JPH06505754A - ジメルカプト−置換ジニトリルの抗微生物剤としての組成物および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジメルカプト−置換ジニトリルの抗微生物剤としての組成物および使用本発明は 、ジメルカプト−置換ジニトリル化合物の抗微生物剤としての使用に米国特許Ａ −２５３３２３３は、次式：［式中、Ｒは、アルキルまたはアラルキル基である 。コで表される化合物の製造方法を開示している。これらの化合物は、商業的用 途を有する有機化合物の製造用の中間体として有用であると開示されている。

米国特許Ａ−３７７６８９１は、次式：［式中、Ａは、２〜４個の炭素原子を有 する直鎖−または分岐−アルキレンを表し、ＲおよびＲ１は、独立に、低級アル キル、アラルキル、またはシクロアルキルを表す、］ で表される化合物の製造方法を開示している。これらの化合物は、ゴムの加硫促 進剤として有用であると開示されている。

米国特許Ａ−４０８７４５１は、次式：［式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ素 を表し、さらに、ＲｏおよびＲ”は、同一であっても、異なっていてもよく、水 素、および炭素原子１〜８個を有する脂環式１価の炭化水素基からなる群から選 択される。コで表される化合物の製造方法を開示している。これらの化合物は、 抗微生物剤として有用であると開示されている。

米国特許Ａ−４ｊ８９，４００は、次式：［式中、Ｘは、塩素、臭素またはヨウ 素を表し、さらに、ＲおよびＲ１は、同一であっても、異なっていてもよく、水 素、および炭素原子１〜８個を有する脂環式１価の炭化水素基からなる群から選 択される。］で表される化合物の製造方法を開示している。これらの化合物は、 抗微生物剤として有用であると開示されている。

新規な抗微生物剤を同定または発見することが望ましいことは広く認められてい る。新規な抗微生物剤は、以下の複数の理由により所望されている。すなわち、 公知の抗微生物剤に対して抵抗性の微生物系統の発現、ある種の公知の抗微生物 剤とこの抗微生物が使用される媒体または生成物との望ましくない相互作用の発 生およびある種の公知の抗微生物剤のある種の非標的生物、例えば、哺乳類に対 する高い毒性によって生ずる問題に答えるためである。しかし、これらに限定さ れるものではない。

本発明は、抗微生物剤として使用することのできる新規な化合物を開示すること により、上記問題を解決するものである。

発明の概要 本発明は、次式： ［式中、Ｘは、 に対応する化合物である。

本発明は、次式： ［式中、Ｘは、 に対応する化合物の抗微生物有効量と不活性希釈剤とを含む抗微生物組成物でも ある。

本発明は、次式： ［式中、Ｘは、 に対応する化合物の抗微生物有効量と微生物生息環境とを接触させることを含む 微生物生息環境中での微生物を抑制する方法でもある。

本発明は、次式： ［式中、Ｘは、 に対応する化合物の微生物抑制剤としての使用でもある。

Ｘが次式： で表される本発明のビス（チオメチルチオシアネート）メチレンプロパンジニト リル化合物は、クロロメチルチオシアネートと、ジ（ナトリウムメルカプト）メ チレンマロノニトリルとの反応によって製造することができる。この反応の一般 的な反応スキームは、以下の通りである。

その他の化合物を製造するためへのジ（ナトリウムメルカプト）メチレンマロノ ニトリルの使用は公知であり、一般的には、米国特許Ａ−４０３８３９３、米国 特許Ａ−４０７５２０４および米国特許Ａ−４０７５２０５に開示されている。

式中、Ｘが、次式： で表される本発明のＺ−２，３−ビス（チオメチルチオシアネート）−２−ブテ ンジニトリル化合物は、クロロメチルチオシアネートとジナトリウムジメルカプ トマレオニトリルとの反応によって製造することができる。この反応の一般的な 反応スキームは、以下の通りである。

その他の化合物を製造するためへのジナトリウムジメルカプトマレオニトリルの 使用は公知であり１、一般的には、米国特許Ａ−３７６１４７５、米国特許Ａ− ４１７２１３３＋米国特許Ａ−４１９９５８１および米国特許Ａ−４２１０６４ ５に開示されている。

これらの反応を実施する際には、クロロメチルチオシアネートと、ジ（ナトリウ ムメルカプト）メチレンマロノニトリルおよび／またはジナトリウムジメルカプ トマレオニトリルは、典型的には、実質的に２対１のモル比量で混合される。

好ましくは、クロロメチルチオシアネートは、ジ（ナトリウムメルカプト）−メ チレンマロノニトリルおよびまたはジナトリウムジメルカプトマレオニトリルの 溶液に滴下される。

Ｘ−２，３−ジメルカプト−２−ブテンジニトリルおよび（ジメルカプトメチレ ン）プロパンジニトリルのその他のアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、例え ば、ジカリウム塩は、反応混合物中のジナトリウムを代替することができる。

好マシくは、反応は、不活性溶剤、例えば、ジメチルホルムアミド、メタノール 、アセトニトリル、アセトンまたはピリジン中で実施することができる。好まし くは、反応は、不活性ガスの周囲圧力下、Ｏ’Ｃで実施するのがよい。適当な反 応物質の添加に続いて、反応混合物は、反応速度を増大させ、限定試薬の消衰を 促進するために、２〜２４時間、２５〜６０℃の温度で撹拌する６反応混合物の 最終ワークアップにより、所望の最終生成物を得る。

出発物質の調製 クロロメチルチオシアネートの合成は、当分野で、例えば、ＪＰ−Ｂ−６２２１ ５５６１およびＪＰ−８−６２２１５５６２に記載されている。

（ナトリウムメルカプト）メチレンマロノニトリルの合成は、当分野で、例えば 、Ａ、Ａｄａｍｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　３０６１（ １９５９）に記載されている。

ジナトリウムジメルカプトマレオニトリルの合成は、当分野で、例えば、Ｍｕｅ ｔｔｅｅｒｔｉｅｓ、　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｖｏｌｕ ｍｅ　Ｘ、ｐＨに記載されている。

以下の実施例は、本発明を例示するもので、それによって、本発明を実施可能と し、本発明の請求の範囲を何ら限定するものではない。

寒施凹−１ビス（オメチルチオシアネート　メ　レン　プロパンジニトｌ止Ω居 ！ ０℃の（ジメルカプトメチレン）−プロパンジニトリルジナトリウム塩（４゜３ ３ｇ、０．０２３モル）のジメチルホルムアミド（４０膳ｌ）溶液にクロロメチ ルチオシアネート（５，０ｇ、０．０４６モル）を滴下する。得られた液を室温 まで暖め、２時間、撹拌する０反応混合物を１５０ｖｌの水に注ぎ、続いて、各 回、５０＋１のジクロロメタンで３回抽出する０合わせた有機抽出物を水および 飽和食塩水で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。ジクロロメ タン／ヘキサンから残渣を再結晶すると、微細な黄色の針状結晶として、［ビス （チオメチルチオシアネート）メチレンプロパンジニトリルを与える。

回収された物質は、３．３ｇであり、融点１４３〜１４６℃を有する。計算する と、全体として、６７％の収率を達成する。

構造の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトロスコピー（ＩＨ）、カーボン核磁 気共鳴スペクトロスコピー（ＮＭＲ）　、赤外スペクトロスコピー（ＩＲ）およ びガスクロマトグラフィ／マススペクトロメトリー（ＧＣ／ＭＳ）により確認さ れる。

［Ｚ−２３−ビス　メ　ル　シアネート　−２−ブーンジニΣ旦止例署量 ０℃のＺ−２，３−ジメルカプト−２−ブテンジニトリルジナトリウム（４゜３ ｇ、０．０２３モル）のジメチルホルムアミド４０ｍ１溶液に、クロロメチルチ オシアネート（５，０ｇ、０．０４６モル）を滴下する。得られた液を室温まで 暖め、２時間、撹拌する１反応混合物を１５０ｍ１の水に注ぎ、続いて、各回、 ５０腸１のジクロロメタンで３回抽出する０合わせた有機抽出物を水および飽和 食塩水で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。ジクロロメタン ／ヘキサンから残渣を再結晶すると、淡褐色に着色したプリズムとして、Ｚ−２ ，３−ビス（チオメチルチオシアネート）−２−ブテンジニトリル２．６２ｇを 与え（収率４０％）、融点９０〜９３℃を有する。

抜阻虫宜括立 本発明の化合物は、ベーパ被覆、ペイント、インキ、接着剤、石鹸、切削油、繊 維、および紙や顔料のスラリー用に使用されるスチレン−ブタジェンラテックス 等の工業製品に対する抗微生物添加剤として有用である。本化合物は、また、ハ ンドクリーム、ローション、シャンプー、手洗い石鹸等のパーソナルケア製品に おける抗微生物添加剤としても有用である０本発明のさらなる長所は、冷却塔、 バルブおよびペーパミル等におけるように連続的に補充される抗微生物剤を有す ることを必要とする用途に対してもコスト的に有用であることである。

当技術分野において理解されるように、本明細書中で開示された２つの化合物は 、同濃度において活性である必要もなく、同種の微生物に対して活性である必要 もない、すなわち、抗微生物力および抗微生物活性スペクトルにおいて、化合物 相互間に幾分変動がある。

本発明は、また、微生物またはその微生物生育環境が本発明の化合物の有効量と 接触することを含む微生物を抑制する方法を提供するものでもある。

本発明の抗微生物化合物は、希釈することなく、あるいは、有機溶剤、例えば、 グリコール類、アルコール類またはアセトン等の不活性希釈剤に溶解させて、微 生物の成長に供せられる水性配合物に直接添加することができる。これらは、ま た、単独で、あるいは、その他の防腐剤と組み合わせて添加することもできる。

本明細書中で使用される“微生物（ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍどとは、細菌、 菌類、ウィルス、アルガニ、サブバイラルエージェント（ｓｕｂｖｉｒａｌ　ａ ｇｅｎｔ）、原生動Ｓｔ−いう。

本明細書中で使用される“抗微生物有効量”とは、選択された微生物の抑制を示 すために必要とされる本発明の１種の化合物もしくは両化合物の混合物、あるい は、このような化合物を含む組成物の有効量をいう、典型的には、この量は、化 合物と接触させられる微生物生育環境に対して、化合物１〜５．０００重量ｐｐ ■の範囲で変動する。このような量は、典型的には、試験される個々の化合物お よび処理される微生物に応じて変動する。また、工業的および消費者用の配合物 の処理に添加される化合物の抽出濃度は、配合物の成分に応じて、製品のタイプ 内で変動させることできる０本化合物の好ましい有効量は、微生物生育環境の１ 重量ｐｐ＋ｓ〜５００重量ｐｐｍであり、さらに好ましい有効量は、微生物生育 環境の１重量＋１ｐＩ〜５０重量ｐｐｍである。

“微生物生育環境（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｈａｂｉｔ）″とは、微生物が自然に 、あるいは、通常、生活または生育する場所または部位のタイプをいう。典型的 には、このような微生物生育環境は、湿気、養分および／または酸素源を含む領 域、例えば、水冷却塔もしくは空気洗浄システムを含む領域である。

“抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）”、′抑制する（ｉｎｈｉｂｉｔ　ｏｒ　ｉｎ ｈｉｂｉｔｉｎｇ）”という用語は、抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）、停止（ Ｈｔａｓｉｓ）、殺生、あるいは、生存する微生物を破壊または不可逆的に不活 性化し、さらに／または、微生物の将来の生育および再生を防止またはコントロ ールするために、このような微生物に対して不利な微生物の正常な生育プロセス を妨害することをいう。

本発明の化合物の抗微生物活性は、以下の技術によって示される。

煮上 生　ゝ　に　される　ム　の、 化合物　化学的同−性 独ニー− Ａ　ビス（チオメチルチオシアネート）メチレンプロパンジニトリルＢ　Ｚ−２ ，３−ビス（チオメチルチオシアネー））−２−ブテンジニトリル 表工に掲示した化合物についての最小抑制濃度（ＭＩＣ）は、栄養寒天培地を用 いて９種のバクテリアについて、麦芽酵母培地を用いて７種の酵母および菌類に ついて決定される。試験化合物の１％溶液をアセトンと水との混合物中で調製し た。栄養寒天培地は、中性媒体を表すｐＨ６，８およびアルカリ性媒体を表すＰ Ｈ８，２で調製する。栄養寒天培地は、栄養寒天２３ｇを脱イオン水１す・ント ルに添加することにより調製する。また、アルカリ性の媒体は、濃水酸化ナトリ ウムでｙ１衝された０、０４ＭのＮ−［）リス−（ヒドロキシメチル）メチルコ グリシン脱イオン水溶液をｐＨ８，５に調整することにより調製される。麦芽酵 母寒天培地は、脱イオン水１リツトル当たり、酵母エキス３ｇと麦芽寒天培地４ ５ｇを添加することにより調製される。この特殊な寒天培地は、３０ｍ１のアリ コートに計量分配し、２５Ｘ２００＋ｎの試験管にいれ、封をし、１１５℃で１ ５分間オートクレーブ処理する。寒天培地を含む試験管は、寒天培地の温度が４ ８℃となるまで、水浴で冷却する。しかる後、試験化合物を添加しない対照を除 き、試験化合物の１％溶液の適当量を各試験管に添加し、寒天培地中の試験化合 物の最終濃度を５００，２５０，１００，５０，２５，１０，５，２．５，１． ０およびｏ　ｐｐｍとし、その中に計量分配された試験化合物既知濃度とする。

ついで、試験管の内容物をそれぞれのペトリ皿に移す、２４時間乾燥後、栄養寒 天培地を含むベトリ皿にバクテリアを接種し、麦芽酵母寒天培地を含むペトリ皿 に酵母および菌類を接種する。

バクテリア接種は、以下の操作手順を用いて達成される。各バクテリアの２４時 間培養は、栄養ブロスを含む管にそれぞれのバクテリアを接種し、チェイカ−中 ３０℃で２４時間震盪することにより調製される。各２４時間培養の希釈は、９ 個の別個のサスペンション（９種の試験バクテリアの各々について１個）が、各 々、個々のバクテリアのサスペンション１ｍｌ当たり１０８個のコロニー形成ユ ニット（ＣＦＵ）を含むようにする。各バクテリアサスペンションの０．３■ｌ アリコートは、ステイア−ズリプリケータ（Ｓｔｅｅｒ’ｓ　Ｒｅｐｌｔｃａｔ ｏｒ）の個々のウェル（Ｗｅｌｆ）を満たすために使用される。各微生物サスペ ンションについては、３つのウェルを満たすように０．３ｓｌが使用され、すな わち、各０．３ｉ＋１の３個のウェルとし、９種の異なるバクテリアについて２ ７個のウェルがみたされるようにする。

ついで、ステイアーズのリプリケータを用い、中性およびアルカリ性ｐＨの栄養 寒天培地ペトリ皿に接種する。

接種されたペトリ皿は、３０’Ｃで４８時間インキュベートし、ついで、寒天培 地に混入された試験化合物がそれぞれのバクテリアの成長を防止するかどうかを 決定するために読み取る。

酵母および菌類の接種は、以下の通り達成される。酵母および菌類の培養は、麦 芽酵母寒天培地上、３０℃で７日間インキュベートされる。これらの培地は、以 下の操作手順により、サスペンションを調製するために使用される。各生物体の サスペンションは、滅菌食塩水１０■ｌとオクチルフェノキシポリエトキシエタ ノール１０μｌとを酵母および菌類の培養斜面に添加することにより調製される 。

ついで、滅菌食塩水／オクチルフェノキシポリエトキシエタノール溶液は、滅菌 スワブ（５ｗａｂ）で撹拌し、斜面上に生育した微生物を懸濁させる。得られた 各のサスペンションは、サスペンション１部に対して滅菌食塩水９部の割合で滅 菌食塩水で希釈する。これらの希釈液のアリコートは、ステイア−ズリプリケー タの個々のウェル中に置き、ベトリ皿は前述のように接種する。ベトリ皿は、３ ０℃でインキュベートし、４８時間後、酵母を、７２時間後、菌類を読み取る。

表Ｉｆは、上記ＭＩＣ試験に使用されたバクテリア、酵母および菌類を掲示する とともに、それらのアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）同定 番号を掲示する。

人工エ ハ　゛　に　される バシラス　サテイリス（Ｂｓ）　８４７３エンテロバクタ−エアロジェネシス（ Ｅａ）　１３０４８ニジエリチア　コリ（Ｅｃ）　１１２２９クレブシエラ　ノ イモニアエ（Ｋｐ）　１１３０ｇプロテウス　ブルガリス（Ｐｖ）　８８１ソイ トモナス　エアルギノサ（Ｐａ）　、１０１４５ソイトモナス　エアルギノサ（ ＰＲＤ−１０）　１５４４２サルモネラ　コレラエスス（Ｓｃ）　１０７０ｇス タフィロコッカス　アウレウス（Ｓａ）　６５３８陣生Ｚ菌夏 アスペルギラス　ナイガー（Ａｎ）　１６４０４カンデイーダ　アルビカンス（ Ｃａ）　１０２３１ペニシリウム　クリソゲナム（Ｐｃ）　９４８０サツカロマ イセス　セレビジアエ（Ｓｃ）　４１０５トリコデルマ　ビリデ（Ｔｖ）　８６ ７ｇオーレオバシデイウム　ブルーラン（Ａｐ）　１６６２２フサリウム　オキ シスポラム（Ｆｏ）　４８１１２表ＩＩＩおよびＩＶにおいて、標準市販の防腐 剤［活性剤として１−（３−クロロアリル）−３，５，７−ドリアザー１−アゾ ニアアダマンタンクロライドを用い１表ＩＩＩおよびＩＶにおいて“標品”と称 すコのＭＩＣと比較して人工に記載した化合物のＭＩＣ値は、表エエに掲示した ９種のバクテリアおよび６種の酵母／菌類について記載した。

Ｂｓ　Ｅａ　Ｅｃ　Ｋｐ　Ｐｖ　ＰＲＤ　Ｐａ　Ｓｃ　Ｓａ標品 ｐＨ６，８５０１００１００５０５０１ＱＯＩＱＯ５０１００ｐＨ８，２２５０ ２５０２５０２５０２５０５００＞５００　１００　２５０（Ａ）ｐＨ６，８２ ５２５＜ｔｏ　＜ｔｏ＜ｉｏ　２５０　２５０　＜１０　２５ｐ）１８．２　２ ５　１００　５０　２５　２５　＞５００　＞５００　２５　２５（Ｂ）ｐＨ６ ，８５０２５０１００２５１００５００２５０５０２５ｐＨ８，２５０２５０２ ５０１００２５０５００２５０２５０５０Ａｎ　Ｃａ　Ｐｃ　Ｓｃ　Ｔｖ　Ａｐ 　Ｆ。

標品　＞５００　＞５００　＞５００５００　＞５００　＞５００　＞５００Ａ 　２５　１００　＜１０　５０　５０　５０　２５Ｂ　２５　５０　１０　５０ 　５０　２５　２５

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼を表す。］ に対応する化合物。
2. ２．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項１に記載の化合物。
4. ４．不活性希釈剤と、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼を表す。］ に対応する化合物の抗微生物有効量とを含む抗微生物組成物。
5. ５．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項４に記載の組成物。
6. ６．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項４に記載の組成物。
7. ７．組成物と接触させられる微生物生育環境に対して１〜５，０００重量ｐｐｍ の前記化合物を付与する量前記化合物が前記組成物中に存在する請求項４に記載 の組成物。
8. ８．微生物生育環境を次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼、 を表す。］ に対応する化合物の抗微生物有効量と接触させることを含む微生物生育環境にお ける微生物を抑制する方法。
9. ９．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項８に記載の方法。
10. １０．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項８に記載の方法。
11. １１．微生物生育環境に対して１〜５，０００重量ｐｐｍの前記化合物を付与す る量前記化合物が前記組成物中に存在する請求項８に記載の方法。
12. １２．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、▲数式、化学式、表等があります▼を表す。］ に対応する化合物の微生物抑制剤としての使用。
13. １３．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項１２の使用。
14. １４．Ｘが、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表す請求項１２の使用。
15. １５．微生物生育環境に対して１〜５，０００重量ｐｐｍの前記化合物を付与す る量前記化合物が使用される請求項１２に記載の使用。