JPH06506231A - 抗真菌性組成物および抗炎症性組成物の連続投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗真菌性組成物および抗炎症性組成物の連続投与発明の背景 抗真菌剤とステロイドを配合した医薬組成物は、米国特許第４，２９８，６０４ 号にみられるように当該技術分野で知られている。この組成物は、例えば紅色白 磨菌、毛癒白廁菌、表皮糸状菌属フロコスム（ｆ　１ｏｃｃｏｓｕ１１）および イヌ小胞子菌による足部口癖、股部口癖および躯幹白層、鵞口癒カンジダによる カンジダ症、並びにでん風菌を原因とする黒なまず、のような様々な皮膚および 膣の感染症に対して、局所的に使用するためのものである。

この特許第　６０４号の組成物は、これらの感染症が中度から重度の炎症を伴う 場合に有効であるといわれている。この組成物は感染症の発病度により、担当の 臨床医の判断に従って一日に一回以上、数日から数週間にわたり、症状か充分に 改善されるまで投与される。この組成物は、クリーム、軟膏、ローション、溶液 、エアロゾルスプレィ等の形態で局所的に投与できる。無水ワセリンビヒクルの 閉塞効果ゆえに、軟膏が最も効果的なビヒクルのように思われるが、患者にとっ てはクリームまたはローションが、美観上より受け入れやすいように思われる。

膣に投与する場合には、錠剤、座薬または被覆コンドームの使用も有利であろう 。

抗真菌剤とステロイドを配合した局所用の組成物、すなわち抗真菌剤とステロイ ドの両薬剤有効成分を含有する組成物の具体的なものとしては、Ｌｏｔｒｉｓｏ ｎｅ　（商品名）というクロトリマゾールと二プロピオン酸ベタメタシンからな るクリーム（米国薬局方：ＵＳＰ）がある。

米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、抗真菌治療の臨床研究の方法、そしてこれと関 連して、認可表示されるその養生法についてのガイドラインを１９８４年に公表 した。

股部白石のような感染症の治療においては、二週間後にも症状が残る場合には、 特定の医薬組成物による治療を中止すべきである。これは、その特定の治療法が 失敗であったこと、そして別の治療をおこなう必要があることを示すものである 。抗真菌剤／ステロイド療法の場合、このような失敗は、ステロイドが引き起こ す１）感染症と戦う身体の能力を阻止する局所的な免疫抑制、ｉｌ）真菌の成長 速度の増加、および／または１１１）耐性のためであり、ステロイドが配合の効 果を減少させるものと考えられるｏ　”Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｊｃｉａｎｓ　Ｄｅｓ ｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ −（Ｏｒａｄｅｌｌ、　Ｎ、Ｊ、、　１９９１年）の第４５版の２００４頁に、 ｒ　Ｌｏｔｒｉｓｏｎｅクリームによる治療は、症状が、股部出癖および躯幹白 層の場合には二週間後、足部口癖の場合には四週間後、に残るときには中止すべ きである。この後、抗真菌剤のみを含有する製品であるＬｏｔｒｉｍｉｎクリー ム・を用いて別の治療を開始することができる。」と述べられている。これは最 初の治療法の失敗に基づいた、一つの治療法から他の治療法への切替えである。

Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ　Ｍｅｄｌｃｉｎｅ、　Ｖｏｌ、　８７．　Ｎｏ、８ 　（１９９０年５月１日）の１０１−１０８頁にあるＤａｖｉｄ　Ｍ、Ｐａｒｉ ｓｅｒの論文“皮膚カンジダ症”の中で、著者は、皮膚病専門医は抗真菌製剤へ のコルチコステロイドの添加を主張してきており、また三日から七日間治療した 後には抗真菌剤を単独で使用できると述べている。

本発明は、医薬製剤、特に、養生法に従って抗真菌剤／抗炎症剤、例えば抗真菌 剤／ステロイドからなる局所用製剤をまず投与し、その後自動的に抗真菌剤を単 独投与するように働く装置の提供をその目的としている。

本発明は、また、オキシコナゾールと、フルチカゾンのような抗炎症剤とを用い 、その後オキシコナゾールを単独で使用する、局所的な真菌感染症の単−的な治 療法の提供をその目的としている。

発明の概要 抗真菌剤と抗炎症剤の両方を含有する第一組成物を先ず投与し、その後有効成分 として抗真菌剤のみを含有する第二組成物を投与する、複数回投与用の局所用薬 剤。

抗真菌剤がオキシコナゾールであり、抗炎症剤がフルチカゾンであるのが好まし い。この薬剤は、単一の作動手段をもち、そしてそれにより最初の動きで第一組 成物が投与され、その後に続く動きで第二組成物が投与される投与器の形態とさ れるのが好ましい。

図面の簡単な説明 図１は、本発明の第一および第二組成物用に二つの出口ノズルを有する、隔室が 二つあるチューブを示したものである。

図２および２ａは、本発明の第一および第二組成物用のニシリンジ型投与器を示 したものである。

図３ａ、３ｂおよび３ｃは、単一のシリンダー中、隔壁で分けられた二つの組成 物用のポンプ状投与器の三つの使用段階を示したものである。

図４は、二つの組成物を同時に投与するための二袋捻り出しチューブを示したも のである。ここで、有効成分は一回に投与される二つの組成物のうち常に一方だ けに含まれる。図４ａは、このチューブの断面図である。

発明の詳細な説明 本発明の局所用薬剤の複数回投与用容器には、抗真菌剤と抗炎症剤、例えばステ ロイド、とを含有する第一医薬組成物、および、これとは別の実質的に抗真菌剤 からなる第二医薬組成物が含まれる。抗真菌剤は両組酸物においても同一である のが好ましく、以下に例示される局所的に効果のある抗真菌剤であり、特にオキ シコナゾールか好ましい。

］、イミダゾール、例えばオキシコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール 、スルコナゾール、ケトコナゾール。

２、アリルアミン、例えばナフチフィン、テルビナフイ　ン　。

３、トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール。

４、グルカンシンターゼ阻害剤、例えばシロフンギン。

５、チティンシンターゼ阻害剤、例えばニッコマイシンＺ０ ６、ポリエン、例えばアンフォテリシンＢ１ナイスクチン、フェリーフンギン。

７、グリセオフルビン。

８、モルフォリン誘導体、例えばアモロルフィン。

９、ピリドン、ピリジンまたはビリジノン、例えばシクロビロソクスオラミン。

１０、トリアジン、例えばピリド［３，４−ｅ）−１゜２．４−トリアジン。

１１、ピリミジン、例えばフルシトシン。

オキシコナゾールは、１−　（２−（４−クロロフェニル）−２−［（２，４− ジクロロフェニル）メトキシイミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾールの認可され た名称であり、米国特許第４．１２４．７６７号、第４，４４３．６１２号およ び第４，５５０，１７５号に記載されている。オキシコナゾールの生理学的に許 容される塩には、塩酸塩、硫酸塩および硝酸塩がある。オキシコナゾールは、硝 酸塩の形であるのが好ましい。

本発明に用いられる抗炎症剤は、炎症、腫れ、赤み、痒みまたは痛みを減少させ る下記に記載される一種またはそれ以上のものである。

１、グルココルチコステロイド。

２．５−リポキンゲナーゼ阻害剤、例えばロナボレン、ＤｕＰ６５４゜ ３、リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばベノキサブロフエ ン、テボキサリン、Ｂｌ−Ｌ−９３ＢＳ。

４、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、例えばマノアリド。

５、ホスホリパーゼＣ阻害剤。

６．１ｏテインキナーゼＣ阻害剤、例えばスフィンゴシン。

７、インターロイキン−１阻害剤、例えばｌＸ−２０７−８８７゜ ８、インターロイキン−１受容体拮抗剤、例えばシナジエン（ｓｙｎｅｒｇｅｎ ）化合物０ ９．１２−ＭＥＴＥ阻害剤、例えばＤｕＰ５３ＱおよびＤｕＰ９８３゜ １０、レチノイド、例えばＣＤ２７１゜１１、ＰＡＦ拮抗剤、例えばＢＮ−５０ ７３０，ＰＣＡ−４２４８゜ １２．必須脂肪酸およびそれらの類似体、例えばＣＤ５５４、ＣＤ５８１゜ １３、ベーター２アゴニスト薬、例えばサルメチロール。

１４、かゆみ止め。

特に、コルチコステロイドまたは単にステロイドという名前でも知られているグ ルココルチコステロイドが本発明に用いられる。コルチコステロイドの効果につ いては、Ｗ、　Ｒａａｂ　ｌこより　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ　１５２　（ Ｓｕｐｐｌ、　ｌ）　８７−７９　（１９７Ｂ）に詳細に記載されている。

第二組成物中には存在させず、第一局所用医薬組成物に用いられるステロイドは 、例えばフルチカゾンのような中程度の効力をもつものであればよい。フルチカ ゾンはプロピオン酸誘導体として用いることができる。

プロピオン酸フルチカゾンは、Ｓ−フルオロメチル６ａ、９ａ−ジフルオロ−１ １ｂ−ヒドロキシ−１６ａ−メチル−１７ａ−プロピオニルオキシ−３−オキサ ンドロスター１，４−ジエン１７ｂ−カルボチオエートの一般名であり、英国特 許明細書第２０８８８７７号に開示されている。プロピオン酸フルチカゾンは、 局所的な抗炎症作用をもつコルチコステロイドである。フルチカゾンの別名は、 ６．９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−（ １−オキソプロポキシ）−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸 、（６ａ、ｌｌｂ、１６ａ、１７ａ）−Ｓ−フルオロメチル）エステルである。

本発明で用いられる組成物における抗真菌性および抗炎症性の有効成分の濃度は 、個々の薬剤の効力や治療すべき症状の発症度により異なる。抗真菌剤は、クリ ーム、軟膏またはローションのような局所用形態中に、重量／重量で０．０１か ら２０．０％程度、特に０．０５から５．０％程度存在させることができる。オ キシコナゾールの場合は、０．０１から１０％の範囲が適当であり、１％が好ま しい。抗炎症剤は、０．０００１から２０．０％程度、特に０．００１から１０ ．０％程度存在させることができる。フルチカゾンのようなステロイドの場合は 、０．０００５から１％程度、好ましくは０．０５％使用することができる。

本発明に従って治療される症状には、足部０癖、股部０癖、躯幹０癖、カンジダ 症、脂漏性皮膚炎、および黒なまず等がある。

本発明に従って治療される特定の症状の養生法は、第一組成物で約七日、その直 後、第二組成物でその特定の症状の治療効果が出現するまで一週間から四週間で ある。

第一または第二組成物の塗布は、−日に１〜４回である。

本発明による組成物は、一種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または賦 形剤を用いて、通常の方法により簡単に製剤化することができる。このような組 成物は、例えば軟膏、ローション、クリーム、ノくウダー、点滴薬（例えば眼ま たは夏用の点滴薬）またはスプレィの形態をとることができる。本発明の組成物 は、軟膏またはクリームの形態とするのが好ましい。

軟膏は通常、軟パラフィン（白色ワセリン）を溶融し、添加剤、例えば界面活性 剤や溶剤を加えこれを最小量の液状パラフィンに薬剤を加えたスラリーに加えて 混合することにより得られる。この後、この溶融物を制御された条件下で冷却し 、固化するまで攪拌する。

クリームは通常、適当なオイルおよび水溶性界面活性剤を含む上記のように溶融 された軟膏の油性相と、薬剤と適当な抗微生物保存剤とを含有する水性相とを合 わせ、均質化してクリームを形成させ、冷えるまで静か（こ攪拌することにより 得られる。

本発明による組成物は、一般的に、付加的な賦形剤、例えば（安息香酸のような ）防腐剤、（ポリソルベート、例えばポリソルベート６０、のような）乳化剤、 および（セトステアリルアルコールのような）増粘剤を含有する。

本発明の第一および第二局所用医薬組成物を投与するための装置は、折り曲げ可 能なチューブ、硬質チューブ、広口ビン、ビン、アンプル、エアロゾル缶のよう なスプレィ投与器、含浸バッド、または当該技術分野で知られているその他のど のような形態であってもよい。装置は、単一、すなわちチューブ−個または成型 された一組のチューブのような分離できない単一容器からなり、それにより同一 の装置、好ましくは同一の投与機構および同一の開口が第一および第二組成物の 両方に使用されるのが好ましい。１９８８年１１月１８日に出願されたスペイン 特許Ｐ、８８０３９９６号には、薬剤のような物質を二種類入れ、それらを同時 に投与するための容器が記されている。下記の米国特許には、本発明にそのまま 使用可能か、または図面に示されている特徴に従って変更が可能であり、それに より本発明に使用可能である様々な投与装置が教示されている。

第４，８３０，２２１号、第４，８２１，９２６号、第４，７９３，５２６号、 第４，７９３，５２２号、第４，７７６．４９６号、第４，７１５，５１８号、 第４，６８４，０４４号、第４，６５１，９０４号、第４，５９８，８４３号、 第４，５７０，８２９号、第３，９４６，９０８号 本発明で使用される二つの組成物を別々に入れるために、径線に沿って設けた垂 直な壁により形成された隔室を二つ有する単一の円筒形の広口ビンを用いること ができる。また二個の別々の装置、すなわち第一組成物と第二組成物にそれぞれ 一つずつの装置を用いることもできる。しかし、両組酸物を含む単一の装置を用 いるのが好ましく、それにより、第一組成物の後に第二組成物が同一の装置から 連続的に投与される。連続投与、すなわち第一組成物から第二組成物への切替え は、手動的であっても自動的であってもよい。手動操作の場合、患者または医師 は、装置を例えばダイアルで調節して第一組成物を投与し、その後再度装置を調 節して第二組成物を投与する。あるいは、手動操作用の装置を予め調節して第一 組成物を投与し、その後手動で調節して第二組成物を投与する。

自動操作の場合には、装置により、予め決めた量の事前に充填された第一組成物 がそれが無くなるまで投与され、そして自動的に第二組成物のみが投与される。

自動的な方式の場合、患者は、切替わった後異なる薬剤が投与されていることに 気付かない。あるいは、本発明による装置により、第一組成物、すなわち抗真菌 性／抗炎症性組成物、を予め決めた量ではなく、予め決めた投与回数投与するこ とができる。その後自動的に抗真菌性組成物に切り替わるか、または単に第一組 成物をこれ以上投与することができなくなり、それにより第二組成物の使用時点 を知る。この方式では、第一組成物を７日間投与するか、１４日間投与するか、 また投与は一日に四回、二回または一回かにより、装置から約７回、１４回、２ ８回または５６回投与される。これらの条件は製造時に、または医師の処方箋に より薬剤師が装置に組み込むことができる。

図面に関して、本発明に用いられる装置には、図に示されるチューブ、シリンジ 、ポンプおよびその他の投与器が含まれる。

図１は、第一組成物８と第二組成物１０．例えばクリームまたは軟膏、を入れる ための第一隔室４と第二隔室６とを有するチューブ２を示したものである。これ らの組成物は、用いた材料に適するように、隔膜、あるいは波状の、または熱封 止による閉鎖部１２により分離して保たれる。これらの組成物は、それぞれキャ ップ１４または１６を外すことにより投与される。これらのキャップは当該技術 分野、例えば練り歯磨き用のチューブの技術分野、で知られているようにねじの ように回すが、引き抜いて取り外す。キャップ１４または１６を外した後、側壁 １８を内側に押して組成物８または１ｏを排除する。

図１に示されるように、キャップ１４と１６の大きさは異なっており、キャップ が違う隔室に付けられて互いに汚染されるのを防いでいる。

図２は、シリンダー２２と２４とを有する、２ａのシリンジからなる投与器２ｏ を示したものである。別々のプランジャー２６および２８は、例えばゴム製の。

リングまたはその他の弁により、シリンダー中にぴったりはめ込まれている。先 端３８または４ｏがらキャップ３゜または３２を外してプランジャー２６または ２８を押すことにより、組成物３４または３６をそれぞれユニットから出して皮 膚に塗布することかできる。図２におけるキャップ３０および３２それぞれの代 わりに、図２ａに示す装置を用いることができる。図２ａにおいて、半固定キャ ップ　３５はノズル３７の上に取り付けられている。ノズルには、シリンダー２ ２および２４の画先端部３８および　４０の流動口がある。組成物３４または３ ６を出すために、キャップ３５の中を単一の通路３９が設けられている。また、 取り外しのできるキャップ４〕が半固定キャップ３５に合うように取り付けられ ている。キャップ３５は回転させることができ、そのために通路３９を、どちら の組成物を投与するかにより、先端３８または４０に合わせることができる。通 路３９がどちらの先端に合わせられているか、すなわち通路３９を通って組成物 ３４または３６のいずれが投与されるかどうかが使用者に分かるよう、キャップ ３５上に印をつけてもよい。図２ａの装置は、プランジャー２６および２８の両 方が同時に押され、組成物３４および３６の両組酸物がうっかり投与されるのを 防ぐ。適切に設計されている二重シリンジとしては、Ｂｊｏ−Ｐａｋ　Ａｓ５ｏ ｃｉａｔｅｓ（５０１８Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｒｄ、、　Ｐａｒｍｊｎｇｄａ ｌｅ、　ＮＪ　０７７２７）から入手可能な”Ｓ　ｌ　ｅｅｖｅ−１ｏｋ“　シ リンジ方式のようなバッキングの技術分野で知られているものである。このよう な方式は、二液型エポキシ接着剤のような物質について市場で入手可能である。

図３ａ、３ｂおよび３ｃは円筒状のポンプ４２を示したものである。このポンプ はプレート４４を押すか、または練り歯磨き用のポンプ技術分野で知られている ＣａｌｍａｒまたはＰｒｅＨＴｅｒ方式により操作できる。このような方式はＣ ａｌｍａｒ社（３３３５ｏｕｔｈ　Ｔｕｒｎｂｕｌｌ　Ｃａｎｙｏｎ　Ｒｄ、。

Ｃ１ｔｙ　ｏｆｌｎｄｕｓｔｒｙ、　ＣＡ　９１７４９）およびＰｆｅｉｆＴｅ ｒ社（１２Ｒｏｓｚｅｌ　Ｒｏａｄ、　Ｐｒ１ｎｃｅｔｏｎ、　ＮＪ　０８５４ ０）がら入手可能である。Ｃａｌｍａｒ　ポンプは米国特許第４．５９８，８４ ３号、第４，６８４，０４４号、第４，７１５，５１８号および第４，７９３， ５２２号に記載されている。ポンプ４２は、本発明で用いられる第一組成物４８ および第二組成物５０の入った単一のシリンダー４６を有している。

図３ｂに示されるように、ポンプ４２を動がすことにより、組成物４８の流れが チューブ５２を経て、ノズル５４から投与される。作動を繰り返して両組酸物を シリンダーの上方へ動かすと、組成物４８および５ｏを物理的に分離するために 設けた隔膜５６も押し上げられる。

隔Ｍ５６とプレート４４がシリンダーの上方に動くにつれ、二つの組成物が混じ らないよう、またプレート４４の移動後にシリンダー４６中に組成物が残らない ようにするために、隔膜５６の端とプレート４４の端は密閉性ある弁としてシリ ンダー４６の内側の面と接している。

第一組成物４８が殆ど全部投与されると、隔１１５６はチューブ５２の鋭端５８ と接触する。ユニットを動かしてさらに押すと、図３０に示されるように端５８ が隔膜５６を突き通す。このため、引き続き作動させることにより、第二組成物 ５０がチューブ５２とノズル５４を経てユニットから出ることとなる。ポンプの メカニズム、並びにノズルおよびシリンダーの外形については、米国特許第４， ２２０，２６１号および第４．９６１，５２０号に記載されているように、当該 技術分野で詳しく記述されている。

図４は、本発明に用いられる二重袋状投与器６０を示したものである。図４ａは 袋状チューブ６０の水平方向の断面図である。投与器６０は、練り歯磨きチュー ブに用いられるような柔軟性のある樹脂または金属箔からなる材質のチューブ６ ２からなる。樽状物６４は、チューブ６２の内容物がキャップ ６８を外した後にノズル６６を経て外に出るよう、チューブを折り曲げるために 備えられている。チューブ６２の内部には二つの袋７０および７２があり、それ らの内容物は樽状物６４を回した時にそれぞれノズル６６から投与される。袋７ ０および７２の内容物は、それぞれ不活性部と有効成分含有部とからなる。従っ て、袋７０には、抗真菌剤と抗炎症剤の混合物をクリームまたは軟膏不活性基剤 に入れたものを含有する組成物７４が充填されている。分割線７６の下において は、袋７０には不活性基剤、好ましくは組成物７４で用いたのと同じ基剤のみか らなる組成物７８が充填されている。袋７２はこれとは逆であり、ここで組成物 ８０は不活性基剤、好ましくは組成物７８と同一の基剤である。不活性基剤組成 物８０の下に分割線８２があり、これより下において、袋７２には、抗真菌剤を 不活性基剤に入れてなる抗真菌性組成物８４が充填されている。四つの組成物７ ４．７８．８０および８４における基剤クリームまたは軟膏は、すべて同一であ るのが好ましい。樽状物６４を回すにつれて、袋７０および７２とノズル８６と を連絡する混合導管８６を経て、組成物７４と８０が投与される。分割線７６お よび８２が導管８６を過ぎると、投与される組成物が７４と８０の混合物から７ ８と８４の混合物に変わる。従ってチューブ６０は、患者にいかなる切替わりも 気付かれず、あるいは患者に切替えの必要性を思い起こさせることなく、抗真菌 剤と抗炎症剤との混合物を含有する第一医薬組成物と、その後に上記の抗真菌剤 とを連続的に投与する手段を提供する。

本発明に用いられる投与器は、第一組成物と第二組成物とを互いに物理的に接触 させずに保てるものが好ましい。

また、本発明の一部は、オキシコナゾールと抗炎症剤を有効量含有する第一医薬 組成物を感染部に局所投与し、充分な回数塗布して抗炎症剤の効果が出現した後 、実質的に有効量のオキシコナゾールからなる第二医薬組成物を該感染部に局所 投与することからなる、局所的な真菌感染症の治療養生法である。

以下の実施例において、実施例の記述の下の点線は、特定の成分について、左側 にある初めの実施例とその量が同じであることを示す。例えば、実施例Ｃのセト ステアリルアルコールＮＦは１００ｍｇである。

実施例Ａ オキシコナゾール／プロピオン酸フルチカゾンクリーム下記のクリームは、白色 軟パラフィン、セトステアリルアルコールおよびポリソルベート６０の一部から なる脂質相を、適当な容器中で約８０℃で攪拌して混合することにより得られる 。水性相は、水、安息香酸およびプロピレングリコールを合わせて、約８０℃で 混合して調整する。両相が８０℃の時に、攪拌しながら脂質相を水性相に添加す る。このクリーム基剤を６０℃に冷却する。

ステロイドと抗真菌剤をポリソルベート６０の水溶液（こ入れてスラリーとし、 クリーム基剤に入れて混合する。

クリーム基剤はこの工程中に、室温に冷却される。

斂　諭　１ｇ中　（ｍｇ） 硝酸オキシコナゾール　１．１４７　１１．４７ブロピオン酸フルチカゾン　０ ．０５　０．５セトステアリルアルコールＮＰ　１０．０　１００白色軟ｚ（ラ フインＵＳＰ　１０．０　１０（１ポリソルベート　６ＯＮＦ　２．５　２５プ ロピレングリコールｕｓｐ　ｔｏ、ｏ　ｔｏ。

安息香酸ＵＳＰ　Ｏ，２２ 精製水ｕｓｐ　ｅｅ、ｔｏａ　ｅｅｔ 賦形物質は±１０％変量可。

下記の実施例Ｂ−Ｆは、列挙した成分（ｍｇ単位）からなる薬剤クリームについ て記載したものであり、実施例Ａと同じ方法で得られる。

成分　ＢＣＤ　Ｅ　Ｆ 硝酸オキシ　１１．４７　１．１４７　２２．９２　１１４．７　０．１１４７ コナゾール プロピオン酸　０．５　０．０５　１．０　１０　０．００５フルチカゾン セトステアリル１００　−−−　−−−　−−−　−−−アルコールＮＦ 白色軟　１００　−−−　−−−　−一−−−−パラフィンυＳＰ ポリソルベート　２５　−−−　−一−−−−−−−ＯＮＦ プロピレン　１００　−−−　−−−　−−−　−−−グリコールＵＳＰ 安息香酸ＵＳＰ　２　−−−　−−−　−−−　−−−精製水ＵＳＰ　Ｌｇと　 −一一一−−−−−−−−する量 賦形物質は±１０％変量可。

ミリグラムで表された量の下記の成分を合わせて混合器中で混合することにより 、抗真菌剤／ステロイド配合ローションを得ることができる。このローションは 、水を多く使用すること以外は実施例Ａでクリームを調製するのと同様の相の方 式で、調製する。

硝酸オキシ　１１．４７　１．１４７　２２．９２　１１４．７　０．ＬＬ４７ コナゾール プロピオン酸　０．５　０．０５　１．０　１０．０　０．００５フルチカゾン セトステアリル　５０　−−−　−一−−−−−−−アルコールＮＦ 白色軟　５０　−−−　−−−　−−−　−−−パラフィンＵＳＰ ポリソルベート　１２．５−−−　−−−　−−−　−−−ｅＯＮＦ プロピレン　５０　−−−　−−−　−−−　−−−グリコールＵＳＰ 安息香酸ＵＳＰ　２　−−−　−−−　−−−　−−−精製水ＵＳＰ　Ｉｇと　 −−−−−−−−−−−−する量 賦形物質は±１０％変量可。

実施例Ｌ−Ｐ オキシコナゾール／−プロピオン酸フルチカゾン軟膏ミリグラムで表さ屯た下記 の成分を混合することにより、以下の軟膏を得ることができる。鉱油と白色ワセ リンとを適当な混合容、器内で７０℃以上で混合して、軟膏基剤を得る。有効成 分をプロピレングリコール中に懸濁し、攪拌しながら軟膏基剤に添加する。この 混合物を、混合を続けながら室温に冷却する。

成分　ＬＭＮ　ＯＰ 硝酸オキシ　ｌＬ、４１？　１．１４７　２２．９２　ｌＬ４．７　０．１１４ ７コナゾール プロピオン酸　０．５　Ｇ、（１５１，（ｌ　ｌＱ、Ｑ　Ｑ、（１５グリコール ＵＳＰ 鉱油　５０　−一−−−−−−−−−−白色ワセリン　１ｇと一−−−−−−− −−−−する量 賦形物質は土１０％変量可。

実施例Ａに記載したのと同様の方法で下記の成分を合わせて混合することにより 、抗真菌性クリームを調製することができる。

成分　％ｗ／ｗ　１ｇ中　（ｍｇ） 硝酸オキシコナゾール　１１４７　１１．４７ステアリルアルコールＮＦ　１２ ．０　１２０セチルアルコールＮＦ　４．５　４５ 白色ワセリンＵＳＰ　１５．０　１５０ポリソルベート　６ＯＮＦ　５．０　５ ０プロピレングリコールＵＳＰ　１１５　１１５安息香酸ＵＳＰ　Ｏ，２２ 精製水ＵＳＰ　５０．［ｉ５３　５０［ｉ、５３賦形物質は±１０％変量可。

硝酸オキシコナゾール　１．１４７　１１．４７ステアリルアルコールＮＦ　４ ．０　４０セチルアルコールＮＦ　Ｌ、５　１５ 白色ワセリンＵＳＰ　５．０　５０ ポリソルベート　ｅＯＮＦ　１．７　１７プロピレングリコールＵＳＰ　３．８ 　３８安息香酸ＵＳＰ　Ｏ，２２ 精製水ＵＳＰ　８２．６５３　８２６．５３賦形物質は±１０％変量可。

ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　２Ａ ＦＩＧ、　４ 偏際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、Ｍ Ｇ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、５Ｅ （７２）発明者　ジョージ、ニドワード　パン　リアーアメリカ合衆国ノースカ ロライナ州、チャペル、ヒル、ボールダー、グラフ、２０８

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．抗真菌剤と抗炎症剤とを有効量含有してなる第一医薬組成物と、有効量の抗 真菌剤から実質的になる第二医薬組成物とを含んでなる、複数回投与用局所用薬 剤容器。
2. ２．第一および第二医薬組成物中の抗真菌剤が同一である、請求項１に記載の薬 剤容器。
3. ３．抗炎症剤がステロイドである、請求項１に記載の薬剤容器。
4. ４．抗真菌剤がオキシコナゾールであり、抗炎症剤がステロイドである、請求項 １に記載の薬剤容器。
5. ５．抗真菌剤がオキシコナゾールであり、抗炎症剤がフルチカゾンである、請求 項１に記載の薬剤容器。
6. ６．第一および第二医薬組成物がクリーム、軟膏またはローションである、請求 項１に記載の薬剤容器。
7. ７．第一医薬組成物と第二医薬組成物とを物理的に互いに接触させずに保つ手段 をさらに含んでなる、請求項１に記載の薬剤容器。
8. ８．薬剤容器が、第一および第二医薬組成物用の単一の出口部分と医薬組成物を 投与器から除去する手段とを有する投与器の形態であり、かつ、手段の繰り返し 作動により第一医薬組成物のみを初めに投与し、それを所望量除去した後、第二 医薬組成物のみを投与する、請求項１に記載の薬剤容器。
9. ９．オキシコナゾールと抗炎症剤とを有効量含有してなる第一医薬組成物を感染 部に局所投与し、充分な回数塗布して抗炎症剤の効果が出現した後、有効量のオ キシコナゾールから実質的になる第二医薬組成物を感染部に局所投与することを 含んでなる、局所真菌感染症の治療養生法。
10. １０．第一および第二医薬組成物中に抗真菌剤が同一の濃度で存在する、請求項 ９に記載の養生法。
11. １１．第一医薬組成物を約一週間、毎日少なくとも一回投与し、その後第二医薬 組成物を少なくとも一週間、毎日少なくとも一回投与する、請求項９に記載の養 生法。
12. １２．抗炎症剤がステロイドである、請求項９に記載の養生法。
13. １３．ステロイドがフルチカゾンである、請求項１２に記載の養生法。
14. １４．第一および第二医薬組成物がクリーム、軟膏、またはローションである、 請求項９に記載の養生法。