JPH0669949B2 - 不整脈治療薬 - Google Patents
不整脈治療薬Info
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- JPH0669949B2 JPH0669949B2 JP60280849A JP28084985A JPH0669949B2 JP H0669949 B2 JPH0669949 B2 JP H0669949B2 JP 60280849 A JP60280849 A JP 60280849A JP 28084985 A JP28084985 A JP 28084985A JP H0669949 B2 JPH0669949 B2 JP H0669949B2
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- probucol
- patients
- placebo
- ventricular
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、不整脈治療薬として使用するプロブコール
（Probucol）に関する。
（Probucol）に関する。
［従来技術］ プロブコールは、血中コレステロールレベルが上昇する
特定の代謝障害の治療に、1000mg/日の量で使用されて
いる（米国特許第3,862,332号参照）。驚くべきこと
に、プロブコールが抗不整脈活性を有することが見出だ
された。ボーン−ウィリアムズ（VAUGHN−WILLIAMS）に
よる抗不整脈薬の分類によると、プロブコールは第III
類の抗不整脈薬である。第III類の既知の抗不整脈薬
は、アミオダロン（amiodaron）およびソタロール（sot
alol）のみである。いずれの物質も重篤な副作用を示
す。
特定の代謝障害の治療に、1000mg/日の量で使用されて
いる（米国特許第3,862,332号参照）。驚くべきこと
に、プロブコールが抗不整脈活性を有することが見出だ
された。ボーン−ウィリアムズ（VAUGHN−WILLIAMS）に
よる抗不整脈薬の分類によると、プロブコールは第III
類の抗不整脈薬である。第III類の既知の抗不整脈薬
は、アミオダロン（amiodaron）およびソタロール（sot
alol）のみである。いずれの物質も重篤な副作用を示
す。
［発明の構成］ 予備試験において脂質代謝障害患者の不整脈およびQT時
間を系統的に調べ、対照試験においてその患者にプロブ
コールを投与した。
間を系統的に調べ、対照試験においてその患者にプロブ
コールを投与した。
患者および方法 対照試験において、高脂質血症患者42人に対し、プラシ
ーボに対するプロブコールの活性を調べた。
ーボに対するプロブコールの活性を調べた。
I.標準心電図 各場合の12−誘導標準心電図を記録した。
1.プラシーボ投与期 2.薬物投与期（12週間） 3.薬物投与期（24週間） 4.プロブコール投与停止後プラシーボ投与期（42日間） 各記録に対して、振動数補正QT時間を求めた（バゼット
（Bazett）式）。
（Bazett）式）。
統計的計算 関連したランダムなサンプルに対してウィルコクソン
（Wilcoxon）検定を行い、プラシーボ投与期と薬物投与
期のQT時間に有意な差があるかどうか調べた。
（Wilcoxon）検定を行い、プラシーボ投与期と薬物投与
期のQT時間に有意な差があるかどうか調べた。
II.24時間長時間心電図 薬物（プロブコール）投与期もプラシーボ投与期も42人
のすべての患者の24時間長時間心電図を、オクスフォル
ク−メディローク（Oxfolg−Medilog）II記録装置で記
録した。
のすべての患者の24時間長時間心電図を、オクスフォル
ク−メディローク（Oxfolg−Medilog）II記録装置で記
録した。
テープを、レイノルズ・パスファインダー分析システム
（Reynolds pathfinder analyzing system）を用いて、
薬物投与を知らない者によって分析し、QRS波群認知感
度は99％、心室性期外収縮認知感度は96％であった。正
常および期外収縮性のQRS波に加えて、以下の不整脈も
定量的に記録された：上室性期外収縮、上室性頻脈、心
室性期外収縮、アール・オン・ティー（R on T）現象、
両心室性期外収縮、数回連続して起こる心室性期外収
縮、心室性頻脈、心室性二段脈および不全収縮。加え
て、断続的な心房性細動、断続的な束−分枝ブロックお
よびおよび心拍数が記録された。
（Reynolds pathfinder analyzing system）を用いて、
薬物投与を知らない者によって分析し、QRS波群認知感
度は99％、心室性期外収縮認知感度は96％であった。正
常および期外収縮性のQRS波に加えて、以下の不整脈も
定量的に記録された：上室性期外収縮、上室性頻脈、心
室性期外収縮、アール・オン・ティー（R on T）現象、
両心室性期外収縮、数回連続して起こる心室性期外収
縮、心室性頻脈、心室性二段脈および不全収縮。加え
て、断続的な心房性細動、断続的な束−分枝ブロックお
よびおよび心拍数が記録された。
種々の不整律の１時間当たりの発生率を記録し、電子計
算機でプリントアウトした。心室性期外収縮が認められ
る毎に、プリントアウトを中断して分析結果を訂正し
た。次いで、心電図用紙1:1にプリントし、分析によっ
て説明した。
算機でプリントアウトした。心室性期外収縮が認められ
る毎に、プリントアウトを中断して分析結果を訂正し
た。次いで、心電図用紙1:1にプリントし、分析によっ
て説明した。
正の誤差が認められる場合は、コンピューターのプリン
トアウトを相応に補正した。すなわち、分析の正の正確
さは100％まで改良された。補正した結果を第３表に示
す。
トアウトを相応に補正した。すなわち、分析の正の正確
さは100％まで改良された。補正した結果を第３表に示
す。
試験群中の複合性頻脈性心室性不整脈は比較的まれなの
で、治療効果は心室性期外収縮に対してしか測定しなか
った。逆説性不整脈誘発効果が現れうるという問題は、
もちろんすべての患者に起こり得るが、抗不整脈効果の
問題は、自然不整脈発生率がプラシーボ期に測定した率
を越える患者にのみ起こる。このために、不整脈が少な
くとも１回／時間、例えば24回／日という任意の限界を
定めた。
で、治療効果は心室性期外収縮に対してしか測定しなか
った。逆説性不整脈誘発効果が現れうるという問題は、
もちろんすべての患者に起こり得るが、抗不整脈効果の
問題は、自然不整脈発生率がプラシーボ期に測定した率
を越える患者にのみ起こる。このために、不整脈が少な
くとも１回／時間、例えば24回／日という任意の限界を
定めた。
プラシーボ期に対しての期外収縮率の少なくとも150％
の増加は、製剤の逆説性不整脈誘発効果によるものと考
えられる。自然期外収縮率の少なくとも60％の低下はか
なりの抗不整脈効果の証拠であり、少なくとも75％の自
然期外収縮率の低下は抗不整脈効果の確かな証拠であ
る。
の増加は、製剤の逆説性不整脈誘発効果によるものと考
えられる。自然期外収縮率の少なくとも60％の低下はか
なりの抗不整脈効果の証拠であり、少なくとも75％の自
然期外収縮率の低下は抗不整脈効果の確かな証拠であ
る。
結果 I.QT時間（第１表および第２表） 第１のプラシーボ投与期の平均QT時間は392±27ms、12
週間プロブコール投与後は411±29ms、24週間プロブコ
ール投与後は412±27ms、および最後のプラシーボ投与
期には402±25msであった。各薬物投与期におけるQT時
間は有意差がなかった（ｐ＝0.753）。対照的に各プラ
シーボ投与期におけるQT時間には有意に差があった（ｐ
＜0.018）。これは、プロブコールの半減期が長いの
で、投与停止後42日間の製剤の繰り越し効果であると説
明できる。
週間プロブコール投与後は411±29ms、24週間プロブコ
ール投与後は412±27ms、および最後のプラシーボ投与
期には402±25msであった。各薬物投与期におけるQT時
間は有意差がなかった（ｐ＝0.753）。対照的に各プラ
シーボ投与期におけるQT時間には有意に差があった（ｐ
＜0.018）。これは、プロブコールの半減期が長いの
で、投与停止後42日間の製剤の繰り越し効果であると説
明できる。
プロブコール投与期（薬物投与期１および２）の振動数
補正QT時間は、プラシーボ期１および２（各々ｐ＝0.00
2）のQT時間よりも有意に長かった。最初のプラシーボ
期のQT時間と各薬物投与期（ｐ＝0.001）の平均QT時間
の間にも大きな有意差が見られた。しかし、QT時間の延
長は抗不整脈活性を意味しない。
補正QT時間は、プラシーボ期１および２（各々ｐ＝0.00
2）のQT時間よりも有意に長かった。最初のプラシーボ
期のQT時間と各薬物投与期（ｐ＝0.001）の平均QT時間
の間にも大きな有意差が見られた。しかし、QT時間の延
長は抗不整脈活性を意味しない。
II.不整脈性（第３表） 長時間心電図テープ84枚を分析した。プラシーボ投与時
も薬物投与時も干渉解離を伴う再発性心室固有頻脈があ
ったために、２枚は定量的分析が不可能であった。アー
チファクト・マスキングが強すぎるためおよび／または
他の問題のためにテープの明確な定量分析が不可能だっ
たので、さらに７例の記録を採り直さなければならなか
った。従って、プロブコールが逆説性不整脈誘発効果を
有するかどうかという問題を評価するために、患者32人
の64記録を用いることができた。これら32人の患者のう
ち３人は、プロブコール投与時に自然不整脈発生率が有
意に高くなった。これは、通常の抗不整脈薬の挙動に相
当し、逆説性不整脈誘発効果は10〜15％の場合であるこ
とも示している。
も薬物投与時も干渉解離を伴う再発性心室固有頻脈があ
ったために、２枚は定量的分析が不可能であった。アー
チファクト・マスキングが強すぎるためおよび／または
他の問題のためにテープの明確な定量分析が不可能だっ
たので、さらに７例の記録を採り直さなければならなか
った。従って、プロブコールが逆説性不整脈誘発効果を
有するかどうかという問題を評価するために、患者32人
の64記録を用いることができた。これら32人の患者のう
ち３人は、プロブコール投与時に自然不整脈発生率が有
意に高くなった。これは、通常の抗不整脈薬の挙動に相
当し、逆説性不整脈誘発効果は10〜15％の場合であるこ
とも示している。
プラシーボ投与時に、２人の患者に心室性二段脈が起こ
ったが、薬物投与時には起こらなかった。しかし、１患
者においては、心室性二段脈が、プラシーボ投与時には
起こらず薬剤投与時に起こった。両方のまたは数回連続
して起こる心室性期外収縮は極くまれにしか起こらず、
評価を妨げなかった。
ったが、薬物投与時には起こらなかった。しかし、１患
者においては、心室性二段脈が、プラシーボ投与時には
起こらず薬剤投与時に起こった。両方のまたは数回連続
して起こる心室性期外収縮は極くまれにしか起こらず、
評価を妨げなかった。
プラシーボ投与時に、17患者の心室性期外収縮発生率
は、１回／時（24時間平均）であった。このうち７人
は、薬物投与時には期外収縮発生率が75％以上低下し、
他の３人は60〜75％以上低下した。すなわち59％の患者
において、自然期外収縮発生率が低下し、このことはプ
ロブコールが抗不整脈活性を有することを示す。しか
し、患者群の全不整脈発生率が低いことを考慮すると、
この評価には限度がある。
は、１回／時（24時間平均）であった。このうち７人
は、薬物投与時には期外収縮発生率が75％以上低下し、
他の３人は60〜75％以上低下した。すなわち59％の患者
において、自然期外収縮発生率が低下し、このことはプ
ロブコールが抗不整脈活性を有することを示す。しか
し、患者群の全不整脈発生率が低いことを考慮すると、
この評価には限度がある。
この値の信頼性は、不整脈の自然発生率と共に高まる。
自然不整脈発生率が15回／時（24時間平均）の患者は８
人しかいなかった。薬物投与時に、そのうちの５人の不
整脈発生率が統計的に有意に75％以上（89、90、94、95
および100％）低下した。他の３人の不整脈発生率は、
少なくとも60％（60、66および69％）低下した。１人以
上の患者は、確実性の高い評価を行った結果、抗不整脈
効果も逆説性不整脈誘発効果も完全に無かったことがわ
かった。
自然不整脈発生率が15回／時（24時間平均）の患者は８
人しかいなかった。薬物投与時に、そのうちの５人の不
整脈発生率が統計的に有意に75％以上（89、90、94、95
および100％）低下した。他の３人の不整脈発生率は、
少なくとも60％（60、66および69％）低下した。１人以
上の患者は、確実性の高い評価を行った結果、抗不整脈
効果も逆説性不整脈誘発効果も完全に無かったことがわ
かった。
結論 高脂質血症患者41人に対してプラシーボ対照プロブコー
ル投与を行った。
ル投与を行った。
プラシーボ投与期および薬物投与期に記録した12−誘導
心電図によると、プロブコールを1000mg/日の量で投与
するとQT時間が明らかに約５％増加する。同時に、24時
間内に少なくとも24の自然期外収縮を示す患者の59％に
本製剤の抗不整脈活性を示すことを証明している。この
活性は、自然不整脈の数が増加すると、より正確に示さ
れる。このことは、これらの患者の自然不整脈の変動が
少ないという事実によって説明し得る。対照的に、自然
不整脈発生数が少ないために、自然不整脈の変動が起こ
り得る抗不整脈効果が隠されることがしばしばある。自
然不整脈発生率が製剤の抗不整脈活性における値を信頼
し得る範囲内である８患者のうち、５人は抗不整脈活性
を示し、３人にも活性の徴候があった。
心電図によると、プロブコールを1000mg/日の量で投与
するとQT時間が明らかに約５％増加する。同時に、24時
間内に少なくとも24の自然期外収縮を示す患者の59％に
本製剤の抗不整脈活性を示すことを証明している。この
活性は、自然不整脈の数が増加すると、より正確に示さ
れる。このことは、これらの患者の自然不整脈の変動が
少ないという事実によって説明し得る。対照的に、自然
不整脈発生数が少ないために、自然不整脈の変動が起こ
り得る抗不整脈効果が隠されることがしばしばある。自
然不整脈発生率が製剤の抗不整脈活性における値を信頼
し得る範囲内である８患者のうち、５人は抗不整脈活性
を示し、３人にも活性の徴候があった。
32患者以外の３人において、逆説性不整脈誘発効果（不
整脈発生率の増加）が見られた。しかし、この３例すべ
てにおいて、プラシーボ投与時の期外収縮発生率は３回
／時以下であり、期外収縮の増加は部分的には自然不整
脈の変動によって起こり得る。この３患者のうち、薬物
投与中に複雑な頻脈性心室性不整脈が起こった例はなか
った。副作用として、下痢、腹痛および頭痛が起こるこ
とがあった。
整脈発生率の増加）が見られた。しかし、この３例すべ
てにおいて、プラシーボ投与時の期外収縮発生率は３回
／時以下であり、期外収縮の増加は部分的には自然不整
脈の変動によって起こり得る。この３患者のうち、薬物
投与中に複雑な頻脈性心室性不整脈が起こった例はなか
った。副作用として、下痢、腹痛および頭痛が起こるこ
とがあった。
要約すると、本予備試験の知見によると、プロブコール
製剤には抗不整脈活性がある（心室性期外収縮を抑制す
る）。抗不整脈活性は、自然期外収縮がしばしば起こる
患者に特によく現れるようである。
製剤には抗不整脈活性がある（心室性期外収縮を抑制す
る）。抗不整脈活性は、自然期外収縮がしばしば起こる
患者に特によく現れるようである。
プロブコールを活性成分として含有する医薬製剤は、米
国特許第3,862,332号に記載の方法で調製し得る。本医
薬製剤は、経口投与しても非経口投与してもよい。経口
投与が好ましい。通例錠剤および注射剤として投与す
る。投与量は、患者の症状、年齢および体重に依存す
る。１日の投与量は、活性成分約２〜20mg/kg体重、好
ましくは４〜15mg/kg体重であってよい。
国特許第3,862,332号に記載の方法で調製し得る。本医
薬製剤は、経口投与しても非経口投与してもよい。経口
投与が好ましい。通例錠剤および注射剤として投与す
る。投与量は、患者の症状、年齢および体重に依存す
る。１日の投与量は、活性成分約２〜20mg/kg体重、好
ましくは４〜15mg/kg体重であってよい。
投与剤形、例えば錠剤、カプセル、注射剤等の製造にあ
たっては、例えば乳糖、でん粉、デキストリン、セルロ
ース、水、アルコール、油等の賦形剤を用いることがで
きる。また、必要に応じて、常用の滑沢剤、結合剤、界
面活性剤、等張化剤等を含ませることができる。錠剤の
組成の一例を示すと次の通りである。
たっては、例えば乳糖、でん粉、デキストリン、セルロ
ース、水、アルコール、油等の賦形剤を用いることがで
きる。また、必要に応じて、常用の滑沢剤、結合剤、界
面活性剤、等張化剤等を含ませることができる。錠剤の
組成の一例を示すと次の通りである。
プロブコール 250mg 乳糖 180mg 微晶性セルロース 56mg コーンスターチ 10mg ヒドロキシプロピルセルロース 2mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 上記成分を常法により混合、打錠する。
第１表は薬物投与およびプラシーボ投与におけるQT時間
の比較を示し、Ｆは心拍数、QTはQT時間を意味する。
の比較を示し、Ｆは心拍数、QTはQT時間を意味する。
第２表は第１表のデータに有意差があるかどうかを判定
するためのウィルコクソン検定による統計処理の結果を
示すものであり、第２表におけるＺおよびｐは統計学上
の記号である。
するためのウィルコクソン検定による統計処理の結果を
示すものであり、第２表におけるＺおよびｐは統計学上
の記号である。
第３表は対照およびプロブコール1000mg/日投与におけ
る自然不整脈率を表すものであり、VESは心室性期外収
縮（ventricular extrasystoles）、VPは、１対の心室
性期外収縮（paired ventricular extrasystoles）、す
なわち、正常な拍動を含まない連続した２個の心室性期
外収縮の意味であり、VSは連続心室性期外収縮（succes
sively occrring ventricular extrasystoles）、すな
わち、正常な拍動を含まない３〜５個の連続した心室性
期外収縮をそれぞれ表す。
る自然不整脈率を表すものであり、VESは心室性期外収
縮（ventricular extrasystoles）、VPは、１対の心室
性期外収縮（paired ventricular extrasystoles）、す
なわち、正常な拍動を含まない連続した２個の心室性期
外収縮の意味であり、VSは連続心室性期外収縮（succes
sively occrring ventricular extrasystoles）、すな
わち、正常な拍動を含まない３〜５個の連続した心室性
期外収縮をそれぞれ表す。
Claims (1)
- 【請求項１】プロブコールを有効成分として含有する不
整脈治療薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3530256.9 | 1985-08-23 | ||
| DE19853530256 DE3530256A1 (de) | 1985-08-23 | 1985-08-23 | Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248621A JPS6248621A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0669949B2 true JPH0669949B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=6279249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60280849A Expired - Fee Related JPH0669949B2 (ja) | 1985-08-23 | 1985-12-12 | 不整脈治療薬 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0212310B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0669949B2 (ja) |
| AT (1) | ATE86105T1 (ja) |
| DE (2) | DE3530256A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3625279A1 (de) * | 1986-07-25 | 1988-02-04 | Merrell Dow Pharma | Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens |
| US6670398B2 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
| US6852878B2 (en) | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
| SK285695B6 (sk) | 1997-05-14 | 2007-06-07 | Atherogenics, Inc. | Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení |
| AU2001253401B2 (en) | 2000-04-11 | 2006-12-07 | Atherogenics, Inc | Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality |
| RU2220058C1 (ru) * | 2002-08-26 | 2003-12-27 | Смирнов Борис Леонидович | Детское автомобильное кресло |
| ATE442619T1 (de) | 2005-12-02 | 2009-09-15 | Irobot Corp | Modularer roboter |
-
1985
- 1985-08-23 DE DE19853530256 patent/DE3530256A1/de not_active Ceased
- 1985-12-12 JP JP60280849A patent/JPH0669949B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-23 DE DE8686110146T patent/DE3687865D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-23 EP EP86110146A patent/EP0212310B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-23 AT AT86110146T patent/ATE86105T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6248621A (ja) | 1987-03-03 |
| EP0212310A3 (en) | 1989-11-23 |
| EP0212310B1 (de) | 1993-03-03 |
| EP0212310A2 (de) | 1987-03-04 |
| ATE86105T1 (de) | 1993-03-15 |
| DE3687865D1 (de) | 1993-04-08 |
| DE3530256A1 (de) | 1987-02-26 |
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