JPH0710892A - ホスホリルコリン誘導体の製造方法 - Google Patents
ホスホリルコリン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH0710892A JPH0710892A JP15071793A JP15071793A JPH0710892A JP H0710892 A JPH0710892 A JP H0710892A JP 15071793 A JP15071793 A JP 15071793A JP 15071793 A JP15071793 A JP 15071793A JP H0710892 A JPH0710892 A JP H0710892A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- derivative
- ethyl
- reaction
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】
【目的】 悪臭物質で有害なトリメチルアミンを使用し
なくても、他の無害な塩基を用いることにより、安全
で、効率よく、しかも簡単にリン脂質に類似した構造を
有するホスホリルコリン誘導体を製造する。 【構成】 〔(R1)(R2)(R3)N+-(CH2)2-OH〕Y-(R1〜R3はH
またはアルキル基、Y-は陰イオン)のコリン誘導体と、
(X1)(X2)P(=O)-O-(A)m-(O)n-C(=O)-C(R4)=CH2(R4はHま
たはCH3、X1、X2はハロゲン、Aはアルキレン基、mおよ
びnは0または1)のハロゲン化アクリル酸ホスフェート誘
導体とをトリメチルアミン以外の塩基の存在下に反応さ
せた後、加水分解して下式のホスホリルコリン誘導体を
製造する。 【化１】
なくても、他の無害な塩基を用いることにより、安全
で、効率よく、しかも簡単にリン脂質に類似した構造を
有するホスホリルコリン誘導体を製造する。 【構成】 〔(R1)(R2)(R3)N+-(CH2)2-OH〕Y-(R1〜R3はH
またはアルキル基、Y-は陰イオン)のコリン誘導体と、
(X1)(X2)P(=O)-O-(A)m-(O)n-C(=O)-C(R4)=CH2(R4はHま
たはCH3、X1、X2はハロゲン、Aはアルキレン基、mおよ
びnは0または1)のハロゲン化アクリル酸ホスフェート誘
導体とをトリメチルアミン以外の塩基の存在下に反応さ
せた後、加水分解して下式のホスホリルコリン誘導体を
製造する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はホスホリルコリン誘導体
の製造方法、さらに詳しくはリン脂質の極性基と同一の
構造を有するリン脂質類似モノマーであるホスホリルコ
リン誘導体の製造方法に関する。
の製造方法、さらに詳しくはリン脂質の極性基と同一の
構造を有するリン脂質類似モノマーであるホスホリルコ
リン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】リン脂質は生物界に広く存在し、生体膜
を構成する主要成分の一つである。このようなリン脂質
の極性基と同一の構造を有するリン脂質類似モノマーの
いくつかについてはすでに合成がなされており、例えば
ホスホリルコリン誘導体である２−（メタクリロイルオ
キシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチ
ルホスフェートの製造方法については次のような方法が
提案されている。
を構成する主要成分の一つである。このようなリン脂質
の極性基と同一の構造を有するリン脂質類似モノマーの
いくつかについてはすでに合成がなされており、例えば
ホスホリルコリン誘導体である２−（メタクリロイルオ
キシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチ
ルホスフェートの製造方法については次のような方法が
提案されている。
【０００３】１）オキシ塩化リンとエチレンブロムヒド
リンを反応させ、得られた２−ブロムエチルホスホリル
ジクロライドと２−ヒドロキシエチルメタクリレートを
３級塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後加水分
解する。次に、得られた２−メタクリロイルオキシエチ
ル−２−ブロムエチルハイドロジェンホスフェイトとト
リメチルアミンを反応させる方法（特開昭５４−６３０
２５号）。 ２）オキシ塩化リンにエチレングリコールを環状に反応
させ、酸素によって酸化させた後、３級塩基の存在下、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと反応させる。得
られた２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホ
リル）エチルメタクリレートとトリメチルアミンを反応
させる方法（特開昭５８−１５４５９１号、特開昭６３
−２２２１８３号、ＷＯ９２／０７８８５号）。
リンを反応させ、得られた２−ブロムエチルホスホリル
ジクロライドと２−ヒドロキシエチルメタクリレートを
３級塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後加水分
解する。次に、得られた２−メタクリロイルオキシエチ
ル−２−ブロムエチルハイドロジェンホスフェイトとト
リメチルアミンを反応させる方法（特開昭５４−６３０
２５号）。 ２）オキシ塩化リンにエチレングリコールを環状に反応
させ、酸素によって酸化させた後、３級塩基の存在下、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと反応させる。得
られた２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホ
リル）エチルメタクリレートとトリメチルアミンを反応
させる方法（特開昭５８−１５４５９１号、特開昭６３
−２２２１８３号、ＷＯ９２／０７８８５号）。
【０００４】しかし、このような従来の方法は、いずれ
も最終反応において悪臭防止法によって悪臭物質（令１
条６号）に指定されている有毒なトリメチルアミンを使
用するため、作業従事者の健康を害する心配があるほ
か、設備や法律の面から多大な規制を受けるという問題
点がある。このような点から、トリメチルアミンを原料
として使用して実用化スケールでホスホリルコリン誘導
体を製造する場合、上記従来の方法は決して満足できる
ものであるとは言えないのが現状である。
も最終反応において悪臭防止法によって悪臭物質（令１
条６号）に指定されている有毒なトリメチルアミンを使
用するため、作業従事者の健康を害する心配があるほ
か、設備や法律の面から多大な規制を受けるという問題
点がある。このような点から、トリメチルアミンを原料
として使用して実用化スケールでホスホリルコリン誘導
体を製造する場合、上記従来の方法は決して満足できる
ものであるとは言えないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
問題点を解決するため、トリメチルアミンを使用しなく
ても、他の無害な塩基を使用して、安全に、効率よく、
しかも簡単にリン脂質類似モノマーとしてのホスホリル
コリン誘導体を製造できるホスホリルコリン誘導体の製
造方法を提案することである。
問題点を解決するため、トリメチルアミンを使用しなく
ても、他の無害な塩基を使用して、安全に、効率よく、
しかも簡単にリン脂質類似モノマーとしてのホスホリル
コリン誘導体を製造できるホスホリルコリン誘導体の製
造方法を提案することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【化４】 〔（１）式中、Ｙ-は陰イオン、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水
素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ1〜
Ｒ3は各々同一でも異なっていてもよい。〕で表わされ
るコリン誘導体と、一般式（２）
素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ1〜
Ｒ3は各々同一でも異なっていてもよい。〕で表わされ
るコリン誘導体と、一般式（２）
【化５】 〔（２）式中、Ｘ1およびＸ2はハロゲン原子、Ａは直鎖
または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは各々０または
１、Ｒ4は水素原子またはメチル基を示す。Ｘ1とＸ2と
は同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるハロゲ
ン化アクリル酸ホスフェート誘導体とを、塩基の存在下
または非存在下に、生成するハロゲン化水素を除去しな
がら反応させた後、得られた反応生成物を水と反応させ
て加水分解することを特徴とする一般式（３）
または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは各々０または
１、Ｒ4は水素原子またはメチル基を示す。Ｘ1とＸ2と
は同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるハロゲ
ン化アクリル酸ホスフェート誘導体とを、塩基の存在下
または非存在下に、生成するハロゲン化水素を除去しな
がら反応させた後、得られた反応生成物を水と反応させ
て加水分解することを特徴とする一般式（３）
【化６】 〔（３）式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭
素数１〜４のアルキル基、Ｒ4は水素原子またはメチル
基、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは
各々０または１を示す。Ｒ1〜Ｒ3は各々同一でも異なっ
ていてもよい。〕で表わされるホスホリルコリン誘導体
の製造方法である。
素数１〜４のアルキル基、Ｒ4は水素原子またはメチル
基、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは
各々０または１を示す。Ｒ1〜Ｒ3は各々同一でも異なっ
ていてもよい。〕で表わされるホスホリルコリン誘導体
の製造方法である。
【０００７】一般式（１）または（３）のＲ1〜Ｒ3で示
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｎ−ブチル基およびｉｓｏ−ブチル基等の炭素
数１〜４のアルキル基があげられる。Ｒ1〜Ｒ3は３つが
同一であってもよいし、３つが異なっていてもよいし、
２つが同一であってもよい。
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｎ−ブチル基およびｉｓｏ−ブチル基等の炭素
数１〜４のアルキル基があげられる。Ｒ1〜Ｒ3は３つが
同一であってもよいし、３つが異なっていてもよいし、
２つが同一であってもよい。
【０００８】一般式（１）のＹ-で示される陰イオンと
しては、塩化物イオン、ヨウ化物イオンおよび臭化物イ
オン等のハロゲン化物イオン、酢酸イオン、炭酸水素イ
オン、酒石酸イオン、水酸化物イオンなどがあげられ
る。
しては、塩化物イオン、ヨウ化物イオンおよび臭化物イ
オン等のハロゲン化物イオン、酢酸イオン、炭酸水素イ
オン、酒石酸イオン、水酸化物イオンなどがあげられ
る。
【０００９】一般式（１）で表わされるコリン誘導体の
具体的なものとしては、２−ヒドロキシエチルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、２−ヒドロキシエチルト
リメチルアンモニウムイオジド、２−ヒドロキシエチル
トリメチルアンモニウムブロミド、２−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウムクロリド、２−ヒドロキシエ
チルトリメチルアンモニウムアセテート、２−ヒドロキ
シエチルトリメチルアンモニウムアシッドカーボネー
ト、２−ヒドロキシエチルトリエチルアンモニウムクロ
リド、２−ヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、２
−ヒドロキシエチルメチルジエチルアンモニウムクロリ
ドなどがあげられる。
具体的なものとしては、２−ヒドロキシエチルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、２−ヒドロキシエチルト
リメチルアンモニウムイオジド、２−ヒドロキシエチル
トリメチルアンモニウムブロミド、２−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウムクロリド、２−ヒドロキシエ
チルトリメチルアンモニウムアセテート、２−ヒドロキ
シエチルトリメチルアンモニウムアシッドカーボネー
ト、２−ヒドロキシエチルトリエチルアンモニウムクロ
リド、２−ヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、２
−ヒドロキシエチルメチルジエチルアンモニウムクロリ
ドなどがあげられる。
【００１０】一般式（２）のＸ1またはＸ2で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
等があげられる。これらの中では塩素、臭素およびヨウ
素が好ましい。Ｘ1とＸ2は同一であってもよいし、異な
っていてもよい。
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
等があげられる。これらの中では塩素、臭素およびヨウ
素が好ましい。Ｘ1とＸ2は同一であってもよいし、異な
っていてもよい。
【００１１】一般式（２）または（３）のＡで示される
アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖
アルキレン基；プロピレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、ジ
メチルエチレン基等の炭素数３〜４の分岐鎖アルキレン
基があげられる。
アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖
アルキレン基；プロピレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、ジ
メチルエチレン基等の炭素数３〜４の分岐鎖アルキレン
基があげられる。
【００１２】一般式（２）で表わされるハロゲン化アク
リル酸ホスフェート誘導体の具体的なものとしては、２
−（メタクリロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェ
ート、１−メチル−２−（メタクリロイルオキシ）エチ
ル−ジクロロホスフェート、１−メチル−２−（メタク
リロイルオキシ）エチル−ジブロモホスフェート、２−
（アクリロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェー
ト、１−メチル−２−（アクリロイルオキシ）エチル−
ジクロロホスフェート、３−（アクリロイルオキシ）プ
ロピル−ジヨードホスフェート、２−（メタクリロイル
オキシ）−ジクロロホスフェート、２−（アクリロイル
オキシ）−ジクロロホスフェート、１−エチル−２−
（メタクリロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェー
ト、１−メチル−３−（メタクリロイルオキシ）プロピ
ル−ジブロモホスフェート、１−エチル−２−（アクリ
ロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェート、４−
（メタクリロイルオキシ）ブチル−ジヨードホスフェー
ト、１−メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピル
−ジクロロホスフェート、４−（アクリロイルオキシ）
ブチル−ジクロロホスフェートなどがあげられる。
リル酸ホスフェート誘導体の具体的なものとしては、２
−（メタクリロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェ
ート、１−メチル−２−（メタクリロイルオキシ）エチ
ル−ジクロロホスフェート、１−メチル−２−（メタク
リロイルオキシ）エチル−ジブロモホスフェート、２−
（アクリロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェー
ト、１−メチル−２−（アクリロイルオキシ）エチル−
ジクロロホスフェート、３−（アクリロイルオキシ）プ
ロピル−ジヨードホスフェート、２−（メタクリロイル
オキシ）−ジクロロホスフェート、２−（アクリロイル
オキシ）−ジクロロホスフェート、１−エチル−２−
（メタクリロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェー
ト、１−メチル−３−（メタクリロイルオキシ）プロピ
ル−ジブロモホスフェート、１−エチル−２−（アクリ
ロイルオキシ）エチル−ジクロロホスフェート、４−
（メタクリロイルオキシ）ブチル−ジヨードホスフェー
ト、１−メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピル
−ジクロロホスフェート、４−（アクリロイルオキシ）
ブチル−ジクロロホスフェートなどがあげられる。
【００１３】このようなハロゲン化アクリル酸ホスフェ
ート誘導体は、オキシ塩化リン（三塩化ホスホリル）
と、対応するアクリル酸誘導体、例えば２−ヒドロキシ
エチルメタクリレートまたは２−ヒドロキシエチルアク
リレートなどとを反応させる公知の方法（例えば、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，Ｖｏ
ｌ．２６，Ｎｏ．９，１１６７−１１７０）により製造
できる。
ート誘導体は、オキシ塩化リン（三塩化ホスホリル）
と、対応するアクリル酸誘導体、例えば２−ヒドロキシ
エチルメタクリレートまたは２−ヒドロキシエチルアク
リレートなどとを反応させる公知の方法（例えば、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８５，Ｖｏ
ｌ．２６，Ｎｏ．９，１１６７−１１７０）により製造
できる。
【００１４】一般式（３）で表わされるホスホリルコリ
ン誘導体の具体的なものとしては、２−（メタクリロイ
ルオキシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）
エチルホスフェート、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、３−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２′−
（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート、３−
（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（メチルジエ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、２−メチル−
３−（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（トリメ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、メタクリロイ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、アクリロイル−２′−（トリメチルアンモニウ
ム）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２′−アンモニウムエチルホスフェート、
２−（アクリロイルオキシ）エチル−２′−アンモニウ
ムエチルホスフェートなどがあげられる。
ン誘導体の具体的なものとしては、２−（メタクリロイ
ルオキシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）
エチルホスフェート、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、３−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２′−
（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート、３−
（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（メチルジエ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、２−メチル−
３−（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（トリメ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、メタクリロイ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、アクリロイル−２′−（トリメチルアンモニウ
ム）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２′−アンモニウムエチルホスフェート、
２−（アクリロイルオキシ）エチル−２′−アンモニウ
ムエチルホスフェートなどがあげられる。
【００１５】一般式（３）で表わされるホスホリルコリ
ン誘導体は、一般式（１）で表わされるコリン誘導体
と、一般式（２）で表わされるハロゲン化アクリル酸ホ
スフェート誘導体とを、塩基の存在下または非存在下
に、生成するハロゲン化水素を除去しながら反応させた
後、得られた反応生成物を水と反応させて加水分解する
ことにより製造される。反応中に生成するハロゲン化水
素を除去する方法としては、反応系に存在させた塩基と
反応させて除去する方法のほか、塩基の非存在下に不活
性ガスを反応液に通気して系外に排出する方法、これら
を組合せた方法、その他の方法などがあげられる。上記
反応を塩基としてトリエチルアミンを用いた場合につい
て例示すると次の反応式で表わされる。
ン誘導体は、一般式（１）で表わされるコリン誘導体
と、一般式（２）で表わされるハロゲン化アクリル酸ホ
スフェート誘導体とを、塩基の存在下または非存在下
に、生成するハロゲン化水素を除去しながら反応させた
後、得られた反応生成物を水と反応させて加水分解する
ことにより製造される。反応中に生成するハロゲン化水
素を除去する方法としては、反応系に存在させた塩基と
反応させて除去する方法のほか、塩基の非存在下に不活
性ガスを反応液に通気して系外に排出する方法、これら
を組合せた方法、その他の方法などがあげられる。上記
反応を塩基としてトリエチルアミンを用いた場合につい
て例示すると次の反応式で表わされる。
【００１６】
【化７】
【００１７】一般式（１）で表わされるコリン誘導体と
一般式（２）で表わされるハロゲン化アクリル酸ホスフ
ェート誘導体はコリン誘導体：ハロゲン化アクリル酸ホ
スフェート誘導体のモル比で１：０．１〜１：１０、好
ましくは１：０．８〜１：３の割合で反応させるのが望
ましい。
一般式（２）で表わされるハロゲン化アクリル酸ホスフ
ェート誘導体はコリン誘導体：ハロゲン化アクリル酸ホ
スフェート誘導体のモル比で１：０．１〜１：１０、好
ましくは１：０．８〜１：３の割合で反応させるのが望
ましい。
【００１８】反応の際に使用できる塩基としては、トリ
エチルアミン等の第３級アミンおよびピリジンなどの他
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基；イオン交換樹脂等の固体塩基などが
あげられる。トリメチルアミンを使用しても反応は進行
するが、トリメチルアミンは悪臭があり有害であるた
め、他の塩基を使用するのが好ましい。前記の反応では
これらの塩基と、反応の進行に伴って生成するハロゲン
化水素とが塩を形成するため、反応系からハロゲン化水
素が除去されて、反応がさらに進行し、反応効率は高く
なる。
エチルアミン等の第３級アミンおよびピリジンなどの他
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基；イオン交換樹脂等の固体塩基などが
あげられる。トリメチルアミンを使用しても反応は進行
するが、トリメチルアミンは悪臭があり有害であるた
め、他の塩基を使用するのが好ましい。前記の反応では
これらの塩基と、反応の進行に伴って生成するハロゲン
化水素とが塩を形成するため、反応系からハロゲン化水
素が除去されて、反応がさらに進行し、反応効率は高く
なる。
【００１９】塩基の使用量はハロゲン化アクリル酸ホス
フェート誘導体１モルに対して０．１〜１０モル、好ま
しくは０．５〜３モルの割合で使用するのが望ましい。
塩基を使用する場合でも不活性ガスを通気してハロゲン
化水素を系外に排出してもよく、この場合には上記塩基
の使用量より少ない量の塩基を用いて反応を行うことが
できる。
フェート誘導体１モルに対して０．１〜１０モル、好ま
しくは０．５〜３モルの割合で使用するのが望ましい。
塩基を使用する場合でも不活性ガスを通気してハロゲン
化水素を系外に排出してもよく、この場合には上記塩基
の使用量より少ない量の塩基を用いて反応を行うことが
できる。
【００２０】前記の反応は塩基の非存在下でも、不活性
ガスを通気して、生成するハロゲン化水素を除去するこ
とにより、効率よく行うことができる。塩基の非存在下
に反応を行う場合、不活性ガスの通気量は発生するハロ
ゲン化水素の量の０．１〜２０モル倍とするのが望まし
い。
ガスを通気して、生成するハロゲン化水素を除去するこ
とにより、効率よく行うことができる。塩基の非存在下
に反応を行う場合、不活性ガスの通気量は発生するハロ
ゲン化水素の量の０．１〜２０モル倍とするのが望まし
い。
【００２１】反応は、反応媒体中でコリン誘導体、ハロ
ゲン化アクリル酸ホスフェート誘導体および塩基を混合
することにより行うことができる。不活性ガスを通気す
る場合は、反応媒体中でコリン誘導体およびハロゲン化
アクリル酸ホスフェート誘導体、必要により塩基を混合
して、混合液（反応液）中に不活性ガスを通気すること
により行うことができる。
ゲン化アクリル酸ホスフェート誘導体および塩基を混合
することにより行うことができる。不活性ガスを通気す
る場合は、反応媒体中でコリン誘導体およびハロゲン化
アクリル酸ホスフェート誘導体、必要により塩基を混合
して、混合液（反応液）中に不活性ガスを通気すること
により行うことができる。
【００２２】上記反応媒体としては、ハロゲン化アクリ
ル酸ホスフェート誘導体に対して不活性な有機溶媒等の
媒体が使用できる。通常の有機溶媒にはハロゲン化アク
リル酸ホスフェート誘導体は溶解するので、このような
媒体を使用する場合は、コリン誘導体は媒体に溶解して
いても溶解していなくてもどちらでもよい。両者がとも
に溶解しない溶媒は反応媒体としては不適当である。反
応媒体としては、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ンなどが好ましく使用できる。
ル酸ホスフェート誘導体に対して不活性な有機溶媒等の
媒体が使用できる。通常の有機溶媒にはハロゲン化アク
リル酸ホスフェート誘導体は溶解するので、このような
媒体を使用する場合は、コリン誘導体は媒体に溶解して
いても溶解していなくてもどちらでもよい。両者がとも
に溶解しない溶媒は反応媒体としては不適当である。反
応媒体としては、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼ
ンなどが好ましく使用できる。
【００２３】反応条件は、反応温度が−５０〜＋５０
℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、反応時間が３０分間
〜７時間、好ましくは２〜４時間、反応圧力が０〜２０
ｋｇｆ／ｃｍ2Ｇ、好ましくは０〜５ｋｇｆ／ｃｍ2Ｇと
するのが望ましい。
℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、反応時間が３０分間
〜７時間、好ましくは２〜４時間、反応圧力が０〜２０
ｋｇｆ／ｃｍ2Ｇ、好ましくは０〜５ｋｇｆ／ｃｍ2Ｇと
するのが望ましい。
【００２４】次に上記反応により生成した反応生成物に
水を加えて反応させ、加水分解することにより目的とす
るホスホリルコリン誘導体が得られる。水は反応生成物
を反応液中から分離することなく、反応液中に添加する
のが好ましいが、分離した後添加してもよい。反応液中
に水を添加する際には、塩基とハロゲン化水素とから形
成される塩はろ過等により除去しておくのが好ましい。
水を加えることにより、反応生成物中のリン原子に結合
している未反応のハロゲン原子、すなわちハロゲン化ア
クリル酸ホスフェート誘導体に由来するハロゲン原子Ｘ
が加水分解されて目的物が得られる。
水を加えて反応させ、加水分解することにより目的とす
るホスホリルコリン誘導体が得られる。水は反応生成物
を反応液中から分離することなく、反応液中に添加する
のが好ましいが、分離した後添加してもよい。反応液中
に水を添加する際には、塩基とハロゲン化水素とから形
成される塩はろ過等により除去しておくのが好ましい。
水を加えることにより、反応生成物中のリン原子に結合
している未反応のハロゲン原子、すなわちハロゲン化ア
クリル酸ホスフェート誘導体に由来するハロゲン原子Ｘ
が加水分解されて目的物が得られる。
【００２５】水の使用量はハロゲン化アクリル酸ホスフ
ェート誘導体１モルに対して１モル以上、好ましくは１
〜５モルの割合とするのが望ましい。加水分解の条件
は、温度が−５０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜＋３
０℃、時間が３０分間〜７時間、好ましくは２〜４時間
とするのが望ましい。
ェート誘導体１モルに対して１モル以上、好ましくは１
〜５モルの割合とするのが望ましい。加水分解の条件
は、温度が−５０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜＋３
０℃、時間が３０分間〜７時間、好ましくは２〜４時間
とするのが望ましい。
【００２６】加水分解終了後は、塩基および反応媒体な
どを除去することにより目的とするホスホリルコリン誘
導体が得られる。その後さらに、イオン交換樹脂、シリ
カゲルや酸化アルミナなどによる精製、あるいは溶媒に
対する溶解度の相違による精製などを行うことによって
純度を向上させることが可能である。
どを除去することにより目的とするホスホリルコリン誘
導体が得られる。その後さらに、イオン交換樹脂、シリ
カゲルや酸化アルミナなどによる精製、あるいは溶媒に
対する溶解度の相違による精製などを行うことによって
純度を向上させることが可能である。
【００２７】このようにして得られたホスホリルコリン
誘導体は、重合性を有し、リン脂質類似モノマーとして
カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料のほか、
コンタクトレンズ、化粧料、吸水剤、診断薬、バイオセ
ンサーなどの原料に利用できる。
誘導体は、重合性を有し、リン脂質類似モノマーとして
カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料のほか、
コンタクトレンズ、化粧料、吸水剤、診断薬、バイオセ
ンサーなどの原料に利用できる。
【００２８】
【発明の効果】以上の通り、本発明のホスホリルコリン
誘導体の製造方法によれば、一般式（１）で表わされる
コリン誘導体と一般式（２）で表わされるハロゲン化ア
クリル酸ホスフェート誘導体とを反応させるようにした
ので、悪臭物質で有害なトリメチルアミンを使用しなく
ても、他の無害な塩基性物質を用いることにより、また
は不活性ガスを通気することにより、目的とするホスホ
リルコリン誘導体を安全に、効率よく、しかも簡単に製
造することができる。
誘導体の製造方法によれば、一般式（１）で表わされる
コリン誘導体と一般式（２）で表わされるハロゲン化ア
クリル酸ホスフェート誘導体とを反応させるようにした
ので、悪臭物質で有害なトリメチルアミンを使用しなく
ても、他の無害な塩基性物質を用いることにより、また
は不活性ガスを通気することにより、目的とするホスホ
リルコリン誘導体を安全に、効率よく、しかも簡単に製
造することができる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 参考例１ ２−（メタクリロイルオキシ）エチル−ジク
ロロホスフェートの合成 ２−ヒドロキシエチルメタクリレート０．２モル、オキ
シ塩化リン０．２モルおよびトリエチルアミン０．２モ
ルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入し、０℃で４時
間反応させた。反応後、トリエチルアミン塩酸塩および
塩化メチレンを除去し、２−（メタクリロイルオキシ）
エチル−ジクロロホスフェートを９５％の収率で得た。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 参考例１ ２−（メタクリロイルオキシ）エチル−ジク
ロロホスフェートの合成 ２−ヒドロキシエチルメタクリレート０．２モル、オキ
シ塩化リン０．２モルおよびトリエチルアミン０．２モ
ルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入し、０℃で４時
間反応させた。反応後、トリエチルアミン塩酸塩および
塩化メチレンを除去し、２−（メタクリロイルオキシ）
エチル−ジクロロホスフェートを９５％の収率で得た。
【００３０】参考例２ ２−（アクリロイルオキシ）エ
チル−ジクロロホスフェートの合成 ２−ヒドロキシエチルアクリレート０．２モル、オキシ
塩化リン０．２モルおよびトリエチルアミン０．２モル
を脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入し、０℃で４時間
反応させた。反応後、トリエチルアミン塩酸塩および塩
化メチレンを除去し、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−ジクロロホスフェートを９５％の収率で得た。
チル−ジクロロホスフェートの合成 ２−ヒドロキシエチルアクリレート０．２モル、オキシ
塩化リン０．２モルおよびトリエチルアミン０．２モル
を脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入し、０℃で４時間
反応させた。反応後、トリエチルアミン塩酸塩および塩
化メチレンを除去し、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−ジクロロホスフェートを９５％の収率で得た。
【００３１】実施例１ ２−（メタクリロイルオキシ）
エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホス
フェートの合成 参考例１で得た２−（メタクリロイルオキシ）エチル−
ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウムクロリド０．２モルおよびト
リエチルアミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍ
ｌに投入し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。ト
リエチルアミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２
モル添加し、０℃で２時間反応させて加水分解を行っ
た。
エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホス
フェートの合成 参考例１で得た２−（メタクリロイルオキシ）エチル−
ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキシエチ
ルトリメチルアンモニウムクロリド０．２モルおよびト
リエチルアミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍ
ｌに投入し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。ト
リエチルアミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２
モル添加し、０℃で２時間反応させて加水分解を行っ
た。
【００３２】イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製、ア
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整した。塩化メチレ
ンを除去後、ヘキサン中に滴下することにより精製を行
い、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２′−（ト
リメチルアンモニウム）エチルホスフェート（一般式
（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてメチル基、Ｒ4がメ
チル基、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基であるホスホ
リルコリン誘導体）を６５％の収率で得た。純度確認の
ために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−ＭＳおよび1Ｈ−
ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下のとおりである。
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整した。塩化メチレ
ンを除去後、ヘキサン中に滴下することにより精製を行
い、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２′−（ト
リメチルアンモニウム）エチルホスフェート（一般式
（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてメチル基、Ｒ4がメ
チル基、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基であるホスホ
リルコリン誘導体）を６５％の収率で得た。純度確認の
ために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−ＭＳおよび1Ｈ−
ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下のとおりである。
【００３３】・ＴＬＣ シリカゲルプレート 展開液（メタノール：酢酸：水＝１５：４：２） ヨウ素発色 Ｒｆ＝０．２５に単一スポットを検出 ・ＨＰＬＣ ＯＤＳカラム 溶離液（メタノール：水＝７０：３０） ２１０ｎｍＵＶ検出 リテンションタイム ５．７２分に単一ピークを検出 ・ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ ２９６（Ｍ＝Ｃ11Ｈ22ＮＯ6Ｐ） ・1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ／Ｄ2Ｏ） ３．２６（９Ｈ、ｓ、−Ｎ−ＣＨ3 ）、３．９７（２
Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３４（６
Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、１．８１（３Ｈ、ｓ、−Ｃ
−ＣＨ3 ）、５．５０（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）、６．０
３（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）
Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３４（６
Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、１．８１（３Ｈ、ｓ、−Ｃ
−ＣＨ3 ）、５．５０（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）、６．０
３（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）
【００３４】実施例２ ２−（アクリロイルオキシ）エ
チル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフ
ェートの合成 参考例２で得た２−（アクリロイルオキシ）エチル−ジ
クロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキシエチル
トリエチルアンモニウムイオジド０．２モルおよびトリ
エチルアミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌ
に投入し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。トリ
エチルアミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モ
ル添加し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
チル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフ
ェートの合成 参考例２で得た２−（アクリロイルオキシ）エチル−ジ
クロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキシエチル
トリエチルアンモニウムイオジド０．２モルおよびトリ
エチルアミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌ
に投入し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。トリ
エチルアミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モ
ル添加し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
【００３５】イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製 ア
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素およびヨウ化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整
した。塩化メチレンを除去後、ヘキサン中に滴下するこ
とにより精製を行い、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート（一般式（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてエチル
基、Ｒ4が水素原子、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基
であるホスホリルコリン誘導体）を６５％の収率で得
た。純度確認のために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓおよび1Ｈ−ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下の
とおりである。
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素およびヨウ化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整
した。塩化メチレンを除去後、ヘキサン中に滴下するこ
とにより精製を行い、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート（一般式（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてエチル
基、Ｒ4が水素原子、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基
であるホスホリルコリン誘導体）を６５％の収率で得
た。純度確認のために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓおよび1Ｈ−ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下の
とおりである。
【００３６】・ＴＬＣ シリカゲルプレート 展開液（メタノール：酢酸：水＝１５：４：２） ヨウ素発色 Ｒｆ＝０．３２に単一スポットを検出 ・ＨＰＬＣ ＯＤＳカラム 溶離液（メタノール：水＝７０：３０） ２１０ｎｍＵＶ検出 リテンションタイム ７．４５分に単一ピークを検出 ・ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ ３２４（Ｍ＝Ｃ13Ｈ26ＮＯ6Ｐ） ・1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ／Ｄ2Ｏ） １．３３（９Ｈ、ｔ、−Ｎ−ＣＨ3 ）、３．０２〜３．
６３（８Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３
４（６Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、５．８０（１Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）、６．１１〜６．６２（２Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）
６３（８Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３
４（６Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、５．８０（１Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）、６．１１〜６．６２（２Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔（１）式中、Ｙ-は陰イオン、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水
素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ1〜
Ｒ3は各々同一でも異なっていてもよい。〕で表わされ
るコリン誘導体と、 一般式（２） 【化２】 〔（２）式中、Ｘ1およびＸ2はハロゲン原子、Ａは直鎖
または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは各々０または
１、Ｒ4は水素原子またはメチル基を示す。Ｘ1とＸ2と
は同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるハロゲ
ン化アクリル酸ホスフェート誘導体とを、 塩基の存在下または非存在下に、生成するハロゲン化水
素を除去しながら反応させた後、得られた反応生成物を
水と反応させて加水分解することを特徴とする一般式
（３） 【化３】 〔（３）式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭
素数１〜４のアルキル基、Ｒ4は水素原子またはメチル
基、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは
各々０または１を示す。Ｒ1〜Ｒ3は各々同一でも異なっ
ていてもよい。〕で表わされるホスホリルコリン誘導体
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15071793A JP3419030B2 (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15071793A JP3419030B2 (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710892A true JPH0710892A (ja) | 1995-01-13 |
| JP3419030B2 JP3419030B2 (ja) | 2003-06-23 |
Family
ID=15502874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15071793A Expired - Fee Related JP3419030B2 (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3419030B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7534547B2 (en) | 2001-03-29 | 2009-05-19 | Osaka Gas Company Limited | Optically active compound and photosensitive resin composition |
| WO2013033554A1 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Vertellus Specialties Inc. | Biocompatible material |
| WO2013103056A1 (ja) | 2012-02-10 | 2013-07-11 | 株式会社資生堂 | 水中油型乳化皮膚化粧料 |
| JP2013245160A (ja) * | 2012-05-23 | 2013-12-09 | Nof Corp | （メタ）アクリル酸誘導体の製造方法 |
-
1993
- 1993-06-22 JP JP15071793A patent/JP3419030B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7534547B2 (en) | 2001-03-29 | 2009-05-19 | Osaka Gas Company Limited | Optically active compound and photosensitive resin composition |
| WO2013033554A1 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Vertellus Specialties Inc. | Biocompatible material |
| WO2013103056A1 (ja) | 2012-02-10 | 2013-07-11 | 株式会社資生堂 | 水中油型乳化皮膚化粧料 |
| JP2013245160A (ja) * | 2012-05-23 | 2013-12-09 | Nof Corp | （メタ）アクリル酸誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3419030B2 (ja) | 2003-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2175801A1 (en) | Ethylenically unsaturated compounds | |
| JPH0710892A (ja) | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 | |
| JP3052923B2 (ja) | （メタ）アクリレート誘導体の製造方法 | |
| Chakraborty et al. | A novel synthesis of 1-aminoalkylphosphonates | |
| US4751320A (en) | Phosphoric ester and process for producing same | |
| JP3419028B2 (ja) | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 | |
| US4774350A (en) | Phosphoric ester | |
| EP0010368B1 (en) | Process for production of benzene phosphonic dihalide | |
| JPS603317B2 (ja) | 塩化ホスフアイトの製造方法 | |
| JPS61215398A (ja) | リン酸エステル | |
| US4215070A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds and methods for their preparation | |
| US4348522A (en) | N-(phosphonacetyl)-L-aspartic acid salts with piperazine, cyclohexylamine and calcium | |
| US4179464A (en) | Preparation of N-(phosphonoacetyl)-L-aspartic acid | |
| SU563422A1 (ru) | Способ получени бис- -галоидалкиловых эфиров алкоксиметилфосфоновых кислот | |
| US4267126A (en) | N-(Phosphonoacetyl)-L-aspartic acid compounds | |
| JP3586872B2 (ja) | （メタ）アクリレート誘導体の製造方法 | |
| JPS62249994A (ja) | リン酸エステル及びその製造法 | |
| SU596594A1 (ru) | Способ получени ди/2,2,2-тригалоидэтил/ -1-окси-2,2,2-трихлорэтилфосфонатов | |
| US3821295A (en) | Process for the production of alpha-amino-acid hydrohalides | |
| SU687079A1 (ru) | Способ получени алкилфосфонистых кислот | |
| EP0922709B1 (en) | Process for producing (meth)acrylate derivatives | |
| JPH02200646A (ja) | フルオロアルキル基含有芳香族誘導体及びその製造方法 | |
| JP2023088159A (ja) | 双性イオン化合物の製造方法 | |
| JP3171279B2 (ja) | 炭素原子数１４〜１８を有するアルキルホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法 | |
| SU438654A1 (ru) | Способ получени бис-( -бромэтил) -хлорэтилфосфата |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080418 Year of fee payment: 5 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080418 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090418 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100418 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100418 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120418 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130418 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |