロックは養殖ができる位置にラン
ダムに割り当て、処置はブロック内のブタの小屋にラン
ダムに割り当てた。
【００６２】食物および処置: 約１８％の生蛋白質を
含むコーン大豆ミールベースの食物が処置を施すために
薬剤を添加する基本食物であった。
含むコーン大豆ミールベースの食物が処置を施すために
薬剤を添加する基本食物であった。
【００６３】適当量の１０３８１bを大豆ミール飼料中
に予め混合してプレミックス１kg当たり４４gの濃度と
した。次いで該プレミックスを該食物と混合して食物１
kg当たり薬剤５５mg活性の最終飼料レベルを得た。
に予め混合してプレミックス１kg当たり４４gの濃度と
した。次いで該プレミックスを該食物と混合して食物１
kg当たり薬剤５５mg活性の最終飼料レベルを得た。
【００６４】データの解析: 注目する変数は平均日体
重増加(ＡＤＧ)で表わした体重増加、消費飼料を体重増
加で除して表わした飼料効率(Ｆ／Ｇ)、および各々が等
しい体重である場合のＡＤＧおよびＦ／Ｇにおけるブロ
ック内改善値を合計することによって計算した発育指標
(ＧＩ)である。
重増加(ＡＤＧ)で表わした体重増加、消費飼料を体重増
加で除して表わした飼料効率(Ｆ／Ｇ)、および各々が等
しい体重である場合のＡＤＧおよびＦ／Ｇにおけるブロ
ック内改善値を合計することによって計算した発育指標
(ＧＩ)である。
【００６５】各変数についての薬剤からの応答を対照に
対する各体重ブロック内で計算した。例えば:
対する各体重ブロック内で計算した。例えば:
【００６６】t−テストを用いて偶然差異の確率を評価
した。試行および試行内ブロックに関するモデルを用い
て変動の解析から変動の評価を得た。
した。試行および試行内ブロックに関するモデルを用い
て変動の解析から変動の評価を得た。
【００６７】ブタ実行ふるい分け法により、薬剤を含有
しないかまたは５５mg／kgで１０３８１bを含有する食
料を２５６頭のヨークシャー×ハンプシャー交雑ブタに
２１日間摂取させた。薬剤処置は８ケ月間にわたって行
った４回の試行において試行当たり８のブロック(小屋
当たり４頭のブタ)において表わした。ブロック内比較
から発育指標(ＧＩ)を計算して化合物についての体重増
加および飼料効率における改善を見積もった。このふる
い分けにパスするには、化合物は少なくとも７．５のＧ
Ｉを有さなければならず、Ｐ＜０.１０において有意に
０から異なっていなければならない。
しないかまたは５５mg／kgで１０３８１bを含有する食
料を２５６頭のヨークシャー×ハンプシャー交雑ブタに
２１日間摂取させた。薬剤処置は８ケ月間にわたって行
った４回の試行において試行当たり８のブロック(小屋
当たり４頭のブタ)において表わした。ブロック内比較
から発育指標(ＧＩ)を計算して化合物についての体重増
加および飼料効率における改善を見積もった。このふる
い分けにパスするには、化合物は少なくとも７．５のＧ
Ｉを有さなければならず、Ｐ＜０.１０において有意に
０から異なっていなければならない。
【００６８】１０３８１bはＰ＝０.００４でＧＩが２
９.５２に等しく許容された。表９より、１０３８１bに
ついての発育指標は正であって７.５の最小基準を越え
ていることがわかる。表１０より、この応答が偶然に帰
される確率は０.１０以下であることがわかる。
９.５２に等しく許容された。表９より、１０３８１bに
ついての発育指標は正であって７.５の最小基準を越え
ていることがわかる。表１０より、この応答が偶然に帰
される確率は０.１０以下であることがわかる。
【００６９】
【発明の効果】本発明により、抗生物質１０３８１Ｂの
産生に有用な菌株が提供される。
産生に有用な菌株が提供される。
【００７０】
【表１】
【００７１】試験管中の培地上の増殖1は２８℃におけ
る７日間のインキュベーションの後に写真にとった。色
彩はＮＢＳの色票との比較によって決定した(ケリー、
ケイ・エル、およびディー・ビー、ジュド(Ｋelley、
Ｋ．Ｌ．、and Ｄ．Ｂ．Ｊudd．)。１９７６年。カラ
ー。ユニヴァーサル、ラングイッジ・アンド・ディクシ
ョナリー・オブ・ネイムズ。ＮＢＳスピシィフィケイシ
ョン・パブリケイション４４０．スーパーインテンデン
ト・オブ・ドキュメンツ、Ｕ．Ｓ．ガバンメント・プリ
ンティング・オフィス、ワシントン、ディーシー２０９
４２; およびＳＲＭ２０１６。１９５８年ＩＳＣＣ−
ＮＢＣセントロイド・カラー・チャーツ。オフィス・オ
ブ・スタンダード・レフィレンス・マティアリアル、ル
ームＢ３１１、ケミストリー・ピルディング、ナショナ
ル・ビュロー・オブ・スタンダーズ、ワシントン、ディ
ーシー２０２３４)。
る７日間のインキュベーションの後に写真にとった。色
彩はＮＢＳの色票との比較によって決定した(ケリー、
ケイ・エル、およびディー・ビー、ジュド(Ｋelley、
Ｋ．Ｌ．、and Ｄ．Ｂ．Ｊudd．)。１９７６年。カラ
ー。ユニヴァーサル、ラングイッジ・アンド・ディクシ
ョナリー・オブ・ネイムズ。ＮＢＳスピシィフィケイシ
ョン・パブリケイション４４０．スーパーインテンデン
ト・オブ・ドキュメンツ、Ｕ．Ｓ．ガバンメント・プリ
ンティング・オフィス、ワシントン、ディーシー２０９
４２; およびＳＲＭ２０１６。１９５８年ＩＳＣＣ−
ＮＢＣセントロイド・カラー・チャーツ。オフィス・オ
ブ・スタンダード・レフィレンス・マティアリアル、ル
ームＢ３１１、ケミストリー・ピルディング、ナショナ
ル・ビュロー・オブ・スタンダーズ、ワシントン、ディ
ーシー２０２３４)。
【００７２】2ディエツ、エイおよびサイエル、ディー
・ダブリュー(Ｄietz、Ａ．and Ｔhayer、Ｄ．Ｗ．)
(編)１９８０年。ＳＩＭスペシャル・パブリケイション
Ｎo．６。ソサイエティ・フォー・インダストリアル・
マイクロバイオロジー、アーリントン、バージニア州。
・ダブリュー(Ｄietz、Ａ．and Ｔhayer、Ｄ．Ｗ．)
(編)１９８０年。ＳＩＭスペシャル・パブリケイション
Ｎo．６。ソサイエティ・フォー・インダストリアル・
マイクロバイオロジー、アーリントン、バージニア州。
【００７３】
【表２】
【００７４】1色彩の決定は２８℃で１４日間インキュ
ベートしたプレート上の増殖体について行った。色彩は
ＮＢＳの色票と比較することによって決定した。(ケー
リー、ケイ・エルおよびディー・ビー、ジュド(Ｋell
y、Ｋ．Ｌ．、and Ｄ．Ｂ．Ｊudd．)、１９７６年、カ
ラー、ユニバーサル・ラングイッジ・アンド・ディクシ
ョナリ・オブ・ネイムズ。ＮＢＳスピシフィケイション
・パブリケイション４４０。スーパーインテンデント・
オブ・ドキュメンツ、Ｕ．Ｓ．ガバンメント・プリンテ
ィング・オフィス、ワシントン、ディーシー２０９４
２; およびＳＲＭ２１０６．１９５８．ＩＳＣＣ−Ｎ
ＢＳセントロイド・カラー・チャーツ。オフィス・オブ
・スタンダード・レフィレンス・マティアリル・ルーム
Ｂ３１１、ケミストリー・ビルディング、ナショナル・
ビューロー・オブ・スンタダーズ、ワシントン、ディー
シー２０２３４）
ベートしたプレート上の増殖体について行った。色彩は
ＮＢＳの色票と比較することによって決定した。(ケー
リー、ケイ・エルおよびディー・ビー、ジュド(Ｋell
y、Ｋ．Ｌ．、and Ｄ．Ｂ．Ｊudd．)、１９７６年、カ
ラー、ユニバーサル・ラングイッジ・アンド・ディクシ
ョナリ・オブ・ネイムズ。ＮＢＳスピシフィケイション
・パブリケイション４４０。スーパーインテンデント・
オブ・ドキュメンツ、Ｕ．Ｓ．ガバンメント・プリンテ
ィング・オフィス、ワシントン、ディーシー２０９４
２; およびＳＲＭ２１０６．１９５８．ＩＳＣＣ−Ｎ
ＢＳセントロイド・カラー・チャーツ。オフィス・オブ
・スタンダード・レフィレンス・マティアリル・ルーム
Ｂ３１１、ケミストリー・ビルディング、ナショナル・
ビューロー・オブ・スンタダーズ、ワシントン、ディー
シー２０２３４）
【００７５】
【表３】
【００７６】
【表４】
【００７７】１ディエッツ、エイおよびサイヤー(Ｄiet
z、Ａ．and Ｔhayer)、ディー、ダブリュー(Ｄ．Ｗ．)
編、１９８０年。エスアイエム・スペシャル・パプリケ
ーション(ＳＩＭ Ｓpecial Ｐubl．)Ｎo．６。ソサイ
エティ・フォー・インダストリアル・ミクロバイオロジ
ー(Ｓoc．for Ｉnd．Ｍicrobiol．)、アーリントン(Ａ
rlington)、バージニア州。
z、Ａ．and Ｔhayer)、ディー、ダブリュー(Ｄ．Ｗ．)
編、１９８０年。エスアイエム・スペシャル・パプリケ
ーション(ＳＩＭ Ｓpecial Ｐubl．)Ｎo．６。ソサイ
エティ・フォー・インダストリアル・ミクロバイオロジ
ー(Ｓoc．for Ｉnd．Ｍicrobiol．)、アーリントン(Ａ
rlington)、バージニア州。
【００７８】2試験管内の培地上の増殖は２８℃におけ
る７日間のインキュベーションの後、写真をとった。色
彩はＮＢＳ色票と比較して決定した。(ケーリー、ケイ
・エル、およびディー・ビー、ジュド(Ｋelly、Ｋ．
Ｌ．、and Ｄ．Ｂ．Ｊudd．)、１９７６年。カラー。
ユニバーサル・ラングイッジ・アンド・ディクショナリ
・オブ・ネイムズ。ＮＢＳスピシフィケイション・パブ
リケイション４４０。スーパーインテンデント・オブ・
ドキュメンツ、Ｕ．Ｓ．ガバンメント・プリンティング
・オフィス、ワシントン、ディーシー２０９４２; お
よびＳＲＭ２１０６．１９５８．ＩＳＣＣ−ＮＢＳセン
トロイド・カラー・チャーツ。オフィス・オブ・スタン
ダード・レフィレンス・マティアリル・ルームＢ３１
１、ケミストリー・ビルディング、ナショナル・ビュー
ロー・オブ・スンタダーズ、ワシントン、ディーシー２
０２３４）
る７日間のインキュベーションの後、写真をとった。色
彩はＮＢＳ色票と比較して決定した。(ケーリー、ケイ
・エル、およびディー・ビー、ジュド(Ｋelly、Ｋ．
Ｌ．、and Ｄ．Ｂ．Ｊudd．)、１９７６年。カラー。
ユニバーサル・ラングイッジ・アンド・ディクショナリ
・オブ・ネイムズ。ＮＢＳスピシフィケイション・パブ
リケイション４４０。スーパーインテンデント・オブ・
ドキュメンツ、Ｕ．Ｓ．ガバンメント・プリンティング
・オフィス、ワシントン、ディーシー２０９４２; お
よびＳＲＭ２１０６．１９５８．ＩＳＣＣ−ＮＢＳセン
トロイド・カラー・チャーツ。オフィス・オブ・スタン
ダード・レフィレンス・マティアリル・ルームＢ３１
１、ケミストリー・ビルディング、ナショナル・ビュー
ロー・オブ・スンタダーズ、ワシントン、ディーシー２
０２３４）
【００７９】
【表５】
【００８０】１ディエツ、エイ・アンド・サイヤー(Ｄi
etz、Ａ．and Ｔhayer)、ディー・ダブリュー(Ｄ．
Ｗ．)(編)１９８０。エスアイエム・スペシャル・パブ
リケイション(ＳＩＭ Ｓpecial Ｐubl．)Ｎo．６。ソ
サイエティ・フォー・インダストリアル・ミクロバイオ
ロジー(Ｓoc．for Ｉnd．Ｍicrobiol．)、アーリント
ン(Ａrlington)、バージニア州。
etz、Ａ．and Ｔhayer)、ディー・ダブリュー(Ｄ．
Ｗ．)(編)１９８０。エスアイエム・スペシャル・パブ
リケイション(ＳＩＭ Ｓpecial Ｐubl．)Ｎo．６。ソ
サイエティ・フォー・インダストリアル・ミクロバイオ
ロジー(Ｓoc．for Ｉnd．Ｍicrobiol．)、アーリント
ン(Ａrlington)、バージニア州。
【００８１】
【表６】バイオアッセイ:濾過、抽出ケーキ １．エス・ルテア(Ｓ．lutea)感受性 ゾーン(mm) FS 1/2 1/4 1/8 1/16 清澄発酵物 26 23 21 18 痕跡量 メタノール-1 29 27 24 21 17 メタノール-2 27 25 23 20 17 メタノール-3 24 21 19 17 -- メタノール-4 20 15 0 0 0 ２．エス・ピオゲネス(Ｓ．pyogenes) ゾーン(mm) FS 1/2 1/4 1/8 1/16 清澄発酵物 25 23 21 18.5 17.5 メタノール-1 30.5 30 28 25.5 23 メタノール-2 29.5 28.5 26 24 22 メタノール-3 27 25 24 22 --メタノール-4 25 22.5 21 19 --
【００８２】
【表７】 抗生物質１０３８１b2の特性測定 外観: アモルファス状着色固体 溶解性: ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
および低級アルコールに溶解。酢酸エチル、アセトンお
よびアセトニトリルにあまり溶解せず。エーテルおよび
飽和炭化水素溶媒に不溶。 元素分析値データ(％): Ｃ,４８．３３; Ｈ,４．５８;
Ｎ,１５．１４; Ｓ,５．１６; Ｏ(引算により、２６．
７９) 実験式: 元素分析値よりＣ25.5Ｈ28.5〜29Ｎ6.5Ｏ10.5
Ｓの式が導かれる。分子が ２個の硫黄原子を含
有すると仮定すると、１０３８１b2についての分子
式はＣ51Ｈ57Ｎ13Ｏ21Ｓ2(分子量１２２５)とな
る。 融点: 約１９５℃にて、該物質はガス発生を伴って分解
し始める。 紫外スペクトル(λmax、メタノール): ２４３、３１６ 赤外スペクトル(cm 1、鉱油マル): ２９６５．５、２８
５１．６、１４６５．７、１４９５．６、１３７７．
０、１６６３．５、１５２６．５、１６３３．６、３３
３７．７、１３６８．３、１３４１．３、７２１．２、
１１９７．６、１０８２．０、１３０７．６、１０２
１．２、１０３９．５、７４９．２、１２９１．２、１
２４９．７、１１２２．５、１１０２．２、８８９．
０、１１４７．５、９９７．０ 抗菌スペクトル: 抗生物質１０３８１b2は主としてグラ
ム陽性菌および嫌気菌に対して活性である(クロストリ
ジウム・ペルフリゲンス(Ｃlostridiumperfrigens);バ
クテロイデス・フラギリス(Ｂacteroides fragilis))。
それは他の抗生物質に対して耐性のスタフィロコッカス
・アウレウス(Ｓtaphylococcus aureus)(スタフィロコ
ッカス・アウレウスＵＣ３６６５; スタフィロコッカス
・アウレウスＵＣ６６８５)に対しても活性である。 抗菌in vitroテスト: グラム陽性およびグラム陰性菌
に対する抗生物質１０３８１b2のin vitroテスト結果
は表８に示す。 ペーパークロマトグラフィー: Ｒf(溶媒系); ０.５〜
０.９(ストリークをひく）(１−ブタノール／水８４／
１６); ０.５〜０.９(ストリークをひく）(１−ブタノ
ール／水８４／１６＋０．２５％p−トルエンスルホン
酸); ０．９(１−ブタノール／酢酸／水／２／１／１);
０．９(１−ブタノール／水８４／１６＋２％ピペリジ
ン); ０．１〜０．５(ストリークをひく)(１−ブタノー
ル／水４／９６）；０．１〜０．５（トスリークをひ
く）（１−ブタノール／水４／９６＋０．２５％p−ト
ルエンスルホン酸); ０．１〜０．５（Ｍリン酸カリウ
ムpＨ７.４); ０.１〜０.３(水／メチルイソブチルケト
ン／アンモニウム２００／２０／１);０.９(トルエン／
メタノール／水１／１／２); ０．９(１−ブタノール／
水８４／１６＋２．０％p−トルエンスルホン酸); ０．
９(メタノール／１５％ＮaＣl(Ｈ2Ｏ)４／１) 抗生物質１０３８１b2のin vivoテスト:抗生物質１０
３８１b2をストレプトコッカス・ピオゲネス(Ｓtreptoc
occus pyogenes)およびスタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)誘発マウス乳腺炎に対しi
n vivoテストを行った。皮下投与した場合、該抗生物
質はエス・ピオゲネス感染マウスを保護し、ＣＤ50は
１．２５mg／kgであった。それはエス・アウレウス誘発
マウス乳腺炎テストにおいて活性であり、ＰＤ50は１．
８(対乳腺炎)および６．２(対エス・アウレウス)mg／kg
であった。 発育促進についての抗生物質１０３８１b2複合体のテス
ト:ブロイラーにおいて抗生物質１０３８１b2複合体を
発育促進および／または飼料交換指示についてテストし
た。抗生物質１０３８１bの平均発育指標(体重増加／３
＋飼料変換)は３以上であって有意に(Ｐ≦０．２０)０
より大であった。かくして第１次ふるい分けの基準によ
り、抗生物質１０３８１bはパスした。(平均発育指標は
対照(薬剤添加なくして摂食させたひよこ)に対する発育
の改善を測定するものである。)
および低級アルコールに溶解。酢酸エチル、アセトンお
よびアセトニトリルにあまり溶解せず。エーテルおよび
飽和炭化水素溶媒に不溶。 元素分析値データ(％): Ｃ,４８．３３; Ｈ,４．５８;
Ｎ,１５．１４; Ｓ,５．１６; Ｏ(引算により、２６．
７９) 実験式: 元素分析値よりＣ25.5Ｈ28.5〜29Ｎ6.5Ｏ10.5
Ｓの式が導かれる。分子が ２個の硫黄原子を含
有すると仮定すると、１０３８１b2についての分子
式はＣ51Ｈ57Ｎ13Ｏ21Ｓ2(分子量１２２５)とな
る。 融点: 約１９５℃にて、該物質はガス発生を伴って分解
し始める。 紫外スペクトル(λmax、メタノール): ２４３、３１６ 赤外スペクトル(cm 1、鉱油マル): ２９６５．５、２８
５１．６、１４６５．７、１４９５．６、１３７７．
０、１６６３．５、１５２６．５、１６３３．６、３３
３７．７、１３６８．３、１３４１．３、７２１．２、
１１９７．６、１０８２．０、１３０７．６、１０２
１．２、１０３９．５、７４９．２、１２９１．２、１
２４９．７、１１２２．５、１１０２．２、８８９．
０、１１４７．５、９９７．０ 抗菌スペクトル: 抗生物質１０３８１b2は主としてグラ
ム陽性菌および嫌気菌に対して活性である(クロストリ
ジウム・ペルフリゲンス(Ｃlostridiumperfrigens);バ
クテロイデス・フラギリス(Ｂacteroides fragilis))。
それは他の抗生物質に対して耐性のスタフィロコッカス
・アウレウス(Ｓtaphylococcus aureus)(スタフィロコ
ッカス・アウレウスＵＣ３６６５; スタフィロコッカス
・アウレウスＵＣ６６８５)に対しても活性である。 抗菌in vitroテスト: グラム陽性およびグラム陰性菌
に対する抗生物質１０３８１b2のin vitroテスト結果
は表８に示す。 ペーパークロマトグラフィー: Ｒf(溶媒系); ０.５〜
０.９(ストリークをひく）(１−ブタノール／水８４／
１６); ０.５〜０.９(ストリークをひく）(１−ブタノ
ール／水８４／１６＋０．２５％p−トルエンスルホン
酸); ０．９(１−ブタノール／酢酸／水／２／１／１);
０．９(１−ブタノール／水８４／１６＋２％ピペリジ
ン); ０．１〜０．５(ストリークをひく)(１−ブタノー
ル／水４／９６）；０．１〜０．５（トスリークをひ
く）（１−ブタノール／水４／９６＋０．２５％p−ト
ルエンスルホン酸); ０．１〜０．５（Ｍリン酸カリウ
ムpＨ７.４); ０.１〜０.３(水／メチルイソブチルケト
ン／アンモニウム２００／２０／１);０.９(トルエン／
メタノール／水１／１／２); ０．９(１−ブタノール／
水８４／１６＋２．０％p−トルエンスルホン酸); ０．
９(メタノール／１５％ＮaＣl(Ｈ2Ｏ)４／１) 抗生物質１０３８１b2のin vivoテスト:抗生物質１０
３８１b2をストレプトコッカス・ピオゲネス(Ｓtreptoc
occus pyogenes)およびスタフィロコッカス・アウレウ
ス(Ｓtaphylococcus aureus)誘発マウス乳腺炎に対しi
n vivoテストを行った。皮下投与した場合、該抗生物
質はエス・ピオゲネス感染マウスを保護し、ＣＤ50は
１．２５mg／kgであった。それはエス・アウレウス誘発
マウス乳腺炎テストにおいて活性であり、ＰＤ50は１．
８(対乳腺炎)および６．２(対エス・アウレウス)mg／kg
であった。 発育促進についての抗生物質１０３８１b2複合体のテス
ト:ブロイラーにおいて抗生物質１０３８１b2複合体を
発育促進および／または飼料交換指示についてテストし
た。抗生物質１０３８１bの平均発育指標(体重増加／３
＋飼料変換)は３以上であって有意に(Ｐ≦０．２０)０
より大であった。かくして第１次ふるい分けの基準によ
り、抗生物質１０３８１bはパスした。(平均発育指標は
対照(薬剤添加なくして摂食させたひよこ)に対する発育
の改善を測定するものである。)
【００８３】
【表８】 抗生物質１０３８１b2の抗菌in vitroテスト (最小阻止濃度(ＭＩＣ)) (ＭＩＣ培地:ＭＨＡ) 生物 培地＃ MIC(mcg/ml) エンテロバクター・クロアカエ UC9381 ＞256 (Enterobacter cloacae) エクテロバクター・クロアカエ UC9382 256 クレブシェラ・オキシトカ UC9383 ＞256 （Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ） クレブシェラ・オキシトカ UC9384 256 エシェリヒア・コリ UC9379 256 (Escherichia coli) エシェリヒア・コリ UC9380 256 スタフィロコッカス・アウレウス UC6675 1 (Staphylococcus aureus) スタフィロコッカス・アウレウス UC3665 1 スタフィロコッカス・アウレウス UC6685 1 ストレプトコッカス・ピオゲネス UC152 0.125 (Streptococcus pyogenes) ストレプトコッカス・ニューモニエ UC41 0.125 (Streptococcus pneumoniae) ストレプトコッカス・フェカリス UC694 0.25 (Streptococcus faecalis) エシェリヒア・コリ UC311 ＞256 クレブシェラ・ニューモノエ UC58 128 (Klebsiella pneumoniae) シウドモナス・アエルギノーザ UC9191 ＞256 (Pseudomonas aeruginosa) シウドモナス・アエルギノーザ UC6432 ＞256 セラチア・マルセセンス UC6888 ＞256 Ｓerratia marcescens) シトロバクター・フレンディイ UC3507 ＞256 (Ｃitrobacter freundii) プロテウス・ブルガリス UC30264 256 (Ｐroteus vulgaris)
【００８４】
【表９】 試行による体重増加および飼料変換ならびに平均発育指標における改善 平 均 改 善 試行 処理 ＡＤＧ Ｆ／Ｇ 発育指標 １ １０３８１b ２１.９７ ７.８８ ２９.８５ ２ １０３８１b １４.４８ ８.１１ ２２.５９ ３ １０３８１b １９.２６ ４.３７ ２３.６３ ４ １０３８１b ２９.２１ １２.７８ ４１.９９ 計 １０３８１b ２１.２３ ８.２９ ２９.５２
【００８５】
【表１０】 統計量およびt−テスト ０〜２１日 １０３８１b 平均発育指標 ２９.５２ t ６.６２ 確率平均は＜＝０.０ ０.００４ 変動成分: 試行 −１２.４３５ ブロック(試行) ７３４.７８３ 合計 ７３４.７８３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 1/06 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 アリス・エル・ラボード アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラマ ズー、アウトルック・ストリート2615番 (72)発明者 スコット・イー・ツルースデル アメリカ合衆国ミシガン州49008、カラマ ズー、ウィットコウム・ストリート715− デイ番
Claims (1)
- 【請求項１】 ストレプトミセス属に属し、ストレプト
ミセス・ビリドクロモゲネスと近縁の種であって、胞子
鎖が短くてゆるいコイル状を呈している点でストレプト
ミセス・ビリドクロモゲネスと区別できるストレプトミ
セス・アルギネンシス。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88207586A | 1986-07-03 | 1986-07-03 | |
| US882075 | 1986-07-03 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP62504099A Division JPH0746996B2 (ja) | 1986-07-03 | 1987-06-25 | 抗生物質１０３８１ｂ、その製法、および該抗生物質を含有する動物成長促進用組成物 |
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|---|---|
| JPH06233674A JPH06233674A (ja) | 1994-08-23 |
| JPH07110226B2 true JPH07110226B2 (ja) | 1995-11-29 |
Family
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Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP62504099A Expired - Lifetime JPH0746996B2 (ja) | 1986-07-03 | 1987-06-25 | 抗生物質１０３８１ｂ、その製法、および該抗生物質を含有する動物成長促進用組成物 |
| JP5268821A Expired - Lifetime JPH07110226B2 (ja) | 1986-07-03 | 1993-10-27 | 抗生物質１０３８１ｂを生産する菌株 |
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|---|---|---|---|
| JP62504099A Expired - Lifetime JPH0746996B2 (ja) | 1986-07-03 | 1987-06-25 | 抗生物質１０３８１ｂ、その製法、および該抗生物質を含有する動物成長促進用組成物 |
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|---|---|---|---|
| JP6185747A Expired - Lifetime JP2506568B2 (ja) | 1986-07-03 | 1994-08-08 | 抗生物質１０３８１ｂ２の製法および該抗生物質を含有する食肉用動物の成長促進用組成物 |
Country Status (9)
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| JP (3) | JPH0746996B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3782169T2 (ja) |
| FI (1) | FI100337B (ja) |
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| US5616320A (en) * | 1985-04-02 | 1997-04-01 | The Upjohn Company | Use of antibiotics 10381b to promote growth |
| US6224864B1 (en) | 1986-12-03 | 2001-05-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antibiotic 10381A, and process for the preparation of anitbiotics 10381B |
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| US5911969A (en) | 1992-06-09 | 1999-06-15 | Neorx Corporation | Pretargeting protocols for enhanced localization of active agents to target sites |
| ATE210464T1 (de) * | 1992-06-09 | 2001-12-15 | Neorx Corp | BIOTIN-DOTA KONJUGATE UND DEREN VERWENDUNG IN ßPRETARGETINGß VERFAHREN |
| TW380140B (en) * | 1993-09-10 | 2000-01-21 | Upjohn Co | Antibiotics 10381v, w, x, y, z1, z2, pre-b and t |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0217923A1 (en) * | 1985-04-02 | 1987-04-15 | The Upjohn Company | Antibiotic 10381a 1? |
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- 1987-06-25 AU AU76417/87A patent/AU605495B2/en not_active Ceased
- 1987-06-25 KR KR1019880700236A patent/KR950001704B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 JP JP62504099A patent/JPH0746996B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 EP EP87904447A patent/EP0316313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 DE DE8787904447T patent/DE3782169T2/de not_active Expired - Fee Related
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1989
- 1989-01-02 FI FI890009A patent/FI100337B/fi not_active IP Right Cessation
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1993
- 1993-10-27 JP JP5268821A patent/JPH07110226B2/ja not_active Expired - Lifetime
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1994
- 1994-08-08 JP JP6185747A patent/JP2506568B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-26 HK HK165995A patent/HK165995A/xx not_active IP Right Cessation
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