JPH0695935B2 - ワクチニアウイルス株 - Google Patents

ワクチニアウイルス株

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JPH0695935B2
JPH0695935B2 JP61178924A JP17892486A JPH0695935B2 JP H0695935 B2 JPH0695935 B2 JP H0695935B2 JP 61178924 A JP61178924 A JP 61178924A JP 17892486 A JP17892486 A JP 17892486A JP H0695935 B2 JPH0695935 B2 JP H0695935B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、良好な増殖性を有し且つ神経病原性が低下
している改良されたワクチニアウイルス変異株に関す
る。
〔従来の技術〕
ワクチニアウイルスは種痘ワクチン用ウイルスとして開
発されたものであるが、最近ではワクチニアウイルス中
に種々の抗原をコードする外来性遺伝子を組み込んだワ
クチン用組換ウイルスが開発されつつある。この手法に
よれば従来は困難であった種々の病気に対すワクチンを
開発することが可能であり、このためのベクターウイル
スとしてワクチニアウイルスは利用価値の高いものとな
っている。ワクチン用ウイルスは増殖性が高く、且つ病
原性、特に神経病原性が低いものでなければならず、外
来性遺伝子の組み込みによりこのようなワクチン用ウイ
ルスを得るためには、そのベクターウイルス自体がこれ
らの性質を有しなければならない。
種痘ワクチン用ウイルスであるリスター・オリジナル
（Lister original（LO））株は増殖性は強いが神経病
原性も強いという欠点を有していた。この欠点を改良し
たワクチン用ウイルスとして、LO株に由来する神経病原
性の低い変異株LC16（Lister colone 16）が造成され
た。
更に、LC16株をRK細胞にて６代継代した後、再びプラッ
ク法によるクローニングを行い、漿尿膜上のポックの大
きさが比較的小さく均一のLC16m0株が分離された。ま
た、LC16m0株をさらに３代継代した後、再度クローニン
グし、ポックサイズが極めて小さいLC16m8株が分離され
た。特にLC16m8株は、神経病原性、すなわち脳における
増殖性、侵入性、及び脳内ウイルスの回収が低く、且つ
病理組織像が良好である等、ワクチン用ウイルスとして
好都合なものであるが、他方、皮膚増殖性が低く、ベロ
細胞でのインビトロ増殖性が低い等の欠点を用していた
（橋爪、「臨床とウイルス」Vol3,NO.3,1975,p225-23
5）。
さらに、原株であるLO株と神経病原性の低い変異株LC16
m8との遺伝子レベルでの比較が行われ、LC16m8株のHind
III D断片（約10kb）上には１個のXho I部位が存在す
るのに対してLO株の対応する断片上にはXho I部位が存
在しないことが明らかにされ、ウイルスの増殖性及び神
経病原性に関与する遺伝子がHind III D断片上に存在す
ることが示唆された（杉本ら、Microbiol.Immunol.,Vol
29（５）、p401-428、1985）。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明は、前記の知見を基礎として、増殖性及び神経病
原性が共に強いLO株と、LO株に由来する増殖性及び神経
病原性が共に弱い変異株（本発明においてはこれを親変
異株と称する）とから、増殖性が強く且つ神経病原性が
低い変異株（本発明においては改良された変異株と称す
る）を造成し、これを、弱毒性ワクチンウイルスとし
て、又はワクチン用組換ウイルスの造成のためのベクタ
ーとして提供しようとするものである。
〔問題点を解決するための手段〕
前記の目的は、ワクチニアウイルス−リスター・オリジ
ナル（LO）株に由来し、該LO株に比較してポックサイズ
及びRK13細胞でのプラークサイズが小さく、且つYTV細
胞での増殖性が不良であり、そして脳内ウイルスの回収
により検定される神経病原性が低い親変異株の遺伝子の
Hind III D断片領域の全部又は一部分が前記LO株のHind
III D断片領域の対応する部分により置き換えられてい
るワクチニアウイルス変異株であって、ポックサイズ及
びRK13細胞でのプラークサイズ並びにYTV細胞での増殖
性がLO株のそれらと同等であるか又はそれらに近く、且
つ脳内ウイルスの回収により検定される神経病原性がLO
株よりも低いことを特徴とする改良されたワクチニアウ
イルス変異株を提供することにより解決される。
〔具体的な説明〕
本発明の改良された変異株は、例えば、親変異株の遺伝
子中のHind III D領域の全部又は一部分をLO株の遺伝子
のHind III D断片を用いて組換置換することにより得ら
れる。
（１）親変異株 本発明に用いる親変異株はLO株に由来する、増殖性及び
神経病原性がともに低い変異株であって、例えばLC16系
の一連の株を挙げることができ、これらの変異株の造成
方法及び諸性質は「臨床とウイルス」Vol3,No.3,p229-2
35に詳細に記載されている。好ましい親変異株LC16m8の
性質を原株LOの性質と対比して示せば次の第１表の通り
である。
（２）改良された変異株の造成 １例としてLC16m8株を用いる本発明の変異株の造成方法
を示せば次の通りである。
LO株DNAのHind III D断片を次のようにして調製した。L
O株のビリオン（ウイルス粒子）より、１％の界面活性
剤Sarkosyl NL97及び6M尿素を含有するリン酸緩衝液を
用いてDNAを抽出した（Juklik,W.K.,Biochem.Biophys.A
cta 61,290-301,1962の方法による）。フェノール・ク
ロロホルムにより除蛋白してDNAを精製し、制限酵素Sam
Iにより消化した。その結果、DNAは大断片Ａと小断片
Ｂとに分かれた。Ｂ断片をさらにHind III を用いて消
化し、生成する断片をpUC9を用いてクローニングし、約
10kbのHind III D断片と思われるDNAを組込んだプラス
ミドを得た。このDNA断片がHind D断片であることをサ
ザンブロッティング法により確認した。即ち、このDNA
断片は、Hind D断片の電気泳動においてＤの位置にハイ
ブリダイズすると共に、Xho IのＢ断片とハイブリダイ
ズした。
こうして得られたLO株由来のHind III D断片を次のよう
にしてLC16m8株に導入（トランフフェクション）した。
RK13細胞を25cm2のボトルに接種してモノレーヤーを形
成せしめ、105PFU/ボトル（約0.1PFU/細胞）のLC16m8ウ
イルスを感染せしめた。次に、LO株のHind III D断片を
リン酸カルシウム法によって上記のモノレーヤーに添加
した。２時間後に培地を交換した。48時間培養した後、
凍結・融解によってウイルスを回収し、5ml/ボトルのウ
イルス液を得た。この液中のウイルスのタイトレーショ
ンを行った。
次に、こうして得られた組換処理されたウイルスを次の
ようにしてスクリーニングして大型プラーク形成ウイル
ス株を単離した。RK13細胞を直径6cmのプラスチックシ
ャーレに接種してモノレーヤーを形成せしめた。この細
胞に上記のウイルスを吸着せしめた。常法に従って、１
％寒天及び10％ウシ血清を含有するイーグルMEM培地を
重層し、３日間培養した。こうして出現した大型（直径
３〜4mm）のプラークをクローニングした。以上の操作
を３回繰り返して大型プラークを形成するウイルス株を
クローニングした。
LC16m8株はRK13細胞においては小型のプラークのみ形成
する。大型プラークを形成するウイルスが出発ウイルス
100PFU当り４〜８の割合で出現した。LC16m8が自然変異
によりこの様な高頻度で大型プラーク形成ウイルスが出
現する可能性は殆ど皆無であり、これらの大型プラーク
を形成するウイルスの大部分はHind III D領域の組換に
よって生じたものと考えられる。
典型的な大型プラーク形成ウイルス５株、すなわちLOTC
-1、LOTC-2、LOTC-3、LOTC-4、及びLOTC-5選択し、クロ
ーニングした。
（３）DNAの解析 LO株、LC16m8株、及び本発明の上記５株のウイルスから
常法に従ってDNAを抽出し、制限酵素Xho Iによって消化
し、消化生成断片をアガロースゲル電気泳動により解析
した。その分離パターンを第１図に示し、この結果から
推定される組換えの様子を第２図に模式的に示す。第１
図から明らかな通り、LC16m8株では、Ｂ断片はLOのＢ断
片より小形であり、その代りLO株においては存在しない
Ｄ断片が出現する。これはLC16m8株のHind III D断片中
に、LO株には存在しないXho I部位が１ヶ所存在する結
果である。本発明の改良された変異株の内、LOTC-2株、
LOTC-4株及びLOTC-5株はLO株と同じパターンを示し、Hi
nd III D領域中のXho I部位を含む部分において組換置
換が生じたことが示される。これに対して、LOTC-1株及
びLOTC-3株はLC16m8株と同じパターンを示し、Hind III
D領域中のXho I部位以外の部分において組換置換が生
じたことが示唆される（第２図参照のこと）。
（４）LOTC系ウイルスの性質 本発明のLOTC系ウイルスの性質をLO株、及びLC16m8と比
較すれば次の通りである。
神経病原性 上記ウイルス株を、TCID50＝106・8の量でウサギの脳内
に接種し、６日目に殺して、脳内ウイルスの増殖の程度
をみることで、神経病原性を評価した。対照として、WR
株（）、LO株（＋）、LC16m0（±）、LC16m8（−）を
とった。その結果、LOTC-3、LOTC-5はLC16m8と変らず弱
毒株で、LOTC-1、LOTC-2、LOTC-5はLC16m0に近く、この
指標で見る限り、基本的には弱毒株であった。この結果
を第２表に示す。
インビトロウイルス増殖 （ｉ）RK13でのプラークサイズ 図３に示すように、LC16m8に比較しLOのプラークは格段
に大きく、LOとLOTC-1〜LOTC-5の間には顕著な差がな
い。
（ii）YTVでの増殖性 LC16m8はRK13でのプラークは小さいが、増殖する。これ
に対して、YTV（ベロ細胞）では増殖が極端に悪い。従
って、プラークでみたRK13/YTVは大きな値（500前後）
をとる。これに対して、LOはYTVでも非常に良く増殖す
るので、RK13/YTVの値は１以下となる。RK13/YTVでみる
とLOTC-1〜LOTC-5はLOに近いことが分かる。この結果を
第３表に示す。
ポックサイズ 受精鶏卵（11日〜12日）でみたポックサイズでは、LC16
m8が小さく、LOは大きい。LOTCについては中〜大である
が、Xho I（−）のLOタイプの方が大きい傾向にある。
この結果を第３表に示す。
〔発明の効果〕 以上のごとく、本発明によれば、LO株と同等の増殖性を
有し、且つLO株に比べて神経病原性の低い改良されたワ
クチニアウイルス変異株が提供される。
この変異株は、それ自体弱毒性種痘ワクチンウイルスと
して使用することができるほか、遺伝子の組換による他
のワクチンウイルスを造成するためのベクターとしても
有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、LO株、LC16m8株、及び本発明の変異株LOTC-1
〜LOTC-5のDNAのXho I消化断片の電気泳動パターンのス
ケッチである。図中LOはLO株、m8はLC16m8株、１〜５は
LOTC-1〜LOTC-5株についての結果を示す。 第２図は、本発明の変異株の組換え作製の方法を模式的
に示す図である。 第３図は、LO株、LC16m8株、及び本発明の変異LOTC-1〜
LOTC-5のプラークの大きさを比較したものであり、生物
の形態を表わす図面に代る写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/285 9284−4Ｃ (72)発明者 三木 敬三郎 東京都目黒区東山１−22―22 (72)発明者 森田 迪夫 千葉県千葉市千城台東１−10−４ (72)発明者 鈴木 一義 千葉県市川市国府台３−11−２ (56)参考文献 特開 昭60−202827（ＪＰ，Ａ) Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏ ｌ．，29〔５〕（1985）Ｐ．421−428

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ワクチニアウイルス−リスター・オリジナ
    ル（LO）株に由来し、該LO株に比較してポックサイズ及
    びRK13細胞でのプラークサイズが小さく、且つYTV細胞
    での増殖性が不良であり、そして脳内ウイルスの回収に
    より検定される神経病原性が低い親変異株の遺伝子のHi
    nd III D断片領域の全部又は一部分が前記LO株のHind I
    II D断片領域の対応する部分により置き換えられている
    ワクチニアウイルス変異株であって、ポックサイズ及び
    RK13細胞でのプラークサイズ並びにYTV細胞での増殖性
    がLO株のそれらと同等であるか又はそれらに近く、且つ
    脳内ウイルスの回収により検定される神経病原性がLO株
    よりも低いことを特徴とする改良されたワクチニアウイ
    ルス変異株。
  2. 【請求項２】前記親変異株がLC16m8株である特許請求の
    範囲第１項に記載の改良されたワクチニアウイルス変異
    株。
  3. 【請求項３】前記改良された変異株がLOTC-1株、LOTC-2
    株、LOTC-3株、LOTC-4株、又はLOTC-5株である特許請求
    の範囲第１項に記載の改良されたワクチニアウイルス変
    異株。
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