JPH06511488A - 置換キノリンカルボキシアミドの新規な使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換キノリンカルボキシアミドの新規な使用本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）の 処置に治療的に活性なキノリン−３−カルボキシアミド化合物、とくにロキニメ ックス（リノマイトリ、またはその医薬的および生理的に許容される塩の使用に 関する。

発明の背景 多発性硬化症（ＭＳ）は、西欧および北米の若年成人に最も共通の後天性神経疾 患である。それは、この年齢群の他の神経疾患に比較して、より大きな廃疾、な らびに収入の喪失および医療看護の両者においてより大きな経済的損失を招来し ている。合衆国には約２５０、０００例のＭＳが存在する。

ＭＳは中枢神経系を冒し、脱髄過程が関与している。すなわち、軸組は破壊され るが、軸索は侵されない。中枢神経系（ＣＮＳ）においては、寡突起神経膠細胞 は軸索にそれらを原形質膜の層で包む突起を送り、これらが密集してミニリンを 構成する。ミニリンは急速神経インパルス伝導を可能にする絶縁物質を提供する 。脱髄ではこの性質は明らかに失われる。ＭＳの原因となる病因的機構は明らか ではないが、幾つかの一連の証拠は免疫病因的基礎をもっことを指示している。

病理学的病変、プラークは、免疫学的に活性な細胞たとえば形質細胞、マクロフ ァージおよび活性化Ｔ細胞の浸潤によって特徴づけられる１１１゜ＭＳ患者の急 性発作時の脳を髄液中に存在するＴ細胞は、それらのＴ細胞受容体使用によって 判断してオリゴクローナルであることが記録されている。特定の抗原に対する反 応を指示する所見である１２１０後者の示唆はまたＭＳがある種のＭＨＣクラス ■対立遺伝子と関連することを示す免疫遺伝学的研究１３）によっても支持され ている。ＭＳでは、脳を髄液中の免疫グロブリンの上昇が常に見出され１０、Ｔ 細胞の様々な機能異常が報告されている１５′。

ＭＳの最終的な処置は、傷害されたＣＮＳミニリンの修復であろう。このゴール が近い将来達成される見通しはないが、ダリア細胞（ここがミニリンを製造し、 維持する）の生物学の理解における最近の進歩は、このような処置が最終的に可 能性のあることを示唆している。ＭＳの最近の処置は３つの範−に分類される。

すなわち、急性増悪の処置、進行性疾患の加減、および特異的症状の治療である 。

ＭＳの増悪からの回復に要する時間を短縮するには、コルチコステロイドおよび ＡＣＴＨが有用であることが示されている。この効果の機構は不明である。これ らの薬物処置は回復の程度を増進させないし、また次の増悪を防止するものでも ない。最近、コルチコステロイドはＡ　ＣＴ　Ｈと同様に、急性の増悪の処置に 有用であることが確立された。いずれの薬物処理も慢性投与での有益性は示され ていない。コルチコステロイドの使用は、廃疾を招く紛れのない神経学的徴候の 処置のために留保しておくべきである。最も共通して脳幹のコンブロマイズが関 与する、生命の危険がある増悪の処置には大量のメチルプレドニソロン（１日１ ９４分３日間）が使用されている。

高圧酸素療法は最近、よ（制御された数個の試験で、すべての型のＭＳに対する 処置として完全に無効であることが明らかにされた。

抗ウイルス物質伝達因子は、限られた試験で無効であることが示されている。

ＭＳの病因過程の発症には免疫系の関与が考えられることから、最近、免疫抑制 療法が広く注目されている。リンパ球減少症が誘発されるのに十分な基準で投与 されたシクロホスファミドは、慢性進行性ＭＳ患者の症状を安定化することが証 明されている。残念ながら、効果は一過性で、処置３年後に、処置および対照患 者は識別できない３６）。他の一般的な免疫抑制処置、たとえば完全リンパ球照 射またはアザチオプリンによる処置も、症状にわずかな効果を生じたのみである ＋７・ｌ１１０最近、シクロスポリンＡの大規模な多センター試験により、この 処置は疾患の進行を遅（することが示されている”’６ＭＳのさらに特異的な免 疫抑制処置が、現在、臨床試験で評価されつつある。これらには、Ｔ細胞集団に 対するモノクローナル抗体、Ｔ細胞に対するワクチン接種、またはＴ細胞の中枢 神経系への移動を防止するための低用量ヘパリンがある（Ｍｌ。これらのすべて の処置基準の共通の要素は、それらが免疫の抑制であり、それらの使用の理論的 根拠は神経組織に対する免疫反応性を抑制することである。

キノリン−３−カルボキシアミド化合物は、先行技術において医薬として示唆さ れている。これらの化合物は以下の式■に示した構造からなり、水素Ｈ＋−＊は 任意に置換され、またこれらの化合物の適当な、医薬的におよび生理的に許容さ れ、かつ治療的に活性な塩が包含される。

式■は、互変異性構造■〜■を集約した式である。

（ＩＶ） これらの式中、 （ａ）−−−−−−は、点線によって構成された原子間に２つの共役二重結合が あることを表す（式Ｉについてのみ）。

（ｂ）水素■７およびＨｌは、ｘＩ、ｘ＊およびキノリン環の窒素原子から選ば れる異なる原子に結合する。

（ｃ）　Ｘ＋およびｘ２は独立に酸素原子またはＮｌ＋”基から選択され、上記 Ｘ、およびＸ！は、Ｈ７またはＨ８をもつ場合には環に単結合で、■フまたはＨ ｓをもたない場合には二重結合で結合する。

先行技術によれば、ｌ１１１ｍ、置換できる置換基は、原理的に、単離できる化 合物を与える限り任意の置換基でよい。たとえば、Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａ ｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｖｏｌ、　１７Ｂ（１９７９）、　４８８−９ ０　（抗炎症作用）　、ＵＳ３，９６０．８６８（＝ＧＢ１，４６７．０６１． 鎮痛、避妊、抗炎症および抗アレルギー作用）　、ＵＳ４，５４７．５１１およ び４．７３８．９７１　（細胞性免疫の増強）　、ＷＯ９０１５０５２（ＵＳＳ Ｎ６５１．２３４．１９９０年５月３１日出願、免疫調節剤）　、０３４，１０ ７．３１０（鎮痛剤）およびＪＰ６８０２３９４８　（殺菌剤）参照。上に挙げ たＵＳ特許およびＵＳ特許出願は参考として本明細書に導入する。一般的に、式 ■によって構成される多くの化合物は、個々の作用は免疫系の抑制から刺激まで のスペクトルに及ぶ免疫調節剤として分類される。

式Ｉの化合物中、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−１−メチル−２−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド（リノマイド５ 、ＬＳ２６１６、一般名二口キニメックス）および上に定義したその塩、すなわ ち、Ｈ１の代わりにフェニル置換基、Ｈ２およびＨ”　（Ｉ＋”はキノリン環の 窒素原子に結合している）の代わりにメチル置換基、Ｈ３−７には置換基はなく 、Ｉ＋’はｘｌに結合し、Ｘ、およびＸ、はそれぞれ酸素原子である構造■の化 合物は、現時点で最も有望な薬剤候補であることが明らかにされた。この化合物 は位置３および４の間と位置２およびＸ、の間に二重結合を有する（位置はキノ リン環の位置で示す）。

ロキニメックスについての科学的実験作業により、その化合物は多重の免疫学的 活性を有することが明らかにされた。すなわち、ロキニメックスはＴおよびＢ細 胞ミトゲンに対する増殖性応答を増大させ＋１６１、抗体産生を促進し”Ｉ’、 ＮＫ細胞活性を増強するｆｌ！＋ことが見出された。しかも、その免疫刺激作用 は、ＵＳ　４，５４７．５１１およびＵＳ　４．７３８．９７１に示唆したよう に、腫瘍″４′および全身性エリテマトーデス（１５）の処置に有用な可能性が ある。優先期間の間に、ロキニメックス（リノマイビ）についての本発明者らの 結果は刊行された１１８−１９１０ 発明の目的 本発明の一つの主要な目的は、多発性硬化症およびその発現、たとえば寛解期を 伴う麻痺性発作、白質の脱髄性病変、ならびに脳およびを髄へのリンパ球浸潤の 処置方法を提供することにある。

第二の主要な目的は、前段に掲げた状態の処置を意図した医薬組成物の製造に使 用される薬剤を提供することにある。

本発明においては、多発性硬化症を発症する哺乳動物種、たとえばヒトが処置さ れる。

発明 顕著な免疫刺激剤ロキニメックスに関するＳＪＬ／マウスのＣＲ−ＥＡＥモデル （下記参照）での本発明者らの研究によれば、免疫抑制に基づいた初期の処置戦 略とは逆に、ロキニメックスは極めて有効な抗−ＥＡＥ／ＭＳ作用を発揮するこ とが見出されたのである。式！で与えられた構造からなる他のキノリン−３−カ ルボキシアミド化合物を、実験の部に略述したのと同じモデルで検討すれば、類 似の作用を示すさらに他の薬剤候補が見出されるものと考えられる。

したがって、本発明は、多発性硬化症ならびにその臨床的および病理学的表現の 処置方法に関する。この方法は、式Ｉに与えた構造からなる抗−ＭＳ化合物の治 療有効量の投与を意味する。本発明の方法には予防的処置、すなわち臨床的徴候 の発症前における抗−ＭＳ化合物の投与が包含される。本発明はまた、この方法 に使用される医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用を包含する。

現時点では、最も好ましい化合物はＵＳ特許４．７３８．９７１および４、５４ ７．５１１に記載された化合物中に見出されるものと考えられる。

とくに、置換基の組合わせは、 （ｉ）Ｉ＋”は、キノリン環の窒素原子に結合する低級アルキル（Ｃ＋−ｓ）か ら選ばれる基によって置換される（■・＝低級アルキル）、（ｎ）　Ｘ＋は、そ れにＨ７が結合する酸素原子である（　ｘ　、−ｏｎ基）、（ｈｔ）　ｘｔは、 二重結合でキノリン環に連結する酸素である、（ｆｖ）　ｆｌ’はアリールとく にフェニール基によって置換され（■１＝アリール、とくにフェニール基（Ｈ＋ 　＝アリール、とくにフェニール基）および／またはＩＩ！は低級アルキル（Ｃ ＋−＊）によって置換される、から選択することができる。

本発明の化合物は、上に定義したような塩の形態、たとえばＮａ−塩またはＣａ −塩の形で使用できる。ロキニメックスおよびその上述したような塩がと（に好 ましい。

有効量の語はその量がＭＳの発現を改善（上述の効果）することを意味する。

投与経路は主として経口であるが、これは他の経路、たとえば非経口、腹腔内、 注射、輸液、経直腸等の投与を排除するものではない。

本発明における組成物は活性化合物をそのまま、または適宜、本技術分野では既 知の医薬的および生理的に許容される陽イオンまたは陰イオンの塩の形で含有す る。想定される投与量の範囲は、処置すべき特定の状態、患者の年齢および体重 、ならびに医療処置に対する患者の特異的な応答に依存して、１日０．１００ｍ ｇからである。通常有効投与量は０．Ｏ１〜１０、好ましくは０．０５〜１ｍｇ ／ｋｇ体重である。

使用できる処方は、医薬的に許容される担体を含有するまたは含有しない、好ま しくは含有する、散剤、シロップ、半割、軟膏、溶液、火剤、カプセル、ペレッ ト等である。さらに、ＵＳ特許４、７３８．９７１および４．５４７．５１１を 参照されたい。これらは参考として導入される。

実験モデル ５１１、／　Ｊマウスの慢性回帰性実験的自己免疫性脳を髄炎（ＣＲ−ＥＡＥ） は中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患で、臨床的には麻痺性発作と寛解期の波により、 病理学的には白質の脱髄病変および脳とを髄へのリンパ球浸潤によって特徴づけ られる。ＣトＥＡＥは多（の点でヒト多発性硬化症（ｉｔｓ）に類似する実験的 脱髄のモデルとして広く使用されてきた。

この疾患は、フロイントの完全アジュバントに乳化したマウスを髄ホモジネート （ＭＳＣＦ＋）を２回皮下注射することによって誘発できる。

ＣＲ−ＥＡＥ　（およびＭＳ、上記参照）の処置には以前は、ステロイド、シク ロホスファミド、シクロスポリン−Ａ１コポリマー１　（１１：０Ｐ−１）、Ｔ ＬＩおよびモノクローナル抗体を包含する数種の免疫調節剤が投与されてきたが 、完全に満足できる結果を与えるものはなかった。

本研究は、ＣＲ−ＥＡＥの経過に対するリノマイドの効果を評価するために設計 された。

材料および方法 マウス：雌性、６〜１２週齢ＳＪＬ／Ｊｖウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒ ａ−ｔｏｒｙ、　Ｂａｒ　Ｒａｒｂｏｒ、　ＭＥ、　ＵＳＡから購入し、トップ フィルターケージに保持し、抗生物質および通常の飼料を与えずに酸性の水（ｐ Ｈ：４）で飼育した。

抗原：マウスを髄ホモジネート（ＩＩｓｃＩＩ）は３〜１０月齢のマウス（各種 の株）から通気法および一２０℃での凍結乾燥によって得られた。

リノマイド投与：リノマイド（Ｋａｂｉ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｔｈｅｒａｐｅ ｕｔｉｃｓ　ＡＢ。

Ｈｅｌｓｉｎｇｂｏｒｇ、　Ｓｗｅｄｅｎ）を飲水に０．ｈｇ／ｄの濃度に溶解 した。これは水の摂取量にわずかに影響（減少）したのみであった。各マウスは 推定量、１．５〜２．５寓ｇ／日（６０〜１００ｓ＋ｇ／　６ｇ）を摂取した。

リノマイドの投与は、ＣＲ−ＥＡＥに対し、免疫処置後日７または１７に開始し 、３〜４週後に中止した。薬剤の新鮮な希釈液は１０日毎に調製した。

対照動物には正規の酸性水のみを与えた。

ＣＲ−ＥＡＥの免疫処置：　ＣＲ−ＥＡＥは、ブラウンの免疫処置プロトコール をわずかに改変して誘発させた。略述すれば、マウスの左側腹部上の１箇所にリ ン酸緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）　０．１５ｍ／中１＠９のｌｌ５ＣＩ＋と０．１５ 宵ｌの不完全７０インドアジユバント中０．０３ｍｑのヒト結核菌１１３７Ｒａ （ＩＦＣ＾、　Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　ＩＩＩ）の混合物を 皮下注射した。各マウスの反対の側腹部に、７日後、同じ抗原−アシュバント混 合物で２回目の接種を行った。疾患の最初の徴候は、免疫処置後１２〜１４日に 認められ、再発を伴う慢性疾患、および最初の発作に続く寛解が生じた。同じ脳 炎発現性接種物による３回目の注射では６〜７日後に重篤な再発が起こった。

ＣＲ−ＥＡＥの臨床評価：動物は毎日、疾患の徴候について調べ、以下のように 重篤度の増大に応じてＯから６までの評点によって採点した。

（０）：疾患の証拠なし；（１）：軽度の尾の衰弱（フロラピーチイル）；（２ ）：軽度の後肢脆弱化を伴う尾の麻痺：（３）後肢の不全麻痺：　（４）　：　 Ｉ肢の麻痺と軽度の前肢の脆弱化；（５）四肢麻痺または瀕死状態：　（６）　 ：死。

組織学的評価、定常的な組織学的検査のためには、マウスをエーテル麻酔を用い て層殺し、ついでＰＢＳ−緩衝ホルマリンで完全に潅流した。脳とを髄を摘出し 、ついでパラフィン包埋用に処理した。

組織切片をヘマトキシリンおよびエオシンならびにラキソールファストブルーで 染色した。

結果 １、　免疫処置後７日目におけるリノマイド投与図１および表１に示すように、 脳炎発現性抗原で免疫処置後７日目に開始して、リノマイドの連続経口投与は、 ２つの別個の実験での１６匹の処置マウスのすべてでＣＲ−ＥＡＥの臨床的徴候 を完全に防止した。処置マウスの２匹に、薬剤の中断後２〜７日できわめて軽度 な脆弱化（グレード１）が発症した。その他の動物には６０日以上の期間、疾患 は認められなかった。ＭＳＣＨのブースター注射は、非処置マウスでは１０／１ ０に重篤な回帰性の発作を生じ高い死亡率（６０％）がみられたが、８匹のリノ マイド処置動物のすべてで疾患に冒されることは全くなかった（図１１表１）。

２、　免疫処置後１４４回目疾患の発症１日後）におけるリノマイド投与 リノマイドは、臨床徴候の発症後に与えた場合には、短期観察期間中に、ＣＲ− ＥＡＥの経過に有意な影響を与えることはなかった（図２）。にもかかわらず、 リノマイド処置マウスではｍ５ｃｎのブースター注射に対する抵抗性が認められ 、２／８のみのマウスで再発（軽度）を生じたが、非処置動物では８／８に重篤 な再発を認め６５％の死亡率を示した（表２２図２）。

３、　病理学的検査 脳およびを髄の白質への多数の浸潤病変（血管周囲および脳室周囲）ならびに脳 室周囲および小脳自室中の脱髄領域は、非処置マウスのすべての切片で顕著であ った。

臨床的に健康な、リノマイド処置マウスは、ＣＮＳ疾患のどのような特徴も示さ ず、検討したすべての脳およびを髄切片で浸潤または脱髄病変は認めなかった。

非処置対照の典型的な組織学的所見には、脳およびを髄の白質における大きな脱 髄領域ならびに多数の浸潤病変が包含された。

本発明者らの結果は、リノマイドが初期の麻痺性発作の発症を防止し、疾患の発 症後に投与した場合でも、それを著しく改善できることを示している＋ｌｌＩ＠ ）。疾患の臨床的証拠を示さない、処置の成功したマウスでは、非処置動物のす べてに重篤な発作を生じた１１ＳＣＨのブースター注射への暴露後にも、ＣＲ− ＥＡＥの病理学的徴候の証拠は認められなかった。

表−１ ７日目におけるリノマイド投与 非処置対照　リノマイド処置 麻痺発症率　１９／２０　０／１６ ｍ５ｃＩＩ注射後再発率　１０／１０　２／　８死亡率　６／ｌｏ　Ｏ／　８ 表２ １４４日目おけるリノマイド投与 非処置対照　リノマイド処置 麻痺発症率　６／８　４／８ ｗ５ｃｎ注射後再発率　８／８　２／８死亡率　５／８　０／８ 引用文献 １、Ｐｒ１ｎｅａｓ、Ｊ、Ｗ、　：Ｔｈｅ　ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｏ ｆ　ｗ＋ｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｉｎ　：　Ｋｏｅｔｓｉｅｒ、　 Ｊ、Ｃ，（ｅｄ、　）　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃ１Ｃ１１ｎｉｃａｌＮｅｕ ｒｏｌｏ、　ｐｐ、２１３−２５７．　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅＰｕ ｂ１．、＾ｍ５ｔｅｒｄａｓ。

１９８５゜ ２、Ｏｋｓｅｎｂｅｒｇ、　Ｊ、Ｒ，、５ｔｕａｒｔ、　Ｓ、、　Ｂｅｇｉｖｉ ｃｈ、＾、Ｂ、、　Ｂｅ１１．　Ｒ。

Ｂ、、ＥｒＬｉｃｈ、Ｈ，Ａ、、Ｓｔｅｉｎ−ｍａｎ、Ｌ、＆　Ｂｅｒｎａｒｄ 、Ｃ，＾、：　Ｌｉｍｉｔｅｄｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ　ｏｆ　ｒｅａｒｒ ａｎｇｅｄ　Ｔ−ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｖａ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｉｎ　ｂｒａｉｎｓ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｐａｔｉ ｅｎｔｓ、Ｎａｔｕｒｅ　３４５　：　３４４−３４７、１９９０゜ ３、　１ｌｙｒｉａｎｔｈｏｐｏｕｌｏｓ、　Ｎ、Ｃ＋：Ｇｅｎｅｔｉｃ　ａｓ ｐｅｃｔｓ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｉｎ　：　ｌ［ｏｅ ｔｓｉｅｒ、　Ｊ、Ｃ，（ｅｄ、）　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃ１Ｃ１１ｎｉ ｃ１１１Ｎｅｕｒｏｌｏ、ｐｐ、２８９−３１７．　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉ ｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｌ　＾−ｓｔｅｒｄａｍ。

１９８５゜ ４、菖ｅｈｔａ、Ｐ、Ｊ、、Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ、＾、＆　Ｔｏｕｒｔｅｌｏｔｔ ｅ、ｊｌ、：０１ｉｇｏｃｌｏｎａｌ　ＩｇＧ　ｂａｎｄｓ　ｉｎ　ｐｌａｑｕ ｅｓ　ｆｒｏｍ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓｂｒａｉｎｓ、Ｎｅｕ ｒｏｌ、３２　：　３７２−７７、１９８２゜５、Ｄｈｉｂ−Ｊａｌｂｕｔ、　 Ｓ、＆　ＩｃＦａｒｌｉｎ、　Ｄ、Ｅ、　：　Ｉｍｓｕｎｏｌｏｇｙ　ｏｆｍｕ ｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓｏ　Ａｎｎａｉ、＾ｌｌｅｒｇｙ　６４　： 　４３３−４４４．　１９９０゜６、　Ｈａｕｓｅｒ、Ｓ、Ｌ、、Ｄａｗｓｏｎ 、Ｄ、菖、＆　Ｌｅｈｒｉｃｈ、Ｊ、Ｒ，：　Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅｉｓｎｕｎｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｎ、 　Ｅｎｇ、Ｊ、菖ｅｄ。

３０８　：　１７３−１８３．１９８３゜７、Ｃｏｏｋ、　Ｓ、Ｄ、、　Ｄｅｖ ｅｒｅｕｘ、　Ｖ、、　Ｔｒｏｉａｎｏ、　Ｒ，、Ｚｉｔｏ、　Ｇ、。

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Ｊ、、Ｋｒａｕｓｅｎｅｃｋ、Ｐ、、Ｍａｌｉｎ、Ｊ、−Ｐ、、Ｆｒ１ｅｒｚ、 Ｗ、、Ｇｒａｆｆｅｎｒｉｅｄ。

Ｂ、　Ｕ、　＆　Ｇｕｇｅｒｌｉ、Ｕ、Ｓ、　：　Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　 ｖｅｒｓｕｓ　ａｘａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ　１ｎｔｈｅ　ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ　 ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　５ｃｌｅｒｏｓｉｓ−Ｒｅｓｕ ｌｔｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｇｅｒｍａｎ　ｍ１ｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　５ｔｕｄｙ、＾ ｎｎ、　Ｎｅｕｒａｌ、　２３　：　５６−６３．　１９８８゜ｔｏ、Ｌａｒｓ ｓｏｎ、Ｅ、Ｌ、、Ｊｏｉｋｉ、＾、Ｌ、＆　５ｔａｌｈａｎｄｓｋｅ、Ｔ、： １１ｅｃｈａｎｉｓｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｗ　ｉｍｍｕ ｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ＬＳ２６１６．　Ｉｎｔ。

Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９　：　４２５．　１９８７゜１１、 　Ｃａｒｌｓｔｅｎ、　Ｉｌ、、　Ｔａｒｋｏｗｓｋｉ、＾、　＆　Ｎｉ１ｓｓ ｏｎ、　Ｌ、−＾、：Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｓｍｕｎｏ＋ｓｏｄｕ−１ ａｔｉｎｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｎ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｌａｙｅｄ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ＭＲＬ　（ｌｐｒ／Ｌｐｒ）　＠ｉ ｃｅ、　ＡＰｉ［ＩＳ　９７：７２８．１９８９゜１２、Ｋａｌｌａｎｄ、Ｔ、 、＾Ｌｍ、Ｇ、＆　５ｔａｈｌｈａｎｄｓｋｅ、Ｔ、　：＾ｕｇｍｅｎｔａｔｉ ｏｎｏｆ　ｍｏｕｓｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖ ｉｔｙ　ｂｙ　ＬＳ　２６１６．ａ　ｎｅｗｉ＊ｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ、 Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１３４：３９５６．　１９８５゜１３、Ｋａｌｌａｎｄ、 Ｔ、　：　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＮＫ　ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ：　Ｓ ｔｕｄｉｅｓｗｉｔｈ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｉａ＋ｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ　 ｗｉｔｈ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｔ　ｔｈｅｐｒｅｃｕｒｓｏ ｒ　１ｅｖｅｌ、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏ　１４４　：　４４７２−６．　１９９ ０゜１４、Ｋａｌｌａｎｄ、Ｔ、：　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕ ｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ　ＬＳ　２６１６　ｏｎｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｍｅｒ ａｓｔａｔｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｕｒｉｎｅ　Ｂ１６−ＦＩＯｍｅｌａｎｏｓ ａ。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４６　：　３０１８．　１９８６゜１５、　Ｔａｋｏｗ ｓｋｉ、　Ａ、、　Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ、　Ｋ、、　Ｎｉ１ｓｓｏｎ、　Ｌ、 ＾、、　Ｌｉｎｄｈｏｌｍ。

Ｌ、＆　５ｔａｌｈａｎｄｓｋｅ、Ｔ、　：　５ｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｔｒｅａ ｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｕｔｏｉｍ−ｕｎｉｔｙｉｎ　ＩＩＲＬ／ｌｐｒ　ｍ１ｃ ｅ　ｗｉｔｈ　ＬＳ２６２６．ａ　ｎｅｗ　ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ、 ＾ｒｔｈｒ。

Ｒｈｅｕｍ、２９：１４０５−１４０９．　１９８６゜１６、　Ｋａｒｕｓｓｉ ｓ、　０．１１．、　Ｖｏｕｒｋａ−Ｋａｒｕｓｓｉｓ、　Ｕ、、　１ｌｉｚｒ ａｃｈ−Ｗｏｌｆ、　Ｒ８゜Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｄ、、５ｌａｖｉｎ、Ｓ、、Ａｂ ｒａｍｓｋｙ、０．　：５ｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ　ｃｈ ｒｏｎｉｃ−ｒｅｌａｐｓｉｎｇ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｕｔｏｉｍｗ ｕｎｅ　ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅ−１ｉｔｉｓ　ｗｉｔｈ　Ｌｉｎｄｏｍｅ、 Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｉｗｍｕｎｏｌ、１９９１　；　ｌ　（ｓｕｐｐｌ）　：　１ ５９゜１７、Ｋａｒｕｓｓｉｓ、ＤＪ、、５ｌａｖｉｎ、Ｓ、、Ｖｏｕｒｋａ− Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｕ、。

１１ｉｚｒａｃｈｉ−Ｋｏｌｌ、Ｒ，、Ｌｅｈ−ｍａｎｎ、Ｄ、、Ａｂｒａｓｓ ｋｙ、０．：　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆＳＪＬ／Ｊ　ｍ１ｃｅ　ｗｉｔｈ　Ｌ Ｌｎｏｗｉｄｅ　（ＬＳ−２６１６）　１ｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　ｏｎｓｅｔ 　ａｎｄｐｒｅｖｅｎｔ　ｒｅｌａｐｓｅｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ−ｒｅｌａ ｐｓｉｎｇ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｅｎｃｅｐｈａ ｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　（ＣＲ−ＥＡＥ）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４２（ｓｕｐ ｐｌ３）　：　３４６゜ １８、Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｄ、）１．、　５ｌａｖｉｎ、Ｓ、、Ｖｏｕｒｋａ− Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｕ、。

Ｍｉｚｒａｃｈｉ−Ｋｏｌｌ、Ｒ，、Ｌｅｈ−ｍａｎｎ、Ｄ、、Ａｂｒａｍｓｋ ｙ、Ｏ，：Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｕｒｉｎｅ　ａ ｎｄ　ｒａｔ　ｅｘｐｅｒｉａ＋ｅｎｔａｌ　ａｕｔｏｉｓｍｕｎｅｅｎｃｅｐ ｈａｌｏ＋＊ｙｅｌｉｔｉｓ　（ＥＡＥ）　ｗｉｔｈ　Ｌｉｎｏｍｉｄｅ（ＬＳ −２６１６）、ａ　ｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｏ−＋ｍｏｄｕｌａｔｏｒ、＾ｕｔｏ ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１９９２　：　１０ｉ。

１９、　Ｋａｒｕｓｓｉｓ、Ｄ、１１．、　５ｌａｖｉｎ、Ｓ、、Ｖｏｕｒｋａ −４ａｒｕｓｓｉｓ、υ、。

菖１ｚｒａｃｈｉ−ＫｏＬ１．　Ｒｏ、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｄ、、＾ｂｒａｓ＋ｓ ｋｙ、Ｏ，：５ｕｃｃｅｓｓｆｕｌｔｒｅａｔＬｌｅｎｔ　ｏｆ　ｍｕｒｉｎｅ 　ａｎｄ　ｒａｔ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅ ｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　（ＥＡＥ）　ｗｉｔｈ　Ｌｉｎｏ＋ｗｉｄｅ　（ ＬＳ−２６１６）、　Ｊ、　Ｎｅｕｒａｌ。

１９９２　：　２３９（ｓｕｐｐｌ　２）　：　Ｓ９６゜−９−疾患対象 図１ 一啼一疾患対象 ＭＳＣＨＳＣ後日数 図２ 国際調査報告 １ｅｌｅ＋＊ｍｍａｌＡＨ１１ｔｅｌｌｓ＊Ｉｌａ　ＰＣＴ／ＳＥ　９２１００ ７０５−一−−−＾−ｇｓ１１ｍ：ＩＩｓρＣＴ／５Ｅ９２１００７０５国際調 査報告 ＰＣＴ／Ｓε９２１００７０５ フロントページの続き （７２）発明者　レーハマン、ダーン イスラエル国ギパトイエーリム９９７９５（７２）発明者　スレイピン、シモン イスラエル国ジエルーサレム　９０８　７２゜アインカーム、ハオーレンストリ ート４０２（ニアリア　ディー）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｈ１−９水素が任意に置換された式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 （ａ）−−−−−−は、点線によって構成された原子間に２つの共役二重結合が あることを表し（式Ｉについてのみ）、（ｂ）水素Ｈ７およびＨ６は、Ｘ１、Ｘ ２およびキノリン環の窒素原子から選ばれる異なる原子に結合し、 （ｃ）Ｘ１およびＸ２は独立に酸素原子またはＮＨ９基から選択され、上記Ｘ１ およびＸ２は、Ｈ７またはＨ８をもつ場合には環に単結合で、Ｈ７またはＨ８を もたない場合には二重結合で結合する］の構造からなる抗−ＭＳキノリン−３− カルボキシアミド化合物、または上記化合物の医薬的および生理的に許容され、 かつ治療的に活性な塩の、ＭＳに伴う状態の処置を意図する組成物の製造のため の使用。
2. ２．化合物はロキニメックスであることを特徴とする請求項１に記載の抗−ＭＳ 化合物の使用。
3. ３．多発性硬化症に伴う状態を有するまたはその状態を生じる危険にある患者へ の抗−ＭＳキノリン−３−カルボキシアミド化合物またはその塩の有効量の投与 による多発性硬化症に伴う状態の処置方法において、上記化合物はＨ１−９水素 が任意に置換された式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 （ａ）−−−−−−は、点線によって構成された原子間に２つの共役二重結合が あることを表し（式Ｉについてのみ）、（ｂ）水素Ｈ７およびＨ８は、Ｘ１、Ｘ ２およびキノリン環の窒素原子から選ばれる異なる原子に結合し、 （ｃ）Ｘ１およびＸ２は独立に酸素原子またはＮＨ９基から選択され、上記Ｘ１ およびＸ２は、Ｈ７またはＨ８をもつ場合には環に単結合で、Ｈ７またはＨ８を もたない場合には二重結合で結合する］の構造からなる方法。
4. ４．化合物はロキニメックスであることを特徴とする請求項３に記載の方法。