JPH066062B2 - リボフラビンの製造方法 - Google Patents
リボフラビンの製造方法Info
- Publication number
- JPH066062B2 JPH066062B2 JP58165245A JP16524583A JPH066062B2 JP H066062 B2 JPH066062 B2 JP H066062B2 JP 58165245 A JP58165245 A JP 58165245A JP 16524583 A JP16524583 A JP 16524583A JP H066062 B2 JPH066062 B2 JP H066062B2
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- JP
- Japan
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- riboflavin
- zinc
- amount
- culture
- medium
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は微生物によるリボフラビンの製造方法に関する
ものである。
ものである。
特にサッカロミセス属に属する酵母を用いるリボフラビ
ン製法の生産力を向上し、かつ鉄イオンによる阻害を防
ぐ改良製法に関するものである。
ン製法の生産力を向上し、かつ鉄イオンによる阻害を防
ぐ改良製法に関するものである。
リボフラビンは別名ビタミンＢ２として知られている物
質であり、医薬用、動物飼料添加剤あるいは食品の着色
剤として広く用いられている価格の高い物質である。
質であり、医薬用、動物飼料添加剤あるいは食品の着色
剤として広く用いられている価格の高い物質である。
現在までにリボフラビンを生産する代表的な微生物とし
てアシビア・ゴッシピイAshbya gossypii、エレモテシ
ウム・アシビイEremothecium ashbyiiの子のう菌があ
り、糖質から工業的な規模でリボフラビンの生産がおこ
なわれている。
てアシビア・ゴッシピイAshbya gossypii、エレモテシ
ウム・アシビイEremothecium ashbyiiの子のう菌があ
り、糖質から工業的な規模でリボフラビンの生産がおこ
なわれている。
これら子のう菌以外にもクロストリジウム属に属するあ
る種のバクテリア、あるいはキャンディダ属、サッカロ
ミセス属、ハンセヌラ属などの酵母もリボフラビンを生
産することは公知である（プログレス、インダストリア
ル、ミクロバイノロジー１巻 １３９頁 １９５９）。
る種のバクテリア、あるいはキャンディダ属、サッカロ
ミセス属、ハンセヌラ属などの酵母もリボフラビンを生
産することは公知である（プログレス、インダストリア
ル、ミクロバイノロジー１巻 １３９頁 １９５９）。
しかしながら、バクテリア、酵母を用いる場合にはリボ
フラビンの生産性が低く、また微量の鉄イオンの存在に
よる生産性の著しい低下が認められており、バクテリ
ア、酵母を用いる工業的規模でのリボフラビン生産は未
だおこなわれていない（アニュアル、レビュー、ミクロ
バイオロジー ２６巻 ３６９頁 １９７２）。
フラビンの生産性が低く、また微量の鉄イオンの存在に
よる生産性の著しい低下が認められており、バクテリ
ア、酵母を用いる工業的規模でのリボフラビン生産は未
だおこなわれていない（アニュアル、レビュー、ミクロ
バイオロジー ２６巻 ３６９頁 １９７２）。
本発明者の一部は先に、これ迄知られていなかったとこ
ろの酢酸を炭素源としてリボフラビンを生産する能力を
もつ酵母を見い出し、アグリカルチャラル バイオロジ
カル ケミストリー２８巻５５９頁 １９６４、２８巻
５６６頁 １９６４及び２８巻７６５頁 １９６４に発
表した。
ろの酢酸を炭素源としてリボフラビンを生産する能力を
もつ酵母を見い出し、アグリカルチャラル バイオロジ
カル ケミストリー２８巻５５９頁 １９６４、２８巻
５６６頁 １９６４及び２８巻７６５頁 １９６４に発
表した。
本発明は、この報文の発明に基づいて更に検討を加えた
結果、見出した改良製法である。
結果、見出した改良製法である。
本発明では、リボフラビン生産能力を有するサッカロミ
セス属に属する酵母を用いるが、その代表的なものは上
記報文に記されており、これは北海道大学農学部のリス
トにのっている保存菌である。
セス属に属する酵母を用いるが、その代表的なものは上
記報文に記されており、これは北海道大学農学部のリス
トにのっている保存菌である。
なお、上記文献においては使用されている微生物として
キャンディダ・ロブスタ（Candida robusta）の名称が
使用されているが、その後、キャンディダ・ロブスタの
標準株（タイプストレイン）において胞子が見い出され
ているため、ロダー著ザ・イースト １９７０年版にお
いては、キャンディダ・ロブスタはサッカロミセス・セ
レビシエに再分類されている。
キャンディダ・ロブスタ（Candida robusta）の名称が
使用されているが、その後、キャンディダ・ロブスタの
標準株（タイプストレイン）において胞子が見い出され
ているため、ロダー著ザ・イースト １９７０年版にお
いては、キャンディダ・ロブスタはサッカロミセス・セ
レビシエに再分類されている。
しかしながら、本発明者らの用いた菌株については胞子
形成は認められていないため、サッカロミセス・セレビ
シエの無胞子型であると考えられ、本明細書において
は、これをサッカロミセス・セレビシエ（キャンディダ
・ロブスタＡＨＵ）と記載する。
形成は認められていないため、サッカロミセス・セレビ
シエの無胞子型であると考えられ、本明細書において
は、これをサッカロミセス・セレビシエ（キャンディダ
・ロブスタＡＨＵ）と記載する。
上記の報文においては、寒天培地上に保存された酵母を
リボフラビン生産培地に直接接種することによりリボフ
ラビンを生産させているが、その際、各種金属イオンの
効果について0.1mg／、１mg／、５mg／の添加効
果を検討した結果、わずかながら効果の認められた金属
イオンとしてBi,Li,Mnがあり、逆に阻害効果を示す金属
イオンとしてFe,Ag,Cu,Hgがあった。
リボフラビン生産培地に直接接種することによりリボフ
ラビンを生産させているが、その際、各種金属イオンの
効果について0.1mg／、１mg／、５mg／の添加効
果を検討した結果、わずかながら効果の認められた金属
イオンとしてBi,Li,Mnがあり、逆に阻害効果を示す金属
イオンとしてFe,Ag,Cu,Hgがあった。
そして亜鉛については無添加の場合と変らない値（１2.
１〜１2.８mg／１００ｍ）を示していた。
１〜１2.８mg／１００ｍ）を示していた。
しかしながら、今回寒天培地上の酵母を一度液体培地で
前培養した後にリボフラビンを生成せしめる場合につい
て金属イオンの影響を検討した結果直接接種の場合と異
なり、亜鉛イオンを微量添加することにより、リボフラ
ビンの生産性が著しく向上し、しかも鉄イオンの阻害効
果も低減できる予想外の効果を見い出し、本発明の完成
に到ったものである。
前培養した後にリボフラビンを生成せしめる場合につい
て金属イオンの影響を検討した結果直接接種の場合と異
なり、亜鉛イオンを微量添加することにより、リボフラ
ビンの生産性が著しく向上し、しかも鉄イオンの阻害効
果も低減できる予想外の効果を見い出し、本発明の完成
に到ったものである。
本発明を更に具体的に説明すると寒天培地上で生育した
リボフラビン生成活性のある酵母、例えばサッカロミセ
ス・セレビシエ（キャンディダ・ロブスタＡＨＵ３４０
２）、あるいはサッカロミセス・セレビシエ（キャンデ
ィダ・ロブスタＡＨＵ３４０５）をグルコース、酵母エ
キス、ポリペプトンなどを含有する液体前培養培地に植
菌し、30℃、１〜２日間振盪培養をおこない、酵母の生
育量が十分に達したら、前培養液を直接、あるいは生理
食塩水等で洗浄後、所定量をリボフラビン生産培地に植
菌する。
リボフラビン生成活性のある酵母、例えばサッカロミセ
ス・セレビシエ（キャンディダ・ロブスタＡＨＵ３４０
２）、あるいはサッカロミセス・セレビシエ（キャンデ
ィダ・ロブスタＡＨＵ３４０５）をグルコース、酵母エ
キス、ポリペプトンなどを含有する液体前培養培地に植
菌し、30℃、１〜２日間振盪培養をおこない、酵母の生
育量が十分に達したら、前培養液を直接、あるいは生理
食塩水等で洗浄後、所定量をリボフラビン生産培地に植
菌する。
前培養液のリボフラビン生産培地への植菌量は３％以上
であることが好ましく、植菌量が少いときより大きいリ
ボフラビン生産性が得られる。
であることが好ましく、植菌量が少いときより大きいリ
ボフラビン生産性が得られる。
例えば、亜鉛0.5mg／を含む培地への植菌量3.8％の場
合、６日間の培養後のリボフラビンは0.92ｇ／である
が、植菌量が2.５％の場合は0.３８ｇ／であり不十分
であった。
合、６日間の培養後のリボフラビンは0.92ｇ／である
が、植菌量が2.５％の場合は0.３８ｇ／であり不十分
であった。
なお、植菌量は多すぎてもかえって逆効果があるので２
５％以下にすることが好ましい。
５％以下にすることが好ましい。
リボフラビン生産培地の組成は炭素源として酢酸以外に
もグルコース、シュークロース、キシロースなどの糖
質、エタノール、グリセリン等のアルコール類、グルコ
ン酸などの有機酸を用いることができる。
もグルコース、シュークロース、キシロースなどの糖
質、エタノール、グリセリン等のアルコール類、グルコ
ン酸などの有機酸を用いることができる。
窒素源としては、硝酸態窒素以外の種々の形態の窒素化
合物が使用可能であり、例えば硫酸アンモニウム、塩化
アンモニウム、炭酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、
尿素、アミノ酸、ポリペプトンなどを用いることができ
る。更にリン酸第一カリウム、硫酸マグネシウムなどの
無機塩類、生育に必須なビオチンの如きビタミン類を必
要に応じて添加すればよい。
合物が使用可能であり、例えば硫酸アンモニウム、塩化
アンモニウム、炭酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、
尿素、アミノ酸、ポリペプトンなどを用いることができ
る。更にリン酸第一カリウム、硫酸マグネシウムなどの
無機塩類、生育に必須なビオチンの如きビタミン類を必
要に応じて添加すればよい。
本発明の特徴とする亜鉛イオンについては、硫酸亜鉛、
塩化亜鉛、あるいは酢酸亜鉛などの形で添加することが
できる。この場合、添加濃度は、その効果をみきわめな
がら決定することができるが、亜鉛イオンとして0.１mg
／以上、１００mg／以下の範囲内にあることが好ま
しい。0.０５mg／以下の少量では効果が十分でなく、
一方、多すぎる添加量、例えば亜鉛イオンが３００mg／
以上になると酵母の生育及び炭素源の資化速度が著し
く低下し、望ましくない。
塩化亜鉛、あるいは酢酸亜鉛などの形で添加することが
できる。この場合、添加濃度は、その効果をみきわめな
がら決定することができるが、亜鉛イオンとして0.１mg
／以上、１００mg／以下の範囲内にあることが好ま
しい。0.０５mg／以下の少量では効果が十分でなく、
一方、多すぎる添加量、例えば亜鉛イオンが３００mg／
以上になると酵母の生育及び炭素源の資化速度が著し
く低下し、望ましくない。
亜鉛イオンの最適濃度は培地中の鉄イオン濃度により異
なり、例えば鉄イオンが0.１mg／以下の場合は0.５mg
／程度の亜鉛イオンで十分であるが、鉄イオンが５mg
／存在する場合には１０〜３０mg／程度添加する必
要がある。
なり、例えば鉄イオンが0.１mg／以下の場合は0.５mg
／程度の亜鉛イオンで十分であるが、鉄イオンが５mg
／存在する場合には１０〜３０mg／程度添加する必
要がある。
培養液のpHは酵母の生育及びリボフラビンの生成範囲内
であるpH２〜８とするが、好ましくはリボフラビン生産
性の高いpH６〜８とすることが望ましい。
であるpH２〜８とするが、好ましくはリボフラビン生産
性の高いpH６〜８とすることが望ましい。
培養温度は２０〜３７℃の範囲内のうち、使用菌株の生
育及びリボフラビン生産性に適した温度を用いることが
できる。また、培養方法については振盪培養、深部通気
攪拌培養などの方法が用いられるが、リボフラビン生産
にとっては出来るだけ好気的な状態で培養することが望
ましい。
育及びリボフラビン生産性に適した温度を用いることが
できる。また、培養方法については振盪培養、深部通気
攪拌培養などの方法が用いられるが、リボフラビン生産
にとっては出来るだけ好気的な状態で培養することが望
ましい。
このようにして得られる培養液からのリボフラビンの採
取はすでに公知の手法が適用できる。
取はすでに公知の手法が適用できる。
すなわち、培養液を６０〜８０℃で加熱し、エボフラビ
ンを溶解させた後、遠心分離により酵母菌体と液に分
離し、液を必要があれば濃縮した後、ハイドロサルフ
ァイトあるいは二塩化チタンにより還元し、リボフラビ
ンを沈降させる。このようにして得られたリボフラビン
を空気中で酸化させた後、水、酢酸水溶液、塩酸水溶液
などの溶媒を用いて再結晶をおこない、精製することが
可能である。
ンを溶解させた後、遠心分離により酵母菌体と液に分
離し、液を必要があれば濃縮した後、ハイドロサルフ
ァイトあるいは二塩化チタンにより還元し、リボフラビ
ンを沈降させる。このようにして得られたリボフラビン
を空気中で酸化させた後、水、酢酸水溶液、塩酸水溶液
などの溶媒を用いて再結晶をおこない、精製することが
可能である。
以下、実施例でもって本発明を更に詳しく説明するが、
本発明により糖質だけでなく、酢酸をも炭素源として使
える微生物によるリボフラビンの生産能力が著るしく改
善されることになった。
本発明により糖質だけでなく、酢酸をも炭素源として使
える微生物によるリボフラビンの生産能力が著るしく改
善されることになった。
実施例１． ポテトデキストロース寒天培地（日水製薬品）にサッカ
ロミセス・セレビシエ（キャンディダロブスタＡＨＵ３
４０５）を移植し、３０℃、２４時間で増殖させた。
ロミセス・セレビシエ（キャンディダロブスタＡＨＵ３
４０５）を移植し、３０℃、２４時間で増殖させた。
生育した菌体をグルコース２％、ポリペプトン0.５％、
酵母エキス0.３％、麦芽エキス0.３％を含む液体培地１
００ｍに植菌し、３０℃、２５時間、１９０回転／分
で回転振盪培養をおこなった。この時の培養液pHは4.３
であり、６１０nmの吸光度は5.７であった。リボフラビ
ン生産培地の組成は炭素源の酢酸カルシウム１0.３％の
他に硫酸アンモニウム0.３８％、リン酸第一カリウム0.
２％、硫酸マグネシウム0.１％を含み亜鉛イオン濃度と
して０〜３００mg／になるように硫酸亜鉛を添加し
た。
酵母エキス0.３％、麦芽エキス0.３％を含む液体培地１
００ｍに植菌し、３０℃、２５時間、１９０回転／分
で回転振盪培養をおこなった。この時の培養液pHは4.３
であり、６１０nmの吸光度は5.７であった。リボフラビ
ン生産培地の組成は炭素源の酢酸カルシウム１0.３％の
他に硫酸アンモニウム0.３８％、リン酸第一カリウム0.
２％、硫酸マグネシウム0.１％を含み亜鉛イオン濃度と
して０〜３００mg／になるように硫酸亜鉛を添加し
た。
pH7.０にしたこの培地4.７２ｍを直径２１mmの試験管
に入れた後、上記前培養液0.２８ｍを植菌し、３０
℃、２２０回／分で８日間往復振盪培養をおこなった。
培養液中のリボフラビン量は遠心分離液の４５０nm吸
光度より算出し、菌体量は６１０nmの吸光度、酢酸はイ
オン交換樹脂を用いたＨＰＬＣ法で分析した。表１の結
果から明らかなように0.１〜１００mg／の亜鉛の添加
によりリボフラビン生産性の著しい増加が認められた。
培養日数を変えた他のシリーズの実験でもほゞ同様の結
果が得られた。表１の中でa，bと注記したものはそのデ
ータの一部であり、培養日数はそれぞれ6・7日１６０時
間及び４日である。
に入れた後、上記前培養液0.２８ｍを植菌し、３０
℃、２２０回／分で８日間往復振盪培養をおこなった。
培養液中のリボフラビン量は遠心分離液の４５０nm吸
光度より算出し、菌体量は６１０nmの吸光度、酢酸はイ
オン交換樹脂を用いたＨＰＬＣ法で分析した。表１の結
果から明らかなように0.１〜１００mg／の亜鉛の添加
によりリボフラビン生産性の著しい増加が認められた。
培養日数を変えた他のシリーズの実験でもほゞ同様の結
果が得られた。表１の中でa，bと注記したものはそのデ
ータの一部であり、培養日数はそれぞれ6・7日１６０時
間及び４日である。
比較例１ 実施例１と同様にして、ポテトデキストロース寒天培地
に、サッカロミセス・セレビシエを移植し、増殖させ
た。
に、サッカロミセス・セレビシエを移植し、増殖させ
た。
これを、液体培地で前培養することなく、実施例１と同
様のリボフラビン生産培地（ただし、亜鉛イオン濃度０
ｍｇ／Ｌ）に植菌し、実施例１と同様に振盪培養した。
様のリボフラビン生産培地（ただし、亜鉛イオン濃度０
ｍｇ／Ｌ）に植菌し、実施例１と同様に振盪培養した。
その結果、培養液中のリボフラビン量は0.１６ｇ／Ｌで
あった。また、菌体生育量（ＯＤ610nm）は９．８であ
った。
あった。また、菌体生育量（ＯＤ610nm）は９．８であ
った。
このように、酵母を固体培地から直接リボフラビン生産
培地に植菌すると、リボフラビンの生産量は、液体前培
養した場合と比較して著しく低い。
培地に植菌すると、リボフラビンの生産量は、液体前培
養した場合と比較して著しく低い。
実施例２． 実施例１で示した酢酸カルシウムの代りにグルコース、
シュークロース、グリセリン、エタノールおよびグルコ
ン酸カルシウムを添加し、グルコン酸カルシウム以外の
炭素源に対してはpHの低下を防止するために炭酸カルシ
ウムを炭素源濃度の７０％になるようにくわえた。
シュークロース、グリセリン、エタノールおよびグルコ
ン酸カルシウムを添加し、グルコン酸カルシウム以外の
炭素源に対してはpHの低下を防止するために炭酸カルシ
ウムを炭素源濃度の７０％になるようにくわえた。
また、これらの炭素源の場合、ビオチンを１mg／にな
るように添加した。表２に示したように、これら炭素源
においても亜鉛の効果が明らかに認められた。
るように添加した。表２に示したように、これら炭素源
においても亜鉛の効果が明らかに認められた。
実施例３． 実施例１で示したリボフラビン生産培地に硫酸第一鉄を
くわえ、鉄イオン濃度として５mg／になるようにした
場合つき、その他は実施例１と同様の方法で検討し、鉄
イオン存在下での亜鉛イオンの添加効果を明らかにし
た。表３に示したように、鉄イオン５mg／存在下でも
亜鉛イオンを１０〜３０mg／添加すれば十分なリボフ
ラビン生成が認められた。
くわえ、鉄イオン濃度として５mg／になるようにした
場合つき、その他は実施例１と同様の方法で検討し、鉄
イオン存在下での亜鉛イオンの添加効果を明らかにし
た。表３に示したように、鉄イオン５mg／存在下でも
亜鉛イオンを１０〜３０mg／添加すれば十分なリボフ
ラビン生成が認められた。
比較例２ リボフラビン生産培地に硫酸鉄を、鉄イオン濃度として
５ｍｇ／Ｌになるように加えた以外は、比較例１と同様
の操作を行った。
５ｍｇ／Ｌになるように加えた以外は、比較例１と同様
の操作を行った。
その結果、培養液中のリボフラビン量は０．０４ｇ／Ｌ
であった。また、菌体生育量（ＯＤ610nm）は１０．０
であった。
であった。また、菌体生育量（ＯＤ610nm）は１０．０
であった。
実施例４． サッカロミセス・セレビシエ（キャンディダロブスタＡ
ＨＵ３４０２）株を用いて実施例１と同様の実験をおこ
なった。培養６日後におけるリボフラビン生成量、菌体
生育量は表４に示したようであり、本菌体においても亜
鉛の効果が確認された。
ＨＵ３４０２）株を用いて実施例１と同様の実験をおこ
なった。培養６日後におけるリボフラビン生成量、菌体
生育量は表４に示したようであり、本菌体においても亜
鉛の効果が確認された。
Claims (1)
- 【請求項１】リボフラビン生産能力を有するサッカロミ
セス属に属する酵母を、液体培地で前培養した後、亜鉛
イオンを０．１〜１００mg／含有するリボフラビン生
産培地に植菌し培養することを特徴とするリボフラビン
の製造方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58165245A JPH066062B2 (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | リボフラビンの製造方法 |
| DE3486277T DE3486277T2 (de) | 1983-09-09 | 1984-08-14 | Verfahren zur Herstellung von Riboflavin. |
| EP19890109875 EP0337502B1 (en) | 1983-09-09 | 1984-08-14 | Process for the preparation of riboflavin |
| DE3486359T DE3486359T2 (de) | 1983-09-09 | 1984-08-14 | Verfahren zur Herstellung von Riboflavin. |
| EP89109851A EP0338596B1 (en) | 1983-09-09 | 1984-08-14 | Process for the preparation of riboflavin |
| DE8484109683T DE3483599D1 (de) | 1983-09-09 | 1984-08-14 | Verfahren zur herstellung von riboflavin. |
| EP84109683A EP0137226B1 (en) | 1983-09-09 | 1984-08-14 | Process for the preparation of riboflavin |
| US06/643,226 US4794081A (en) | 1983-09-09 | 1984-08-21 | Process for the preparation of riboflavin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58165245A JPH066062B2 (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | リボフラビンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058088A JPS6058088A (ja) | 1985-04-04 |
| JPH066062B2 true JPH066062B2 (ja) | 1994-01-26 |
Family
ID=15808630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58165245A Expired - Lifetime JPH066062B2 (ja) | 1983-09-09 | 1983-09-09 | リボフラビンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH066062B2 (ja) |
-
1983
- 1983-09-09 JP JP58165245A patent/JPH066062B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AGR.BIOL.CHEM=1964 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6058088A (ja) | 1985-04-04 |
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