JPH06509105A - ８，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ８．１２−オキシド−１３，１４，１５，１，６−チトラノルラブダンの製法本 発明は、８．１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−チトラノルラブダン（ ８，１２−０ｘｉｄｏ−１３，１４，１５，１６−ｔｅｔｒａｎｏｒｌａｂｄａ ｎ）の立体異性体混合物を、酸処理した酸化アルミニウムの存在下に８．１２− ジヒドロキシ−１３，１４゜１５．１６−チトラノルラブダンを脱水環化するこ とによって製造する方法（こ関する。

８α、１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−チトラノルラブダン［以下、 アンプロキサン（ａｍｂｒｏｘａｎ）と称する］は、顕著な竜誕香の香を有する 需要の多０香料である。アンプロキサンは、複数１稈の合成経路によって、スク ラレオールから合成的に得ることができる。例えば、スクラレオールを米国特許 第３０５０５３２号に従って酸化的側鎖分解に付し、生成したラクトンを次いで 還元することによって、無臭のジオールである８α、１２−ジヒドロキジー１３ ．１４．１５．１６−チトラノルラブダンを合成し得る。このジオールを脱水環 化すると、アンプロキサンが得られる。この環化用に、多くの酸性触媒が文献に 記載されている。

これに関連して、西独特許第３９１２３１８Ａ１号を特に参照することができる 。

該特許には、酸処理した酸化アルミニウムを用いるアンプロキサンの立体選択的 製造方法が記載されている。

しかし、アンプロキサンの立体異性体を高収率で合成することは容易ではない。

ペー・エフ・ブラート（Ｐ、Ｆ、Ｖｌａｄ）およびエフ・デー・ラングル（Ｎ、 　Ｄ。

Ｕ　ｎｇｕｒ）は、アンプロキサン並びにその８−エビおよび９−エビ異性体を 、対応する１、４−ジオール中間体をジメチルスルホキシド／トリメチルクロロ シランを用いて閉環することにより合成することに関して、研究を行った。彼ら は、出発物質の立体化学が環化収率に大きく影響することを見出した。アンプロ キサンおよびその９−エビ異性体は、それぞれ８５％および９０％の収率で得ら れたが、８−エビ異性体の収率はわずか４６％であった。

アンプロキサンの立体異性体も顕著な竜誕香の香を有することが知られている。

すなわち、西独特許第３２４００５４Ａ１号には、アンプロキサンの立体異性体 混合物の製法が記載されている。その方法においては、ホモファルネシル酸（Ｈ ｏｍｏｆａｒｎｅｓｙｌｓｃｌｕｒｅ）を四塩化チタンおよび／またはある種の スズ化合物の存在下に環化してノルアンブレイノリド（Ｎｏｒａｍｂｒｅｉｎｏ ｌｉｄ）を得、次いでそれを１．４−ジオールに変換し、１．４−ジオールを環 化して８，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−チトラノルラブダンとす る。西独特許第３２４００５４Ａ１号の実施例によると、後の環化の収率はわず か６５％である。

本発明の課題は、８．１２−ジヒドロキシ−１３，１４，］、５．１６−チトラ ノルラブダンの立体異性体混合物を、８．１２−オキシド−１３，１４，１５， １６−チトラノルラブダンの立体異性体混合物に高収率で変換する方法を提供す ることであった。

驚くべきことに、酸処理した酸化アルミニウムの存在下に環化を行うと、少なく とも９５％の収率で、８．１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−チト ラノルラブダン立体異性体混合物を、８．１２−オキシド−１３，１４，１５， １６−チトラノルラブダン立体異性体混合物に変換し得ることがわかった。

従って、本発明は、８．１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−チトラ ノルラブダン立体異性体混合物を、酸処理した酸化アルミニウムで脱水環化する ことによって、８．１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−チトラノルラブ ダン立体異性体混合物を製造する方法に関する。

本発明の方法は、１２０〜１８０℃、好ましくは１４０〜１６０℃の温度で行う 。環化を溶媒の不存在下に行い得るが、不活性溶媒（例えばトルエン、キシレン またはメチルシクロへキサン）中で行うことが好ましい。酸処理した酸化アルミ ニウムに吸着した少量の水、および環化中に生成した水は、共沸蒸留によって容 易に除去することができる。

酸処理した酸化アルミニウムは、８．１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５， １６−チトラノルラブダンに対して４０〜１００重量％、好ましくは６０〜８０ 重量％の量で使用する。

酸化アルミニウムを処理するために適当な酸は、簡単な試験によって決定するこ とができる９表面に酸を吸着させた酸化アルミニウムの５重量％水性分散液のｐ Ｈ値を測定して、そのｐＨ値が３〜５５であれば、その酸は酸化アルミニウムの 処理に適当である。この試験においてｐＨ値を４〜５とする酸が好ましい。塩酸 、硫酸、硝酸およびリン酸のような鉱酸、並びにフッ化水素酸、塩酸、臭化水素 酸およびヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸が特に適当である。

酸化アルミニウムは、顆粒の形態で使用することが好ましい。特に適当な粒子サ イズは、０．０５〜０．２ｍｍ（７０〜２９０メツンユ）である。

８．１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−チトラノルラブダンの立体 異性体混合物は、文献、例えば西独特許第３２４００５４Ａ１号により既知であ る。

しかし、本発明によると、それ以外の８．１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１ ５゜１６−チトラノルラブダン立体異性体混合物を環化に使用してもよい。使用 する立体異性体混合物は、その合成に由来する副生成物を含有していてもよい。

例えば、西独特許第３２４００５４Ａ１号（実施例１ａ−ｄ）に従って得るジオ ールは、アルコール立体異性体の複雑な混合物であって、いくつかの成分は完全 には同定できていない。そのような混合物は、前の反応工程からのフラクション をも含有する。例えば、非環式構造に対応するオレフィン性プロトンが、ＮＭＲ スペクトル分析によって検出された。ジオール混合物中に存在する副生成物は、 本発明の方法により製造するアンプロキサンの香を損なわない。所望により、使 用するジオール混合物を蒸留により精製して、副生成物を除去し得る。このよう な精製によって、本発明に従って製造するアンプロキサンの香の強度を、ある程 度調節することができる。

以下の実施例は、本発明を制限することなく説明することを意図するものである 。

実施例１の環化に使用するジオール混合物を、５段階の反応経路によって合成し た：この目的のために、ネロリドール（異性体混合物）をピリジン中の三臭化リ ンで転位してファルネンルブロミド（１）を得、これをシアン化カリウムと反応 させて対応するニトリル（２）を得た。このニトリルを水酸化カリウムでケン化 してホモファルネシル酸（３）を得、これを塩化スズ（ＩＶ）で環化して、ラク トン混合物（４）とした。最後に（４）を水素化アルミニウムリチウムで還元し て、ジオール混合物（５）を得た。工程（２）〜（５）は、西独特許第３２４０ ０５４Ａ１号の実施例１ａ−ｄ）に従って行った。

酸性酸化アルミニウム 市販のＨＣＩ処理した酸化アルミニウム［ＩＣＮバイオメディカルズ（Ｂ　ｉｏ −ｍｅｄｉｃａｌｓ）の製品］。５重量％水性懸濁液のｐＨ値は４５であった。

２　分析 ジオール混合物（５）と、それを環化して得たアンプロキサン立体異性体混合物 を、ＧＣとＭＳとの組み合わせによって分析した。ＧＣ部分には、直径０．２μ −の２５ｍ石英カラム（ＷＧＩＩ）を使用した。ＭＳ部分におけるイオントラッ プ検出には、ＩＴＤ−フィンネガン（Ｆｉｉｏｅｇａｎ）質量分析計を使用した 。その方法の検出限界は０．２％であった。非キシルカラムを使用したので、デ ータは全て、ラセミ混合物に関するものである。

（１）ファルネシルプロミド −８〜−１０℃でネロリドール２０３．２ｇをまず仕込んだ。次いで、ピリジン ２０゜３ｇおよび三臭化リン１０１．６ｇの混合物を、４時間にわたって滴下し た（発熱反応）。その溶液を冷炭酸ナトリウム溶液４００ｍ１に注ぎ、生成した 混合物をジエチルエーテルで抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後 、−３０℃で貯蔵し、次の工程に付す直前に、可能な最低の温度で濃縮した。

（２）ホモファルネシル酸ニトリル ファルネシルプロミド２６２．１ｇ、シアン化カリウム９１．２ｇ、水１５０ｍ １およびテトラブチルアンモニウムクロリド７．７ｇをまず仕込み、その混合物 を６０℃に加熱した。反応開始後、冷却によって混合物の温度を８０℃に保った 。反応が鈍ったら、反応混合物を６０°Ｃで更に２時間撹拌した。有機相を分離 し、水２００ｍ１で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ビグロイ クス（Ｖｉｇｒｅｕｘ）短カラムで蒸留した。収量：１０８．７ｇ（ここまでの ２工程で理論値”　の５２％）。ＩＲスペクトル　就中２２００ｃｒ’に吸収帯 。

（３）ホモファルネシル酸 ニトリル（２）１０８．７ｇ、水酸化カリウム６６．９ｇ、エタノール６００１ １および水８０ｍ１をまず仕込み、混合物を５時間還流した。次いでエタノール を留去し、残渣を水２３００ａ＋１に溶解した。溶液をエーテル２５０ｍ１で２ 回抽出した。有機相を廃棄した。２０％硫酸７ＱＱｍｌで水相を酸性化した後、 エーテル２５０■１で３回抽出した。有機相を合し、水で洗い、硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮した。

収量：９７．５ｇ（黄色油状物；理論値の８３％）（４）ラクトン混合物 まずホモファルネシル酸７９．５ｇを無水塩化メチレン４８０ｍ１に入れ、−７ ８℃に冷却した。塩化スズ（ｒｖ）　１００ｇを１時間にわたって滴下した後、 −７８℃で２時間撹拌した。混合物を水６００１１１に注ぎ、有機相を分離した 。有機溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を留去した。ラクトン混合物を定量的収量で得た。

（５）ジオール混合物 無水ジエチルエーテルに２００ｍ１中の水素化アルミニウムリチウム２４．１ｇ に、ラクトン混合物（４）７９．５ｇを室温でゆっくり滴下した（発熱反応）。

滴下完了後、混合物を更に１時間還流下に撹拌した。混合物を冷却し、１０％水 酸化ナトリウム１００１１１を滴下した。次いで有機相を分離し、水相をジエチ ルエーテルで抽出した。合した有機相を、１０％硫酸ナトリウム溶液で中性にな るまで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。収量ニア５．９ｇ（ジオール ；理論値の９４％）。

ＧＣ／ＭＳ分析によると、ジオール混合物は以下の成分を含有していた：アンプ ロキサンのジオール中間体　３１．２％アンプロキサンの９−エビ異性体のジオ ール中間体　１９．８％ジオール混合物（５）１３０ｇをトルエン２００ｍ１に 溶解した。その溶液に、酸性酸化アルミニウム１０２ｇを加えた後、撹拌しなが ら沸騰温度に加熱した。水は、水分離器で分離した。１時間後、水の分離が止み 、水分離器からトルエンを除去することによって温度を１５０℃に調節した。同 時に、更なる水も連続的に系から除去した。水の分離が止んだら（約４時間後） 、高温の反応混合物がら酸化アルミニウムを濾去し６、高温のトルエン５０＋ｎ ｌで濯いだ。粗生成物１２３ｇを得た。ＧＣ／ＭＳ分析によると、生成物は以下 の成分を含有していた：アンプロキサン　３０８８％ アンプロキサンの９−エビ異性体　１９４％従って、環化収率は理論値の９８５ ％である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．８，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの 立体異性体混合物を脱水環化することにより、８，１２−オキシドー１３，１４ ，１５，１６−テトラノルラブダンの立体異性体混合物を製造する方法であって 、酸処理した酸化アルミニウムを環化のために使用する方法。
2. ２．環化を、１２０〜１８０℃、好ましくは１４０〜１６０℃の温度で行う請求 項１記載の方法。
3. ３．環化を不活性溶媒中で行う請求項１または２記載の方法。
4. ４．酸処理した酸化アルミニウムを、８，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１ ５，１６−テトラノルラブダンに対して４０〜１００重量％、好ましくは６０〜 ８０重量％の量で使用する請求項１〜３のいずれかに記載の方法。