JPH06505699A - 精神活性薬及び治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 精神活性薬及び治療 の 本出願は１９８８年１０月１４日に出願された特許出願第０７／２５７．　８２ ６号の一部継続出願である。この継続出願は、現在は放棄されている、それ自体 が１８８７年２月１７日に出願された特許出願第０７１０１５゜１１７号の継続 出願である、　１９８９年４月１１に出願された、現在はアメリカ特許第４．　 ８２０，７３７号である継続出願第０７／１８８．８８０号である。

１１立１遣 毒性の低いある種の化合物の場合、組織内の特異的な分子認識部位（薬剤レセプ タ部位、あるいは神経伝達物質レセプタ部位）に結合することが発見されている 。これら発見のあった第１の場所は脳であり、脳の神経組織内には多数かつ多様 な部位がある。ただし、このような部位は身体全体に見れらるものではあるが。

身体にレセプタ部位があることが認識されたのは薬理学的な研究の賜物ではある が、この研究のもともとの意図は、経験的に数々の障害・疾病の治療に有効であ ることがわかっていた薬剤作用の理由を発見することにあうた。なお、多くの障 害や疾病、特に神経系の障害や疾病は各種レセプタ集団の活性が異なることを原 因としている。これら活性の興なるレセプタ系の局所的な分布や活性の研究を通 じて、組織機能の全体像が理解できるようになった。このような研究の第１のス テップは対象部位に選択的に相互作用する化合物の選択である。　対象となるひ とつの神経伝達物質−レセプタ系はドパミン系である。ところが、この系の活性 の精神病理学的徴候との関係はまだ完全には解明されているとはいえず、その重 要性はドパミンレセプタ拮抗薬の精神病の徴候を緩和する効能を通じて推測され ている。異なる系に属する多数の化合物がこの効果を所期通り示し、これら自体 活性部位の研究に応用されている。例えば、スビペロン、ハロペリドール（ハル ドール）やドロベリドール等のブチロフェノン系の薬剤、　トリフルオロペラジ ンやチオチキセン等のフェノチアジン系の薬剤、及びスルピリド等のベンザミド 系の薬剤がある。あるいは別にブロモクリプチン等のドパミンレセプタ作用薬も 、　ドパミン系の、特にパー牛ンソン症候群に罹患している患者の研究に使用す るのに有効な配位子基質として利用できる可能性がある。

本明細書で使用する“配位子又はリガンド”とは、上記活性分子の組織結合部分 を一般に指すものである。なお、分子は大部分が精神活性薬である。また本明細 書では、時には“配位子”をより広い文脈で使用することがある。というのは、 有効な化合物の多くは精神活性薬がら誘導できるが、それら自体は活性な薬剤に はならないからである。

研究上現在広範かつ集中的な焦点になって０るのはシグマ結合部位の薬理学的、 生化学的及び行動的な特性化である。細胞内のシグマ結合部位の正確な性質は全 く不明であるが、多くの研究は多数の重要な薬剤の活性部位を表すのはこれであ ることを示唆している。例えば、ブチロフェノン系抗精神病薬であるハロペリド ールはシグマ結合部位への親和性が高く、またＰＣＰやベンゾモルフアンを始め とする幾つかの精神異常作用薬もこの部位に結合する。このように、精神分裂病 の治療に有効なものは強力なシグマ結合部である。　事実、いくつかのシグマ化 合物が抗精神病薬として開発されて埴る。なお、強力なシグマ部位結合は癲瘤や 脳虚血の治療にも有効と考えられる。

つまり、シグマ結合部位の発見が該部位の機能的役割の研究の引金になった。こ の機能上の役割はまだ正確には理解されていないけれども、にもかかわらず、結 合に関する研究がユニークな薬理学的結果になるかもしれないシグマ部位を明ら かにし、中枢神経系に多数のシグマ結合部位が存在することについに有利な証拠 を見〜１だしたことは真実である。従って、シグマ結合部位への親和性が強力な 神経活性化合物について探求・研究が持続的に行われている。

本発明の第１の目的は、シグマ結合部位で高い結合親和性を示すとともに、大き な劇作用がほとんどかまったくな（１新規な精神活性薬を提供することにある。

これら化合物は、精神分裂病等のある種の精神障害に対する治療効能が非常に高 い抗精神病薬である。

１１立１ｍ 本発明は精神分裂病等の精神障害を治療する治療方法及び治療組成物に関する０ 本発明方法は、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−シクロヘ キシル−Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミン、ブロムヘキシン、及びこれら ３種の化合物の許容できる塩からなる群から選択する化合物を精神活性薬として 投与するこ本発明の精神活性薬の一部は涙液分泌刺激薬としても活性であり、例 えば、結膜炎等にも活性を示す。これら化合物につ〜１では、本発明の発明者の うち２人が既にアメリカ特許第４，８２０．　７３７号（１９８９年４月１１日 発行）公報にその概略を開示している。

本発明において涙液分泌刺激薬として有効な化合物は次の一般式で示すことがで きる。

ただし、上記一般式中、 Ｙは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、炭素原子数が１〜５のアルキル、炭 素原子数が１〜５のヒドロキシアルキル及び炭素原子数が１〜５のアルコキシか ら選択する原子ある０は基であり、 Ｚは炭素原子数が１〜６のアルキレン、炭素原子数が１〜６のオキシアルキレン 及び炭素原子数が１〜６のアミノアルキレンから選択する基であり、Ｒは炭素原 子数が１〜６のアルキル及び炭素原子数が３〜７のシクロアルキルから選択する 基であり、Ｒｏは水素、炭素原子数が１〜６のアルキル及び炭素原子数が３〜７ のシクロアルキルから選択する原子あるいは基であり、 Ｒ”は水素及び炭素原子数が１〜６のアルキルから選択する元素ある〜１は基で あり、そしてＸは薬学上許容できるカウンターアニオンである。

Ｙはオルト、メタ及びバラ位置のいずれでもよく、好ましくは水素である。同様 に、Ｚ＆ｔＹに対してオルト、メタある〜１はバラ位置を取ることができ、好ま しくは炭素原子数が１〜６のアルキレン、最適には炭素原子数が２〜４のアルキ ルである。Ｒは好ましくは炭素原子数が１〜３のアルキルである。Ｒｏは好まし ４はシクロアルキル、最適にはシクロヘキシルである　Ｒｓは好ましくは水素か 炭素原子数が１〜３のアルキルである。Ｘは、前述したように、任意の薬学上許 容できるカウンターアニオンを表し、好ましくはハロゲン、最適には塩化物又は 臭化物である・ なお、上記一般式の化合物は四級アンモニウムイオン塩の形で存在する。Ｒ”が 水素の場合、この化合物は三級アミン塩を表すこともある。上記一般式゛で表さ れる他の生物学的に許容できる塩ももちろん使用でき、活性を付与するに必ｌ！ な有機構造をもつ限り、本発明に使用することができる。

上記一般式で表される化合物すべてが精神活性であるかどうかは確実ではないが 、代表的な化合物がシグマ結合部位で結合する以上精神活性であるため、それ以 外の大多数も精神活性であることは十分考えられることである。特に試験した化 合部はシグマ結合能力を高い程度でもち、従うて抗精神病薬になる０例示すれば 、Ｎ−シクロへ午シルーＮ−エチルベンジルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ− エチル−２−フェニルエチルアミン１　ブロムヘキシン、及びこれら３種の化合 物の許容できる塩があ　る。

本発明による精神活性薬剤の投与量はかなり広〜１軛囲にあるｔｌｌが、一般に は、１〜５００　ｍ　Ｋｓ　通常は１〜１００　ｍ　、ｇｓ　最も好ましくは１ 〜１０ｍｇである。投与回数も患者間で違へ１があり、通常の範囲内で選択すれ ばよい。

投与方法ももちろん従来通り賦形薬を用いればよい。

すなわち、適当な懸濶剤、錠剤やカプセルの形で投与すればよい−　例えば、液 体・固体のいずれでもよい賦形薬を使用することができる。好ましい液体賦形薬 は水である、望むならば、溶液剤に矯味矯臭薬を配合することもで　き　る。

散剤処方の場合は、澱粉、砂糖、タルク、マンニトール等の固体賦形薬が使用で きる。マンニトールは好適な固体賦形薬である。散剤の場合は、そのまま患者に 直接投与してもよ４、ある（１は投与効果をあげるためには、適当は食物や水等 の液体に添加配合してもよい。

錠剤やカプセル等の形をとる単位投与の場合には、一種以上の精神活性成分を、 好ましくは非毒性酸付加塩とい１当な量を配合処方する。これは一定の間隔で１ 回につき、例えば−値以上を投与すればよ−１，一般に、このような単位投与の 場合には、活性成分１種以上を０゜１〜１０重鳳％の濃度で配合すればよい。

−例として、代表的な錠剤の組成を次に示す。

１、精神活性成分　１２．５ｍ５ｒ ２、マンニトール　１００ｍ５ｒ ３、ステアリン酸　３ｍｇ マンニトールを造粒する。次に、その他の成分を乾燥顆粒に配合し、錠剤を打ち 抜く。

別な錠剤の組成例を次に示す。

１、精神活性成分　１０ｍｇ ２、澱粉　米国薬局方　５７ｍｇ ３、ラクトース　米国薬局方　７３ｍｇ４、タルク　米国薬局方　９ｍｇ ５、ステアリン酸　米国薬局方　６ｍｇ粉末１．２及び３をスラギングしてから 、造粒し、４及び５と混合し、錠剤化する。

カプセルの場合は、Ｎｏ、３硬質ゼラチンカプセルに以下の成分をバックし、完 全に混合して、製薬化する。

１、精神活性成分　５ｍｇ ２、ラクトース　米国薬局方　２００ｍ５ｒ３、澱粉　米国薬局方　１８ｍｇ ４、タルク　米国薬局方　８ｍｇ 以下の実施例により、本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に制約さ れるものではない、第１の実施例系は本発明の範囲内にある精神活性化合物の調 製例であり、そして第２の実施例系はこれら化合物、檜にＮ−シクロヘキシルー Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−シ゛クロへ牛シルーＮ−エチルー２−フェニル エチルアミン、ブロムヘキシンのシグマ結合部位で結合を説明するもであ　る。

罠１」１工 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルベンジルアミンヒドロクロリドの調製 ４、１５グ５Ａ（ＤＫ＊ＣＯ婁（２等量、０．　０３モル）、２．２６ミリリツ トルのＮ−エチルシクロヘキシルアミ：／（１，９１グラム、　０．　０１５モ ル）、　５０ｔ！Ｊすｙトルの４−メチル−２−ペンタノン、及び１．７３ミリ リツトルの塩化ベンジル（１，９グラム、　０．０１５モル）を装入した、水冷 式冷却器付きの、１ｏｏミリリツトル丸底フラスコを還流下−夜加熱した。完全 を期すために、反応は薄層クロマトグラフィーでモニターした。

混合物を高温のまま重力濾過し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。濃縮後、冷却し て、非常に微細な結晶質物質を、。

分離した。この分離物を一夜放置した。ＮａＯＨペレットを添加し、次にほぼ１ ０ミリリツトルの水を添加してから、混合物をほぼ３０分間攪拌した。液体をク ロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロートパップ（ｒｏｔｏｖａｐ） で濃縮した。オイル生成物を溶離液としてダビシル（Ｄａｖ＋５ｉ１）及び１０ ％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し た。適当な両分をプールし、濃縮した。２゜６３グラムの精製物を得た。オイル 生成物を無水ジエチ゛ルエーテルに溶解し、ＭＣＩを生成溶液にバブリングした ところ、初期の白濁が消え、オイルが生成した。無水エタノールを加えて、オイ ルを溶解した（ｐＨ＝２）。

アセトンを添加したが、塩は析出しなかった。最後に、固体生成物を分離し、真 空濾過した。

活性炭処理後、無水エタノール再結晶すると、塩酸塩が得られた。融点：１３３ ．５〜１３５．０℃。

１１且ユ 水冷式冷却器及び磁気スピンバーを設けた、２５０ミリリツトルの丸底フラスコ にＮ−エチル−シクロヘキシルアミン［３，８２グラム、０．０３モル〕、炭酸 カリウム［６，８グラム、０．０５モル］、４−メチル−２−ペンタノン［１０ ０ミリリツトルコ及び臭化２−フェニルエチル［５，５５グラム、０．０３モル ］を装入した。還流下−夜加熱しながら、これら試薬を磁気攪拌した。溶離溶剤 システムとして１０％酢酸エチルのへ牛サン溶液を使用するシリカゲルΦフラッ シュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。クロマトグラフィー分離した 生成画分を合わせ、溶剤を真空除去して、淡黄色オイルを得た。無水ジエチルエ ーテルにこの黄色オイルを溶解し、塩化水素ガスを導入して、白色の塩酸塩を得 た。この塩酸塩を無水エタノール再結晶して、吸湿性の固体を得た。融点は１２ ６℃、ＮＭＲ及びＭＳ分析は推定構造に一致していた。

Ｌ１且ユ シグマ結合部位抑制について、実施例１で調製した化合物をシグマ結合部位に対 して選択的な公知レセプタであるハルドールと比較した。特に、ハルドールの放 射リガンドをシグマ結合部位に結合して、組織のシグマ結合レセプタ部位に放射 線標識化リガンドを形成した。本試験では、実施例１の化合物を次に細胞系に加 えて、これがシグマ結合部位において放射線リガンドをうまく置換したかどうか をみた。放射リガンドの置換率が高いほど、シグマ部位における特異的結合率が 大き埴。表１に、実施例１の化合物を１０１、１０−７及び１０′″６のモル濃 度で試験した結果を示す。

神話性薬剤に伴う望ましくない副作用の原因である、他での特異的結合の程度を 表２に示す。

表Ｉ　Ｌび表２から１１６かなように、実１１の化合物はシグマ結合部位に選択 的に結合するが、薬剤がこれら部位で作用菓として作用する場合に、望ましくな い副作用の原因になるドパミン系レセプタでは結合しない・Ｌ厳重１ 上記と同様にして、実施例２の化合物を試験して、ハルドールとシグマ結合活性 につｔｌて比較した。実施例２の化合物の試験結果な表８に示す。

表３及び表４から、実施例２の化合物はシグマ及びＰＣＰ結合部位に選択的に結 合するが、ドパミン系部位にた精神活性薬剤になると考えられる。

」シ 叉ＪＪＬ旦 表５にブロムヘキシンのシグマ結合性の試験結果を示す、試験プロトコール及び 試験法は前と同じである。

表６から理解できるように、　ドパミン系及びＰＣＰ部位への結合は無視できる 程度である。実施例１〜６１　モして各表に示したデータはすべて本発明化合物 及びブロムへキシンは精神活性であり、シグマ結合部位に結合し、従ってこれら は抗精神病薬として有効であることを示す。

本発明による活性化合物はいずれも、現在利用されているハルドール等の精神活 性薬剤と比較した場合、副作用はあっても、僅かである。

以上から理解できるように、本発明は少な（とも前記目的を達成できるものであ る。

国際調査報告 に＋＋ＩＰＣＴＡｕＭＯ＋ｍ’ｍ１２１１−Ｐｋ１２１１１１５１１１国際調査 報告 ＵＳ　９１０４９Ｂ０ Ｓ＾　４９５８０ フロントベージの続き （７２）発明者　ニュートン、ロジャー　イー。

アメリカ合衆国　ニュー　ジャーシイ州０７６６１　、リヴアーエッジ、グラン ド　アヴエニュ　７０

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ −エチル−２−フェニルエチルアミン、ブロムへキシン、及びこれら化合物の適 当な塩からなる群から選択する精神活性成分を少量ではあるが、薬理学上活性を 示す量で患者に投与すことからなる精神障害の冶療方法。
2. ２．精神活性成分がＮ−シクロへキシル−Ｎ−エチルベンジルアミンである請求 の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．精神活性成分がＮ−シクロへキシル−Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミ ンでちる請求の範囲第１項に記載の方法。
4. ４．精神活性成分がブロムヘキシンである請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．経口投与で行う請求の範囲第１項に記載の方法。
6. ６．投与量が１〜約５００ミリグラムである請求の範囲第５項に記載の方法。
7. ７．投与量が１〜約１００ミリグララムである請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．投与量が１〜約１０ミリグラムである請求の範囲第７項に記載の方法。
9. ９．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ −エチル−２−フェニルエチルァミン、ブロムヘキシン、及びこれら化合物の適 当な塩からなる群から選択する薬学的に活性な精神活性成分、及び薬学上許容さ れる賦形薬からなる精神活性薬組成物。
10. １０．精神活性成分がＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルベンジルアミンである請 求の範囲第８項に記載の組成物。
11. １１．精神活性成分がＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−フェニルエチルア ミンである請求の範囲第９項に記載の組成物。
12. １２．精神活性成分がブロムへキシンである請求の範囲第９項に記載の組成物。
13. １３．Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−エチルベンジルアミン。
14. １４．Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−２−フエニルエチルアミン。