JPH06505263A - 薬剤の遅延投与のための浸透圧デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤の遅延投与のための浸透圧デバイス〔発明の分野〕 本発明は活性物質の遅延投与に関するものである。とくに、本発明は初期の遅延 にひきつづいて、活性物質を生物環境に対して投与する、浸透圧的に活性化した デバイスに関するものである。

〔発明の背景］ 治療効果のある活性物質の投与のための浸透圧的な投与デバイスは当業者間によ く知られている。そのようなデバイスは、使用環境に対して薬剤を投与するため に拡張手段を、何時間、何日、何か月にわたって用いる。拡張手段は液体を吸収 して拡張し、デバイス内部から有益な薬剤成分を、制御可能な、通常一定の方法 で浸出させるように働く。浸透圧拡張手段は薬剤を一定時間、制御可能に、通常 比較的ゆっくりと投与するために用いられる。かくして、これらのデバイスは、 すべての薬剤、または薬剤を含有する投与形態のすべてを、使用環境のなかへの 一時の、急速な遊離またはほぼ同時の導入がこれにひきつづ（、薬剤の初期の遊 離を遅延させるためには一般に用いられない。

薬剤の初期遊離の遅延は、薬剤または薬剤含有の製剤の、ゼラチンのような薬剤 が使用環境のなかで溶解または腐食して利用可能になるコーティングによって薬 剤をコーティングすること、または溶解性あるいは生腐食性のコーティング層を もった薬剤を含有する製剤によって、基本的にあらかじめ影響されている。遅延 初期遊離はまた、薬剤が溶解性または腐食性のマトリックス中に分散させること によっても準備することができる。しかし、そのようなシステムは信頼性を欠く ことが多く、腐食および溶解が変動が大きく、比較的制御しにくい性質をもつも のであるところから、遊離は厳密な正確さをもって制御することができない。

したがって、信頼性があり、より正確に特定の時間をおいた後の薬剤の投与をプ ログラムすることが可能な方法で、活性物質の使用環境への、遅延初期投与を与 える、改善された方法またはシステムへの要求は依然として大きい。

〔発明の要約〕

本発明は、活性物質の、液性の使用環境へ遅延初期遊離のための、液体吸収投与 デバイスに対するものである。このデバイスは、使用環境のなかで構造を完全に 保つ、望遠鏡の鏡筒のように互いにスライドする第一隔壁と第二隔壁をもつ、ハ ウジング；ハウジングによって囲まれ、限定される内部空間；内部空間に、少く とも一つの活性物質を含む、少くとも一つの活性物質製剤、使用環境に曝した後 に、使用環境への活性物質製剤を曝すために、ハウジングの第一および第二隔壁 を分離するための、内部空間中に含まれた拡張手段を含む。

本発明はまた、本発明の投与デバイスを使用環境におき、液体が投与デバイスの ハウジングの少くとも一部からの吸収を許し、拡張手段の拡張をひき起こし、す べりで接続する第一隔壁および第二隔壁画分に圧力をかけること、および容積が 増大した拡張手段によって、デバイスのハウジングの二つの隔壁画分を押し広げ 、分離して活性物質製剤を環境に曝すという、投与デバイスからの活性物質の投 与を含む、活性物質の液性の使用環境への初期投与を遅延させる方法についての ものである。環境における遅延期間、活性物質を含む貯蔵部の容積は一定に保た れる；したがって、環境と貯蔵部内部の圧力差は無視できるほど小さい。その結 果、圧力によって駆動される、貯蔵部への環境の液体の流入量は最少であり、活 性物質に異物が混入したり、希釈されたりすることがない。

〔図の説明〕

図は原寸通りには描かれておらず、発明のさまざまな具体例を説明できるように 示している。同じ番号はそれぞれ同じ構造を示している。

図１は本発明の一つの具体化例の断面図であり、デバイスは使用環境に置く前の 、閉じた、製造されたときの形が示されている。

図２は図１のデバイスが使用環境に置かれて活性化されたのちに作動しつつある ところの図であり、デバイスが開き、活性物質が環境中に遊離しているところを 示す。

図３は図１の異なる活性物質製剤の形態を含む図１のデバイスの断面図である。

図４は本発明の別の具体化例の断面図であり、閉じた、製造されたときの形が示 されている。

図５はマルチ−パルス投与デバイスのための、本発明のさらに別の具体化例の断 面図である。

図６はマルチ−薬剤および／またはマルチ−パルス投与デバイスのための、本発 明の一つの具体化例の断面図である。

図７は薬剤の初期の速やかな投与のための付加搭載投与（ｌｏｉｄｉｎｇ　ｄｏ Ｉｅ）形態を含む本発明の具体化例の断面図である。

図８は薬剤の付加搭載投与形態を含む本発明の別の具体化例の断面図である。

図９は一つの薬剤が長い時間にわたって制御された状態で投与され、第二の薬剤 が初期の遅延期間を過ぎてから投与されるような、本発明の具体化例の断面図で あり、デバイスが使用環境に置かれる前の閉じた、あるいは製造されたときの形 で示されている。

図１０は活性化後の、デバイスが開いて第二の薬剤を放出している時点での、図 ９の具体化例の断面図である。

図１１は長軸方向に折半された区画を第一隔壁部分にもつ、本発明の別の具体化 例の部分断面図である。

図１２ａおよび１２１．ば図１１の具体化例の第　隔壁部分の、Ａ　Ａ線より見 た図である。

〔発明の詳細な説明〕

本発明は活性物質製剤の、液性の使用環境への初期遅延投与に有用なデバイスを 提供するもので、投与デバイスからの活性物質製剤の遊離は、ひとたび始まれば 長い時間にわたって持続するよりはむしろ速やかに完了する。ここで「長い時間 」というのは数時間、数日、数週間、数か月間などの長期間をさす。これに対し 、本発明では、初期の遅延期間の後でほぼ一時に使用環境に曝すときに、即座に 遊離する投与形態あるいは、制御された投与形態をとることもできる、活性物質 製剤のすべてを実質的に同時に導入できるように、投与デバイスはデザインされ ている。

ここで用いられる“治療効果のある”量または速度は、望まれる治療結果、しば しば有益な効果を生むために必要な、活性の物質の量または速度をあられす。

本発明の投与デバイスはたとえばヒトや動物などに用途がみつけられる。使用環 境は液性の環境であり、胃、腸管、腹腔、腟などの体腔を含む。一つの治療プロ グラムに於て、対象に対し、単一の投与デバイス、あるいはいくつかの投与デバ イスを用いることができる。

図１は本発明にしたがう投与デバイスの、現在望ましい具体化例の断面図をあら れす。デバイスは使用環境におく前の、閉じた、製造後の形として示されている 。投与デバイス１は、箪−隔壁部分１４および第二隔壁部分１６によって形成さ れるハウジング１２を含む。第一隔壁部分１４と第二隔壁部分１６は、互いにス ライドする、望遠鏡の鏡筒のような構造をとっている。ハウジング１２は内部隔 室１８を囲み、区切っている。第一隔壁部分１４は、活性物質製剤、この具体化 例では複数の活性物質投与形態２０の製剤を含む内部隔室１８の一部分をとり囲 んでいる。第二隔壁部分１６は、拡張のためと隔室１８の空間を占めるための拡 張手段２２を含む、内部隔壁の一部をとり囲む。第二隔壁部分１６は仕切り層２ ４をも含み、この層２４は活性物質製剤２０と拡張手段２２との間に位置する。

ここでの望ましい具体化例では、仕切り層２４は液体の通過を実質的に許さない 組成を含み、拡張手段に存在している液体の、活性物質製剤を含有する隔室の領 域への通過を制限する役割を果たす。これは基本的に活性物質製剤および拡張手 段を完全に保つように働く。さらに、これは重要な点であるが、仕切り層２４は 拡張手段２２によって生じた拡張の駆動力が、第一隔壁部分に直接に働いて二つ の隔壁部分の分離を促すように力を及ぼすことである。したがって、仕切り層２ ４は第一隔壁部分１４に対して駆動力を伝えるに十分なだけの強さ、厚さ、かた さを持っていなければならない。

第一隔壁部分は、第二隔壁部分の開口端をスライド式に受けて噛み合うようにす るために、開口端の外側が陥入した、受は口手段２６をもつ。二つの隔壁部分の 開口部の大きさはほぼ等しく、二つの間では摩擦適合性（１＋１ｅｔｉｏａ　＋ ｉｔ）を形成している。（かみ合わせで）生ずる摩擦は拡張手段の活性化前に二 つの隔壁部分を一つに保つに十分なだけ大きいが、拡張力が働き始めたときに二 つの隔壁部分がスライドして分離するのを妨げるほどは大きくない。第一隔壁部 分１４および第二隔壁部分１６は、完全に閉じて連続的な外壁を形成するように はめ合わせることができる。第一隔壁部分１４は第二隔壁部分１６の内側から噛 み合うようになっている。第一隔壁部分の開口部の底端は隔室１８から突出する 平坦面または稜２８となっている。稜２８は仕切り層２４を通して拡張手段２２ の駆動力を受けとり、二つの隔壁部分が分離するように作られている。

作動するに際しては、拡張手段２２が使用環境から蔓二隔壁を通して液体を吸収 するとともに、これは拡張し仕切り層２４を圧迫し、仕切り層２４を隔室１Ｂの 方へと押しつける。仕切り層２４は接触する稜２８の方向へ移動し、稜２８を圧 迫することを通じて笥−隔壁部分１４を圧迫し、こうして拡張手段２２が拡張し つづけるにつれて第一隔壁部分が第二隔壁部分１６からスライドして分離するこ とを促す。これによって二つの隔壁部分は分離し、図２に示すように活性物質製 剤２０が使用環境に曝されることになる。

図２は図１の投与デバイス１が、使用環境のなかにおかれて活性化したのちの稼 働状態を示している。図２はデバイスが開いて、はぼ同時に活性物質の投与形態 ２０のすべてが環境へと放出されたところを描いたものである。第一隔壁部分は 、環境から液体を吸収した結果、サイズの大きくなった拡張手段２２の拡張の駆 動力によって第二隔壁部分から分離している。図２の矢印は、活性物質製剤２０ が隔室１８から、今では使用環境と通じている男−隔壁部分の開口端を通って遊 離しているところを示す。

第一隔壁部分１４は、半透過性、すなわち液体には透過性をもつが投与デバイス １中に含まれる活性物質または他の含有成分に非透過性の組成を含むか、あるい は液体、薬剤または他の含有成分の交換の透過−璧となる組成を含む。活性物質 または活性物質投与彫塑が使用環境中に存在する外部液体からの液体に影響され やすい場合には、第一隔壁部分が薬剤または投与形態を実質的に保護するための 手段として、外部液体の進入に対して実質的に非透過性であることが望ましい。

拡張手段２２は外部液体の吸収によって作動するので、拡張手段２２に隣接する 第二隔壁部分の少くとも一部は透過性または半透過性をもたなければならない； 過性である一方、液体の通過に対しては透過性をもつ。

隔壁部分１４および１６はオプションとして、たとえば可塑剤などの追加成分を 含む。隔壁１４または１６に用いるのに遇している非透過性あるいは透過性の組 成は当業者には知られており、該文献中に採録された全例とともに、いくつかの 実例が米国特許４，８７４，３８８に示されている。

隔＊ｇ分１４および１６より成るハウジング１２は体組織に対し、非毒性、生物 学的に非活性、非アレルギー性、非刺激性であり、物理化学的な完全性を保つ： すなわち、ハウジングには投与期間中に使用環境においで腐食あるいは分解しな い。ハウジングが目的とした使用期間中にのみ非溶解性で、その後はデバイスの 存在する環境中で溶解することができるということも、本発明の中に含まれる。

すなわち、投与デバイスはここで、使用組織中では溶解性という点で使用環境に よって影響されないか、または目的とする使用期間中はきわめて僅かに可溶性で あるのみであり、活性の薬剤成分が放出された後は、使用組織中に認めうる残渣 または空の容器が残らないように腐食または溶解するようなものであるとみなさ 第一および第二隔壁部分を分離して、本発明の投与デバイスから活性物質を遊離 させるように働く拡張手段または拡張的駆動手段は、毒性がなく、アレルギー性 がなく、生物学的に不活性である。拡張手段２２は、一つの現在望ましい具体化 例では、浸透圧ポリマーを含む。浸透圧ポリマーは水および水溶性の生物液体と 相互作用し、平衡状態まで膨潤まＩ；は拡張する。浸透圧ポリマーは液体中で膨 潤し、吸収した液体のかなりの部分をポリマー構造中に保持する能力を示す。

別の望ましい具体化例では、拡張手段２２は浸透圧剤を含む。浸透圧剤はまた浸 透圧効果をもつ溶質として知られ、また浸透圧効果をもつ化合物としても知られ る。本発明の目的のために用いることのできる浸透圧剤は半透過性、すなわち液 体を透過する隔壁をはさんで浸透圧差を示すような無機および有機化合物を含む 。さらに別の望ましい具体化例では、拡張手段２２は浸透圧ポリマー中に分散さ せた浸透圧剤を含む。拡張手段２２は錠剤または層、または複数の錠剤または層 を含むことができ、またこれは第二隔壁部分１６に埋めこむこともできる。浸透 圧剤または浸透圧ポリマーは、錠剤層あるいは隔壁部分１６に埋め込まれる場合 、粒子結晶、ペレツト、顆粒その他同様の、いかなる過当な形態をとることもで きる。浸透圧剤および浸透圧ポリマーは当業者には知られており、たとえば米国 特許３，８６５，１０８．４，００２，１７３．４，２０７，８９３．４．３２ ７．７２５および４．６１２．ＣｌＯ３などにｌ己載されている。

本発明のある具体化例の中で、活性物質製剤と拡張手段の間に存在している仕切 り層２４は拡張手段によって生じた力を第一隔壁部分に伝達するために、活性物 質製剤および拡張手段をそれぞれ別のものとして分離しておくために、そして活 性物質製剤と拡張手段の間を液体が通過するのを実質的に制限するための手段で ある。仕切り層２４として有用な、代表的な物質は、たとえば米国特許４．８７ ４．３８８にあるように、当業者間には知られている。

ここで用いた「活性製剤」は、追加不活性含有物質の共存、または非共存下に、 一般にキャリアー物質中に存在する、液体、固体、半固体または熱感受性の組成 というかたちをとった、投与されるべき活性物質を含む。この表現はまたディス ペンサーの内部に封入されている間、物理的形態および化学的無傷性を保つこと ができる活性物質より成る投与形態を含むことがある。以下の例に限るものでは ないが、密度要素（ｄｅｎ＋目７　ｅｌｔａｅＩＩ＋）をもつ場合ともたない場 合の錠剤；マトリックス錠剤：球、ペレフトおよび長い錠剤、カプセル。

米国特許３．８４５，７７０に記載されているような基本浸透圧ポンプ、米国特 許３，９９５．６３１．４，０３４，７５６および４．１１１２０２に記載され ているようなミニ浸透圧ポンプ：米国特許４，３２０．７５９および４．４４９ ，９８３に記載されているような、ブツシュ・プルおよびブツシュ・メルト浸透 圧ポンプと呼ばれる多室浸透圧システム、上記すべての特許の内容は本明細書に 含まれる。

ここで有用な、製薬上許容できるキャリアーは、例えば、緩衝液、粘度調整ビヒ クル、表面活性剤、染料、浸透増強剤、タンパク分解酵素阻害剤、あるいは画業 に知られている他の製剤含有物および添加物などの、一つ以上の含有物を含みう る。キャリアーは一つ以上の活性物質を含みうる。活性物質製剤は腐食または分 解可能であり、たとえばソリッドコアまたは錠剤などのワックス製剤の形をとる ことができる。この製剤は液体に曝す際にただちに溶解することができるか、あ るいは腐食を制御する付形剤の存在または非存在下でゆっくりと腐食しうる。

薬剤の特定の投与方式を可能にするために活性物質製剤はさまざまな方法でデザ インすることができる。一つの具体化例は、環境液体の中でゆっくりと分散する ことのできる生物学的に許容できる固形表面活性剤を含有する製剤を含むことが できる。別の具体化例では、製剤が環境中での腐食をうけやすいように、製剤は 液体不溶性のワックスならびに表面活性剤を含んでもよい。さらに別の具体化例 では、製剤は発泡性で、微細に分散した薬剤投与を可能にするものでありうる。

これは使用環境において酸の存在下で二酸化炭素を発生することのできる固形の 塩基性化合物を添加することによって達成される。これに適した塩基性化合物は 米国特許４，２６５，８７４に開示されている。また別の具体化例では、製剤は 上記拡張手段２０に関連して述べたような、浸透圧剤または溶質を含むことがで き、その場合、製剤が環境液体に接触すると直ちに溶解する。さらに異なる具体 化例では、溶性物質製剤は活性物質および熱感受性の組成を含むことができる。

これによって製剤は２１℃およびこれから摂氏温度数置以内の範囲の室温におい て固形の性状を保ち、３７℃およびこれから数置以内の摂氏温度の範囲の哺乳動 物の体温に近い温度で融点をもつであろう。ここで用いる望ましい具体化例にお ける「熱感受性」という用語は、３１℃を上限として固体、あるいは固体様の性 状を示し、３１℃以上、通常３１℃から４５℃の範囲の熱に曝されると液体、半 固体または粘性となるような、薬剤キャリアーの物理化学的性質をさす。活性物 質薬剤キャリアーまたは付形済として適当な物理は当業者に知られており、たと えば米国特許４．５９５．５８３および４，８７４．３８８に開示されている。

ここでは「活性物質」および「薬剤Ｊは同じ意味で用いられ、ある種の治療効果 、しばしば宵益な効果をもたらすような活性物質、薬剤、化合物、物質組成また はこれらの混合物をさす。これは殺虫剤、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、アルジサ イド、殺そ剤、殺真菌剤、殺虫剤、酸化防止剤、植物成長促進剤、植物成長阻害 剤、防腐剤、抗防菌剤、消ｍ刑、滅菌剤、触媒、化学反応剤、発酵剤、食品、食 品添加物、栄養物、化粧品、薬剤、ビタミン、生殖妨害剤、受精阻害剤、受精促 進剤、微生物アテニュエーターおよび使用環境を益する他の物質を含む。ここで の用いがたでは、この用語はさらに、温血動物、ヒト、および霊長類；鳥類；ネ コ、イヌ、羊、山羊、牛、馬、豚などの家畜または農業動物；ノ＼ツカネズミ、 ネズミおよびモルモットなどの実験動物；魚類：爬虫類、動物園および野生の動 物；その他これに類するものなどを含む動物に、局部的または全身的な効果を生 ずる、生理学的、薬理学的に活性の物質を含む。投与することのできる活性薬剤 は、これだけに限定するものではないが、末梢神経、交感神経受容体、副交感神 経受容体、骨格筋、心臓脈管系、平滑筋、血液循環系、５ｙｎｏｐ＋ｉｅ　＋ｉ ｔｅ　、神経エフェクター接合サイト、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖 系、骨格系、オートコイド系、消化および排出系、ヒスタミン系および中枢神経 系などに作用する薬剤を含む無機および有機化合物を含む。適当な物質はたとえ ば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク、多糖類、糖 タンパク、Ｍ、リポタンパク、ポリペプチド、ステロイド、催眠薬および鎮静剤 、精神賦活剤、トラレキライザー、抗痙牽剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤、 鎮痛剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、筋肉収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、妊娠 調節剤、交感神経興奮剤、ポリペプチドおよび生理学的効果をひきだすことので きるタンパクなどを含むホルモン剤、利尿剤、脂質調節剤、抗男性ホルモン剤、 抗寄生虫剤、腫瘍剤、抗腫瘍剤、抗血糖剤、栄養剤および添加剤、成長補助剤、 脂肪、点眼剤、抗腸炎剤、電解質および診断薬などから選ぶことができる。

本発明に用いることができる有益な物質の例は、プロクロルベラジンエディシレ ート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、プロ力インアミドヒ ドロクロリド、アンフェタミンサルフェート、メタンフェタミンヒドロクロリド 、塩酸ペンツフェタミン、イソプロテレノールサルフェート、塩酸フェンメトラ ジン、ベタネコールクロリド、メタコリンクロリド、塩酸ピロカルピン、アトロ ピンサルフェート、スポコラミンブロミド、インプロパミドイオダイド、トリジ ヘキセチルクロリド、フェンホルミンヒドロクロリド、メチルフェンデートヒド ロクロリド、テオフィリンコリネート、セファレキシンヒドロクロリド、シフ工 二ドール、メタリジンヒドロクロリド、プロクロルペラジンマレエート、アニン ンジオン、シフエナジオンエリスリチルテトラナイトレート、ジゴキシン、イソ フルロフェート、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメサイ アザイド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノンアセテート、ツェナ グリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、 アセチルスルフイソキサゾール、エリスロマイシン、ハイドロコーチシン、ハイ ドロコルチコステロンアセテート、コーチシンアセテート、デキサメサゾンおよ びその誘導体、たとえばベータメタシン、トリアムシノロン、メチルテストステ ロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエスト ラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７β−ハイドロキシプロゲ ステロンアセテート、１９−ツループロゲステロン、ノルゲフトレル、ノルエチ ンドロン、ルンステロン、ルーシェドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、 ノルエチンドロン、アスピリン、インドメサシン、ナプロキセン、フェノプロフ ェン、スリンダック、インドプロフェン、ニトログリセリン、インソルビドジナ イトレート、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール 、シメチジン、クロニジンイミプラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチ ルドーパ、ジハイドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、カルシウムグルコ ネート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン 、へロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェ ノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル、マンドール、 ファンベンツ、ハイドロクロルチアジド、ラニチジン、フェノプロフェン、フェ ンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナミッ ク、フルツェナミック、シフニナール、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジ ピン、ニカルジピン、フエロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、 アムロジピン、ミオフラジン、リニソプリル、エナラプリル、カプトプリル、ラ ミプリル、エントラプリアート、ファモチジン、ニザチジン、スクラルファート 、エチンチジシ、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジア ゼパム、アミトリブチリン、およびイミプラミンなどである。その例としてはさ らに、以下に限るものではないが、インシュリン、コルヒチン、グルカゴン、甲 状腺刺激ホルモン、副甲状腺および下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プ ロラクチン、コルチコトロフィン、向甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛 膜ゴナドトロピン；ゴナドトロピン遊離ホルモン、ランソマトトロピン、ブタツ マトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、プロラクチン、ソマトスタチン、 リブレッシン、パンクレオゾニン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ，インターフェ ロン、インターロイキン、ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長 ホルモンなどの成長ホルモン、プロスタグランジンなどの受精阻害剤、受精促進 剤、成長因子およびヒト膵臓ホルモン遊離因子などを含む、タンパクおよびペプ チドである。本発明のデバイスの活性物質製剤には一つ以上の活性物質を含有さ せうること、および「活性物質」または「薬剤」という用語の使用はこれら活性 物質または薬剤の二つまたはそれ以上の使用を排除するものではないことは理解 されるべきである。

活性物質は電荷をもたない分子、分子複合体の成分、または非刺激性の薬理学的 に許容できる塩など、広い範囲にわたるさまざまな化学的および物理的かたちを とりつる。また、体内ｐＨ，酵素などによって容易に加水分解される活性物質の 簡単な誘導体（エーテル、エステル、アミドなど）も用いることができる。

投与デバイスに用いられる活性物質の量は、投与部位において目的とする結果を 達成するための治療上有効な量を投与するのに必要とされる量である。実地にお いては、用いる活性物質のＮ類、投与部位、障害の重さ、目的とする治療効果な どによって大きく変動しつる。したがって、デバイス中に用いるべき活性物質の 治療上有効な量について特定の範囲を定めることは実際的でない。

図３は本発明の投与デバイス１の別の具体化例を示す。図に示されているように 投与デバイス１は図１および図２の投与デバイスに類似しており、ハウジング１ ２、第一隔壁部分１４、第二隔壁部分１６、ハウジング１２によって囲まれ限定 される内部隔壁１８、拡張手段２２、仕切り層２４、受は口手段２６および稜２ ８をもつが、図１および図２とは異なる形態の活性物質製剤を含む。活性物質製 剤３０は単一の均一な実体、または不均一な実体として存在し、固体、液体、ま たは半固体という形態をとり得、または熱感受性の組成を含むこともある。活性 物質製剤は、活性物質のほかに、活性物質をキャリアー中に均一または不均一に 分散させたかたちで、薬理学的に許容されるキャリアーを含んでもよい。

図４は本発明の投与デバイスの別の具体化例である。投与デバイス２は隔壁部分 １４および隔壁部分１６によってかたちづくられるハウジング１２を含む。

第一隔壁部分１４および第二隔壁部分１６は望遠鏡の鏡開様に互いにスライドす る構造をとっている。ハウジング１２は内部隔室１８をとり囲み限定する。内部 隔室１８は活性物質製剤を含み、この具体化例では活性物質投与形態２０という 複数形態をとっている。この代りに、活性物質製剤は隔室１８に分散された活性 物質製剤の固体、半固体、または液体の粒子として存在することもできる。内部 隔室１８はまた拡張手段２２をその一部に、望ましくは拡張のためと隔室内の空 間を充めるために隔室１８の実質的に全部に含む。活性物質製剤は隔室１８内で 、拡張手段２２全体にわたって分散させることができる。隔壁部分１４および隔 壁部分１６の少くとも一方、望ましくは両方が、液体が隔室内に吸収され拡張手 段２２の拡張を活性化することができるように、少くとも一部に半透過性の組成 を含んでいる。拡張手段２２が液体を吸収し拡張するにしたがって、高い内圧が つくりだされ、こうして生じた駆動力は隔壁部分１４および１６の閉端に対して 力を及ぼし、互いに摩擦適合性でぴったり咬み合っている二つの隔壁部分の開口 端が互いに滑って二つに分離し、活性物質投与形態２０を使用環境中に遊離させ る。

活性物質製剤の、たとえば２４時間という長時間にわたるマルチ・パルス投与さ れている。図５において、マルチ・パルス投与デバイス３は複数のハウジング、 １２ａ、１２ｂ、１２ｃを含んでおり、それぞれ順番に小さくなっており、より 小さなハウジングは次に大きなハウジングの内部に収納されるようになっている 。つまり、ハウジング１２ｃはハウジング１２ｂの内部隔１２１８ｂの中に収め られており、ハウジング１２ｂ（ハウジング１２ｃを含む）それ自体はハウジン グ１２ａの内部隔室１８ａの内部に収められている。また内部隔室１８ａ。

１８ｂ、１８ｃ中には、それぞれ拡張手段２２　ａ、２２　ｂ、２２　ｃ中に分 散させた活性物質製剤２０ａ、２０ｂ、２０ｃがそれぞれ含まれている。拡張手 段２２ａの拡張駆動力によってハウジング１２ａが開（と、これが活性物質投与 形態２０ａを遊離するとともにハウジング１２ｂを使用環境中に放出する。こう してハウジング１２ｂが環境の液体に曝され、一定の遅延期間を経たのち、拡張 手段２２ｂによる拡張の駆動力によって開き、活性物質投与形態２０ｂをハウジ ング１２ｃとともに放出する。次いでこんどは）１ウジング１２ｃが環境液体に 曝され、拡張手段２２ｅの拡張によって活性物質投与形態２０ｅを放出する。

図６は二つの活性物質が同一のデバイスから投与される、本発明の具体化例を示 す。このような投与デバイスは、たとえば二つの活性物質が物理的にあるいは化 学的に互いに共存υ声ないので離しでおく必要がある場合または活性物質を環い てもよい、たとえば、双方共に液体でもよく、または一つが固体で他方が液体で もよく、または一つが液体で他方が複数の投与形態でもよい。製剤３０ａおよび ３０ｂは同一の活性物質であるが、たとえば塩基薬剤および同一の薬剤の塩なめ るための拡張手段２２ａを含む、内部隔室】７８ａの部分をとり囲む。第二隔壁 １８ｂの空間を占めるための拡張手段２２ｂを含む、内部隔室１８ｂの部分をと り囲む。第二隔壁部分１６ｂはまた、仕切り層２４ｂを含み、この２４ｂ層は活 性物質製剤３０ｂと拡張手段２２ｂとの間に位置する。第一隔壁部分１４の両開 口端の末端部分のそれぞれはそれぞれ、仕切り層２４ａおよび２４ｂを介しで、 第一隔壁部分と第二隔壁部分とを分離する。拡張手段による駆動力を受りとるた めに、それぞれ隔室１．８　ａおよび１８ｂに突出した、プラットホームまたは 稜２８ａおよび２８ｂを備えている。

活性物質製剤３０ａおよび３０ｂをほぼ同時に投与することが望まれる場合は、 拡張手段２２ａおよび２２ｂの組成は同一であり、それによって両者ともに同一 の拡張性を有し、第一隔壁部分を第二隔壁部分から、実質的に同時に分離するで あろう。反対に、活性物質ｖ］ｌｉｌ！３０ａおよび３０ｂを異なる時点、すな わち、異なる初期遅延期間の後に投与することが望まれる（マルチ・パルスシス テム）場合には、異なる初期遅延期間を４入るために二・つの拡張手段・の組成 は異なるで本発明の別の具体化例は、非透過性の内部仕切り壁ｊ“つをもｔない という点を除いては図６に示されたものときわめて類似（７ている。すなわち、 この類似の具体化例の投与デバイスは第一隔壁部分１４および二つの第二隔壁部 分ＩＬ６ａおよび１６ｂより成るハウジング１２、拡張手段２２ａおよび２２ｂ 、仕切り層２４ａおよび２４ｂ１そして凌２８ａおよび２８ｂを含む。墓−隔壁 部分１４は両端に二つの両口端をもち、一つの内部隔壁１８を区切っており、こ の内部隔壁は一つの活性物質製剤３０または複数の投与形態を含有する。このダ ブルキャップ構造の具体化例は、活性物質製剤が使用環境に喝されたときに、活 性物質製剤３０または２０のデバイスからの遊離を早める必要があるときに有用 である。

そのような使用例では、拡張手段２２ａおよび２２ｂは通常同一の組成をもち、 このために拡張手段は実質的に同時に第一隔壁部分を第二隔壁部分から分離させ 、活性物質製剤３０または２０をｉｌ！離することができる１、場合によっては 、オ発明によって提供される遅延投与に加えて、使用環境への活性物質の速やか な初期投惨を可能にするのが望まれることがある。そのような初期の活性物質の 投与は初期活性物質投与形態を用意するごとによって達成される。図７は初期活 性物質投与の一つの手段を示す。図７においＣ１投与デバイス５は第一隔壁部分 １４および第二隔壁部分１６をもつハウジング１２、内部隔室１８、活性物質製 剤投与形態２０、拡張手段２２、仕切り層２４、受は口手段２６および稜２８を 含む。投与デバイス５はこれに加えて初期活性物質投与手段または付加搭載投与 形態３２を含む。付加搭載投与形態３２は、固体、ペースト、ゲル、半固体また はこれらと類似のもの、または使用環境の中で分配しつる物質となる熱感受性の 物質などいずれでもよいが適当なキャリアーに均一または不均一に分散または溶 解した、少くとも一つの活性物質を含む。付加搭載投与形＠３２はたとえば錠剤 またはカプセルの形をとってもよく、円形、球形、トロイド、円筒形、正方形そ の他の形をとることができる。付加搭載の投与形態３２は、使用環境にデバイス を適用した際に付加搭載投与形態がただちに使用環境に曝されるようなかたちで 、投与デバイス５の中に配置される。これはたとえば稜（維に含まれる活性物質 を放出する。同時に、拡張手段２２は液体を吸収しはしめ、の後までも継続する ようにデザインすることができる。搭載投与形態および活性はただちに溶解、腐 食し、またはその他の方法で該付加搭載投与形態中に含まれる活性物質を投与す る。この具体化例では、このデバイスの拡張手段２２ａおよび２２ｂは付加搭載 投与形態３４が、第二隔壁部分１６ａおよび１６ｂの半透過に分散し、こうして 活性物質のマルチ（２度または３度の）パルス投与を可能に図９および図１０は 、本発明の投与デバイスの別の具体化例の、デバイスを使用環境に投与する前（ 図９）および投与した後（図１０）の断面図である。

投与デバイス７は第一隔壁部分１４および第二隔壁部分１６によって形成される ハウジング１２を含み、この二つの隔壁部分は望遠鏡の鏡筒様にスライドする構 造をもち、内部隔室１８を封じ込めている。第一隔壁部分１４によって閉じられ た隔室１８の一部は第一の拡張手段３４および、第一の活性物質製剤３６を含み 、望ましい具体化例においてはこれらは、第一の活性物質製剤３６および第一の 拡張手段３４の独立性を保つために、可動性の半透過性の第一仕切り層３８によ って隔てられている。これはまた第二の活性物質製剤３０および第一の拡張手段 ３４と第二の活性物質製剤３０とを分離する、非透過性の障壁４０を含む、障壁 ４０はデバイス中で不動であるのが望ましい。第一隔壁部分１４は、使用環境と 第一の活性物質を含有する内部隔室１８との間の連絡を可能にする出口手段また は小孔を含む。

出口手段または小孔は一つの穴または複数の穴どちらから成ってもよく、文献に 記載されている営用の技術によって形成される。これらの方法に含まれるものと しては、機械的穴あけ、レーザー穴あけ、朋いる試薬によって異なるが、腐食、 抽出、溶解、破裂または浸出など穴を形成する試薬を用いた液体技術などがある 。

第　隔壁部分１，１は少くとしそのような穴の一つをらち、大多数の＊遣ては一 つの穴で十分である。直径および長さなどで表わされる穴の大きさは、浸透圧に よる吸収によってひきおこされる第一の拡張手段の体積の増大によって生ずる圧 力差に呼応した、デバイスからの薬剤の遊離速度に影響を与える。特定のデバイ スまたは薬剤に対する最適な穴の大きさを決定するのに払うべき考慮は従来の技 術の浸透圧デバイスの穴に払うべき考慮と同様であり、適当な穴の大きさの選択 は当業者にとっては容易に明らかとなるであろう。

第二隔壁部分１６によって囲まれた隔室１８の部分は第二の拡張手段２２および 可能性の仕切り層２４を含み、第二の仕切り層２４は第二の拡張手段２２と第二 の活性物質製剤３０の間にあり、第一隔壁部分１４の開口端の末端または稜２８ と接触する部位に位置する。

拡張手段は水の吸収によって活性化されるので、箪−の拡張手段３４に隣接する 、第一隔壁部分１４の一部分は半透過性の組成をもたなければならない。同様に 第二隔壁部分１６は半透過性の組成をもつ。第二の活性物質製剤３０に隣接する 第一隔壁部分１４が半透過性である場合で、活性物質を環境の液体から保護する 必要があるときには、第一隔壁部分１４と活性物質製剤３０との間に非透過性の 璧４４をお（ことができる。このような非透過性の壁はまた、製剤３６中の活性 物質を環境の液体から守ることが必要な場合には、第一隔壁部分１４と第一の活 性物質製剤３６の間におくことができる。

使用に際しては、液体が第一の拡張手段３４に呼吸されるにつれて、手段３４の 拡張による駆動力が第一の仕切り層３８を介して第一の活性物質製剤３６に伝え られ、次いで活性物質製剤３６は直ちに、内部隔室１８から出口の小孔４２を通 って使用環境へと調節された、連続的な仕方で排出され、初期活性物賀の投与を 行う。それと同時に第二の拡張手段２２が拡張しはじめ、第二の仕切り層２４を 介して第一隔壁部分１４の末端あるいは稜２８に対して駆動力を及ぼし、第一隔 壁部分と第二隔壁部分とスライド式に分離しはじめる。第二の活性物質製剤３０ は、第一隔壁部分と第二隔壁部分が互いに分離した時点ではじめて使用環境に遊 離する。こういった方式で、第一の活性物質製剤３６が環境に対して連続的に投 与されるのに対し、第二の活性物質製剤３０のパルスが、その後遅れたタイミン グで投与される。第一の活性物質製剤３６および第二の活性物質製剤３０は同一 の活性物質または異なる活性物質を含んでもよいし、あるいは異なる形をとった 同一の活性物質を含んでもよい。

図１１は、図１〜３に示したものと類似しており、第一隔壁部分１４および第二 隔壁部分１６によって囲まれ限定されるハウジング１２、複数の投与形態２０、 拡張手段２２、仕切り層２４、受は口手段２６および稜２８をもつ、デバイス１ の部分断面図である。図１１は第一隔壁部分１４が長袖方向に沿った接合部で互 いに接する長軸に沿って分れた三部分を含む。説明の都合上二つの長軸に沿った ２つの部分が示されているが、発明はこれに限られているのではなく、第二隔壁 部分１４は−から四さらにはより多くの長軸に沿った部分を含んでもよいことは 注意すべきである。長袖に沿った二つの各半身は、第一隔壁部分１４の開口端と 重なり合う、第二隔壁部分１６の開口端の部分から作用する圧力によって一体に 保持される。拡張手段２２の作用によって二つの隔壁部分が分離すると、茶−隔 壁部分１４の長袖に沿った各半身は、第二隔壁部分１６が及ぼす圧迫から解放さ れ、二つの長細に沿った半身は互いに分離し、活性物質製剤が使用環境に曝され るもう一つの方法を提供するか、または活性物質製剤の使用環境への遊離を助け る。

図１１のデバイス１のＡ−Ａ線に沿った断面図である、図１２ａおよび１２ｂに 示したように、茶−隔Ｗ部分１４の長細に沿った各半身は、長細に沿った接合部 ４８で、二つの部分の噛み合わせ手段５ｏを与えるように形成されている。

噛み合わせ手段５０はたとえば、二つの隔壁の全長に沿って走る噛み合わせ稜（ 図１２ａ）または二つの半身の隔壁の長細に沿った、互いに対応する場所に複数 の噛み合わせ凹面および凸面（図１２ｂ）などがよいであろう。噛み合わせ手段 ５０は、デバイス１が閉じた形をとっているときに二つの長袖に沿った半身が一 体に保たれるもう一つの仕組みとなる。

活性物質の適切な投与をはかるために、投与デバイスが活性物質を特定の使用環 境に対して投与するのが望ましい場合がある。すなわち、活性物質製剤が投与さ れてしまうまでデバイスが特定の使用環境に留まっていること、または、活性物 質製剤を投与する前に、デバイスがある特定の環境から別の環境へと通過するこ とが必要なことがあるであろう。そのような場合には、デバイスに要素を付加す るか、またはそのような特殊な投与を可能にするようデバイスをデザインする。

たとえば、使用環境が反部動物のルーメンである場合には、デバイスが重くなり 投与期間中ルーメンに留まることができるように、密度エレメントを投与デバイ スに含めることができる。密度エレメントは当業者には知られており、たとえば 米国特許４，８７４，３８８の中で論議されている。使用環境がヒトの胃である 場合には、デバイスはたとえばはじめの密度が低いか、あるいは活性物質製剤を 含有するデバイスの内部隔室の部分に空気を含ませることが望ましいであろう。

これによって、デバイスは胃の内容物の上面に浮遊し、デバイスが開いて製剤を 遊離するまで胃に留まるであろう。一方、たとえば胃の内容物によって不活性化 されたり、胃粘膜を刺激して吐き気や出血を起こしたりするかもしれないので胃 での投与は望ましくない場合のように、活性物質の投与の遅延が望まれる場合に は、投与デバイスの少くとも半透過膜を含むハウジング部分に対し、腸溶コーテ ィングを施すことができる。腸溶コーティングは胃の中では無傷に保たれるが、 小腸に到達すると直ちに溶解し、その後液体が吸収されて投与デバイスを活性化 することを許すであろう。腸溶コーティングは当業者にはよく知られており、た とえば’Ｒ＋ｍｉｎｇｌｏｎ’＋　Ｐｈｕ＋ｕｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ ＋、　Ｍｏｋ　Ｐｏｂ１口ｈｉｎｇ　Ｃｏ、。

ＥＩＩＩＧＩＩ、　ＰＡ　の中で論議されている。

投与デバイスの分離および活性物質の投与に先立つ全遅延時間は数多くの手段に よって制御す噂ことができる。たとえば拡張手段への液体の吸収の速度は特定の 半透過膜を選択することによって制御できる。拡張手段の拡張は拡張手段の組成 を選択することによって制御することができる。第−隔壁部と第二隔壁部分の開 口部の間の距離は、二つの部分が分離するのに要する時間を決定することができ る。このような手段の組合わせを用いることもできよう。このような制御手段は 当業者には知られており、余分な実験を行わずに決めることができる。

これまでの説明はただ理解の便をはかるためのものである。ここから不要な制御 をひきだしてはならない。当業者にとって改変はきわめて明らかであるからであ る。

以下の例は本発明の説明のために示す。発明の範囲を限定するものと受けとって はならない。本発明の開示、図例、および特許請求の範囲に照らせば、これらの 実施例の変法あるいは等価の方法は当業者には明らかであろう。

〔実施例１〕 本発明にしたがう投与デバイスは以下のように製造された。

本デバイスの浸透圧駆動部分は１５０■のポリマー浸透圧製剤（拡張手段）お３ ０３、　Ｕｎｉｏｎ　Ｃｕｂｉｄｓ）　、２９重量パーセントの塩化ナトリウム 、５重量パーセントのポリアクリル酸（Ｃｘｒｂｏｍｓ＋′８９３４Ｐ、Ｂ、Ｆ 、Ｇｏｏｄ＋１ｃｈｌ、５重量パーセントのハイドロキシプロビルメチルセルロ ースＥ−５，１重量パーセントの酸化第二鉄という組成をもつ。調製中、上記組 成の各々は４０メツシユのスクリーンを通し、サイズの揃った組成を適当な組成 比で混合槽に加える。乾燥した組成を１０分間完全に撹拌する１次いで５ＤＡ３ Ａエタノールを撹拌しながら、湿った塊ができるまでゆっくりと加える。湿った 塊を次いで２０メツシユのスクリーンを通過させ、湿った粒子を１８時間風乾す る。乾燥後この粒子をもう一度２０メツシュのスクリーンを通過させる。

ワックスバリアーはそれぞれ重量で９５％マイクロクリスタリンワックス（ＭＦ −２１ＨＤ＋ｍｖｇｘ（８１，＾１１０１　ＶＢ　Ｃｏｒｐ、）および５％ゼラ チンｆＴｒｐｅ＾、　２７５〜３００ｂｌｏｏｍ）の組成をもつ。調製中、各成 分を正しい比率で混合槽に加える前に、４０メツシユのスクリーンを通過させる 。乾燥材料を１０分間完全に撹拌する；次いで撹拌をつづけながらこの混合物に ゆっくりと純水を加える。湿った塊が形成されたのち、混合物を２０メツシユの スクリーンを通過させ、粒子をオーブンに入れ２４時間４０℃で乾燥させる。乾 燥後粒子を２０メツシユのスクリーンを通過させる。

浸透圧製剤およびワックスバリアー製剤は水圧プレスまたはロータリープレスに よって円筒状二層錠剤に圧縮成形する。錠剤の浸透圧面は投与デバイスの形に合 うように凸面を形成するが、錠剤のバリアー面は平面である。錠剤は二層間に清 潔で明確な界面を形成するように作成する。

デバイスの容器部分（Ｍ−隔壁部分）を調製するために、それぞれ重量パーセン トで７０％のセルロースアセテート３２０および３０％のポリプロピレングリコ ールを完全に混合し、次いでスクリュー押出し機のホッパーに入れる。ポリマー 混合物は加熱した押出し機のシリンダ一部から押し出され、容器用の型枠に注入 される間、１２７℃に加熱される。型枠に入れられたのち、ポリマー混合物は冷 やされ、その後容器は開いた型枠からとりだされる。

デバイスのキャップ部分（第二隔壁部分）は容器と同様にＩＲ製されるが、その 組成はそれぞれ重量パーセントで７０％のセルロースアセテート３２０および３ ０％のポリプロピレングリコール加熱されたポリマー混合物はキャップ用の型枠 に入れられ、冷やされたのち、出来上がったキャップがとりだされる。

投与デバイスを組み立てるために、目的とする活性物質製剤を完成した容器内に マニュアルまたは自動充填システムを用いて封入する。浸透圧駆動二層錠剤は、 完成したキャップに、凸形の浸透圧層をキャップの閉端に向け、バリア一層をキ ャップの開口端に向けて装着する。充填の済んだ容器の開口端はキャップの開口 端の内側にはめこみ、キャップ、浸透圧二層錠剤および容器が互いにぴったりと 密着するまで圧縮する。

〔実施例２： 投与デバイスは、ポリマー浸透圧製剤が］３０■である点を除けば、実施例】と 同様に調製された。出来上がったデバイスは約２０■のメタクリル酸コポリマー 腸溶コート（Ｅｕｄ＋ａｇｉｔｏＬ１００−５５．１ｌＯｈａ　Ｐｈａｖ＊）に よってコートされた。

〔実施例３〕 本発明にしたがう投与デバイスは以下のように調製（５た。

キャップ（稟二隔壁部分）はゼラチンカプセルをセルロースアセテート・ベース の膜で以下の方法でコートすることによって形成した。アセトン／エタノール（ 重量比で９０／１０）に溶かした重量パーセントで５％のセルロースアセテート ３９８およびポリエチレングｒ）コール３３５０　（重量比で９５１５）より成 るコーティング溶液をサイズ０”の透明ゼラチンカプセルに、Ｊｕｎ＋ｕコータ ー中で吹きつける。カプセルは膜厚３〜４ミルにコートされる。カプセルは次い で５０℃のオーブン中で乾燥して残留溶媒をとり除き、その後カプセルの三部分 はそれぞれの被覆膜を傷つけないように分けられる。コートされたカプセルの短 い部分を目的とするキャップとして保存し、長い部分は廃棄する。

容器（案−隔壁部分）はポリカーボネートポリマーから機械的に一端の開いたシ リンダー状の容器として形成する。機械的に形成する大きさは容器の開口端がコ ートされたゼラチンのキャップの内側に具合よく収まるようなものとする。

デバイスを組立てるために、実施例１の手順にしたがって、実施例１の浸透圧駆 動二層錠剤をキャップ部分に装着し、目的とする活性物質製剤を容器部分に充填 口、容器部分の開口端をキャンプ部分の開口端にはめこみ、この二つの部分はぴ ったり密着するように圧縮される。

別のデバイスが、キャップ部分の作成にあたり、ゼラチンカプセルをセルロース アセテート／ポリエチレングリコールによって８〜９ミルの膜厚にコートするこ とを除いて、上記の手順に従うことによって調製された。

〔実施例４〕 投与デバイスは、キャップの膜被覆のためのセルロースアセテートのポリエチレ ングリコールに対する重量比が８０／２０である点を除き、実施例３に従うこと によって得られた。

〔実施例５〕 活性物質製剤はまった（含まない、実施例１によって得た９個のデバイスを組立 て、人工的な腸管液（ＩＪ！；ＰＸＴＸＳ腸管液、模擬化、ＴＳ：ここでは酵素 を含まないよう改変）の中におき、３７℃で振とうした。デバイスに磨損を与え 、腸内の環境をシミュレートするために、マーブルを液に加えた。デバイスを観 察し、キャップ部分と容器部分の分かれる時間を決定した。得られた分離までの 平均時間は３．８４時間（標準偏差＝０．１８時間）であった。

Ｃ実施例６〕 実施例２によってつくられた、しかし、活性物質製剤をまったく含まない二つの 腸溶コーティングしたデバイスを組立て、人工的な胃液（ＵＳＰＸＩＸ、胃液、 模擬化、ＴＳ；ここでは酵素を含まないかたちに改変）中に２時間おき、その後 これを人工胃液からとり出して人工腸管液においた。腸管液中のデバイスを観察 し、キャップと容器部分が分離する時期をし５らべる。その結果デバイスが二つ に分かれる玉での平均時間は６．３３時間であった。

〔実施例７〕 キャップの膜の厚さが３〜４ミルで、活性物質製剤としてカルシゼムを含む、実 施例３にしたがって作成した４個のデバイスを人工的な腸管液中におき、デバイ スの分離を観察した。デバイスは液体に曝してから平均的１．４時間後に分離し 、カルシゼムベレットは液体環境中に遊離した。

同じやり方で、キャップの膜の厚さが８〜９ミルでカルシゼムベレットを含む、 実施例３にしたがって作成した３Ｉｌｉｌのデバイスを人工的な腸管液体環境に おいた。

デバイスは実験開始後平均的７．１時間で分離し、カルシゼムベレットを遊離し た。

〔実施例８〕 キャップの厚さが８〜９ミルでシメチジン顆粒を活性物質製剤として含む、実施 例３にしたがって作成した４個のデバイスを人工的腸管液に置きデバイスの分離 を観察した。実験後平均的６．４時間でデバイスは分離し、シメチジン顆粒は液 体環境中に遊離した。

ＦＩＧ、　４ 日６．５ ＦＩＧ、　７ ＦＩＧ、　９ 補正音の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　５年２月ｊｏ　日ａ１

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．下記（ａ）〜（ｅ）を含む、使用環境への活性物質の初期遅延投与のための 、液体吸収投与デバイス： （ａ）互いに望遠鏡の鏡筒機にスライドする構造をもった第一隔壁部分と第二隔 壁部分をもち、第一隔壁部分の開口端は、少くとも一部が半透過性の組成を含む 第二隔壁部分の内側に嵌まるようになっており、使用環境において一体性が保た れるハウジング； （ｂ）ハウジングの第一隔壁部分および第二隔壁部分によって囲まれ、限定され る内部隔室； （ｃ）第一隔壁部分によって限定される隔室の一部を占める少くとも一種の活性 物質製剤； （ｄ）使用環境に曝した後にハウジングの第一隔壁部分と第二隔壁部分とを分離 させるための、第二隔壁部分によって限定された隔室の一部を占める拡張手段； および （ｅ）拡張手段と第一隔壁部分の開口端の間の仕切り層；ここで環境と第一隔壁 部分によって限定される隔室部分の間の圧力差は無視できるものである。
2. ２．下記（ａ）〜（ε）を含む、使用環境への一つまたは二つの活性物質の初期 遅延投与のための、液体吸収投与デバイス；（ａ）第一隔壁部分が二つの第二隔 壁部分のそれぞれと望遠鏡の鏡筒様にスライドする構造をとった第一隔壁部分と 二つの第二隔壁部分をもち、一つの非透過性の内部仕切り壁および二つの開口端 をもつ第一隔壁部分は、第二隔壁部分の内側に嵌まり、第二隔壁部分は少くとも その一部が半透過性の組成を含んでおり、使用環境において一体性が保たれるハ ウジング；（ｂ）ハウジングの第一隔壁部分および第二隔壁部分と内部仕切り壁 によってとり囲まれ、限定される二つの内部隔室；（ｃ）第一隔壁部分によって 限定されるそれぞれの内部隔室の一部を占める少くとも一つの活性物質製剤； （ｄ）使用環境に曝した後にハウジングの第一隔壁部分と第二隔壁部分とを分離 させるための、第二隔壁部分によって限定されたそれぞれの内部隔室の一部を占 める拡張手段； （ｅ）一つの仕切り層が第一隔壁部分のそれぞれの開口端と第二隔壁部分のそれ ぞれとの間にあるような、二つの仕切り層；ここで環境と第一隔壁部分によって 限定される隔室部分の間の圧力差は無視できるものである。
3. ３．第一隔壁部分が実質的に非透過性の組成より成る、請求項１または２で説明 した投与デバイス。
4. ４．活性物質製剤が液体、固体、半固体、熱感受性の組成、または複数の投与形 態を含む、請求項１または２で説明した投与デバイス。
5. ５．それぞれの内部隔室が同一の活性物質を含む、請求項２で説明した投与デバ イス。
6. ６．それぞれの内部隔壁の活性物質製剤が互いに異なる活性物質を含む、請求項 ２で説明した投与デバイス。
7. ７．それぞれの内部隔室の拡張手段の組成が互いに異なる、請求項２で説明した 投与デバイス。
8. ８．さらに初期活性物質投与を提供する手段を含む、請求項１または２で説明し た投与デバイス。
9. ９．下記（ａ）〜（ｃ）の方法を含む、使用環境に対する活性物質の初期投与の 遅延のための方法： （ａ）（ｉ）〜（ｖ）を含む投与デバイスを使用環境に置く。 （ｉ）互いに望遠鏡の鏡筒様にスライドする構造をとった第一隔壁部分と第二隔 壁部分をもち、第一隔壁部分の開口端は、少くとも一部が半透過性の組成を含む 第二隔壁部分の内側にまるようになっており、使用環境において一体性が保たれ るハウジング； （ｉｉ）ハウジングの第一隔壁部分および第二隔壁部分によって囲まれ、限定さ れる内部隔室； （ｉｉｉ）第一隔壁部分によって限定される隔室の一部を占める少くとも一つの 活性物質製剤； （ｉｖ）使用環境に曝した後にハウジングの第一隔壁部分と第二隔壁部分とを分 離させるための、第二隔壁部分によって限定された隔室の一部を占める拡張手段 ；および （ｖ）拡張手段と第一隔壁部分の開口端の間の仕切り層；（ｂ）使用環境と第一 隔壁部分で限定される隔室の部分の間には圧力差が全くあるいはほとんどつくり だされない状態で、拡張手段が拡張してスライド状に接続している第一および第 二隔壁部分に圧力が作用することをひき起すために、投与デバイスのハウジング の第二隔壁部分の少くとも一部を通して液体が吸収されることを許す；そして （ｃ）拡張手段の容積が増大し、これによってデバイスのハウジングの第一およ び第二隔壁部分を分離し、活性物質製剤を使用環境に曝すことによって活性物質 を投与デバイスから投与する。
10. １０．第一隔壁部分が実質的に非透過性の組成より成る請求項９に説明した方法 。
11. １１．活性物質製剤が波体、固体、半固体、熱感受性の組成、または複数の投与 形態を含む、請求項９で説明した方法。
12. １２．さらに初期活性物質投与を提供する手段を含む、請求項９で説明した方法 。
13. １３．下記（ａ）〜（ｉ）を含む、使用環境への第二の活性物質の遅延したパル ス投与とともに、第一の活性物質の即座で連続的な投与のための液体吸収投与デ バイス； （ａ）互いに望遠鏡の鏡筒様にスライドする構造をもった第一隔壁部分および第 二隔壁部分をもち、第一隔壁部分の開口端は、少くとも一部が半透過性の組成を 含む第二隔壁部分の内側にまり、使用環境において完全性が保たれるハウジング ； （ｂ）ハウジングの第一および第二隔壁部分によって囲まれ、限定される内部隔 室； （ｃ）第一隔壁部分の開口端の反対側に位置する、第一隔壁部分の出口手段；（ ｄ）第一隔壁部分によって限定される隔室の一部を占め、出口手段に隣接する第 一の活性物質製剤； （ｅ）第一隔壁部分によって限定される隔室の一部を占める第一の拡張手段；（ ｆ）第一隔壁部分によって限定される隔室の一部を占め、第一隔壁部分の開口端 に隣接する第二の活性物質製剤； （ｇ）第二の活性物質製剤と第一の仕切り層の間の非透過性のバリアー層；（ｈ ）使用環境に曝した後にハウジングの第一隔壁部分と第二隔壁部分とを分離させ るための、第二隔壁部分によって限定された隔室の一部を占める第二の拡張手段 ；および （ｉ）拡張手段と第一隔壁部分の開口端の間の仕切り層；ここで使用環境と第一 隔壁部分で限定された隔室の部分との間の圧力差は無視できるものである。
14. １４．第一の活性物質製剤および第一の拡張手段との間にさらに仕切り層を含む 、請求項１３で説明したデバイス。
15. １５．第一の活性物質製剤および第二の活性物質調剤が同一の活性物質を含む、 請求項１３で説明したデバイス。
16. １６．第一の活性物質製剤と第二の活性物質調剤が異なる活性物質を含む、請求 項１３で説明したデバイス。