JPH0655225B2

JPH0655225B2 - 電気的経皮薬剤マルチシグナルアプリケータ

Info

Publication number: JPH0655225B2
Application number: JP4187591A
Authority: JP
Inventors: シバリスダン
Original assignee: DORATSUGU DERIBARII SHISUTEMUZU Inc
Current assignee: DORATSUGU DERIBARII SHISUTEMUZU Inc
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1992-06-22
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPH0647096A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般に、電気泳動およ
び電気浸透のような界面動電現象原理を用いて、血流に
よって薬剤を患者の全身に行き渡らせるために運搬する
経皮薬剤電気機器に関し、さらに詳細には、治療薬剤運
搬時間を延長させそれによって薬剤アプリケータの有用
性を増加させる変動電位の中間シグナルおよび重複シグ
ナルを複数個用いる経皮薬剤電気的アプリケータに関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ヒトまたは動物の皮膚を介して電流を流
すことによって薬剤を経皮的に運搬するための機器また
は機器の開示に関する参考は、下記の米国特許に示され
ている：３８５，５５６４，２４３，０５２４８６，９０２４，３２５，３６７５８８，４７９４，３６７，７４５２，４９３，１５５４，４１９，０１９２，２６７，１６２４，４７４，５７０２，７８４，７１５４，４０６，６５８３，１６３，１６６４，３１４，５５４３，２８９，６７１４，１６６，４５７３，５４７，１０７４，２３９，０５２３，６７７，２６８４，２９０，８７８４，００８，７２１４，１６４，２２６４，１４１，３５９４，３６２，６４５４，２３９，０４６４，２７３，１３５下記の外国特許は、開示された経皮薬剤運搬機器につい
て述べている：ＥＰＡＮｏ．００６０４５２ＤＥＮｏ．２９０
２０２１８３ＤＥＮｏ．３２２５７４８ＥＰＡＮｏ．００
５８９２０ＥＫＮｏ．２１０４３８８以上より、電流適用による薬剤の経皮運搬が公知でない
というわけではないことが明らかである。しかしなが
ら、実験および開発目的のためを除き、このような電気
的経皮薬剤アプリケータ類は、現在のところ、医療専門
家または個人が使用するために市販されてはいない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】経皮パッチ類、特に電
気駆動パッチ類についての問題は、このような機器類
が、適用した電流の定常状態条件および機器の薬剤溜め
内部の薬剤濃度の安定状態にも関わらず、時間経過とと
もに低下する薬剤運搬速度を示すことである。この現象
は、たとえば、論文、インビボ・トランスデルマルデリ
バリ・オブ・インシュリン（ＩＮＶＩＶＯＴＲＡＮ
ＳＤＥＲＭＡＬＤＥＬＩＶＥＲＹＯＦＩＮＳＵＬＩ
Ｎ）、Ｃｈｉｅｎら、アナルズ・オブ・ニューヨークア
カデミー・オブ・サイエンシズ（Ａｎｎａｌｓｏｆ
ＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃ
ｅｓ），３８〜４７頁（１９８７）のような科学雑誌類
に報告されている。この中で、血中グルコースレベルの
変動が、実験動物においてインシュリンを電流を用いて
経皮的に運搬させ、その後の経過時間に対して記録され
ている。そこでは数種のパラメータ類が変動している。
たとえば、パルスＤＣ電流は、実験動物における血中グ
ルコースレベル低下に関して純粋な連続ＤＣ電流よりも
強くかつより持続性の効果を有することが報告されてい
る。運搬されるインシュリンの真の量は、測定されてい
ない。むしろ、血中グルコースレベル低下における薬剤
の効果が測定されている。低下の大きさおよび時間持続
の両方で測定した血中グルコースレベル低下において、
１種のＤＣパルス反復速度が別のパルス反復速度よりも
効果が大きいことが見いだされている。方形波が、正弦
波または台形波よりも優れた結果をもたらした。

【０００４】前記論文の著者らは、等価回路と並列の抵
抗および静電容量を有するものとして皮膚を電気的に想
定している。彼らは、ＤＣ電流は皮膚を極性化しすなわ
ち皮膚の静電容量を荷電し、皮膚はいったん荷電される
と、それ以上電流を受け入れることができず従って薬剤
運搬を制限する。定常電流よりもむしろＤＣパルスを使
用することによって皮膚静電容量が放電する時間が与え
られ、次のパルスで電流付加、コンデンサー荷電および
薬剤運搬が起こり得る。しかし、好適なパルス反復速度
においては、先行技術試験と同一の電流伝達レベルによ
ってその反復速度が変動する時に例外的状況が発生す
る。この反復速度が大きければ、すなわち、ＯＦＦタイ
ム電流に対するＯＮタイム電流の比が大きければより多
くの量のインシュリンが経皮的に運搬され、血中グルコ
ースレベルに及ぼす測定された効果は、それに対応して
より好適となりかつより持続性となるであろう。しか
し、予測に反し、この反復速度が１：１比から１：８比
にまで増加するに伴い、グルコースレベル低下持続時間
がやや延長するとはいうものの、血中グルコースレベル
の低下自体は、多くなるというよりはむしろ少なくな
る。

【０００５】要約すれば、長時間にわたり電流を適用す
ること、すなわち、薬剤運搬のためにより多くの電気的
エネルギーを経皮的に伝搬することによって、薬剤運搬
が連続的に低下するように見える結果となる。前記論文
は、皮膚を介して薬剤を運搬するために電流を使用した
先行技術の経皮薬剤アプリケータ類および運搬方法につ
いての問題、すなわち、運搬薬剤の有効性が、持続性お
よび治療効果の点で不十分であること、および、運搬電
流が連続的に長期にわたり負荷されると薬剤運搬速度が
低下するという問題がグラフで例示されている。全身に
運搬された薬剤に量および薬剤有効性の持続に関して患
者への薬剤運搬を増強するような経皮薬剤アプリケータ
が、求められている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】一般的に述べると、本発
明によれば、患者血流への増強された薬剤フローを有す
る電気的経皮薬剤アプリケータが提供される。変動電位
の複数の電気的信号が、アプリケータの薬剤溜めと回路
となっている皮膚に適用される。各信号は、持続性、反
復速度、形状および調波含量の点から選択され、パッチ
近位の血管を拡張させることおよび血液凝集および皮膚
を介した電流通過に関連した血管収縮を阻害することに
よって、局所血液循環を維持するかまたは増強する。あ
る場合においては電気的信号は他の信号に重複するが、
一方、各信号を別々に適用するのも、全信号がオーバー
ライディング反復速度様式内部に含有され、同様に、好
適と見なされる。電源および適切な信号産生性のタイミ
ング回路は、内蔵経皮アプリケータ内に提供される。マ
ルチシグナル技術は、上記に述べたような従来型の経皮
薬剤アプリケータ類およびより複雑な機器類で応用され
ており、これらには、併願の継続米国特許出願、標題”
カウンターアクター付電気的経皮薬剤アプリケータおよ
び薬剤運搬方法”、出願番号第２８７，３４８号、１９
８８年１２月２１日出願に記載されているように、カウ
ンターアクターを含有している。

【０００７】したがって、本発明の目的は、選択した周
波数、波形、持続時間、反復速度等の選択されたＡＣお
よびＤＣ波形を適用することによって、患者の循環系へ
の薬剤フローを増強する電気的経皮薬剤改良アプリケー
タを提供することである。本発明のもうひとつの目的
は、身体に対してそれ自身の血管拡張物質類および血栓
崩壊性の化合物類を生成するようにさせる電気的信号を
使用する電気的経皮薬剤改良アプリケータを提供するこ
とである。本発明のさらにもうひとつの目的は、患者に
おいてフィブリノーゲン凝固時間を延長させる電気的信
号を適用する電気的経皮薬剤改良アプリケータを提供す
ることである。本発明のもうひとつの目的は、電気的信
号を適用して溶液からの薬剤運搬を増強させる電気的経
皮薬剤改良アプリケータを提供することである。本発明
のさらにもうひとつの目的は、信号を適用してゲルから
の薬剤運搬を向上させる電気的経皮薬剤改良アプリケー
タを提供することである。本発明のその他の目的および
利点は明らかな部分もあろうし、また、本明細書から明
らかになるであろう。したがって、本発明は、構成、要
素の組み合わせ、および要素の組立という面からなり、
それらは、下記に記載の構成に例示されるであろうし、
本発明の範囲は、請求項に示されるであろう。

【０００８】

【実施例】図１を参照して述べると、本発明による電気
的経皮薬剤マルチシグナルアプリケータは、たとえば本
文で本発明者によって実施例として上記引用特許のいず
れかに開示されたゲルのような懸濁液に分散された薬剤
を含有する溜め１２を含有する。溜め１２の表面１４
は、使用者の皮膚１８の表面に載せ、たとえばテープ
（接着剤）（示さず）によって位置を固定される。電極
２０は、溜め１２のもうひとつの表面２２に接続されて
おり、この電極２０は、シグナル発生およびタイミング
ユニット２６の外部端子２４に接続されており、この電
極２０は、シグナル発生およびタイミングユニット２６
の外部端子２４に接続されている。このシグナル発生お
よびタイミングユニットの他の外部端子２８は皮膚に接
触し、たとえばテープ（接着剤）（示さず）によって位
置を固定されている帰路電極３０によって皮膚表面１６
に接続している。単極スイッチ３２は、外部端子２４、
２８の間に接続されている。前記ゲルおよび薬剤は、本
物質の漏出を防止するような方法で溜め１２に含有され
ている。また、溜め１２から電極３０まで皮膚表面１６
を直接横切る電流の短絡は皆無である。

【０００９】適当な大きさおよび極性の電圧差が外部端
子２４、２８を横切るようにかけられると、矢印３４に
よって示したように皮膚１８を介して電流が流れる一方
で、溜め１２からどの薬剤が皮膚表面１６を介して使用
者の身体に入るかは十分に確立されている。電流３４は
数字によって示されており、反対方向に流れていく電流
を含む。たとえば、皮膚および電極３０に対して電極２
０上の正の電位は示した方向に電流を生じ、一方、皮膚
および電極３０に対して電極２０上の負の電位は、反対
方向に皮膚１８を介した電流を生じるであろう（示さ
ず）。図１の例示実施例において、電流回路は皮膚１８
を介して流れることができる電流の上限値を制限する電
流リミターを含んでおり、したがって、電流に接触した
際の皮膚の火傷および起こり得る皮膚刺激の障害を回避
する。

【００１０】シグナル発生性のタイミングユニット２６
には、複数のシグナル発生回路が含まれている。その中
で、ＡＣシグナルジェネレータ３８は、バッファー増幅
器４０、閉スイッチ４２を通過するＡＣパルスをキャリ
ア周波数で出力し、整流器４４によってＤＣに整流され
る。整流シグナルは整形回路４６を通過させ、そこで、
正弦半波エンベロプをかけ、示したような正の出力パル
ス４８を付与する。シグナル増幅は、必要ないであろ
う。本文の略表示における回路類の詳細な構成は従来技
術状態であると確信されており、当業者の実施に全く障
害をもたらさないと考えられている。

【００１１】スイッチ５０によって略表示したバイパス
によって、前記の整流シグナルが直接外部端子２４に行
き、従って、正弦半波パルスよりもどちらかといえば方
形パルスを付与する。パルス４８内部のＡＣキャリア周
波数は、２５００Ｈｚプラスまたはマイナス１０００Ｈ
ｚである。ジェネレータ３８からの当初のＡＣシグナル
は、正弦または方形波であろう。パルス４８は、幅６．
２５ｍｓプラスまたはマイナス５ｍｓを有し、すなわ
ち、たとえば、これは、前記の正弦波形が、周波数１６
０Ｈｚ、および１秒当たり８０パルス±１秒当たり２０
パルスの反復速度の区間に対応する名目作用時間を有す
ることになる。この反復性シグナルは、たとえば、１分
±２０秒の時間Ｂ継続し、次に、たとえば１分の時間Ｃ
の間オフとなり、その後、時間の間オンとなる。何分か
作用した後、たとえばインシュリン運搬のために３０分
間作用した後、スイッチ５０は、方形パルスが４８で示
した正弦半波パルスにおき代わるように閉とする。２分
の時間（Ｂ＋Ｃ）は、０．００８Ｈｚの周波数に対応す
る。傾斜しかつ台形のパルスエンベロプも使用でき、他
のエンベロプ形状によって特定の薬剤類も運搬の点で恩
恵を受けるであろう。本文で特性を説明するために使用
したあらゆる周波数、パルス幅、反復速度、増幅等は名
目上であり、たとえこの範囲が直接的に定義されていな
い場合でさえもある範囲の値を含むものと考えられてい
る。

【００１２】並列シグナルジェネレータ５２は、バッフ
ァ増幅器５４，スイッチ５５を通過する負のＤＣシグナ
ルを出力し、電極２０にかけられる。スイッチ５６を閉
とすると、０．８ボルト±０．４ボルトの負の電圧が電
極２０にかけられる。これによって、矢印３４に示した
のと反対の方向に皮膚１８を介して電流が流れるように
なる。負の電圧は、整形パルス４８（およびその他の下
記に記載のシグナル類）が適用されていない時にＣ区間
の間、適用される。並列ＡＣ方形波ジェネレータ５７
は、増幅器５８の次にスイッチ６０に対して方形波ＡＣ
シグナルを出力し、そして、シグナルは、電極２０に適
用される。方形波区間Ｄは、周波数２５０Ｈｚに対応し
て、たとえば、０．４ｍｓプラスまたはマイナス０．２
ｍｓである。スイッチ６０を作動させ、６２で示した区
間Ｂの間、１秒当たり８０サイクルの反復速度で単一Ａ
Ｃサイクルを送る。第２の並列ＡＣ方形波ジェネレータ
６６は、ウェーブジェネレータ５７と類似である。ジェ
ネレータ６６の出力は増幅整流され、スイッチ６７を通
過し、同様に、端子２０に適用される。シグナル出力６
８は、約７７０Ｈｚプラス１００Ｈｚマイナス２００Ｈ
ｚの周波数を有し、たとえば、区間Ｂの０．４ｍｓプラ
スまたはマイナス０．２ｍｓの区間Ｅに出力される。

【００１３】マイクロプロセッサーを含むシークエンス
タイマー６４は、スイッチ類４２、５５、６０、６７を
制御し、所望のシグナル成分類のシークエンスで所望の
タイミングで総波形シグナルを生成する。図２ａは、シ
グナル類の例示的シークエンスおよびタイミングを示し
ており、初期シグナルが負の０．８ボルトシグナル５６
であり、その後に、整流された７７０Ｈｚの方形波シグ
ナル６８が続き、この後に次にパルス４８が続いてい
る。パルス４８には、単一ＡＣサイクル、シグナル６２
が続くようなシグナル類の例示的シークエンスおよびタ
イミングを例示している。本発明による実施例では、負
のシグナル５６が１分間適用される。シグナル類６８、
５６、６２は、８０分の１秒間、すなわち１２．５ｍｓ
内に発生し、１分間反復し（４８００反復）、その後、
マイナス０．８ボルトのシグナル５６が、再度１分間適
用される。アプリケータ１０が常に負のＤＣシグナル５
６で始動するのが好適である。第１パルス５６は、以下
で使用する名目１分間よりもその持続が長いかまたは短
い。

【００１４】追加のシグナルジェネレータ類７０、７２
が示されており（図１）、電極類２０、３０にかけられ
るシグナル類の数が限定されないことを示している。ス
イッチ３２は、閉の時、電極２０、３０の間に短絡回路
を生成し、駆動時間内に皮膚１８内部に蓄積した電荷が
あればこれを用いて、シグナル５６によって生じたもの
と同一方向に毛細血管内部に電流を生じさせる。このよ
うな短絡回路電流は、負のＤＣシグナル５６の適用に対
する補助である。溜め、電極類およびその作動のための
電源を含む電気的要素類を含むアプリケータ全体が、小
型のユニット機器で作動できるように、定常状態回路系
を使用するであろうと予測される。

【００１５】図１および図２の本発明の薬剤アプリケー
タにおいて、各シグナルは、独立したシグナル発生回路
によって発生される。特定薬剤用の所望のシグナル類を
選択し、かつ、多くの薬剤類およびその併用に対して特
別な”チューニング”が必要となった後、それぞれのシ
グナル発生回路類を消失させ、このような装備をメモリ
７８に保存されるデジタルシグナル類で置換することが
可能であることを理解されたい（図３）。本シグナル類
は、マイクロプロセッサー８０の制御下の適切なシーク
エンス中で読み取られ、デジタル・アナログコンバータ
８２によってアナログ信号類に変換され、これらは、外
部端子２４、２８に適用される。たとえば図２の総波形
は、前記薬剤アプリケータ中においてシグナル発生のた
めの実際の回路類を必要とすることなく、生成される。
一方、電気的経皮アプリケータ類において使用するため
に薬剤類を適応させる実験において、それぞれの発生回
路類からのシグナル類を所望のシークエンスおよび反復
速度等に重複させ、薬剤運搬の最適挙動特性が得られる
まで重複させることによって、”オンサイト”で駆動さ
せるのが有効である。

【００１６】数種の薬剤類を同一溜めに含有させ、同時
に運搬させることが可能であることを理解すべきであ
る。しかし、１種の薬剤が１極性の電圧によって運搬さ
れ、かつ、別の薬剤が反対の極性によって運搬される場
合、両薬剤類は、図４に示した第２の溜めを有する本発
明による単一薬剤アプリケータで運搬できる。電極３０
に関係する第２の溜め７４の付加を別とすれば、回路系
および概念は、図１と変わらない。溜め１２中の薬剤
は、電極２０および電極３０が皮膚に対して正である時
に皮膚１８に対して運搬され、一方、同時に、溜め７４
中の薬剤は、皮膚および電極２０に関して電極３０が負
である時に皮膚１８に運搬される。

【００１７】本発明による電気的経皮薬剤マルチシグナ
ルアプリケータの別の実施例は、図５に示されている。
電極類２０、３０および溜め１２は、上記に記載のよう
である。しかし、電極類は、整流されたＡＣシグナル類
およびマイナス０．８ボルトのシグナルによって交互に
作用する。この０．８ボルトシグナルは本サイクルを始
動させ、下記に記載のように皮膚の予備調製を行い、た
とえば１分間の区間Ｃの間適用される。次に、整流され
たＡＣシグナルが１０Ｈｚ乃至２００ＫＨｚの範囲の周
波数で端子２４、２８に適用される。この周波数範囲
は、電子タイムキーピングで公知であるように、連続的
であっても、または、高周波オスシレータおよび以下の
一連の周波数ディバイダ操作（示さず）によって付与さ
れるような段階であってもよい。異なる周波数は、ディ
バイダネットワーク中における異なる段階の出力をタッ
ピングすることによって、出力を選択される。各周波数
に費やす時間は選択的に変動でき、シグナル増幅は、異
なる周波数で調節できる。本発明による１実施例におい
て、周波数スペクトルは、１分間、１秒当たり１２乃至
１００回の範囲で掃引され、その後、マイナス０．８ボ
ルトのＤＣシグナルが、たとえば１分間適用される。こ
のようにして、アプリケータ１０からの薬剤運搬増強に
おいて重要なあらゆる周波数がそれらの周波数から発生
する調波とともに適用される。

【００１８】図１の回路および図２のシグナル類に関し
て、本発明の別の実施例において、パルス４８内の整流
されたＡＣシグナルは、パルス４８からパルス４８まで
変動する。もし１分当たりパルス４８の反復が４，８０
０回あれば、このようなパルスのそれぞれが、選択され
た異なる周波数を適用する機会を示している。また、パ
ルス４８内部で、周波数バンドが、上記に述べたように
掃引されることもできる。各パルス４８には、たとえば
１０Ｈｚ乃至２００ＫＨｚの全スペクトルおよびその調
波が含まれ、または、全スペクトルが、パルス４８のシ
ークエンス間に分割されるであろう。

【００１９】また、図２に関して、異なるシグナル類４
８、６２、６８はいかなる順序でも発生できること、お
よび実際には同時に発生すること、すなわち、１シグナ
ルがある程度他のシグナルに重複して発生することを理
解されたい。さらに、他のシグナル類４８、６２、６８
の全てまたはどのシグナルとも共に適用できる。また、
パルス４８内部において、キャリア周波数は、正弦また
は方形波形から由来することができることを理解された
い。方形波形は、２周波数効果を付与する等しくない反
復速度を有することができる。図２ａは、ＯＮ／ＯＦＦ
比が１／３であるパルス４８内の方形波キャリアを示し
ている。低反復速度は、電力消費を低下させ、また、皮
膚傷害の可能性を低下させる。上記にも述べたように、
パルス４８のためのエンベロープは、例示したような正
弦半波形状または方形波形またはその他であることがで
きる。

【００２０】天然の振動現象が、生体系には存在してい
る。臨界速度以上にエネルギーを供給することによっ
て、種々の振動系が崩壊してその最低のエネルギー状態
になり、ターゲットとしたエネルギー伝搬の極めて効率
的なメカニズムである強力な干渉単一モードの振動をも
たらす。酵素類のような生体圧電気半導体類は、最適周
波数においてエネルギー障壁を低下させることによって
格子振動を増幅させる。低周波数は電場の透過深さを増
加させ、従って、そのように適用された時に薬剤運搬速
度を増加させる。低周波数は、大分子距離以上にエネル
ギー伝搬を行う。細胞膜類は交互に膨張収縮し、変動電
場の影響下で運搬された薬剤分子をくみいれたりくみ出
したりする。

【００２１】誘電率は、局所的電荷分布が電場によって
歪められたりまたは極性化される度合いを反映する。誘
電率は、膜表面における電気的二重層、溶媒和巨大分子
および極性分子に関係している。分極効果は低周波数に
おいて十分に実現される。タンパク質分子類の回転動作
による高周波数における相対的誘電率の低下は、前記溶
液類の分極化に大きく寄与する。誘電分散は、巨大分子
表面におけるイオン類の有効移動性に依存している。低
周波数において、細胞内部は、電場から遮蔽されてい
る。全てのコラーゲン性組織（皮膚）は、圧電気であ
る。８０Ｈｚおよび２Ｋ〜３ＫＨＺにおいて観察される
皮膚緩和プロセスは、対イオン類の緩和および皮膚タン
パク質類に結合した”氷様”水と関係している。交流
は、細胞２重層および細胞チャンネル類中のイオン濃度
を変化させる；これらの現象類は、周波数特異的であ
る。たとえば、公知の周波数選択的な細胞イオンチャン
ネル類は、Ｋイオンについて３００Ｈｚ、Ｎａイオンに
ついて２００Ｈｚ、およびＣａイオンについて１１Ｈｚ
および１６Ｈｚである。

【００２２】特定の周波数は特定酵素類の刺激をおこ
し、その結果、細胞層を介してある活性化合物類の特異
的輸送を増強することが起こり得る。細胞膜横断におけ
る薬剤の濃度差は、周波数依存性である。方形波形は、
細胞吸着プロセスの選択性を高めることになる。波形の
反復速度および重複ＤＣの量は、電気化学的表面事象の
力学的結合の程度を決定する。範囲２〜３０Ｈｚにおけ
る反復速度は、高周波数においてそれ程重大ではないよ
うである。突発波形、すなわち、反復速度１（ＯＮ／Ｏ
ＦＦ）以下の増幅改変方形波は、細胞２重層に対して幅
が拡大し有効なパルスを生ずるようにさせる。低反復速
度パルス類は、薬剤特異性が劣る。１６０ＫＨｚのキャ
リア周波数は、細胞膜類の薬剤に対する透過性を変化さ
せ、また、血管拡張剤として作用する。このキャリア
は、同様に、電気浸透を増強する。

【００２３】特定薬剤処方類に有効な数種の周波数類
は、下記のようである：１４０ＫＨｚ−油性懸濁剤類；
１００ＫＨｚ−コロイド懸濁剤類；８０ＫＨｚ−水溶液
類および１０Ｈｚ−分散剤類。低緩和周波数類は、誘電
率測定によって見いだされる；電導度データは、高周波
数現象類を反映する。極めて低い周波数類（１０^-2Ｈ
ｚ）は、ホッピング電子メカニズムおよび圧緩和に関係
している。生体分子類の側鎖類は、低周波数で緩和効果
を生じさせ、高周波数（１００Ｈｚ）で圧電子緩和反応
における減速性効果を生じさせる。０．０２５Ｈｚ〜１
０Ｈｚの範囲における周波数類は、また、活性細胞輸送
に関連する天然の電圧変動であり、本発明はこれを同調
させかつ増強している。

【００２４】電気化学的にスイッチを入れられたリガン
ド類の活性化および不活化は、水不混和性の生体分子類
を横断する薬剤陽イオン類の輸送のメカニズムである。
このリガンド錯体形成および放出は、パルス電流によっ
て誘発される。水酸基性の化合物類は、水素結合によっ
て分子錯体類を形成し、その結果、それらの双極子モー
メント値を増加させる結果となる。双極子濃度は、アミ
ノ酸類に関して等電点近傍で最大となり、このことは、
パルス電流刺激電気浸透性の薬剤運搬には最適である
が、溶解したイオン類が緩和周波数を増加させるので、
イオン浸透モードには最適ではない。したがって、遊離
イオン濃度を最小とすることが望ましい。

【００２５】生体巨大分子系に結合した水は、”氷様”
構造を有している。本系を、氷の最大誘電損失スペクト
ルに関連したピーク類、即ち、１０³ Ｈｚから１０⁴ Ｈ
ｚの間で水和分子半径に依存性に励起することは有益で
ある。水がコラーゲンに融合すると、結合した水のエレ
クトレット挙動によって、約１０^-5秒の緩和時間が得ら
れる。

【００２６】大きいマクスウェル−ワグナー（Ｍａｘｗ
ｅｌｌ−Ｗａｇｎｅｒ）分散類が、７×１０^-3Ｈｚのよ
うな低周波数で存在する。このマクスウェル−ワグナー
分極効果が、集積誘電境界電荷およびイオン移動の様相
を生む。パルス場は、永久双極子を有する分子類と誘発
によって極性化された非極性分子類の間の分子錯体類を
形成しかつ崩壊させる。前記ドナーとアクセプター分子
類の間の結合が緩いことで、あるひろがりのある吸着周
波数類を形成する。この効果は、Ｄ．Ｃ．場の効果とあ
いまって、特に身体組織に結合する化合物類のような化
合物類の効率的経皮的薬剤運搬を可能とする。

【００２７】一定の増幅および周波数域類内部における
電力レベル分布を有する複雑な波形は、フーリエ群解析
によって求められるように、経皮的に運搬される一定の
薬剤のための群要素類と類似の増強を提供する。これに
よって、回路設計者は、波形複雑さを最小としつつ同一
効果が得られるオプションを得る。増幅変調シグナル
は、図２ａのパルス４８におけるキャリア周波数よりも
より重要である。これによって、変調シグナル（エンベ
ロプ）を選択後、それ自体所望の効果を有するキャリア
周波数を選択できるようになる。図２ａのシグナル４８
において、示したキャリア周波数は、上記に述べた応答
を刺激するために選択された約２５００Ｈｚの周波数を
有し、ＯＮ／ＯＦＦ反復速度は１未満である。同時に、
エンベロプは、特に問題となる第３のはるかに低い周波
数を示している。低反復速度の異なる周波数類を同時に
使用することは、エネルギー効率的であることに加えて
相乗的効果を有することができる。

【００２８】電場を反転させることは、それが、大分子
錯体類の”レプテーション”（長い分子鎖が孔中を蛇行
し、分子類は、”単一ファイル”中の同一経路をたど
る）を誘発するので、同様に、経皮薬剤運搬にとって極
めて重要である；それらの移動性は、大きさに無関係と
なる。

【００２９】以上より、上記に記載の目的が参考明細書
から明らかになったもののなかでも効率的に達成される
こと、および、ある変更が本発明の意図および範囲から
逸脱することなく上記の構成に対して行われること、上
記明細書に含まれるかまたは添付図面に示した全ての事
項は例示のためと解されるべきであり、限定する意図は
皆無であることがわかるであろう。また、下記の請求項
は本文に記載の総合的および特定面を全て包含すること
を意図していること、および、本発明の範囲についての
記載の全てが、言葉の上からはその中間に位置すると考
えられるべきであることを理解されたい。

【００３０】

【発明の効果】以上説明したように本発明による電気的
経皮薬剤マルチシグナルアプリケータによれば、選択し
た周波数、波形、持続時間、反復速度等の選択されたＡ
ＣおよびＤＣ波形を適用することによって、患者の循環
系への薬剤フローを増強し、身体に対してそれ自身の血
管拡張物質類および血栓崩壊性の化合物類を生成するよ
うにさせ、また、患者においてフィブリノーゲン凝固時
間を延長させ、さらに、溶液からの薬剤運搬を増強さ
せ、加えてゲルからの薬剤運搬を向上させるという効果
がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】電気的経皮薬剤マルチシグナルアプリケータの
略図である。

【図２】ａは図１の電気的経皮薬剤マルチシグナルアプ
リケータによって生成した複合シグナルの波形であり、
ｂは図２ａの拡大部分である。

【図３】別の経皮薬剤マルチシグナルアプリケータの略
図である。

【図４】別の経皮薬剤マルチシグナルアプリケータの部
分略図である。

【図５】別の経皮薬剤マルチシグナルアプリケータの略
図である。

【符号の説明】

１０アプリケータ１２溜め１４溜めの表面１６皮膚表面１８皮膚２０電極２２溜めの表面２６シグナル発生およびタイミングユニット２４，２８外部端子３０帰路電極３２単極スイッチ３４矢印３４電流３８ＡＣシグナルジェネレータ４０バッファー増幅器４２閉スイッチ４４整流器４６整形回路４８正の出力パルス（整形パルス）５０スイッチ５２並列シグナルジェネレータ５４バッファー増幅器５５，５６スイッチ５７並列ＡＣ方形波ジェネレータ５８増幅器６０スイッチ６２区間Ｂ６４シークエンスタイマー６６並列ＡＣ方形波ジェネレータ６７スイッチ６８シグナル出力４２，５５，６０，６７スイッチ類４８，５６，６２，６８シグナル７０，７２シグナルジェネレータ７４第２の溜め７８メモリ８０マイクロプロセッサー８２デジタル・アナログコンバータ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】患者の血液循環系に皮膚を介して長期に
わたり少なくとも１種の薬剤を運搬する経皮アプリケー
タで、患者皮膚への装着のための手段を有し、前記患者の皮膚
との間の界面においてそれとの電気的接続を行う少なく
とも１種の薬剤を含有するための薬剤溜めと、前記界面から離れた前記薬剤溜めに電気的に接続された
１個の電気端子、および前記アプリケータ使用時に前記
界面から離れかつ前記界面と回路をなす前記患者皮膚表
面に配置可能な第２の端子を有する前記アプリケータ使
用時に前記患者血液中に前記薬剤を運搬するための種々
の電位の電源含む前記溜めに接続された手段と、種々の電位の前記電源中において、前記第２端子が前記
患者皮膚と電気的に接続されているときに前記１端子、
前記溜めおよび前記界面を介して供された異なる波形、
増幅度、周波数類、および反復速度のパルス直流パルス
シークエンスに従うマイナスの直流リ−ド検査パルスか
らなる複雑な複合パルスシグナルを繰り返して発生する
ための手段と、患者の毛細血管内部の電流フローを含む電流フローを、
前記複雑な複合パルスシグナルの直流リ−ドパルスの電
流フローと同一方向に生じさせかつ維持するために有効
な波形成分であって異なる時間間隔で選択されたシーク
エンスを伴う複合総波形シグナルとして前記複雑な複合
パルスシグナルを供するためのタイミング手段、からなることを特徴とする経皮アプリケータ。
【請求項２】患者の血液循環系に皮膚を介して長期に
わたり少なくとも１種の薬剤を運搬する請求項１に記載
の経皮アプリケータで、前記タイミング手段が、前記シ
ークエンスの時間間隔を選択的に変動させるためのタイ
マおよびマイクロプロセッサからなるスペクトルタイミ
ング手段からなることを特徴とする経皮アプリケータ。
【請求項３】患者血液循環系に皮膚を介して長期にわ
たり少なくとも１種の薬剤を運搬する請求項１に記載の
経皮アプリケータで、前記種々の電位電源が前記電源の
極性を交互に変換させる手段からなる経皮アプリケー
タ。
【請求項４】患者の血液循環系に皮膚を介して長期に
わたり少なくとも１種の薬剤を運搬する請求項１に記載
の経皮アプリケータで、前記１端子および前記第２端子
の間に短絡回路を作成する手段を含む経皮アプリケー
タ。
【請求項５】患者の血液循環系に皮膚を介して長期に
わたり少なくとも１種の薬剤を運搬する請求項１に記載
の経皮アプリケータで、前記シークエンス中の前記複合
シグナルパルス成分を選択的に中断させる手段を含む経
皮アプリケータ。
【請求項６】患者の血液循環系に皮膚を介して長期に
わたり少なくとも１種の薬剤を運搬する経皮アプリケー
タで、患者皮膚への装着のための手段を有し、前記患者の皮膚
との間の界面においてそれとの電気的接続を行う少なく
とも１種の薬剤を含有する薬剤溜めと、前記界面から離れた前記薬剤溜めに電気的に接続された
１個の電気端子、および前記アプリケータ使用時に前記
界面から離れかつ前記界面と回路をなす前記患者皮膚表
面に配置可能な第２の端子を有する前記アプリケータ使
用時に前記患者血液中に前記薬剤を運搬するための種々
の電位の電源含む前記溜めに接続された手段と、種々の電位の前記電源中において、前記第２端子が前記
患者皮膚と電気的に接続されているときに前記１端子、
前記溜めおよび前記界面を介して供された異なる波形、
増幅度、周波数類、および反復速度のパルス直流パルス
シークエンスに従うマイナスの直流リ−ド検査パルスか
らなる複雑な複合パルスシグナルを繰り返して発生する
ための手段と、するために有効な波形成分であって異な
る時間間隔で選択されたシークエンスを伴う複合総波形
シグナルとして前記複雑な複合パルスシグナルを供する
ためのタイミング手段、患者の毛細血管内部の電流フローを含む電流フローを、
所望の同一方向に生じさせかつ維持するために有効な波
形成分であって異なる時間間隔で選択されたシークエン
スを伴う複合総波形シグナルとして前記複雑な複合パル
スシグナルを供するためのタイミング手段、からなることを特徴とする経皮アプリケータ。